Андрогеновый рецептор

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
Андрогеновый рецептор

Структура связывающего лиганд домена андрогенного рецептора (разноцветные ленты) в комплексе с тестостероном (белые палочки)[1]
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: [www.ebi.ac.uk/pdbe/searchResults.html?display=both&term=P10275%20or%20Q9TT90%20or%20B1AVE7%20or%20P19091%20or%20P15207%20or%20Q2ACE0 PDBe], [www.rcsb.org/pdb/search/smartSubquery.do?smartSearchSubtype=UpAccessionIdQuery&accessionIdList=P10275,Q9TT90,B1AVE7,P19091,P15207,Q2ACE0 RCSB]
Идентификаторы
Символ[www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=644 AR] ; AIS; DHTR; HUMARA; HYSP1; KD; NR3C4; SBMA; SMAX1; TFM
Внешние IDOMIM: [omim.org/entry/313700 313700 ] MGI: [www.informatics.jax.org/searches/accession_report.cgi?id=MGI:88064 88064 ] HomoloGene: [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=homologene&dopt=HomoloGene&list_uids=28 28 ] IUPHAR: [www.iuphar-db.org/DATABASE/ObjectDisplayForward?objectId=628 NR3C4] ChEMBL: [www.ebi.ac.uk/chembldb/index.php/target/inspect/CHEMBL1871 1871] GeneCards: [www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?id_type=entrezgene&id=367 AR Gene]
Профиль экспрессии РНК
[biogps.org/gene/367/ Больше информации]
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=367&rn=1 367][www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=11835&rn=1 11835]
Ensembl[www.ensembl.org/Homo_sapiens/geneview?gene=ENSG00000169083;db=core ENSG00000169083][www.ensembl.org/Mus_musculus/geneview?gene=ENSMUSG00000046532;db=core ENSMUSG00000046532]
UniProt[www.expasy.org/uniprot/P10275 P10275][www.expasy.org/uniprot/P19091 P19091]
RefSeq (мРНК)[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_000044 NM_000044][www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_013476 NM_013476]
RefSeq (белок)[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_000035 NP_000035][www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_038504 NP_038504]
Локус (UCSC)[genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Human&db=hg19&position=chrX:66764465-66950461 Chr X:
66.76 – 66.95 Mb]		[genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Mouse&db=mm10&position=chrX:98149721-98323215 Chr X:
98.15 – 98.32 Mb]
Поиск в PubMed[www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=367][www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=11835]
Шаблон: просмотр • обсуждение • править

Андроге́новый реце́птор, или андроге́нный рецептор (англ. androgen receptor, AR), или NR3C4 — один из рецепторов стероидных гормонов, активируемый андрогенами — тестостероном или дигидротестостероном[2]. Относится к подсемейству 3, группе С (ген 4) семейства ядерных рецепторов[en], способных непосредственно взаимодействовать с ядерной ДНК[3][4]. Андрогеновый рецептор активируется при связывании с андрогенами в цитоплазме, а затем переносится в ядро.

Андрогеновый рецептор — фактор транскрипции, который регулирует экспрессию генов[5] путём взаимодествия с ДНК, а также выполняет другие функции, не связанные с взаимодействием с ДНК[6]. Гены, регулируемые андрогенами посредством AR, имеют важное значение для развития и поддержания мужского фенотипа[7].

У человека андрогеновый рецептор кодируется геном AR, расположенным на Х-хромосоме в локусе Xq11.2-12[8][9].

В 1953 году Джон Моррис (англ. John Morris), акушер из Йельского университета, сообщил о 82 индивидуумах, имевших женский фенотип, несмотря на наличие яичек. Проведённые после этого эндокринологические, патофизиологические, биохимические и молекулярно-биологические исследования позволили установить, что такой фенотип обусловлен синдромом нечувствительности к андрогенам. Эти исследования пролили свет на роль андрогенов в определении мужского пола, механизмы действия андрогенов, а также строение и функционирование андрогеновых рецепторов[10].





Ген

Ген андрогенового рецептора (AR) человека располагается на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq11.2-12, причём 5′-конец гена обращён к центромере. Нуклеотидная последовательность гена содержит 90 тысяч пар оснований[11] и включает 8 экзонов. Их структурная организация аналогична генам других рецепторов стероидных гормонов. Экзон 1 кодирует N-концевой домен (NTD) белка, экзоны 2 и 3 — центральный ДНК-связывающий домен (DBD), а экзоны 4—8 — С-концевой домен. В различных клеточных линиях были выявлены 2 альтернативные формы мРНК AR длиной 8,5 и 11 тысяч оснований соответственно; они являются результатом альтернативного сплайсинга 3′-нетранслируемой области. Никаких структурных и функциональных различий между продуктами трансляции этих мРНК не было обнаружено, однако возможно, что наличие в определённой ткани той или иной формы мРНК определяется специфическими тканевыми регуляторами. В предстательной железе и фибробластах кожи, покрывающей половые органы, преимущественно экспрессируется более длинная мРНК[4]. Ген AR содержит 2 полиморфных участка, состоящих из тринуклеотидных повторов, кодирующих полиглутаминовый и полиглициновый участки N-концевого трансактивационного домена рецептора (подробнее см. раздел #Структура)[12][11].

Строение гена AR консервативно среди млекопитающих — от грызунов до человека. Ген локализован на Х-хромосоме и у других млекопитающих, таких как сумчатые и однопроходные, что может отражать связь между AR и другими синтеническими генами[11].

CAG-повторы

Первый экзон AR содержит несколько участков с повторяющимися последовательностями. Наиболее примечательный из таких повторов начинается с кодона 58 и состоит из 21 ± 2 повтора триплета CAG, поскольку при синдроме Кеннеди[en] именно в нём чаще происходит увеличение количества CAG-повторов[13]. Повторы CAG эволюционно консервативны: у крыс и мышей имеются короткие участки CAG-повторов, соответствующие аналогичному участку гена AR человека, который кодирует полиглутаминовый участок андрогенового рецептора, начинающийся с позиции 57. Регион с повторами CAG имеется и в генах AR приматов, причём его длина тем меньше, чем вид более далёк от человека. Как и у других генов, имеющих участки CAG-повторов, длина этого участка у AR широко варьирует из-за проскальзывания[en] ДНК-полимеразы на матрице, поэтому общее число реплицированных триплетов CAG может различаться. Число CAG-повторов варьирует от 14 до 35 и может быть связано с этнической и расовой принадлежностью. Длина полиглутаминового участка AR, кодируемого CAG-повторами, может влиять на активность рецептора и оказывать влияние на риск развития рака предстательной железы[11].

Регуляция экспрессии

Транскрипция гена AR зависит от типа клеток, а в некоторых тканях — и от возраста. Более того, уровень мРНК AR регулируется андрогенами и другими стероидными гормонами. Промотор гена AR не имеет типичных ТАТА- и СААТ-боксов. В отличие от большинства генов, лишённых ТАТА-бокса, 5'-нетранслируемая область AR содержит GC-обогащённые последовательности, которые связываются с транскрипционным фактором Sp1. Кроме Sp1, положительно экспрессию AR регулируют такие белки, как CREB и C-myc, а отрицательно — транскрипционный фактор NF-κB и конститутивно активный фактор NF-1[en][14]. Ген AR может транскрибироваться по крайней мере с двух разных промоторов, активность которых зависит от типа клеток. Исследования промотора AR крысы показали наличие множества сайтов связывания с различными коактиваторами транскрипции. AR экспрессируется в самых различных тканях, не имеющих отношения к первичным и вторичным половым органам, что согласуется с его многогранными эффектами. Действительно, сложно найти ткань, в которой не экспрессировалось хотя бы небольшое количество AR (исключение составляет селезёнка). В печени крысы была выявлена также зависимость уровня экспрессии AR от возраста, что обусловлено связыванием различных транскрипционных факторами со специфическими последовательностями-мишенями в промоторе AR[11].

У крысы промотор AR содержит палиндромные последовательности[en] ДНК, служащие сайтами связывания для андрогенового рецептора, глюкокортикоидного рецептора и прогестеронового рецептора. В связи с этим существует отрицательная обратная связь, регулирующая транскрипцию AR посредством самого AR. Кастрация приводит к увеличению уровня мРНК AR, однако этот эффект устраняется при приёме андрогенов. Экспрессия AR у крысы отрицательно регулируется андрогенами и гонадотропином фолликулостимулирующим гормоном, причём эта регуляция может быть опосредована циклическим АМФ, для которого в промоторе AR имеется элемент отклика[11].

Эволюционная консервативность

Консервативность некоторых сегментов гена AR в ходе эволюции отражает критическое значение этих сегментов для функционирования молекулы рецептора. Наиболее консервативный участок — DBD, который практически неизменен в ряду от лягушки Xenopus до человека; кроме того, высокую консервативность демонстрируют лиганд-связывающий домен (LBD) и шарнир (англ. hinge) участок. Поскольку AR у различных организмов связываются с очень близкими по строению лигандами, консервативные кодоны 12—43 LBD соответствуют лиганд-связывающему участку. Мутации, затрагивающие LBD, приводят к синдрому нечувствительности к андрогенам, проявляющемуся у широкого ряда видов позвоночных, от лягушек до человека. Кроме того, шарнирный участок, в частности, его N-концевой домен, также высококонсервативен — от лягушек до грызунов. В NTD, кодируемым первым экзоном, начиная с 539 кодона, не наблюдается практически никакой консервативности от грызунов до человека. Однако, анализ последовательностей на участках от кодона 1 до 53 и от кодона 360 до 429 показал, что они кодируют участок белка, консервативный среди различных организмов. Эти участки важны для димеризации AR, и их консервативность отражает функциональное сходство AR у всех приматов[11].

Структура

Изоформы

Две различные изоформы андрогенового рецептора — AR-A и AR-B — впервые были описаны у человека в фибробластах кожи половых органов. AR-A имеет массу 87 кДа и имеет укороченный, по сравнению с изоформой AR-B (110 кДа), N-концевой домен. В остальном эти изоформы идентичны. Предполагается, что трансляция AR-A начинается с первого внутреннего остатка метионина (Met-188) на том же транскрипте, с которого транслируется полная форма AR-B. Обе изоформы экспрессируются в различных тканей как зародышей, так и взрослых людей (и мужчин, и женщин), однако наиболее обильная экспрессия наблюдается в репродуктивных тканей. Соотношение AR-B:AR-A варьирует в разных тканях и различно на разных стадиях развития. В теменной кости развивающегося плода уровень AR-B относительно низок, в то время как AR-A там не было обнаружено вообще. В человеческих остеобластах были обнаружены обе изоформы. Неизвестно, могут ли эти изоформы участвовать в различных сигнальных путях у людей, но, по-видимому, их функции всё же различаются[15].

У других позвоночных также было обнаружено несколько изоформ AR. В гортани лягушки Xenopus laevis были описаны две различные изоформы AR, различающиеся N-концевым доменом (AR α и AR β). Экспрессия AR β связана с пролиферацией и дифференцировкой гортанных мышц у молодых особей и хрящей у самцов, в то время как экспрессия AR α сохраняется на протяжении последующих стадий развития. Две различные формы AR (AR1 и AR2) были также обнаружены у рыбы Micropogonias undulatus[en]. У этой рыбы две изоформы AR различаются сродством связывания с агонистами, физическими свойствами и распределением по тканям. AR1 экспрессируется в основном в мозге, AR2 — в мозге, яичниках и семенниках. AR2 имеет высокое сродство к большому спектру андрогенов, в то время как AR2 может связываться лишь с тестостероном. Эти данные указывают на то, что у X. laevis и M. undulatus две различные формы андрогеновых рецепторов выполняют различные функции в тканях-мишенях[15].

Домены

Как и другие ядерные рецепторы, андрогеновый рецептор состоит из С-концевого α-спирального глобулярного домена, отвечающего за связывание с лигандом и димеризацию, который через шарнирный участок связан со вторым α-спиральным глобулярным доменом, отвечающим за специфичное связывание с ДНК и димеризацию, и пластичного N-концевого домена с вариабельной структурой, который в некоторых случаях участвует в регуляции транскрипции[16]. N-концевой домен, который содержит функциональный участок активации 1 (AF-1) между остатками 101—370, необходимый для полной лиганд-активируемой транскрипционной активности, функциональный участок активации 5 (AF-5) между остатками 360—485, ответственный за конститутивную активность (активность без связанного лиганда)[17] и поверхность димеризации, включающую остатки 1—36 (содержащие мотив FXXLF, где F — фенилаланин, L — лейцин, а Х — любой аминокислотный остаток) и 370—494 (обе эти поверхности взаимодействуют с LBD во внутримолекулярном[18][19][20] взаимодействии типа «голова к хвосту»[21][22][23]). Шарнирный участок содержит лиганд-зависимый сигнал ядерной локализации[24]. Лиганд-связывающий домен (LBD) содержит функциональный участок активации 2 (AF-2), ответственный за агонист-индуцированную активность (активность в присутствии связанного агониста). AF-2 связывается либо внутримолекулярно с N-концевым мотивом FXXFL, либо с белками-коактиваторами (содержащими мотивы LXXLL или, предпочтительнее, FXXFL)[23]. Кроме того, в LBD находится лиганд-зависимый сигнал ядерного экспорта[en][25].

N-Концевой домен

N-Концевой домен андрогенового рецептора (NTD) кодируется экзоном 1 и содержит два основных функциональных участка активации транскрипции и несколько структурных субдоменов. Как и у других рецепторов стероидных гормонов, NTD AR от природы не имеет упорядоченной структуры и существует в виде множества различных конформационных вариантов. Его структура представляет собой расплавленную глобулу[en], которая способная формировать спиральные участки. Среди его 539 аминокислот находятся два независимых функциональных активационных участка: AF-1 (расположенный между остатками 103—372), который необходим для трансактивации полной формы AR, и AF-5 (расположенный между остатками 362—486), который нужен для трансактивации конститутивно активный AR, лишённых лиганд-связывающего домена (LBD). В настоящее время известно, что AF-5 взаимодействует с обогащёнными глутамином доменами кофакторов семейства р160, например, SRC-1 и TIF2[en]/GRIP1[en] (подробнее о взаимодействиях AR с другими белками см.)[4].

