GM2-ганглиозидоз
| GM2-ганглиозидоз | |
 Вишнёво-красное пятно на сетчатке: центральная ямка становится ярко-красной на «молочном» фоне (болезнь Тея — Сакса) | |
| МКБ-10 |
E75.0 |
|---|---|
| МКБ-9 |
330.1 |
| OMIM |
272800 |
| DiseasesDB |
12916 |
| MeSH |
D020143 |
GM2-ганглиозидо́з — тяжёлое наследственное заболевание, развивающееся в результате дефицита или недостаточной активности фермента гексозаминидазы и накопления в клетках ганглиозидов[1]. Относится к лизосомным болезням накопления и имеет три варианта, связанные с мутациями в разных генах, которые оказывают вляние на активность общей гексозаминидазы. Два варианта заболевания больше известны под индивидуальными именами, полученными в честь авторов, впервые описавших их клиническую картину: болезнь Тея — Сакса, болезнь Сандхоффа. Третий вариант этой болезни носит название GM2 ганглиозидоз, вариант АБ. Болезнь Тея — Сакса вызвана мутацией в гене HEXA, кодирующий альфа-субъединицу гексоаминидазы А. Болезнь Сандхоффа вызвана мутацией в гене HEXB, кодирующий бета-субъединицу гексоаминидаз А и Б. GM2 ганглиозидоз, АБ вариант связан с нарушением в гене GM2, кодирующий белок-активатор GM2A[2].
Содержание
Историческая справка
Клиническая картина первого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления (болезнь Тея — Сакса) была описана в 1881 году[3].
В конце 1960-х и начале 1970-х годов был открыт дефект фермента, вызывающий развитие фенотипа болезни Тея — Сакса. Позже разработан тест на TSD, и болезнь Тея — Сакса становится известной как модель для проведения «массового скрининга» в медицинской генетике. Таким образом, данное заболевание стало научно-исследовательской моделью для понимания механизма и возможной профилактики всех аутосомных генетических расстройств[4][5].
Долгое время болезнь Тея — Сакса, болезнь Сандхоффа и AБ вариант GM2 ганглиозидоза не дифференцировались и определялись клинически как одно заболевание. Этому способствовало то, что все три варианта GM2 ганглиозидоза связаны с нарушением одного метаболического пути и проявлялись сходной симптоматикой. В большинстве случаев генных расстройств их именование и классификация отражают историю обнаружения, а также попытки классифицировать на основе данных биохимической, патофизиологической и генетической диагностики. Тем не менее, три GM2 ганглиозидоза обнаружены и названы отдельно. Каждый из вариантов представляет собой отдельный с молекулярной точки зрения дефект субъединицы, необходимой для активации фермента.
Эпидемиология
Все три расстройства: Болезнь Тея — Сакса, Болезнь Сандхоффа и промежуточный вариант — GM2 ганглиозидоз, АБ (англ. GM2-gangliosidosis, AB variant) редко встречаются в общей популяции.
Патогенез
Заболевание характеризуется недостаточностью β-гексозаминидаз (А или Б) — ферментов лизосом, участвующих в катаболизме производных жирных кислот[1] — ганглиозида GM2 и глобозида.
Бета-гексозаминидаза является жизненно важным гидролитическим ферментом, обнаруженным в лизосомах, который расщепляет липиды. В случае генетически обусловленного дефицита или дефекта, когда β-гексозаминидаза не функционирует должным образом, накапливающиеся в нервной ткани липиды вызывают проявление характерных клинических симптомов. Большинство вариантов GM2 ганглиозидоза развивается в начале жизни (когда бурно развивается мозг) и способствуют его быстрой биодеградации. За исключением редких форм с поздним началом, GM2 ганглиозидозы являются фатальными[1].
Наследование
Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования[6]. Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.
Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом, в среднем на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — GM2 ганглиозидоз (два дефектных гена одной аллели). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.
Классификация
Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:
- E75. Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов.