Другой функцией NTD AR является его связывание с LBD, расположенном на C-конце (N/C-взаимодействие). Для связывания с LBD необходимы следующие участки NTD: первые 36 аминокислот и аминокислоты 372—495. Гормонзависимое взаимодействие NTD с LBD может играть роль в стабилизации димера AR и стабилизации комплекса лиганд-рецептор, замедляя скорость диссоциации лиганда и уменьшая деградацию рецептора. Агонисты, такие как тестостерон и дигидростерон, но не антагонисты (например, гидроксифлутамид и бикалутамид) индуцируют N/C-взаимодействие в полной форме AR. Методом флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET) было показано, что внутримолекулярное N/C-взаимодействие начинается в цитоплазме вскоре после связывания с гормоном, а в ядре, при димеризации рецептора, происходит ещё одно N/C-взаимодействие, на этот раз межмолекулярное (между двумя молекулами AR). N/C-взаимодействие происходит преимущественно в подвижных AR, где оно защищает участок связывания с коактиваторами от ненужных белок-белковых взаимодействий. После связывания с ДНК внутримолекулярная N/C-связь разрывается, позволяя различным кофакторам связаться с рецептором. Некоторые мутации в LBD у пациентов с синдромом нечувствительности к андрогенам, нарушают нормальное взаимодействие NTD с LBD, что не позволяло андрогену связаться с рецептором[4].

NTD — наименее консервативный домен AR; доля совпадения аминокислотных остатков между NTD AR человека и крысы составляет всего лишь 20 %[11].

ДНК-связывающий домен

ДНК-связывающий домен (DBD) — наиболее консервативный домен AR: сходство между последовательностями аминокислотных остатков DBD человека и крысы достигает 100 %. Совпадение аминокислотных последовательностей между DBD AR и прогестеронового рецептора достигает 79 %, глюкокортикоидного рецептора — 76 % и эстрогенового — 56 %[11]. Он содержит 70 аминокислотных остатков и кодируется экзонами 2 и 3. Он характеризуется большой долей основных аминокислот и девятью консервативными цистеиновыми остатками. DBD имеет компактную глобулярную структуру, в которой хорошо различимы три субструктуры: два цинковых кластера и менее плотное упакованное С-концевое удлинение (CTE). В обоих цинковых кластерах содержится один атом цинка, который посредством координационных связей взаимодействует с четырьмя остатками цистеина. Каждый цинковый кластер с С-конца фланкируется α-спиралью. Два цинковых кластера структурно и функционально различны и кодируются разными экзонами. α-Спираль цинкового кластера, наиболее ближнего к N-концу, непосредственно взаимодействует с особыми последовательностями в ДНК. За специфическое узнавание этих ответных элементов в ДНК отвечают три ключевые аминокислоты (остатки глицина, серина и валина), в совокупности образующие так называемый Р-бокс (от «proximal» — ближний) (подробнее о взаимодействии AR с ДНК см.). Второй цинковый кластер, по-видимому, участвует в белок-белковых взаимодействиях (например, димеризации) и называется D-боксом (от «distal» — дальний)[4].

Шарнирный участок

Между ДНК-связывающим доменом и лиганд-связывающим доменом располагается неконсервативный шарнирный участок, размер которого у различных рецепторов стероидных гормонов варьирует. Он кодируется экзоном 4. Его можно рассматривать как гибкий линкер между лиганд-связывающим доменом и остальной частью молекулы. Шарнирный участок важен для ядерной локализации и содержит соответствующий сигнал. Кроме того, с шарнирным участок могут связываться некоторые корепрессоры AR. Кроме того, AR может ацетилироваться по мотиву [KLLKK] в шарнирном участке[4].

Лиганд-связывающий домен

Лиганд-связывающий домен (англ. ligand binding domain, LBD) — второй по консервативности после DBD домен андрогенового рецептора, кодируется экзонами 5—8. Этот домен образуют порядка 250 аминокислотных остатков на С-конце AR. Была определена пространственная структура AR человека в комплексе с синтетическим агонистом метилтриенолоном (R1881) и дигидростероном. Его пространственная укладка соответствует типичной укладке лиганд-связывающих доменов ядерных рецепторов, хотя идентичность аминокислотных последовательностей с некоторыми другими рецепторами стероидных гормонов может составлять всего 20 %. LBD этих рецепторов включает 12 α-спиралей (согласно некоторым источникам, у AR спираль 2 плохо различима). Связывающий карман включает 18 аминокислотных остатков, более или менее непосредственно взаимодействующих с лигандом. Остатки глутамина 711, метионина 745, аргинина 752 связываются с циклом A стероидного лиганда, а лейцин 704 и аспарагин 705 связываются с его С-кольцом. В связи с этим со связанным лигандом в основном контактируют спирали 4, 5 и 10. Связывающий карман имеет некоторую гибкость и может связываться с лигандами, имеющими различные структуры. При связывании лиганда спираль 12 закрывает собой карман и «закрывает» лиганд внутри. При связывании рецептора с антагонистом спираль 12 отводится назад, где она мешает связыванию коактиваторов в специальной бороздке, формирующейся на LBD после связывания с гормоном. В AR после связывания с лигандом происходит не только закрывание связывающего кармана спиралью 12, но и закрытие бороздки, обеспечивающей связывание LBD с NTD. С этой бороздкой могут связываться некоторые коактиваторы, но основная часть коактиваторов связывается с AR в области NTD[4][11].

В LBD находится ещё функциональный активационный участок, AF-2. Его работа в LBD строго зависит от присутствия коактиваторов ядерных рецепторов. В экспериментах in vivo показано наличие благоприятного функционального лиганд-зависимого взаимодействия между AF-2 и NTD[4] (AF-2 взаимодействует в мотивом FXXFL в NTD). AF-2 также может взаимодействовать с белками-коактиваторами, содержащими мотивы LXXLL или, предпочтительнее, FXXFL[23].

На поверхности LBD была обнаружена особая регуляторная щель, названная BF-3. Она включает остатки Ile-673, Phe-674, Pro-724, Gly-725, Asn-728, Phe-827, Glu-830, Asn-834, Glu-838 и Arg-841. При связывании с BF-3 гормона щитовидной железы трийодтиронина (Т3) и некоторых противовоспалительных препаратов нестероидной природы транскрипционная активность AR и его способность связываться с коактиваторами уменьшалась; причины этого явления до сих пор не ясны. Кроме того, некоторые мутации, затрагивающие BF-3, приводят или к синдрому нечувствительности к андрогенам (мутации потери функции), или к раку предстательной железы (мутации, изменяющие функции). Мутационный анализ показал необходимость некоторых из этих аминокислот для трансактивации AR. Однако это было установлено лишь в присутствии дигидростерона[4].

Молекулярные основы функционирования

Геномное действие

Сигнальный путь андрогенового рецептора включает в себя следующие этапы. После проникновения тестостерона в клетку-мишень он связывается с андрогеновым рецептором или непосредственно, или после превращения в более метаболически активную форму — 5α-дигидростерон (DHT) — под действием фермента 5-альфа-редуктазы[29]. DHT образует более стабильный комплекс с AR, и действие комплекса AR-DHT в 3—10 раз более сильное, чем комплекса AR-тестостерон. Связывание лиганда с рецептором в цитоплазме вызывает диссоциацию комплексов шаперонов (в том числе белков теплового шока, а именно Hsp70[en], Hsp90[en] и p23[en]), которые в состоянии покоя находятся в связанном с AR состоянии и защищают его от деградации. Одновременно в рецепторе происходят конформационные изменения и фосфорилирование, в результате которых он транслоцируется в ядро. В ходе этих преобразований образуется сайт связывания с коактиваторами (AF-2-сайт)[4][30], а домен LBD перестраивается из трёхслойной, напоминающей сэндвич структуры из α-спиралей в более компактную структуру путём перемещения С-концевой спирали (спираль 12) в коровую часть белка[14].

В ядре комплекс рецептора с лигандом связывается с последовательностями-мишенями ДНК (элементами отклика на андрогены, ARE), которые располагаются в промоторах генов-мишеней. Структура ARE различается у различных генов, благодаря чему AR может выполнять множество регуляторных функций в пределах одного ядра. Усилению и большей специфичности взаимодействия AR с ДНК способствует наличие нескольких ARE (в самом деле, единичный ARE обычно обеспечивает лишь малую активность). Более того, специфичности ответа промотора на связывание с AR и усилению взаимодействия способствует наличие двух основных классов ARE. Последовательности ARE первого класса имеют вид RGAACA-NGN-TGTNCT (AR связывается с подчёркнутыми остатками гуанина); второго — RGGACA-NNA-AGCCAA (это связывание обеспечивает кооперацию двух соседних связанных с ДНК рецепторов и усиливает специфичность)[11]. Кроме того, ARE, как правило, являются сложными элементами и рядом с последовательностями связывания с AR содержат последовательности для взаимодействия с другими транскрипционными факторами[31], в числе которых транскрипционные факторы «домашнего хозяйства» (Sp1, CCAAT и NF-1), индуцибельные (NF-kB, Ets[en] и AP-1[en]) и тканеспецифичные транскрипционные факторы. Таким образом, AR регулирует экспрессию генов ещё и за счёт взаимодействия с различными транскрипционными факторами[14].

Связывание с ДНК обеспечивает мотив из двух цинковых пальцев в домене DBD (аминокислотные остатки 550—624). Ключевую роль в этом процессе играют две α-спирали, расположенные перпендикулярно одна другой. N-концевая спираль играет роль распознающего элемента, причём для этого наиболее важны такие её остатки, как глицин 568, серин 569 и валин 572, которые вместе образуют так называемый Р-бокс. Наличие Р-бокса характерно и для ряда других рецепторов стероидных гормонов, а именно глюкокортикоидного, минералокортикоидного[en] и прогестеронового рецепторов[en]. Помимо Р-бокса, для связывания AR c ДНК также важны 12 аминокислотных остатков, расположенных в С-концевой спирали внутри кора[en] AR[14].

При связывании с ДНК андрогеновый рецептор димеризуется со второй молекулой AR, образуя антипараллельный димер[32]. В то время как для некоторых рецепторов стероидных гормонов показано образование гомодимеров в растворе и кристаллическом виде, AR не может образовывать димер in vitro[11]. Образовавшийся гомодимер рекрутирует дополнительные белки (РНК-полимеразу II, другие компоненты транскрипционного аппарата — TBP[en], TAF[en], другие общие факторы транскрипции[en] (GTF) и другие ДНК-связывающие белки[en], например, сывороточный фактор отклика[en][33]) путём специфичного взаимодействия структурных мотивов. Это в конечном счёте приводит к активации или супрессии генов-мишеней андрогенов[4][30].

К настоящему моменту описано 146 генов-мишеней андрогенового рецептора, среди которых гены, кодирующие белки, участвующие в фолдинге белков, клеточном метаболизме, секреции, управлении цитоскелетом и внутриклеточной передаче сигнала. Например, AR положительно регулирует экспрессию простатического специфического антигена (PSA), пробазина, фактора роста кератиноцитов[en] (KGF), ингибитора апоптоза р21, циклин-зависимых киназ 2 и 4[en], рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGF-1R)[34]. AR проявляет отрицательную регуляцию экспрессии ингибитора клеточного цикла р16[en], результатом чего становится усиленная пролиферация клеток[35], а также генов-супрессоров опухолей, кодирующих белки серпин и маспин[en][14].

Хотя в некоторых исследованиях AR было показано, что его связывание с лигандом происходит в цитоплазме, возможно, что эндогенный AR на самом деле накапливается в ядре. Внутриклеточная локализация AR может также зависеть от типа клеток. Нахождение AR в ядре в значительной мере зависит от шарнирного участка, причём делеции, затрагивающие этот участок, значительно снижают лиганд-индуцированное перемещение AR в ядро, хотя и не полностью блокирует передачу сигнала[4].

Под корегуляторами андрогенового рецептора понимаются белки, которые могут усиливать или подавлять действие AR на транскрипцию. Было идентифицировано свыше 170 корегуляторов AR, среди которых и активаторы, и репрессоры. Некоторые коактиваторы, такие как c-jun[en] или коактиватор рецепторов стероидов-2 (SRC-2[en]), связываются с N-концевым доменом андрогенового рецептора и способствуют его димеризации. Интересно, что сверхэкспрессия или амплификация гена SRC-2 наблюдается в 11 % случаев рака предстательной железы[30]. (Подробнее о взаимодействиях AR с другими белками см.)

Андрогеновый рецептор может принимать участие в эпигенетических процессах. Например, AR может изменять специфичность LSD1[en] — фермента, который в несвязанном с AR виде удаляет метильные группы с Н3К4 (остаток лизина 4 в гистоне H3[en]) и с помощью этого осуществляет репрессию транскрипции гена-мишени. Однако при связывании с AR LSD1 изменяет свою специфичность: комплекс LSD1-AR деметилирует[en] Н3К9 вместо Н3К4 и таким образом активирует, а не подавляет транскрипцию. Кроме того, AR может привлекать к промоторам генов-мишеней деметилазу[en] JHDM2A, которая деметилирует Н3К9 и активирует транскрипцию[36].

Негеномное действие

Функция андрогенового рецептора не ограничивается связыванием со специфическими последовательностями ДНК в ядре. В частности, он может быстро и независимо от пола оказывать влияние на сигнальный путь Src/Raf-1[en]/Erk-2. Показано, что андрогеновый рецептор принимает участие в опосредованном андрогенами созревании ооцитов у лягушки Xenopus через сигнальный путь МАРК независимо от транскрипции[4]. И AR, и эстрогеновый рецептор могут связываться с гомологичными или гетерологичными лигандами в цитоплазме и демонстрируют ингибирующее действие на клеточную смерть. Однако эти эффекты относительно слабо выражены по сравнению с значительным эффектом на клеточный рост, выживание и дифференцировку, которые оказывает лиганд-связывающий комплекс в ядре[11].

Функции

В некоторых типах клеток тестостерон взаимодействует непосредственно с андрогеновыми рецепторами, в то время как в других тестостерон сначала превращается ферментом 5-альфа-редуктазой в дигидротестостерон, ещё более мощный агонист андрогенового рецептора[29]. Тестостерон, по-видимому, является основным активирующим гормоном андрогенового рецептора в вольфовом канале, в то время как дигидротестостерон является основным андрогеновым гормоном в мочеполовом синусе[en], мочеполовом бугорке и волосяных фолликулах[37]. Таким образом, тестостерон отвечает, прежде всего, за развитие мужских первичных половых признаков, тогда как дигидротестостерон — за развитие вторичных. Кроме того, установлено, что полиморфизм в гене AR может быть связан с возрастным облысением у мужчин[38].

Андрогены замедляют созревание костей, но ещё более выраженный замедляющий эффект на кости оказывает эстроген, образующийся при ароматизации андрогенов. У людей, принимающих стероиды в подростковом возрасте, возможно замедление роста от избытка андрогенов и/или эстрогена. Индивиды со слишком низким уровнем половых гормонов могут иметь небольшой рост во время полового созревания, но по мере взросления их рост увеличивается до нормального, как в случае синдрома нечувствительности к андрогенам или синдрома нечувствительности к эстрогенам[en][39].

Кроме того, исследования на мышах, у которых был удалён ген AR (нокаутные мыши[en]), показали, что AR имеет важное значение для нормальной женской фертильности, поскольку он необходим для развития и полноценного фунционирования фолликулов яичника и овуляции, действуя как через внутрияичниковый, так и нейроэндокринный механизмы[40].

Действуя через андрогеновые рецепторы, андрогены играют ключевую роль в поддержании целостности мужского скелета. Регулирование этой целостности через сигнальные пути андрогеновых рецепторов (AR) может касаться как остеобластов, так и остеоцитов[41]. Андрогены важны для регуляции активности и чувствительности к половым гормонам, поддержания массы тела и определения телосложения у обоих полов[42].

Андрогены оказывают существенное влияние на клетки сосудистого эндотелия и гладких мышц сосудов, а также на процесс ангиогенеза. Установлено, что дигидростерон, связываясь с клетками эндотелия, индуцирует экспрессию в них белка сосудистой клеточной адгезии-1 (VCAM-1), что усиливало связывание моноцитов с эндотелием. Кроме того, тестостерон быстро усиливает образование оксида азота (NO) в клетках эндотелия аорты у человека[43].

Регуляция

Для осуществления регуляции транскрипции необходимо, во-первых, путём ремоделирования хроматина сделать доступными для связывания регуляторные элементы в промоторах, и, во-вторых, привлечь основной аппарат транскрипции к промоторам для усиления инициации и/или элонгации транскрипции. Потенциально андрогеновый рецептор может регулировать два этих процесса, приводя к повышению содержания мРНК гена-мишени. Было продемонстрировано доказательство гормон-зависимого ремоделирования хроматина в промоторе вируса опухоли молочной железы мыши (MMTV[en]), запускаемого AR. В дальнейшем было показано, что для AR-зависимого изменения топологии ДНК и активации генов необходимы BRG-1 и АТР-азная субъединица комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF[en]. Предполагается, что SWI/SNF рекрутируется не непосредственно, а при помощи коактиваторов SRC и CREBBP (CBP), причём наличие у последнего белка гистонацетилтрансферазной активности важно для рецептор-зависимой активации и стабилизации SWI/SNF. Впрочем, при работе AR могут ацетилироваться не только гистоны, но и сам AR при помощи коактиваторных белков р300[en] и p300/CBP-ассоциированного фактора (PCAF), а также Tip60. Поэтому ацетилирование может и непосредственно активировать AR, и «открывая» хроматин в генах-мишенях[14].

Другими посттрансляционными модификациями (кроме ацетилирования), которым может подвергаться AR, являются фосфорилирование, метилирование, убиквитинирование и сумоилирование[en]. Все эти реакции обратимы, поэтому возможны также дефосфорилирование, деметилирование, деубиквитинирование и десумоилирование. Около 23 сайтов AR могут непосредственно подвергаться той или иной модификации. Метилирование AR может осуществлять гистонметилтрансфераза SET9; убиквитинирование — RNF6. И метилирование, и убиквитинирование, и сумоилирование происходят по остаткам лизина. Интересно, что большинство сайтов фосфорилирования лежат в пределах региона AR-NTD и AF-1; это подтверждает, что эти модификации непосредственно модулируют рецептор-зависимую трансактивацию. Возможные механизмы, лежащие в основе этого — изменение белок-белковых взаимодействий и/или изменения в структуре и стабильности белка[14]. AR может фосфорилироваться по остаткам серина, треонина и тирозина, и это может осуществляться такими белками, как циклин-зависимая киназа 9[en] (CDK9), МАРК, TFIIH (по остаткам серина); Ack1 (по остаткам тирозина); киназа Aurora A[en] (по остаткам треонина)[4].

Функционирование AR может подавляться кошапероном BAG1[44]; фактором определения клеточной судьбы DACH1[en][45]; DAXX[46]; DJBP[en], который рекрутирует гистондеацетилазу[47]; киназой гликогенсинтазы 3-β[en] (GSK3B); гистондеацетилазой 1 (HDAC1), которая деацетилирует гистоны и мешает работе AR[48]; SRY[49]. С лиганд-связывающим доменом AR и его N-концом может связываться бета-катенин[en][50]. Гелсолин[en], ещё один корегулятор AR, связывается с DBD и LBD рецептора[51]. Белок антигена меланомы MAGEA11[en] регулирует функционирование AR, изменяя взаимодействие его доменов[52].

Установлено, что AR может регулировать инициацию транскрипции генов-мишеней путём взаимодействия с одним из общих факторов транскрипции — TFIIF[en]. Кроме того, AR может взаимодействовать с другим фактором транскрипции — P-TEFb[en]. Сайты связывания с этими белками находятся в пределах региона AF1. В этом же домене находятся сайты связывания андрогенового рецептора с такими белками, как семейство коактиваторов p160, регулятор клеточного цикла циклин Е1, факторы транскрипции SMAD3[en] и STAT3, новый коактиватор ART-27 и корепрессор SMRT[14].

С регионом AR-NTD также связывается множество различных белков. Среди них:

  • компоненты общего транскрипционного аппарата: TFIIF, TFIIH[en], P-TEFb;
  • коактиваторы: ARA160, ART27, CREBBP, семейство коактиваторов р160, AES;
  • корепрессоры: SMRT, SMAD3;
  • факторы транскрипции: STAT3, ANT-1;
  • корегуляторные белки: ARNIP, BRCA1[en], кавеолин-1[en], циклин D1, циклин Е[en], pRb[14].

Подводя итог, можно сказать, что AR-зависимая регуляция генов складывается из совместного действия с другими факторами транскрипции (в том числе тканеспецифичными) и многочисленных взаимодействий с транскрипционным аппаратом[14].

Агонисты, антагонисты и модуляторы

Эндогенными агонистами AR являются тестостерон и дигидростерон, причём дигидростерон значительно более эффективен, чем тестостерон. Известны и синтетические агонисты AR, например, метилтриенолон[en][4] и производное тестостерона андриол[53]. Агонисты AR могут применяться в качестве анаболических средств[54], в андрогензамещающей терапии[en] для лечения мужского гипогонадизма и, возможно, могут применяться в качестве мужских контрацептивов[en][53]. Недавние исследования показали, что связывание агонистов (как и некоторых антагонистов) может изменять последовательность ДНК, распознаваемую комплексом AR-лиганд, что может быть полезным при лечении, например, рака предстательной железы[55].

Антагонисты андрогеновых рецепторов часто используются при лечении заболеваний, вызванных избытком андрогенов, например, рака предстательной железы. Соединения, являющиеся полными или частичными антагонистами андрогеновых рецепторов, называют антиандрогенами[en]. Полными антагонистами AR являются, например, нестероидные соединения гидроксифлутамид[en], нилутамид[en] и бикалутамид[en]. Некоторые соединения стероидной природы, например, ципротеронацетат[en] и мифепристон, имеют как антагонистическое, так и агонистическое действие на AR[4]. Прогестины в высоких дозах могут блокировать андрогеновые рецепторы[56][57], поскольку андрогеновый рецептор наиболее родственен рецепторам прогестерона.

Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов[en] (SARM) оказывают влияние как на геномное, так и на негеномное действие андрогенов за счёт взаимодействия с ними в цитоплазме. Разработка таких соединений, которые модулируют биологическую активность AR тканеспецифичным образом, началась в 1999 году[4]. В настоящее время ведутся клинические испытания препаратов группы SARM энобосарма[en][58], действующего преимущественно на кости и мышцы, и LGD-4033[en][59].

Связывание AR c антагонистами, агонистами и прочими модуляторами вызывает в нём конформационные изменения, в результате которых набор корегуляторов (коактиваторов и корепрессоров), с которыми может взаимодействовать AR, изменяется. Таким образом, тканевая специфичность и селективность действия того или иного модулятора объясняется уникальным корегулятором, с которым может взаимодействовать рецептор после связывания с модулятором, а силу конечного ответа определяют уровни определённых коактиваторов и корепрессоров[4].

Роль в патогенезе

Синдром нечувствительности к андрогенам

Основная статья: Синдром нечувствительности к андрогенам

Разнообразные мутации (как правило, миссенс-мутации[11]) андрогенового рецептора, делающие невозможным внутриклеточную передачу сигнала через AR при связывании с тестостероном, приводят к развитию состояния, известного как синдром нечувствительности к андрогенам (AIS). У индивидуумов с AIS в ходе эмбрионального развития клетки Лейдига вырабатывают нормальное количество тестостерона, однако производные вольфова протока, дающие начало элементам мужской половой системы, остаются недоразвитыми. Мюллеровы протоки разрушаются под действием антимюллеровского гормона[en], выделяемого клетками Сертоли. Семенники располагаются в брюшной или паховой области и в постпубертантный период характеризуются недоразвитыми клетками Лейдига и семенными канальцами[en] с незрелыми клетками Сертоли и примитивными гоноцитами, развитие которых не идёт дальше стадии сперматогониев. В некоторых случаях у пациентов с полностью выраженным AIS наружные гениталии при рождении соответствуют женскому фенотипу и представлены слепо заканчивающимся вагинальным карманом, а в подростковый период начинается развитие молочных желёз. В других случаях, когда AIS выражен не в полной мере, гениталии с гипоспадией и не соответствуют ни чисто мужскому, ни женскому фенотипу. Наконец, в случае умеренно выраженного AIS пациенты характеризуются относительно нормальным мужским фенотипом и бесплодием или атрофией мышц во взрослом возрасте, обусловленной синдромом Кеннеди[en]. В раннем детстве и постпубертатном периоде в плазме крови больных AIS отмечается уровень тестостерона, соответствующий или слегка превышающий нормальное содержание этого гормона у мужчин, а также повышенный уровень лютеинизирующего гормона. Однако в условиях полной или частичной нечувствительности к тестостерону начинают преобладать эффекты эстрогена, образующегося при ароматизации тестостерона[60].

Синдром Кеннеди

Синдром Кеннеди, также известный как спинобульбарная (то есть связанная со спинным и продолговатым мозгом) мышечная атрофия[en], развивается в тех случаях, когда количество CAG-повторов в AR увеличивается до 40—62 повторов. У пациентов с синдромом Кеннеди развиваются прогрессирующие неврологические нарушения, обусловленные дегенерацией спинномозговых мотонейронов и последующим ослаблением мышц; обычно болезнь проявляется в возрасте 40—60 лет. Неврологические проявления синдрома Кеннеди объясняются тем, что белки, содержащие чрезмерно длинные полиглутаминовые участки, индуцируют апоптоз в нейронах, что характерно для многих нейродегенеративных заболеваний. Интересно, что синдром Кеннеди нередко сопровождается нечувствительностью к андрогенам, поскольку AR со слишком длинными полиглутаминовым участком не может нормально функционировать[11].

Сердечно-сосудистые заболевания

Имеются многочисленные данные о связи андрогенового рецептора и сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно эпидемиологическим и клиническим данным, андрогены выступают в качестве независимых факторов, обусловливающих более высокую чувствительность к атеросклерозу у мужчин через неблагоприятное воздействие на липиды, кровяное давление и метаболизм глюкозы. Существуют доказательства того, что андрогены задействованы в преждевременном развитии коронарной недостаточности у спортсменов. В то же время недостаток андрогенов, в особенности, тестостерона, обусловленный старением у мужчин или двусторонней оофорэктомии у женщин, связан с появлением гипертензии, диабета, атеросклероза, причём заместительная тестостероновая терапия оказалась эффективной в отношении таких больных. В нормальных физиологических концентрациях тестостерон может оказывать благоприятное действие на кровеносную систему, усиливая анти-коагулирующую активность, и может проявлять антитромбические эффекты. Более того, кратковременное применение тестостерона у мужчин, страдающих коронарной недостаточностью, уменьшало миокардиальную ишемию и улучшало эндотелиальные вазомоторные функции. Впрочем, данные об участии андрогенов в защите от атеросклероза остаются противоречивыми[43].

Рак

Рак предстательной железы

См. также: Рак предстательной железы

Для развития и целостного функционирования предстательная железа нуждается в андрогенах. Врождённая дисфункция андрогенового рецептора или 5-альфа-редуктазы у мужчин приводит либо к полному отсутствию, либо лишь к минимальному развитию предстательной железы. То же самое верно и для самцов других животных. Через неделю после кастрации предстательная железа самца крысы подвергается дегенерации из-за апоптоза эпителиальных клеток (после удаления семенников уровень андрогенов недостаточен для поддержания целостности простаты). Андрогены также относятся к факторам, стимулирующим развитие рака предстательной железы. Изучение евнухоидных индивидуумов показало, что у них простата остаётся маленькой и не подвергается гипертрофии или злокачественному перерождению. Более того, в животных моделях канцерогенеза в предстательной железе необходимо наличие семенников или экзогенных андрогенов для поддержания развития опухоли. У трансгенных мышей с повышенной экспрессией AR в простате клетки эпителия простаты обновляются гораздо быстрее, чем в норме, и простатическая интраэпителиальная неоплазия (злокачественное новообразование) у таких мышей появляется значительно раньше. Хотя необходимость андрогенов для развития рака простаты не вызывает сомнений, сложно установить связь между относительным уровнем андрогенов в крови и риском развития рака простаты. Для объяснения различий в частоте возникновения и степени выраженности рака простаты были предложены расовые различия в уровне циркулирующих в крови андрогенов. Впрочем, данные по связи между уровнем андрогенов в крови и риском развития рака предстательной железы весьма противоречивы, и окончательного решения по этому вопросу нет. Возможно, противоречивость данных объясняется варьирующей активностью андрогеновых рецепторов, которая может играть исключительно важную роль в развитии рака простаты[11].