- E75.0 GM2 ганглиозидоз: Болезнь Сандхоффа, Болезнь Тея — Сакса, GM2-ганглиозидоз: БДУ (без дополнительных уточнений), взрослых, ювенильный.
Клиническая картина
Клинические признаки всех вариантов болезни во многом сходны, проявляются в младенческом возрасте (инфантильные формы) и характеризуются отставанием в физическом развитии, которое становится явным в возрасте от 3 до 6 месяцев. В дальнейшем развивается и быстро прогрессирует неврологическая симптоматика[6].
Болезнь Тея — Сакса
Болезнь Тея — Сакса (известная как ранняя детская амавротическая идиотия) — редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, поражающее центральную нервную систему (спинной и головной мозг, а также менингеальные оболочки). К развитию проявлений заболевания приводит мутация гена англ. HEXA, расположенного в локусе 15q23-24, ведущая к дефекту лизосомного фермента бета-N-ацетил-гексозаминидазы А. Новорождённые с данным наследственным заболеванием в первые месяцы жизни развиваются нормально. Однако, в возрасте около полугода возникает регресс в психическом и физическом развитии. Ребёнок теряет зрение, слух, способность глотать. Появляются судороги. Мышцы атрофируются, наступает паралич. Летальный исход наступает в возрасте до 4 лет.
Болезнь Сандхоффа
Является редким, аутосомно-рецессивным нарушением обмена веществ, сопровождающимся прогрессирующим разрушением нервных клеток головного и спинного мозга. К развитию проявлений заболевания приводит мутация гена англ. HEXB, расположенного в локусе 5q13, критичная для лизосомных ферментов бета-N-ацетил-гексозаминидазы А и Б. Болезнь Сандхоффа клинически неотличима от болезни Тея — Сакса. Наиболее распространённая детская форма болезни Сандхоффа, как правило, является фатальной в раннем возрасте.
Вариант АБ GM2 ганглиозидоза
GM2 ганглиозидоз, вариант АБ (англ. GM2-gangliosidosis, AB variant) — редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, связанное с мутацией гена GM2A. Характеризуется нормальной активностью гексозаминидаз и обусловлен недостаточностью активатора (белкового кофактора), необходимого для реализации ферментной активности в отношении субстрата[6]. Заболевание клинически проявляется прогрессирующим разрушением нервных клеток головного и спинного мозга. Ген GM2A содержит «инструкции», необходимые для синтеза белка́, называемого GM2 активатор. Данный бело́к-кофактор, необходим для активации и нормальной функции бета-гексозаминидазы А. Заболевание обычно заканчивается летальным исходом в раннем детстве.
Диагностика
Заподозрить наличие данного заболевания позволяет микроцефалия, наличие судорожных припадков, вишнёво-красных пятен на сетчатке и резко выраженная реакция младенца на звук (чрезмерный испуг). Диагноз верифицируется исследованием активности ферментов (гесозаминидазы А и Б)[6].
См. также
- Лизосомные болезни накопления
- Паренхиматозные дистрофии
- Болезнь Тея — Сакса
- Болезнь Сандхоффа
- GM2 ганглиозидоз, АБ вариант
Напишите отзыв о статье "GM2-ганглиозидоз"
Примечания
- ↑ 1 2 3 Mahuran DJ (1999-10-08). «Biochemical consequences of mutations causing the GM2 gangliosidoses». Biochimica Biophysica Acta 1455 (2–3): 105–138. DOI:10.1016/S0925-4439(99)00074-5. PMID 10571007.
- ↑ Руденская и др. Ганглидиоз GM2 у взрослых: первое российское наблюдение и обзор литературы // Медицинская генетика. — 2016. — С. 39-42. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=2073-7998&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 2073-7998].
- ↑ Evans P. R. [adc.bmj.com/content/62/10/1056.full.pdf Tay-Sachs disease: a centenary] (англ.) // Archives of disease in childhood. — 1987. — Vol. 62, no. 10. — P. 1056-1059.