Показано, что генетическое разнообразие в локусе AR связано с риском рака простаты. В частности, установлено, что количество повторов в области CAG-повторов обратно связано с активностью AR. Проявление этого на клеточном уровне тканеспецифично из-за того, что полиглутаминовый участок в N-концевом домене оказывает влияние на взаимодействие рецептора с p160 и другими коактиваторами. В различных исследованиях было показано, что чем короче участок CAG-повторов в N-концевом домене AR, тем агрессивнее опухоль, раньше начало развития рака и выше вероятность рецидива. Впрочем, в других исследованиях получены иные данные. С риском рака простаты связывают и другие изменения в AR, например, в 5'-нетранслируемой области, но объяснения этим связям пока ещё нет. В отличие от синдрома нечувствительности к андрогеном, для которого был определёно множество вызывающих мутаций, мутаций, обусловливающих предрасположенность к раку простаты, немного. Впрочем, одна такая наследуемая мутация (миссенс-мутация) была обнаружена в Финляндии[11].

В клетках рака простаты ген AR иногда подвергается различным изменениям. Было установлено, что клетки рака простаты, как и клетки эпителия простаты, из которых они произошли, сохраняют необходимость в андрогенах, и в условиях недостатка андрогенов погибают. В самом деле, в 80 % случаях клетки рака простаты реагируют на отсутствие андрогенов. Однако в условиях терапии, направленной на снижение уровня андрогенов (например, в результате кастрации), ген AR этих клеток может претерпеть определённые изменения. Так, у 25—30 % пациентов, подвергшихся такому лечению, ген AR претерпевает амплификацию, что увеличивает количество андрогеновых рецепторов в опухолевых клетках и помогает им выживать в условиях низкого уровня андрогенов. В других случаях изменения приводят к повышению чувствительности рецептора к эндогенным агонистам, позволяют ему распознавать более широкий спектр агонистов или уменьшают его чувствительность к антиандрогенам[11].

Другие раковые заболевания

До 1970-х годов рак молочной железы с некоторым успехом лечили андрогенами (тестостероном, дигидростероном, флуоксиместероном[en]). Однако впоследствии оказалось, что у женщин, страдающих раком молочной железы, наблюдается повышенный уровень андрогенов в крови. Действительно, группу риска для рака груди составляют женщины в пре- и постменопаузный период с повышенным содержанием эстрогенов, тестостерона и надпочечниковых андрогенов в крови. Изучение животных моделей показало, что комбинированное воздействие эстрогенов и тестостерона индуцировало пролиферацию клеток молочной железы, сверхэкспрессию андрогенового рецептора и активацию генов-мишеней эстрогенов, причём все эти эффекты устранялись терапией с применением антиандрогенов. Однако разработка антиандрогенов, специфичных к раку молочной железы, находится на зачаточном уровне, хотя о наличии андрогеновых рецепторов в этой ткани известно уже почти 50 лет[30].

Возможно, что андрогеновые рецепторы задействованы в развитии карциномы слюнных желёз[en][61]. Кроме того, выдвинуто предположение, что андрогены (в частности, дигидростерон) участвуют в развитии рака яичника[62].

Напишите отзыв о статье "Андрогеновый рецептор"

Примечания

  1. ↑ PDB [www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=2AM9 2AM9]; Pereira de J. Tran K., Côté P. L., Cantin L., Blanchet J., Labrie F., Breton R. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16641486 Comparison of crystal structures of human androgen receptor ligand-binding domain complexed with various agonists reveals molecular determinants responsible for binding affinity.] (англ.) // Protein science : a publication of the Protein Society. — 2006. — Vol. 15, no. 5. — P. 987—999. — DOI:10.1110/ps.051905906. — PMID 16641486. исправить
  2. ↑ Roy A. K., Lavrovsky Y., Song C. S., Chen S., Jung M. H., Velu N. K., Bi B. Y., Chatterjee B. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9949684 Regulation of androgen action.] (англ.) // Vitamins and hormones. — 1999. — Vol. 55. — P. 309—352. — PMID 9949684. исправить
  3. ↑ Lu N. Z., Wardell S. E., Burnstein K. L., Defranco D., Fuller P. J., Giguere V., Hochberg R. B., McKay L., Renoir J. M., Weigel N. L., Wilson E. M., McDonnell D. P., Cidlowski J. A. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17132855 International Union of Pharmacology. LXV. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: glucocorticoid, mineralocorticoid, progesterone, and androgen receptors.] (англ.) // Pharmacological reviews. — 2006. — Vol. 58, no. 4. — P. 782—797. — DOI:10.1124/pr.58.4.9. — PMID 17132855. исправить
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Brinkmann A. O. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25905257 Androgen Physiology: Receptor and Metabolic Disorders] (англ.). — 2000. — PMID 25905257. исправить
  5. ↑ Mooradian A. D., Morley J. E., Korenman S. G. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3549275 Biological actions of androgens.] (англ.) // Endocrine reviews. — 1987. — Vol. 8, no. 1. — P. 1—28. — DOI:10.1210/edrv-8-1-1. — PMID 3549275. исправить
  6. ↑ Heinlein C. A., Chang C. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12351684 The roles of androgen receptors and androgen-binding proteins in nongenomic androgen actions.] (англ.) // Molecular endocrinology (Baltimore, Md.). — 2002. — Vol. 16, no. 10. — P. 2181—2187. — DOI:10.1210/me.2002-0070. — PMID 12351684. исправить
  7. ↑ Hiort O., Holterhus P. M. [www.eje.org/content/142/2/101.full.pdf The molecular basis of male sexual differentiation.] (англ.) // European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. — 2000. — Vol. 142, no. 2. — P. 101—110. — PMID 10664515. исправить
  8. ↑ Chang C. S., Kokontis J., Liao S. T. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3353726 Molecular cloning of human and rat complementary DNA encoding androgen receptors.] (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1988. — Vol. 240, no. 4850. — P. 324—326. — PMID 3353726. исправить
  9. ↑ Trapman J., Klaassen P., Kuiper G. G., van der Korput J. A., Faber P. W., van Rooij H. C., Geurts van Kessel A., Voorhorst M. M., Mulder E., Brinkmann A. O. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3377788 Cloning, structure and expression of a cDNA encoding the human androgen receptor.] (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 1988. — Vol. 153, no. 1. — P. 241—248. — PMID 3377788. исправить
  10. ↑ 1 2 Quigley C. A., De Bellis A., Marschke K. B., el-Awady MK, Wilson E. M., French F. S. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7671849 Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives.] (англ.) // Endocrine reviews. — 1995. — Vol. 16, no. 3. — P. 271—321. — DOI:10.1210/edrv-16-3-271. — PMID 7671849. исправить
  11. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Gelmann E. P. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12089231 Molecular biology of the androgen receptor.] (англ.) // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. — 2002. — Vol. 20, no. 13. — P. 3001—3015. — PMID 12089231. исправить
  12. ↑ [www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/367 NCBI: AR androgen receptor [ Homo sapiens (human) ]].
  13. ↑ La Spada A. R., Wilson E. M., Lubahn D. B., Harding A. E., Fischbeck K. H. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2062380 Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy.] (англ.) // Nature. — 1991. — Vol. 352, no. 6330. — P. 77—79. — DOI:10.1038/352077a0. — PMID 2062380. исправить
  14. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 McEwan I. J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15163303 Molecular mechanisms of androgen receptor-mediated gene regulation: structure-function analysis of the AF-1 domain.] (англ.) // Endocrine-related cancer. — 2004. — Vol. 11, no. 2. — P. 281—293. — PMID 15163303. исправить
  15. ↑ 1 2 Liegibel U. M., Sommer U., Boercsoek I., Hilscher U., Bierhaus A., Schweikert H. U., Nawroth P., Kasperk C. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14643880 Androgen receptor isoforms AR-A and AR-B display functional differences in cultured human bone cells and genital skin fibroblasts.] (англ.) // Steroids. — 2003. — Vol. 68, no. 14. — P. 1179—1187. — PMID 14643880. исправить
  16. ↑ McEwan I. J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19117136 Nuclear receptors: one big family.] (англ.) // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). — 2009. — Vol. 505. — P. 3—18. — DOI:10.1007/978-1-60327-575-0_1. — PMID 19117136. исправить
  17. ↑ Jenster G., van der Korput H. A., Trapman J., Brinkmann A. O. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7706276 Identification of two transcription activation units in the N-terminal domain of the human androgen receptor.] (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1995. — Vol. 270, no. 13. — P. 7341—7346. — PMID 7706276. исправить
  18. ↑ Schaufele F., Carbonell X., Guerbadot M., Borngraeber S., Chapman M. S., Ma A. A., Miner J. N., Diamond M. I. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15994236 The structural basis of androgen receptor activation: intramolecular and intermolecular amino-carboxy interactions.] (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2005. — Vol. 102, no. 28. — P. 9802—9807. — DOI:10.1073/pnas.0408819102. — PMID 15994236. исправить
  19. ↑ Klokk T. I., Kurys P., Elbi C., Nagaich A. K., Hendarwanto A., Slagsvold T., Chang C. Y., Hager G. L., Saatcioglu F. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17189428 Ligand-specific dynamics of the androgen receptor at its response element in living cells.] (англ.) // Molecular and cellular biology. — 2007. — Vol. 27, no. 5. — P. 1823—1843. — DOI:10.1128/MCB.01297-06. — PMID 17189428. исправить
  20. ↑ van Royen M. E., Cunha S. M., Brink M. C., Mattern K. A., Nigg A. L., Dubbink H. J., Verschure P. J., Trapman J., Houtsmuller A. B. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17420290 Compartmentalization of androgen receptor protein-protein interactions in living cells.] (англ.) // The Journal of cell biology. — 2007. — Vol. 177, no. 1. — P. 63—72. — DOI:10.1083/jcb.200609178. — PMID 17420290. исправить
  21. ↑ Langley E., Zhou Z. X., Wilson E. M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8530400 Evidence for an anti-parallel orientation of the ligand-activated human androgen receptor dimer.] (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1995. — Vol. 270, no. 50. — P. 29983—29990. — PMID 8530400. исправить
  22. ↑ Berrevoets C. A., Doesburg P., Steketee K., Trapman J., Brinkmann A. O. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9717843 Functional interactions of the AF-2 activation domain core region of the human androgen receptor with the amino-terminal domain and with the transcriptional coactivator TIF2 (transcriptional intermediary factor2).] (англ.) // Molecular endocrinology (Baltimore, Md.). — 1998. — Vol. 12, no. 8. — P. 1172—1183. — DOI:10.1210/mend.12.8.0153. — PMID 9717843. исправить
  23. ↑ 1 2 3 Dubbink H. J., Hersmus R., Verma C. S., van der Korput H. A., Berrevoets C. A., van Tol J., Ziel-van der Made A. C., Brinkmann A. O., Pike A. C., Trapman J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15178743 Distinct recognition modes of FXXLF and LXXLL motifs by the androgen receptor.] (англ.) // Molecular endocrinology (Baltimore, Md.). — 2004. — Vol. 18, no. 9. — P. 2132—2150. — DOI:10.1210/me.2003-0375. — PMID 15178743. исправить
  24. ↑ Kaku N., Matsuda K., Tsujimura A., Kawata M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18420738 Characterization of nuclear import of the domain-specific androgen receptor in association with the importin alpha/beta and Ran-guanosine 5'-triphosphate systems.] (англ.) // Endocrinology. — 2008. — Vol. 149, no. 8. — P. 3960—3969. — DOI:10.1210/en.2008-0137. — PMID 18420738. исправить
  25. ↑ Saporita A. J., Zhang Q., Navai N., Dincer Z., Hahn J., Cai X., Wang Z. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12923188 Identification and characterization of a ligand-regulated nuclear export signal in androgen receptor.] (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2003. — Vol. 278, no. 43. — P. 41998—42005. — DOI:10.1074/jbc.M302460200. — PMID 12923188. исправить
  26. ↑ Gottlieb B., Lombroso R., Beitel L. K., Trifiro M. A. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15705293 Molecular pathology of the androgen receptor in male (in)fertility.] (англ.) // Reproductive biomedicine online. — 2005. — Vol. 10, no. 1. — P. 42—48. — PMID 15705293. исправить
  27. ↑ Choong C. S., Wilson E. M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845666 Trinucleotide repeats in the human androgen receptor: a molecular basis for disease.] (англ.) // Journal of molecular endocrinology. — 1998. — Vol. 21, no. 3. — P. 235—257. — PMID 9845666. исправить
  28. ↑ PMID 12700055 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12700055 12700055])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=12700055&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  29. ↑ 1 2 PMID 16633980 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16633980 16633980])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=16633980&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  30. ↑ 1 2 3 4 PMID 25722318 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25722318 25722318])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=25722318&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  31. ↑ PMID 17699749 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17699749 17699749])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=17699749&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  32. ↑ PMID 10077001 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10077001 10077001])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=10077001&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  33. ↑ PMID 15623502 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15623502 15623502])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=15623502&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  34. ↑ PMID 15753383 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15753383 15753383])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=15753383&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  35. ↑ PMID 25921704 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25921704 25921704])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=25921704&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  36. ↑ Эпигенетика / под ред. С. Д. Эллиса, Т. Дженювейна, Д. Рейнберга.. — М.: Техносфера, 2013. — С. 200. — 496 с. — ISBN 978-5-94836-257-1.
  37. ↑ PMID 12834017 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12834017 12834017])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=12834017&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  38. ↑ PMID 11231320 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11231320 11231320])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=11231320&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  39. ↑ PMID 12868122 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12868122 12868122])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=12868122&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  40. ↑ PMID 20231167 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20231167 20231167])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=20231167&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  41. ↑ PMID 22836391 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22836391 22836391])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=22836391&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  42. ↑ PMID 25925349 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25925349 25925349])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=25925349&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  43. ↑ 1 2 PMID 25563353 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25563353 25563353])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=25563353&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  44. ↑ PMID 14517289 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14517289 14517289])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=14517289&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  45. ↑ PMID 19351840 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19351840 19351840])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=19351840&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  46. ↑ PMID 15572661 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15572661 15572661])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=15572661&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  47. ↑ PMID 12612053 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12612053 12612053])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=12612053&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  48. ↑ PMID 11994312 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11994312 11994312])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=11994312&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  49. ↑ PMID 11585838 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11585838 11585838])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=11585838&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  50. ↑ PMID 11792709 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11792709 11792709])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=11792709&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  51. ↑ PMID 12941811 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12941811 12941811])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=12941811&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  52. ↑ PMID 15684378 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15684378 15684378])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=15684378&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  53. ↑ 1 2 PMID 14579074 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14579074 14579074])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=14579074&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  54. ↑ PMID 5955468 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5955468 5955468])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=5955468&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  55. ↑ PMID 25535248 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25535248 25535248])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=25535248&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  56. ↑ PMID 6371845 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6371845 6371845])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=6371845&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  57. ↑ PMID 12600226 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12600226 12600226])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=12600226&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  58. ↑ PMID 22031847 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22031847 22031847])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=22031847&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  59. ↑ PMID 22459616 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22459616 22459616])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=22459616&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  60. ↑ PMID 8537246 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8537246 8537246])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=8537246&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  61. ↑ PMID 25871467 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25871467 25871467])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=25871467&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].
  62. ↑ PMID 26091707 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26091707 26091707])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=26091707&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].

Литература

  • PMID 25905231 (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25905231 25905231])
    Библиографическое описание появится автоматически через некоторое время. Вы можете подставить цитату вручную или используя [tools.wmflabs.org/citing-bot/pmid.php?page=25905231&page_out=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9+%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 бота].

Ссылки

  • [androgendb.mcgill.ca/AR23C.pdf База данных известных мутаций андрогенового рецептора (2013 год)].


Отрывок, характеризующий Андрогеновый рецептор

Князь Андрей посмотрел на него и, не отвечая, продолжал, обращаясь к Алпатычу:
– Так скажи, что до десятого числа жду ответа, а ежели десятого не получу известия, что все уехали, я сам должен буду все бросить и ехать в Лысые Горы.
– Я, князь, только потому говорю, – сказал Берг, узнав князя Андрея, – что я должен исполнять приказания, потому что я всегда точно исполняю… Вы меня, пожалуйста, извините, – в чем то оправдывался Берг.
Что то затрещало в огне. Огонь притих на мгновенье; черные клубы дыма повалили из под крыши. Еще страшно затрещало что то в огне, и завалилось что то огромное.
– Урруру! – вторя завалившемуся потолку амбара, из которого несло запахом лепешек от сгоревшего хлеба, заревела толпа. Пламя вспыхнуло и осветило оживленно радостные и измученные лица людей, стоявших вокруг пожара.
Человек во фризовой шинели, подняв кверху руку, кричал:
– Важно! пошла драть! Ребята, важно!..
– Это сам хозяин, – послышались голоса.
– Так, так, – сказал князь Андрей, обращаясь к Алпатычу, – все передай, как я тебе говорил. – И, ни слова не отвечая Бергу, замолкшему подле него, тронул лошадь и поехал в переулок.


От Смоленска войска продолжали отступать. Неприятель шел вслед за ними. 10 го августа полк, которым командовал князь Андрей, проходил по большой дороге, мимо проспекта, ведущего в Лысые Горы. Жара и засуха стояли более трех недель. Каждый день по небу ходили курчавые облака, изредка заслоняя солнце; но к вечеру опять расчищало, и солнце садилось в буровато красную мглу. Только сильная роса ночью освежала землю. Остававшиеся на корню хлеба сгорали и высыпались. Болота пересохли. Скотина ревела от голода, не находя корма по сожженным солнцем лугам. Только по ночам и в лесах пока еще держалась роса, была прохлада. Но по дороге, по большой дороге, по которой шли войска, даже и ночью, даже и по лесам, не было этой прохлады. Роса не заметна была на песочной пыли дороги, встолченной больше чем на четверть аршина. Как только рассветало, начиналось движение. Обозы, артиллерия беззвучно шли по ступицу, а пехота по щиколку в мягкой, душной, не остывшей за ночь, жаркой пыли. Одна часть этой песочной пыли месилась ногами и колесами, другая поднималась и стояла облаком над войском, влипая в глаза, в волоса, в уши, в ноздри и, главное, в легкие людям и животным, двигавшимся по этой дороге. Чем выше поднималось солнце, тем выше поднималось облако пыли, и сквозь эту тонкую, жаркую пыль на солнце, не закрытое облаками, можно было смотреть простым глазом. Солнце представлялось большим багровым шаром. Ветра не было, и люди задыхались в этой неподвижной атмосфере. Люди шли, обвязавши носы и рты платками. Приходя к деревне, все бросалось к колодцам. Дрались за воду и выпивали ее до грязи.
Князь Андрей командовал полком, и устройство полка, благосостояние его людей, необходимость получения и отдачи приказаний занимали его. Пожар Смоленска и оставление его были эпохой для князя Андрея. Новое чувство озлобления против врага заставляло его забывать свое горе. Он весь был предан делам своего полка, он был заботлив о своих людях и офицерах и ласков с ними. В полку его называли наш князь, им гордились и его любили. Но добр и кроток он был только с своими полковыми, с Тимохиным и т. п., с людьми совершенно новыми и в чужой среде, с людьми, которые не могли знать и понимать его прошедшего; но как только он сталкивался с кем нибудь из своих прежних, из штабных, он тотчас опять ощетинивался; делался злобен, насмешлив и презрителен. Все, что связывало его воспоминание с прошедшим, отталкивало его, и потому он старался в отношениях этого прежнего мира только не быть несправедливым и исполнять свой долг.
Правда, все в темном, мрачном свете представлялось князю Андрею – особенно после того, как оставили Смоленск (который, по его понятиям, можно и должно было защищать) 6 го августа, и после того, как отец, больной, должен был бежать в Москву и бросить на расхищение столь любимые, обстроенные и им населенные Лысые Горы; но, несмотря на то, благодаря полку князь Андрей мог думать о другом, совершенно независимом от общих вопросов предмете – о своем полку. 10 го августа колонна, в которой был его полк, поравнялась с Лысыми Горами. Князь Андрей два дня тому назад получил известие, что его отец, сын и сестра уехали в Москву. Хотя князю Андрею и нечего было делать в Лысых Горах, он, с свойственным ему желанием растравить свое горе, решил, что он должен заехать в Лысые Горы.
Он велел оседлать себе лошадь и с перехода поехал верхом в отцовскую деревню, в которой он родился и провел свое детство. Проезжая мимо пруда, на котором всегда десятки баб, переговариваясь, били вальками и полоскали свое белье, князь Андрей заметил, что на пруде никого не было, и оторванный плотик, до половины залитый водой, боком плавал посредине пруда. Князь Андрей подъехал к сторожке. У каменных ворот въезда никого не было, и дверь была отперта. Дорожки сада уже заросли, и телята и лошади ходили по английскому парку. Князь Андрей подъехал к оранжерее; стекла были разбиты, и деревья в кадках некоторые повалены, некоторые засохли. Он окликнул Тараса садовника. Никто не откликнулся. Обогнув оранжерею на выставку, он увидал, что тесовый резной забор весь изломан и фрукты сливы обдерганы с ветками. Старый мужик (князь Андрей видал его у ворот в детстве) сидел и плел лапоть на зеленой скамеечке.
Он был глух и не слыхал подъезда князя Андрея. Он сидел на лавке, на которой любил сиживать старый князь, и около него было развешено лычко на сучках обломанной и засохшей магнолии.
Князь Андрей подъехал к дому. Несколько лип в старом саду были срублены, одна пегая с жеребенком лошадь ходила перед самым домом между розанами. Дом был заколочен ставнями. Одно окно внизу было открыто. Дворовый мальчик, увидав князя Андрея, вбежал в дом.
Алпатыч, услав семью, один оставался в Лысых Горах; он сидел дома и читал Жития. Узнав о приезде князя Андрея, он, с очками на носу, застегиваясь, вышел из дома, поспешно подошел к князю и, ничего не говоря, заплакал, целуя князя Андрея в коленку.
Потом он отвернулся с сердцем на свою слабость и стал докладывать ему о положении дел. Все ценное и дорогое было отвезено в Богучарово. Хлеб, до ста четвертей, тоже был вывезен; сено и яровой, необыкновенный, как говорил Алпатыч, урожай нынешнего года зеленым взят и скошен – войсками. Мужики разорены, некоторый ушли тоже в Богучарово, малая часть остается.
Князь Андрей, не дослушав его, спросил, когда уехали отец и сестра, разумея, когда уехали в Москву. Алпатыч отвечал, полагая, что спрашивают об отъезде в Богучарово, что уехали седьмого, и опять распространился о долах хозяйства, спрашивая распоряжении.
– Прикажете ли отпускать под расписку командам овес? У нас еще шестьсот четвертей осталось, – спрашивал Алпатыч.
«Что отвечать ему? – думал князь Андрей, глядя на лоснеющуюся на солнце плешивую голову старика и в выражении лица его читая сознание того, что он сам понимает несвоевременность этих вопросов, но спрашивает только так, чтобы заглушить и свое горе.
– Да, отпускай, – сказал он.
– Ежели изволили заметить беспорядки в саду, – говорил Алпатыч, – то невозмежио было предотвратить: три полка проходили и ночевали, в особенности драгуны. Я выписал чин и звание командира для подачи прошения.
– Ну, что ж ты будешь делать? Останешься, ежели неприятель займет? – спросил его князь Андрей.
Алпатыч, повернув свое лицо к князю Андрею, посмотрел на него; и вдруг торжественным жестом поднял руку кверху.
– Он мой покровитель, да будет воля его! – проговорил он.
Толпа мужиков и дворовых шла по лугу, с открытыми головами, приближаясь к князю Андрею.
– Ну прощай! – сказал князь Андрей, нагибаясь к Алпатычу. – Уезжай сам, увози, что можешь, и народу вели уходить в Рязанскую или в Подмосковную. – Алпатыч прижался к его ноге и зарыдал. Князь Андрей осторожно отодвинул его и, тронув лошадь, галопом поехал вниз по аллее.
На выставке все так же безучастно, как муха на лице дорогого мертвеца, сидел старик и стукал по колодке лаптя, и две девочки со сливами в подолах, которые они нарвали с оранжерейных деревьев, бежали оттуда и наткнулись на князя Андрея. Увидав молодого барина, старшая девочка, с выразившимся на лице испугом, схватила за руку свою меньшую товарку и с ней вместе спряталась за березу, не успев подобрать рассыпавшиеся зеленые сливы.
Князь Андрей испуганно поспешно отвернулся от них, боясь дать заметить им, что он их видел. Ему жалко стало эту хорошенькую испуганную девочку. Он боялся взглянуть на нее, по вместе с тем ему этого непреодолимо хотелось. Новое, отрадное и успокоительное чувство охватило его, когда он, глядя на этих девочек, понял существование других, совершенно чуждых ему и столь же законных человеческих интересов, как и те, которые занимали его. Эти девочки, очевидно, страстно желали одного – унести и доесть эти зеленые сливы и не быть пойманными, и князь Андрей желал с ними вместе успеха их предприятию. Он не мог удержаться, чтобы не взглянуть на них еще раз. Полагая себя уже в безопасности, они выскочили из засады и, что то пища тоненькими голосками, придерживая подолы, весело и быстро бежали по траве луга своими загорелыми босыми ножонками.
Князь Андрей освежился немного, выехав из района пыли большой дороги, по которой двигались войска. Но недалеко за Лысыми Горами он въехал опять на дорогу и догнал свой полк на привале, у плотины небольшого пруда. Был второй час после полдня. Солнце, красный шар в пыли, невыносимо пекло и жгло спину сквозь черный сюртук. Пыль, все такая же, неподвижно стояла над говором гудевшими, остановившимися войсками. Ветру не было, В проезд по плотине на князя Андрея пахнуло тиной и свежестью пруда. Ему захотелось в воду – какая бы грязная она ни была. Он оглянулся на пруд, с которого неслись крики и хохот. Небольшой мутный с зеленью пруд, видимо, поднялся четверти на две, заливая плотину, потому что он был полон человеческими, солдатскими, голыми барахтавшимися в нем белыми телами, с кирпично красными руками, лицами и шеями. Все это голое, белое человеческое мясо с хохотом и гиком барахталось в этой грязной луже, как караси, набитые в лейку. Весельем отзывалось это барахтанье, и оттого оно особенно было грустно.
Один молодой белокурый солдат – еще князь Андрей знал его – третьей роты, с ремешком под икрой, крестясь, отступал назад, чтобы хорошенько разбежаться и бултыхнуться в воду; другой, черный, всегда лохматый унтер офицер, по пояс в воде, подергивая мускулистым станом, радостно фыркал, поливая себе голову черными по кисти руками. Слышалось шлепанье друг по другу, и визг, и уханье.
На берегах, на плотине, в пруде, везде было белое, здоровое, мускулистое мясо. Офицер Тимохин, с красным носиком, обтирался на плотине и застыдился, увидав князя, однако решился обратиться к нему:
– То то хорошо, ваше сиятельство, вы бы изволили! – сказал он.
– Грязно, – сказал князь Андрей, поморщившись.
– Мы сейчас очистим вам. – И Тимохин, еще не одетый, побежал очищать.
– Князь хочет.
– Какой? Наш князь? – заговорили голоса, и все заторопились так, что насилу князь Андрей успел их успокоить. Он придумал лучше облиться в сарае.
«Мясо, тело, chair a canon [пушечное мясо]! – думал он, глядя и на свое голое тело, и вздрагивая не столько от холода, сколько от самому ему непонятного отвращения и ужаса при виде этого огромного количества тел, полоскавшихся в грязном пруде.
7 го августа князь Багратион в своей стоянке Михайловке на Смоленской дороге писал следующее:
«Милостивый государь граф Алексей Андреевич.
(Он писал Аракчееву, но знал, что письмо его будет прочтено государем, и потому, насколько он был к тому способен, обдумывал каждое свое слово.)
Я думаю, что министр уже рапортовал об оставлении неприятелю Смоленска. Больно, грустно, и вся армия в отчаянии, что самое важное место понапрасну бросили. Я, с моей стороны, просил лично его убедительнейшим образом, наконец и писал; но ничто его не согласило. Я клянусь вам моею честью, что Наполеон был в таком мешке, как никогда, и он бы мог потерять половину армии, но не взять Смоленска. Войска наши так дрались и так дерутся, как никогда. Я удержал с 15 тысячами более 35 ти часов и бил их; но он не хотел остаться и 14 ти часов. Это стыдно, и пятно армии нашей; а ему самому, мне кажется, и жить на свете не должно. Ежели он доносит, что потеря велика, – неправда; может быть, около 4 тысяч, не более, но и того нет. Хотя бы и десять, как быть, война! Но зато неприятель потерял бездну…
Что стоило еще оставаться два дни? По крайней мере, они бы сами ушли; ибо не имели воды напоить людей и лошадей. Он дал слово мне, что не отступит, но вдруг прислал диспозицию, что он в ночь уходит. Таким образом воевать не можно, и мы можем неприятеля скоро привести в Москву…
Слух носится, что вы думаете о мире. Чтобы помириться, боже сохрани! После всех пожертвований и после таких сумасбродных отступлений – мириться: вы поставите всю Россию против себя, и всякий из нас за стыд поставит носить мундир. Ежели уже так пошло – надо драться, пока Россия может и пока люди на ногах…
Надо командовать одному, а не двум. Ваш министр, может, хороший по министерству; но генерал не то что плохой, но дрянной, и ему отдали судьбу всего нашего Отечества… Я, право, с ума схожу от досады; простите мне, что дерзко пишу. Видно, тот не любит государя и желает гибели нам всем, кто советует заключить мир и командовать армиею министру. Итак, я пишу вам правду: готовьте ополчение. Ибо министр самым мастерским образом ведет в столицу за собою гостя. Большое подозрение подает всей армии господин флигель адъютант Вольцоген. Он, говорят, более Наполеона, нежели наш, и он советует все министру. Я не токмо учтив против него, но повинуюсь, как капрал, хотя и старее его. Это больно; но, любя моего благодетеля и государя, – повинуюсь. Только жаль государя, что вверяет таким славную армию. Вообразите, что нашею ретирадою мы потеряли людей от усталости и в госпиталях более 15 тысяч; а ежели бы наступали, того бы не было. Скажите ради бога, что наша Россия – мать наша – скажет, что так страшимся и за что такое доброе и усердное Отечество отдаем сволочам и вселяем в каждого подданного ненависть и посрамление. Чего трусить и кого бояться?. Я не виноват, что министр нерешим, трус, бестолков, медлителен и все имеет худые качества. Вся армия плачет совершенно и ругают его насмерть…»