- ↑ O'Brien JS, Okada S, Chen A, Fillerup DL (1970). «Tay-Sachs disease. Detection of heterozygotes and homozygotes by serum hexaminidase assay». New England Journal of Medicine 283 (1): 15–20. DOI:10.1056/NEJM197007022830104. PMID 4986776. (англ.)
- ↑ Kaback MM (2001). «Screening and prevention in Tay-Sachs disease: origins, update, and impact». Advances in Genetics 44: 253–65. DOI:10.1016/S0065-2660(01)44084-3. PMID 11596988. (англ.)
- ↑ 1 2 3 4 [med-books.info/vnutrennie-bolezni_718/lizosomnyie-bolezni-nakopleniya.html Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил]. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Проверено 14 декабря 2014.
Литература
Ссылки
Отрывок, характеризующий GM2-ганглиозидоз
– Где государь? где Кутузов? – спрашивал Ростов у всех, кого мог остановить, и ни от кого не мог получить ответа.Наконец, ухватив за воротник солдата, он заставил его ответить себе.
– Э! брат! Уж давно все там, вперед удрали! – сказал Ростову солдат, смеясь чему то и вырываясь.
Оставив этого солдата, который, очевидно, был пьян, Ростов остановил лошадь денщика или берейтора важного лица и стал расспрашивать его. Денщик объявил Ростову, что государя с час тому назад провезли во весь дух в карете по этой самой дороге, и что государь опасно ранен.
– Не может быть, – сказал Ростов, – верно, другой кто.
– Сам я видел, – сказал денщик с самоуверенной усмешкой. – Уж мне то пора знать государя: кажется, сколько раз в Петербурге вот так то видал. Бледный, пребледный в карете сидит. Четверню вороных как припустит, батюшки мои, мимо нас прогремел: пора, кажется, и царских лошадей и Илью Иваныча знать; кажется, с другим как с царем Илья кучер не ездит.
Ростов пустил его лошадь и хотел ехать дальше. Шедший мимо раненый офицер обратился к нему.
– Да вам кого нужно? – спросил офицер. – Главнокомандующего? Так убит ядром, в грудь убит при нашем полку.
– Не убит, ранен, – поправил другой офицер.
– Да кто? Кутузов? – спросил Ростов.
– Не Кутузов, а как бишь его, – ну, да всё одно, живых не много осталось. Вон туда ступайте, вон к той деревне, там всё начальство собралось, – сказал этот офицер, указывая на деревню Гостиерадек, и прошел мимо.
Ростов ехал шагом, не зная, зачем и к кому он теперь поедет. Государь ранен, сражение проиграно. Нельзя было не верить этому теперь. Ростов ехал по тому направлению, которое ему указали и по которому виднелись вдалеке башня и церковь. Куда ему было торопиться? Что ему было теперь говорить государю или Кутузову, ежели бы даже они и были живы и не ранены?
– Этой дорогой, ваше благородие, поезжайте, а тут прямо убьют, – закричал ему солдат. – Тут убьют!
– О! что говоришь! сказал другой. – Куда он поедет? Тут ближе.
Ростов задумался и поехал именно по тому направлению, где ему говорили, что убьют.
«Теперь всё равно: уж ежели государь ранен, неужели мне беречь себя?» думал он. Он въехал в то пространство, на котором более всего погибло людей, бегущих с Працена. Французы еще не занимали этого места, а русские, те, которые были живы или ранены, давно оставили его. На поле, как копны на хорошей пашне, лежало человек десять, пятнадцать убитых, раненых на каждой десятине места. Раненые сползались по два, по три вместе, и слышались неприятные, иногда притворные, как казалось Ростову, их крики и стоны. Ростов пустил лошадь рысью, чтобы не видать всех этих страдающих людей, и ему стало страшно. Он боялся не за свою жизнь, а за то мужество, которое ему нужно было и которое, он знал, не выдержит вида этих несчастных.