В числе бесчисленных подразделений, которые можно сделать в явлениях жизни, можно подразделить их все на такие, в которых преобладает содержание, другие – в которых преобладает форма. К числу таковых, в противоположность деревенской, земской, губернской, даже московской жизни, можно отнести жизнь петербургскую, в особенности салонную. Эта жизнь неизменна.
С 1805 года мы мирились и ссорились с Бонапартом, мы делали конституции и разделывали их, а салон Анны Павловны и салон Элен были точно такие же, какие они были один семь лет, другой пять лет тому назад. Точно так же у Анны Павловны говорили с недоумением об успехах Бонапарта и видели, как в его успехах, так и в потакании ему европейских государей, злостный заговор, имеющий единственной целью неприятность и беспокойство того придворного кружка, которого представительницей была Анна Павловна. Точно так же у Элен, которую сам Румянцев удостоивал своим посещением и считал замечательно умной женщиной, точно так же как в 1808, так и в 1812 году с восторгом говорили о великой нации и великом человеке и с сожалением смотрели на разрыв с Францией, который, по мнению людей, собиравшихся в салоне Элен, должен был кончиться миром.
В последнее время, после приезда государя из армии, произошло некоторое волнение в этих противоположных кружках салонах и произведены были некоторые демонстрации друг против друга, но направление кружков осталось то же. В кружок Анны Павловны принимались из французов только закоренелые легитимисты, и здесь выражалась патриотическая мысль о том, что не надо ездить во французский театр и что содержание труппы стоит столько же, сколько содержание целого корпуса. За военными событиями следилось жадно, и распускались самые выгодные для нашей армии слухи. В кружке Элен, румянцевском, французском, опровергались слухи о жестокости врага и войны и обсуживались все попытки Наполеона к примирению. В этом кружке упрекали тех, кто присоветывал слишком поспешные распоряжения о том, чтобы приготавливаться к отъезду в Казань придворным и женским учебным заведениям, находящимся под покровительством императрицы матери. Вообще все дело войны представлялось в салоне Элен пустыми демонстрациями, которые весьма скоро кончатся миром, и царствовало мнение Билибина, бывшего теперь в Петербурге и домашним у Элен (всякий умный человек должен был быть у нее), что не порох, а те, кто его выдумали, решат дело. В этом кружке иронически и весьма умно, хотя весьма осторожно, осмеивали московский восторг, известие о котором прибыло вместе с государем в Петербург.
В кружке Анны Павловны, напротив, восхищались этими восторгами и говорили о них, как говорит Плутарх о древних. Князь Василий, занимавший все те же важные должности, составлял звено соединения между двумя кружками. Он ездил к ma bonne amie [своему достойному другу] Анне Павловне и ездил dans le salon diplomatique de ma fille [в дипломатический салон своей дочери] и часто, при беспрестанных переездах из одного лагеря в другой, путался и говорил у Анны Павловны то, что надо было говорить у Элен, и наоборот.
Вскоре после приезда государя князь Василий разговорился у Анны Павловны о делах войны, жестоко осуждая Барклая де Толли и находясь в нерешительности, кого бы назначить главнокомандующим. Один из гостей, известный под именем un homme de beaucoup de merite [человек с большими достоинствами], рассказав о том, что он видел нынче выбранного начальником петербургского ополчения Кутузова, заседающего в казенной палате для приема ратников, позволил себе осторожно выразить предположение о том, что Кутузов был бы тот человек, который удовлетворил бы всем требованиям.
Анна Павловна грустно улыбнулась и заметила, что Кутузов, кроме неприятностей, ничего не дал государю.
– Я говорил и говорил в Дворянском собрании, – перебил князь Василий, – но меня не послушали. Я говорил, что избрание его в начальники ополчения не понравится государю. Они меня не послушали.
– Все какая то мания фрондировать, – продолжал он. – И пред кем? И все оттого, что мы хотим обезьянничать глупым московским восторгам, – сказал князь Василий, спутавшись на минуту и забыв то, что у Элен надо было подсмеиваться над московскими восторгами, а у Анны Павловны восхищаться ими. Но он тотчас же поправился. – Ну прилично ли графу Кутузову, самому старому генералу в России, заседать в палате, et il en restera pour sa peine! [хлопоты его пропадут даром!] Разве возможно назначить главнокомандующим человека, который не может верхом сесть, засыпает на совете, человека самых дурных нравов! Хорошо он себя зарекомендовал в Букарещте! Я уже не говорю о его качествах как генерала, но разве можно в такую минуту назначать человека дряхлого и слепого, просто слепого? Хорош будет генерал слепой! Он ничего не видит. В жмурки играть… ровно ничего не видит!
Никто не возражал на это.
24 го июля это было совершенно справедливо. Но 29 июля Кутузову пожаловано княжеское достоинство. Княжеское достоинство могло означать и то, что от него хотели отделаться, – и потому суждение князя Василья продолжало быть справедливо, хотя он и не торопился ого высказывать теперь. Но 8 августа был собран комитет из генерал фельдмаршала Салтыкова, Аракчеева, Вязьмитинова, Лопухина и Кочубея для обсуждения дел войны. Комитет решил, что неудачи происходили от разноначалий, и, несмотря на то, что лица, составлявшие комитет, знали нерасположение государя к Кутузову, комитет, после короткого совещания, предложил назначить Кутузова главнокомандующим. И в тот же день Кутузов был назначен полномочным главнокомандующим армий и всего края, занимаемого войсками.
9 го августа князь Василий встретился опять у Анны Павловны с l'homme de beaucoup de merite [человеком с большими достоинствами]. L'homme de beaucoup de merite ухаживал за Анной Павловной по случаю желания назначения попечителем женского учебного заведения императрицы Марии Федоровны. Князь Василий вошел в комнату с видом счастливого победителя, человека, достигшего цели своих желаний.
– Eh bien, vous savez la grande nouvelle? Le prince Koutouzoff est marechal. [Ну с, вы знаете великую новость? Кутузов – фельдмаршал.] Все разногласия кончены. Я так счастлив, так рад! – говорил князь Василий. – Enfin voila un homme, [Наконец, вот это человек.] – проговорил он, значительно и строго оглядывая всех находившихся в гостиной. L'homme de beaucoup de merite, несмотря на свое желание получить место, не мог удержаться, чтобы не напомнить князю Василью его прежнее суждение. (Это было неучтиво и перед князем Василием в гостиной Анны Павловны, и перед Анной Павловной, которая так же радостно приняла эту весть; но он не мог удержаться.)
– Mais on dit qu'il est aveugle, mon prince? [Но говорят, он слеп?] – сказал он, напоминая князю Василью его же слова.
– Allez donc, il y voit assez, [Э, вздор, он достаточно видит, поверьте.] – сказал князь Василий своим басистым, быстрым голосом с покашливанием, тем голосом и с покашливанием, которым он разрешал все трудности. – Allez, il y voit assez, – повторил он. – И чему я рад, – продолжал он, – это то, что государь дал ему полную власть над всеми армиями, над всем краем, – власть, которой никогда не было ни у какого главнокомандующего. Это другой самодержец, – заключил он с победоносной улыбкой.
– Дай бог, дай бог, – сказала Анна Павловна. L'homme de beaucoup de merite, еще новичок в придворном обществе, желая польстить Анне Павловне, выгораживая ее прежнее мнение из этого суждения, сказал.
– Говорят, что государь неохотно передал эту власть Кутузову. On dit qu'il rougit comme une demoiselle a laquelle on lirait Joconde, en lui disant: «Le souverain et la patrie vous decernent cet honneur». [Говорят, что он покраснел, как барышня, которой бы прочли Жоконду, в то время как говорил ему: «Государь и отечество награждают вас этой честью».]
– Peut etre que la c?ur n'etait pas de la partie, [Может быть, сердце не вполне участвовало,] – сказала Анна Павловна.
– О нет, нет, – горячо заступился князь Василий. Теперь уже он не мог никому уступить Кутузова. По мнению князя Василья, не только Кутузов был сам хорош, но и все обожали его. – Нет, это не может быть, потому что государь так умел прежде ценить его, – сказал он.
– Дай бог только, чтобы князь Кутузов, – сказала Анпа Павловна, – взял действительную власть и не позволял бы никому вставлять себе палки в колеса – des batons dans les roues.
Князь Василий тотчас понял, кто был этот никому. Он шепотом сказал:
– Я верно знаю, что Кутузов, как непременное условие, выговорил, чтобы наследник цесаревич не был при армии: Vous savez ce qu'il a dit a l'Empereur? [Вы знаете, что он сказал государю?] – И князь Василий повторил слова, будто бы сказанные Кутузовым государю: «Я не могу наказать его, ежели он сделает дурно, и наградить, ежели он сделает хорошо». О! это умнейший человек, князь Кутузов, et quel caractere. Oh je le connais de longue date. [и какой характер. О, я его давно знаю.]
– Говорят даже, – сказал l'homme de beaucoup de merite, не имевший еще придворного такта, – что светлейший непременным условием поставил, чтобы сам государь не приезжал к армии.
Как только он сказал это, в одно мгновение князь Василий и Анна Павловна отвернулись от него и грустно, со вздохом о его наивности, посмотрели друг на друга.


В то время как это происходило в Петербурге, французы уже прошли Смоленск и все ближе и ближе подвигались к Москве. Историк Наполеона Тьер, так же, как и другие историки Наполеона, говорит, стараясь оправдать своего героя, что Наполеон был привлечен к стенам Москвы невольно. Он прав, как и правы все историки, ищущие объяснения событий исторических в воле одного человека; он прав так же, как и русские историки, утверждающие, что Наполеон был привлечен к Москве искусством русских полководцев. Здесь, кроме закона ретроспективности (возвратности), представляющего все прошедшее приготовлением к совершившемуся факту, есть еще взаимность, путающая все дело. Хороший игрок, проигравший в шахматы, искренно убежден, что его проигрыш произошел от его ошибки, и он отыскивает эту ошибку в начале своей игры, но забывает, что в каждом его шаге, в продолжение всей игры, были такие же ошибки, что ни один его ход не был совершенен. Ошибка, на которую он обращает внимание, заметна ему только потому, что противник воспользовался ею. Насколько же сложнее этого игра войны, происходящая в известных условиях времени, и где не одна воля руководит безжизненными машинами, а где все вытекает из бесчисленного столкновения различных произволов?
После Смоленска Наполеон искал сражения за Дорогобужем у Вязьмы, потом у Царева Займища; но выходило, что по бесчисленному столкновению обстоятельств до Бородина, в ста двадцати верстах от Москвы, русские не могли принять сражения. От Вязьмы было сделано распоряжение Наполеоном для движения прямо на Москву.
Moscou, la capitale asiatique de ce grand empire, la ville sacree des peuples d'Alexandre, Moscou avec ses innombrables eglises en forme de pagodes chinoises! [Москва, азиатская столица этой великой империи, священный город народов Александра, Москва с своими бесчисленными церквами, в форме китайских пагод!] Эта Moscou не давала покоя воображению Наполеона. На переходе из Вязьмы к Цареву Займищу Наполеон верхом ехал на своем соловом энглизированном иноходчике, сопутствуемый гвардией, караулом, пажами и адъютантами. Начальник штаба Бертье отстал для того, чтобы допросить взятого кавалерией русского пленного. Он галопом, сопутствуемый переводчиком Lelorgne d'Ideville, догнал Наполеона и с веселым лицом остановил лошадь.
– Eh bien? [Ну?] – сказал Наполеон.
– Un cosaque de Platow [Платовский казак.] говорит, что корпус Платова соединяется с большой армией, что Кутузов назначен главнокомандующим. Tres intelligent et bavard! [Очень умный и болтун!]
Наполеон улыбнулся, велел дать этому казаку лошадь и привести его к себе. Он сам желал поговорить с ним. Несколько адъютантов поскакало, и через час крепостной человек Денисова, уступленный им Ростову, Лаврушка, в денщицкой куртке на французском кавалерийском седле, с плутовским и пьяным, веселым лицом подъехал к Наполеону. Наполеон велел ему ехать рядом с собой и начал спрашивать:
– Вы казак?
– Казак с, ваше благородие.
«Le cosaque ignorant la compagnie dans laquelle il se trouvait, car la simplicite de Napoleon n'avait rien qui put reveler a une imagination orientale la presence d'un souverain, s'entretint avec la plus extreme familiarite des affaires de la guerre actuelle», [Казак, не зная того общества, в котором он находился, потому что простота Наполеона не имела ничего такого, что бы могло открыть для восточного воображения присутствие государя, разговаривал с чрезвычайной фамильярностью об обстоятельствах настоящей войны.] – говорит Тьер, рассказывая этот эпизод. Действительно, Лаврушка, напившийся пьяным и оставивший барина без обеда, был высечен накануне и отправлен в деревню за курами, где он увлекся мародерством и был взят в плен французами. Лаврушка был один из тех грубых, наглых лакеев, видавших всякие виды, которые считают долгом все делать с подлостью и хитростью, которые готовы сослужить всякую службу своему барину и которые хитро угадывают барские дурные мысли, в особенности тщеславие и мелочность.
Попав в общество Наполеона, которого личность он очень хорошо и легко признал. Лаврушка нисколько не смутился и только старался от всей души заслужить новым господам.
Он очень хорошо знал, что это сам Наполеон, и присутствие Наполеона не могло смутить его больше, чем присутствие Ростова или вахмистра с розгами, потому что не было ничего у него, чего бы не мог лишить его ни вахмистр, ни Наполеон.
Он врал все, что толковалось между денщиками. Многое из этого была правда. Но когда Наполеон спросил его, как же думают русские, победят они Бонапарта или нет, Лаврушка прищурился и задумался.
Он увидал тут тонкую хитрость, как всегда во всем видят хитрость люди, подобные Лаврушке, насупился и помолчал.
– Оно значит: коли быть сраженью, – сказал он задумчиво, – и в скорости, так это так точно. Ну, а коли пройдет три дня апосля того самого числа, тогда, значит, это самое сражение в оттяжку пойдет.
Наполеону перевели это так: «Si la bataille est donnee avant trois jours, les Francais la gagneraient, mais que si elle serait donnee plus tard, Dieu seul sait ce qui en arrivrait», [«Ежели сражение произойдет прежде трех дней, то французы выиграют его, но ежели после трех дней, то бог знает что случится».] – улыбаясь передал Lelorgne d'Ideville. Наполеон не улыбнулся, хотя он, видимо, был в самом веселом расположении духа, и велел повторить себе эти слова.
Лаврушка заметил это и, чтобы развеселить его, сказал, притворяясь, что не знает, кто он.
– Знаем, у вас есть Бонапарт, он всех в мире побил, ну да об нас другая статья… – сказал он, сам не зная, как и отчего под конец проскочил в его словах хвастливый патриотизм. Переводчик передал эти слова Наполеону без окончания, и Бонапарт улыбнулся. «Le jeune Cosaque fit sourire son puissant interlocuteur», [Молодой казак заставил улыбнуться своего могущественного собеседника.] – говорит Тьер. Проехав несколько шагов молча, Наполеон обратился к Бертье и сказал, что он хочет испытать действие, которое произведет sur cet enfant du Don [на это дитя Дона] известие о том, что тот человек, с которым говорит этот enfant du Don, есть сам император, тот самый император, который написал на пирамидах бессмертно победоносное имя.
Известие было передано.
Лаврушка (поняв, что это делалось, чтобы озадачить его, и что Наполеон думает, что он испугается), чтобы угодить новым господам, тотчас же притворился изумленным, ошеломленным, выпучил глаза и сделал такое же лицо, которое ему привычно было, когда его водили сечь. «A peine l'interprete de Napoleon, – говорит Тьер, – avait il parle, que le Cosaque, saisi d'une sorte d'ebahissement, no profera plus une parole et marcha les yeux constamment attaches sur ce conquerant, dont le nom avait penetre jusqu'a lui, a travers les steppes de l'Orient. Toute sa loquacite s'etait subitement arretee, pour faire place a un sentiment d'admiration naive et silencieuse. Napoleon, apres l'avoir recompense, lui fit donner la liberte, comme a un oiseau qu'on rend aux champs qui l'ont vu naitre». [Едва переводчик Наполеона сказал это казаку, как казак, охваченный каким то остолбенением, не произнес более ни одного слова и продолжал ехать, не спуская глаз с завоевателя, имя которого достигло до него через восточные степи. Вся его разговорчивость вдруг прекратилась и заменилась наивным и молчаливым чувством восторга. Наполеон, наградив казака, приказал дать ему свободу, как птице, которую возвращают ее родным полям.]
Наполеон поехал дальше, мечтая о той Moscou, которая так занимала его воображение, a l'oiseau qu'on rendit aux champs qui l'on vu naitre [птица, возвращенная родным полям] поскакал на аванпосты, придумывая вперед все то, чего не было и что он будет рассказывать у своих. Того же, что действительно с ним было, он не хотел рассказывать именно потому, что это казалось ему недостойным рассказа. Он выехал к казакам, расспросил, где был полк, состоявший в отряде Платова, и к вечеру же нашел своего барина Николая Ростова, стоявшего в Янкове и только что севшего верхом, чтобы с Ильиным сделать прогулку по окрестным деревням. Он дал другую лошадь Лаврушке и взял его с собой.