Французы, переставшие стрелять по этому, усеянному мертвыми и ранеными, полю, потому что уже никого на нем живого не было, увидав едущего по нем адъютанта, навели на него орудие и бросили несколько ядер. Чувство этих свистящих, страшных звуков и окружающие мертвецы слились для Ростова в одно впечатление ужаса и сожаления к себе. Ему вспомнилось последнее письмо матери. «Что бы она почувствовала, – подумал он, – коль бы она видела меня теперь здесь, на этом поле и с направленными на меня орудиями».
В деревне Гостиерадеке были хотя и спутанные, но в большем порядке русские войска, шедшие прочь с поля сражения. Сюда уже не доставали французские ядра, и звуки стрельбы казались далекими. Здесь все уже ясно видели и говорили, что сражение проиграно. К кому ни обращался Ростов, никто не мог сказать ему, ни где был государь, ни где был Кутузов. Одни говорили, что слух о ране государя справедлив, другие говорили, что нет, и объясняли этот ложный распространившийся слух тем, что, действительно, в карете государя проскакал назад с поля сражения бледный и испуганный обер гофмаршал граф Толстой, выехавший с другими в свите императора на поле сражения. Один офицер сказал Ростову, что за деревней, налево, он видел кого то из высшего начальства, и Ростов поехал туда, уже не надеясь найти кого нибудь, но для того только, чтобы перед самим собою очистить свою совесть. Проехав версты три и миновав последние русские войска, около огорода, окопанного канавой, Ростов увидал двух стоявших против канавы всадников. Один, с белым султаном на шляпе, показался почему то знакомым Ростову; другой, незнакомый всадник, на прекрасной рыжей лошади (лошадь эта показалась знакомою Ростову) подъехал к канаве, толкнул лошадь шпорами и, выпустив поводья, легко перепрыгнул через канаву огорода. Только земля осыпалась с насыпи от задних копыт лошади. Круто повернув лошадь, он опять назад перепрыгнул канаву и почтительно обратился к всаднику с белым султаном, очевидно, предлагая ему сделать то же. Всадник, которого фигура показалась знакома Ростову и почему то невольно приковала к себе его внимание, сделал отрицательный жест головой и рукой, и по этому жесту Ростов мгновенно узнал своего оплакиваемого, обожаемого государя.
«Но это не мог быть он, один посреди этого пустого поля», подумал Ростов. В это время Александр повернул голову, и Ростов увидал так живо врезавшиеся в его памяти любимые черты. Государь был бледен, щеки его впали и глаза ввалились; но тем больше прелести, кротости было в его чертах. Ростов был счастлив, убедившись в том, что слух о ране государя был несправедлив. Он был счастлив, что видел его. Он знал, что мог, даже должен был прямо обратиться к нему и передать то, что приказано было ему передать от Долгорукова.
Но как влюбленный юноша дрожит и млеет, не смея сказать того, о чем он мечтает ночи, и испуганно оглядывается, ища помощи или возможности отсрочки и бегства, когда наступила желанная минута, и он стоит наедине с ней, так и Ростов теперь, достигнув того, чего он желал больше всего на свете, не знал, как подступить к государю, и ему представлялись тысячи соображений, почему это было неудобно, неприлично и невозможно.
«Как! Я как будто рад случаю воспользоваться тем, что он один и в унынии. Ему неприятно и тяжело может показаться неизвестное лицо в эту минуту печали; потом, что я могу сказать ему теперь, когда при одном взгляде на него у меня замирает сердце и пересыхает во рту?» Ни одна из тех бесчисленных речей, которые он, обращая к государю, слагал в своем воображении, не приходила ему теперь в голову. Те речи большею частию держались совсем при других условиях, те говорились большею частию в минуту побед и торжеств и преимущественно на смертном одре от полученных ран, в то время как государь благодарил его за геройские поступки, и он, умирая, высказывал ему подтвержденную на деле любовь свою.
«Потом, что же я буду спрашивать государя об его приказаниях на правый фланг, когда уже теперь 4 й час вечера, и сражение проиграно? Нет, решительно я не должен подъезжать к нему. Не должен нарушать его задумчивость. Лучше умереть тысячу раз, чем получить от него дурной взгляд, дурное мнение», решил Ростов и с грустью и с отчаянием в сердце поехал прочь, беспрестанно оглядываясь на всё еще стоявшего в том же положении нерешительности государя.
В то время как Ростов делал эти соображения и печально отъезжал от государя, капитан фон Толь случайно наехал на то же место и, увидав государя, прямо подъехал к нему, предложил ему свои услуги и помог перейти пешком через канаву. Государь, желая отдохнуть и чувствуя себя нездоровым, сел под яблочное дерево, и Толь остановился подле него. Ростов издалека с завистью и раскаянием видел, как фон Толь что то долго и с жаром говорил государю, как государь, видимо, заплакав, закрыл глаза рукой и пожал руку Толю.
«И это я мог бы быть на его месте?» подумал про себя Ростов и, едва удерживая слезы сожаления об участи государя, в совершенном отчаянии поехал дальше, не зная, куда и зачем он теперь едет.
Его отчаяние было тем сильнее, что он чувствовал, что его собственная слабость была причиной его горя.
Он мог бы… не только мог бы, но он должен был подъехать к государю. И это был единственный случай показать государю свою преданность. И он не воспользовался им… «Что я наделал?» подумал он. И он повернул лошадь и поскакал назад к тому месту, где видел императора; но никого уже не было за канавой. Только ехали повозки и экипажи. От одного фурмана Ростов узнал, что Кутузовский штаб находится неподалеку в деревне, куда шли обозы. Ростов поехал за ними.
Впереди его шел берейтор Кутузова, ведя лошадей в попонах. За берейтором ехала повозка, и за повозкой шел старик дворовый, в картузе, полушубке и с кривыми ногами.
– Тит, а Тит! – сказал берейтор.
– Чего? – рассеянно отвечал старик.
– Тит! Ступай молотить.
– Э, дурак, тьфу! – сердито плюнув, сказал старик. Прошло несколько времени молчаливого движения, и повторилась опять та же шутка.
В пятом часу вечера сражение было проиграно на всех пунктах. Более ста орудий находилось уже во власти французов.
Пржебышевский с своим корпусом положил оружие. Другие колонны, растеряв около половины людей, отступали расстроенными, перемешанными толпами.
Остатки войск Ланжерона и Дохтурова, смешавшись, теснились около прудов на плотинах и берегах у деревни Аугеста.
В 6 м часу только у плотины Аугеста еще слышалась жаркая канонада одних французов, выстроивших многочисленные батареи на спуске Праценских высот и бивших по нашим отступающим войскам.
В арьергарде Дохтуров и другие, собирая батальоны, отстреливались от французской кавалерии, преследовавшей наших. Начинало смеркаться. На узкой плотине Аугеста, на которой столько лет мирно сиживал в колпаке старичок мельник с удочками, в то время как внук его, засучив рукава рубашки, перебирал в лейке серебряную трепещущую рыбу; на этой плотине, по которой столько лет мирно проезжали на своих парных возах, нагруженных пшеницей, в мохнатых шапках и синих куртках моравы и, запыленные мукой, с белыми возами уезжали по той же плотине, – на этой узкой плотине теперь между фурами и пушками, под лошадьми и между колес толпились обезображенные страхом смерти люди, давя друг друга, умирая, шагая через умирающих и убивая друг друга для того только, чтобы, пройдя несколько шагов, быть точно. так же убитыми.
Каждые десять секунд, нагнетая воздух, шлепало ядро или разрывалась граната в средине этой густой толпы, убивая и обрызгивая кровью тех, которые стояли близко. Долохов, раненый в руку, пешком с десятком солдат своей роты (он был уже офицер) и его полковой командир, верхом, представляли из себя остатки всего полка. Влекомые толпой, они втеснились во вход к плотине и, сжатые со всех сторон, остановились, потому что впереди упала лошадь под пушкой, и толпа вытаскивала ее. Одно ядро убило кого то сзади их, другое ударилось впереди и забрызгало кровью Долохова. Толпа отчаянно надвинулась, сжалась, тронулась несколько шагов и опять остановилась.