Княжна Марья не была в Москве и вне опасности, как думал князь Андрей.
После возвращения Алпатыча из Смоленска старый князь как бы вдруг опомнился от сна. Он велел собрать из деревень ополченцев, вооружить их и написал главнокомандующему письмо, в котором извещал его о принятом им намерении оставаться в Лысых Горах до последней крайности, защищаться, предоставляя на его усмотрение принять или не принять меры для защиты Лысых Гор, в которых будет взят в плен или убит один из старейших русских генералов, и объявил домашним, что он остается в Лысых Горах.
Но, оставаясь сам в Лысых Горах, князь распорядился об отправке княжны и Десаля с маленьким князем в Богучарово и оттуда в Москву. Княжна Марья, испуганная лихорадочной, бессонной деятельностью отца, заменившей его прежнюю опущенность, не могла решиться оставить его одного и в первый раз в жизни позволила себе не повиноваться ему. Она отказалась ехать, и на нее обрушилась страшная гроза гнева князя. Он напомнил ей все, в чем он был несправедлив против нее. Стараясь обвинить ее, он сказал ей, что она измучила его, что она поссорила его с сыном, имела против него гадкие подозрения, что она задачей своей жизни поставила отравлять его жизнь, и выгнал ее из своего кабинета, сказав ей, что, ежели она не уедет, ему все равно. Он сказал, что знать не хочет о ее существовании, но вперед предупреждает ее, чтобы она не смела попадаться ему на глаза. То, что он, вопреки опасений княжны Марьи, не велел насильно увезти ее, а только не приказал ей показываться на глаза, обрадовало княжну Марью. Она знала, что это доказывало то, что в самой тайне души своей он был рад, что она оставалась дома и не уехала.
На другой день после отъезда Николушки старый князь утром оделся в полный мундир и собрался ехать главнокомандующему. Коляска уже была подана. Княжна Марья видела, как он, в мундире и всех орденах, вышел из дома и пошел в сад сделать смотр вооруженным мужикам и дворовым. Княжна Марья свдела у окна, прислушивалась к его голосу, раздававшемуся из сада. Вдруг из аллеи выбежало несколько людей с испуганными лицами.
Княжна Марья выбежала на крыльцо, на цветочную дорожку и в аллею. Навстречу ей подвигалась большая толпа ополченцев и дворовых, и в середине этой толпы несколько людей под руки волокли маленького старичка в мундире и орденах. Княжна Марья подбежала к нему и, в игре мелкими кругами падавшего света, сквозь тень липовой аллеи, не могла дать себе отчета в том, какая перемена произошла в его лице. Одно, что она увидала, было то, что прежнее строгое и решительное выражение его лица заменилось выражением робости и покорности. Увидав дочь, он зашевелил бессильными губами и захрипел. Нельзя было понять, чего он хотел. Его подняли на руки, отнесли в кабинет и положили на тот диван, которого он так боялся последнее время.
Привезенный доктор в ту же ночь пустил кровь и объявил, что у князя удар правой стороны.
В Лысых Горах оставаться становилось более и более опасным, и на другой день после удара князя, повезли в Богучарово. Доктор поехал с ними.
Когда они приехали в Богучарово, Десаль с маленьким князем уже уехали в Москву.
Все в том же положении, не хуже и не лучше, разбитый параличом, старый князь три недели лежал в Богучарове в новом, построенном князем Андреем, доме. Старый князь был в беспамятстве; он лежал, как изуродованный труп. Он не переставая бормотал что то, дергаясь бровями и губами, и нельзя было знать, понимал он или нет то, что его окружало. Одно можно было знать наверное – это то, что он страдал и, чувствовал потребность еще выразить что то. Но что это было, никто не мог понять; был ли это какой нибудь каприз больного и полусумасшедшего, относилось ли это до общего хода дел, или относилось это до семейных обстоятельств?
Доктор говорил, что выражаемое им беспокойство ничего не значило, что оно имело физические причины; но княжна Марья думала (и то, что ее присутствие всегда усиливало его беспокойство, подтверждало ее предположение), думала, что он что то хотел сказать ей. Он, очевидно, страдал и физически и нравственно.
Надежды на исцеление не было. Везти его было нельзя. И что бы было, ежели бы он умер дорогой? «Не лучше ли бы было конец, совсем конец! – иногда думала княжна Марья. Она день и ночь, почти без сна, следила за ним, и, страшно сказать, она часто следила за ним не с надеждой найти призкаки облегчения, но следила, часто желая найти признаки приближения к концу.
Как ни странно было княжне сознавать в себе это чувство, но оно было в ней. И что было еще ужаснее для княжны Марьи, это было то, что со времени болезни ее отца (даже едва ли не раньше, не тогда ли уж, когда она, ожидая чего то, осталась с ним) в ней проснулись все заснувшие в ней, забытые личные желания и надежды. То, что годами не приходило ей в голову – мысли о свободной жизни без вечного страха отца, даже мысли о возможности любви и семейного счастия, как искушения дьявола, беспрестанно носились в ее воображении. Как ни отстраняла она от себя, беспрестанно ей приходили в голову вопросы о том, как она теперь, после того, устроит свою жизнь. Это были искушения дьявола, и княжна Марья знала это. Она знала, что единственное орудие против него была молитва, и она пыталась молиться. Она становилась в положение молитвы, смотрела на образа, читала слова молитвы, но не могла молиться. Она чувствовала, что теперь ее охватил другой мир – житейской, трудной и свободной деятельности, совершенно противоположный тому нравственному миру, в который она была заключена прежде и в котором лучшее утешение была молитва. Она не могла молиться и не могла плакать, и житейская забота охватила ее.
Оставаться в Вогучарове становилось опасным. Со всех сторон слышно было о приближающихся французах, и в одной деревне, в пятнадцати верстах от Богучарова, была разграблена усадьба французскими мародерами.
Доктор настаивал на том, что надо везти князя дальше; предводитель прислал чиновника к княжне Марье, уговаривая ее уезжать как можно скорее. Исправник, приехав в Богучарово, настаивал на том же, говоря, что в сорока верстах французы, что по деревням ходят французские прокламации и что ежели княжна не уедет с отцом до пятнадцатого, то он ни за что не отвечает.
Княжна пятнадцатого решилась ехать. Заботы приготовлений, отдача приказаний, за которыми все обращались к ней, целый день занимали ее. Ночь с четырнадцатого на пятнадцатое она провела, как обыкновенно, не раздеваясь, в соседней от той комнаты, в которой лежал князь. Несколько раз, просыпаясь, она слышала его кряхтенье, бормотанье, скрип кровати и шаги Тихона и доктора, ворочавших его. Несколько раз она прислушивалась у двери, и ей казалось, что он нынче бормотал громче обыкновенного и чаще ворочался. Она не могла спать и несколько раз подходила к двери, прислушиваясь, желая войти и не решаясь этого сделать. Хотя он и не говорил, но княжна Марья видела, знала, как неприятно было ему всякое выражение страха за него. Она замечала, как недовольно он отвертывался от ее взгляда, иногда невольно и упорно на него устремленного. Она знала, что ее приход ночью, в необычное время, раздражит его.
Но никогда ей так жалко не было, так страшно не было потерять его. Она вспоминала всю свою жизнь с ним, и в каждом слове, поступке его она находила выражение его любви к ней. Изредка между этими воспоминаниями врывались в ее воображение искушения дьявола, мысли о том, что будет после его смерти и как устроится ее новая, свободная жизнь. Но с отвращением отгоняла она эти мысли. К утру он затих, и она заснула.
Она проснулась поздно. Та искренность, которая бывает при пробуждении, показала ей ясно то, что более всего в болезни отца занимало ее. Она проснулась, прислушалась к тому, что было за дверью, и, услыхав его кряхтенье, со вздохом сказала себе, что было все то же.
– Да чему же быть? Чего же я хотела? Я хочу его смерти! – вскрикнула она с отвращением к себе самой.
Она оделась, умылась, прочла молитвы и вышла на крыльцо. К крыльцу поданы были без лошадей экипажи, в которые укладывали вещи.
Утро было теплое и серое. Княжна Марья остановилась на крыльце, не переставая ужасаться перед своей душевной мерзостью и стараясь привести в порядок свои мысли, прежде чем войти к нему.
Доктор сошел с лестницы и подошел к ней.
– Ему получше нынче, – сказал доктор. – Я вас искал. Можно кое что понять из того, что он говорит, голова посвежее. Пойдемте. Он зовет вас…
Сердце княжны Марьи так сильно забилось при этом известии, что она, побледнев, прислонилась к двери, чтобы не упасть. Увидать его, говорить с ним, подпасть под его взгляд теперь, когда вся душа княжны Марьи была переполнена этих страшных преступных искушений, – было мучительно радостно и ужасно.
– Пойдемте, – сказал доктор.
Княжна Марья вошла к отцу и подошла к кровати. Он лежал высоко на спине, с своими маленькими, костлявыми, покрытыми лиловыми узловатыми жилками ручками на одеяле, с уставленным прямо левым глазом и с скосившимся правым глазом, с неподвижными бровями и губами. Он весь был такой худенький, маленький и жалкий. Лицо его, казалось, ссохлось или растаяло, измельчало чертами. Княжна Марья подошла и поцеловала его руку. Левая рука сжала ее руку так, что видно было, что он уже давно ждал ее. Он задергал ее руку, и брови и губы его сердито зашевелились.
Она испуганно глядела на него, стараясь угадать, чего он хотел от нее. Когда она, переменя положение, подвинулась, так что левый глаз видел ее лицо, он успокоился, на несколько секунд не спуская с нее глаза. Потом губы и язык его зашевелились, послышались звуки, и он стал говорить, робко и умоляюще глядя на нее, видимо, боясь, что она не поймет его.
Княжна Марья, напрягая все силы внимания, смотрела на него. Комический труд, с которым он ворочал языком, заставлял княжну Марью опускать глаза и с трудом подавлять поднимавшиеся в ее горле рыдания. Он сказал что то, по нескольку раз повторяя свои слова. Княжна Марья не могла понять их; но она старалась угадать то, что он говорил, и повторяла вопросительно сказанные им слона.
– Гага – бои… бои… – повторил он несколько раз. Никак нельзя было понять этих слов. Доктор думал, что он угадал, и, повторяя его слова, спросил: княжна боится? Он отрицательно покачал головой и опять повторил то же…
– Душа, душа болит, – разгадала и сказала княжна Марья. Он утвердительно замычал, взял ее руку и стал прижимать ее к различным местам своей груди, как будто отыскивая настоящее для нее место.
– Все мысли! об тебе… мысли, – потом выговорил он гораздо лучше и понятнее, чем прежде, теперь, когда он был уверен, что его понимают. Княжна Марья прижалась головой к его руке, стараясь скрыть свои рыдания и слезы.
Он рукой двигал по ее волосам.
– Я тебя звал всю ночь… – выговорил он.
– Ежели бы я знала… – сквозь слезы сказала она. – Я боялась войти.
Он пожал ее руку.
– Не спала ты?
– Нет, я не спала, – сказала княжна Марья, отрицательно покачав головой. Невольно подчиняясь отцу, она теперь так же, как он говорил, старалась говорить больше знаками и как будто тоже с трудом ворочая язык.
– Душенька… – или – дружок… – Княжна Марья не могла разобрать; но, наверное, по выражению его взгляда, сказано было нежное, ласкающее слово, которого он никогда не говорил. – Зачем не пришла?
«А я желала, желала его смерти! – думала княжна Марья. Он помолчал.
– Спасибо тебе… дочь, дружок… за все, за все… прости… спасибо… прости… спасибо!.. – И слезы текли из его глаз. – Позовите Андрюшу, – вдруг сказал он, и что то детски робкое и недоверчивое выразилось в его лице при этом спросе. Он как будто сам знал, что спрос его не имеет смысла. Так, по крайней мере, показалось княжне Марье.
– Я от него получила письмо, – отвечала княжна Марья.
Он с удивлением и робостью смотрел на нее.
– Где же он?
– Он в армии, mon pere, в Смоленске.
Он долго молчал, закрыв глаза; потом утвердительно, как бы в ответ на свои сомнения и в подтверждение того, что он теперь все понял и вспомнил, кивнул головой и открыл глаза.
– Да, – сказал он явственно и тихо. – Погибла Россия! Погубили! – И он опять зарыдал, и слезы потекли у него из глаз. Княжна Марья не могла более удерживаться и плакала тоже, глядя на его лицо.
Он опять закрыл глаза. Рыдания его прекратились. Он сделал знак рукой к глазам; и Тихон, поняв его, отер ему слезы.
Потом он открыл глаза и сказал что то, чего долго никто не мог понять и, наконец, понял и передал один Тихон. Княжна Марья отыскивала смысл его слов в том настроении, в котором он говорил за минуту перед этим. То она думала, что он говорит о России, то о князе Андрее, то о ней, о внуке, то о своей смерти. И от этого она не могла угадать его слов.
– Надень твое белое платье, я люблю его, – говорил он.
Поняв эти слова, княжна Марья зарыдала еще громче, и доктор, взяв ее под руку, вывел ее из комнаты на террасу, уговаривая ее успокоиться и заняться приготовлениями к отъезду. После того как княжна Марья вышла от князя, он опять заговорил о сыне, о войне, о государе, задергал сердито бровями, стал возвышать хриплый голос, и с ним сделался второй и последний удар.
Княжна Марья остановилась на террасе. День разгулялся, было солнечно и жарко. Она не могла ничего понимать, ни о чем думать и ничего чувствовать, кроме своей страстной любви к отцу, любви, которой, ей казалось, она не знала до этой минуты. Она выбежала в сад и, рыдая, побежала вниз к пруду по молодым, засаженным князем Андреем, липовым дорожкам.
– Да… я… я… я. Я желала его смерти. Да, я желала, чтобы скорее кончилось… Я хотела успокоиться… А что ж будет со мной? На что мне спокойствие, когда его не будет, – бормотала вслух княжна Марья, быстрыми шагами ходя по саду и руками давя грудь, из которой судорожно вырывались рыдания. Обойдя по саду круг, который привел ее опять к дому, она увидала идущих к ней навстречу m lle Bourienne (которая оставалась в Богучарове и не хотела оттуда уехать) и незнакомого мужчину. Это был предводитель уезда, сам приехавший к княжне с тем, чтобы представить ей всю необходимость скорого отъезда. Княжна Марья слушала и не понимала его; она ввела его в дом, предложила ему завтракать и села с ним. Потом, извинившись перед предводителем, она подошла к двери старого князя. Доктор с встревоженным лицом вышел к ней и сказал, что нельзя.
– Идите, княжна, идите, идите!
Княжна Марья пошла опять в сад и под горой у пруда, в том месте, где никто не мог видеть, села на траву. Она не знала, как долго она пробыла там. Чьи то бегущие женские шаги по дорожке заставили ее очнуться. Она поднялась и увидала, что Дуняша, ее горничная, очевидно, бежавшая за нею, вдруг, как бы испугавшись вида своей барышни, остановилась.
– Пожалуйте, княжна… князь… – сказала Дуняша сорвавшимся голосом.
– Сейчас, иду, иду, – поспешно заговорила княжна, не давая времени Дуняше договорить ей то, что она имела сказать, и, стараясь не видеть Дуняши, побежала к дому.
– Княжна, воля божья совершается, вы должны быть на все готовы, – сказал предводитель, встречая ее у входной двери.
– Оставьте меня. Это неправда! – злобно крикнула она на него. Доктор хотел остановить ее. Она оттолкнула его и подбежала к двери. «И к чему эти люди с испуганными лицами останавливают меня? Мне никого не нужно! И что они тут делают? – Она отворила дверь, и яркий дневной свет в этой прежде полутемной комнате ужаснул ее. В комнате были женщины и няня. Они все отстранились от кровати, давая ей дорогу. Он лежал все так же на кровати; но строгий вид его спокойного лица остановил княжну Марью на пороге комнаты.
«Нет, он не умер, это не может быть! – сказала себе княжна Марья, подошла к нему и, преодолевая ужас, охвативший ее, прижала к щеке его свои губы. Но она тотчас же отстранилась от него. Мгновенно вся сила нежности к нему, которую она чувствовала в себе, исчезла и заменилась чувством ужаса к тому, что было перед нею. «Нет, нет его больше! Его нет, а есть тут же, на том же месте, где был он, что то чуждое и враждебное, какая то страшная, ужасающая и отталкивающая тайна… – И, закрыв лицо руками, княжна Марья упала на руки доктора, поддержавшего ее.
В присутствии Тихона и доктора женщины обмыли то, что был он, повязали платком голову, чтобы не закостенел открытый рот, и связали другим платком расходившиеся ноги. Потом они одели в мундир с орденами и положили на стол маленькое ссохшееся тело. Бог знает, кто и когда позаботился об этом, но все сделалось как бы само собой. К ночи кругом гроба горели свечи, на гробу был покров, на полу был посыпан можжевельник, под мертвую ссохшуюся голову была положена печатная молитва, а в углу сидел дьячок, читая псалтырь.
Как лошади шарахаются, толпятся и фыркают над мертвой лошадью, так в гостиной вокруг гроба толпился народ чужой и свой – предводитель, и староста, и бабы, и все с остановившимися испуганными глазами, крестились и кланялись, и целовали холодную и закоченевшую руку старого князя.


Богучарово было всегда, до поселения в нем князя Андрея, заглазное именье, и мужики богучаровские имели совсем другой характер от лысогорских. Они отличались от них и говором, и одеждой, и нравами. Они назывались степными. Старый князь хвалил их за их сносливость в работе, когда они приезжали подсоблять уборке в Лысых Горах или копать пруды и канавы, но не любил их за их дикость.
Последнее пребывание в Богучарове князя Андрея, с его нововведениями – больницами, школами и облегчением оброка, – не смягчило их нравов, а, напротив, усилило в них те черты характера, которые старый князь называл дикостью. Между ними всегда ходили какие нибудь неясные толки, то о перечислении их всех в казаки, то о новой вере, в которую их обратят, то о царских листах каких то, то о присяге Павлу Петровичу в 1797 году (про которую говорили, что тогда еще воля выходила, да господа отняли), то об имеющем через семь лет воцариться Петре Феодоровиче, при котором все будет вольно и так будет просто, что ничего не будет. Слухи о войне в Бонапарте и его нашествии соединились для них с такими же неясными представлениями об антихристе, конце света и чистой воле.
В окрестности Богучарова были всё большие села, казенные и оброчные помещичьи. Живущих в этой местности помещиков было очень мало; очень мало было также дворовых и грамотных, и в жизни крестьян этой местности были заметнее и сильнее, чем в других, те таинственные струи народной русской жизни, причины и значение которых бывают необъяснимы для современников. Одно из таких явлений было проявившееся лет двадцать тому назад движение между крестьянами этой местности к переселению на какие то теплые реки. Сотни крестьян, в том числе и богучаровские, стали вдруг распродавать свой скот и уезжать с семействами куда то на юго восток. Как птицы летят куда то за моря, стремились эти люди с женами и детьми туда, на юго восток, где никто из них не был. Они поднимались караванами, поодиночке выкупались, бежали, и ехали, и шли туда, на теплые реки. Многие были наказаны, сосланы в Сибирь, многие с холода и голода умерли по дороге, многие вернулись сами, и движение затихло само собой так же, как оно и началось без очевидной причины. Но подводные струи не переставали течь в этом народе и собирались для какой то новой силы, имеющей проявиться так же странно, неожиданно и вместе с тем просто, естественно и сильно. Теперь, в 1812 м году, для человека, близко жившего с народом, заметно было, что эти подводные струи производили сильную работу и были близки к проявлению.
Алпатыч, приехав в Богучарово несколько времени перед кончиной старого князя, заметил, что между народом происходило волнение и что, противно тому, что происходило в полосе Лысых Гор на шестидесятиверстном радиусе, где все крестьяне уходили (предоставляя казакам разорять свои деревни), в полосе степной, в богучаровской, крестьяне, как слышно было, имели сношения с французами, получали какие то бумаги, ходившие между ними, и оставались на местах. Он знал через преданных ему дворовых людей, что ездивший на днях с казенной подводой мужик Карп, имевший большое влияние на мир, возвратился с известием, что казаки разоряют деревни, из которых выходят жители, но что французы их не трогают. Он знал, что другой мужик вчера привез даже из села Вислоухова – где стояли французы – бумагу от генерала французского, в которой жителям объявлялось, что им не будет сделано никакого вреда и за все, что у них возьмут, заплатят, если они останутся. В доказательство того мужик привез из Вислоухова сто рублей ассигнациями (он не знал, что они были фальшивые), выданные ему вперед за сено.
Наконец, важнее всего, Алпатыч знал, что в тот самый день, как он приказал старосте собрать подводы для вывоза обоза княжны из Богучарова, поутру была на деревне сходка, на которой положено было не вывозиться и ждать. А между тем время не терпело. Предводитель, в день смерти князя, 15 го августа, настаивал у княжны Марьи на том, чтобы она уехала в тот же день, так как становилось опасно. Он говорил, что после 16 го он не отвечает ни за что. В день же смерти князя он уехал вечером, но обещал приехать на похороны на другой день. Но на другой день он не мог приехать, так как, по полученным им самим известиям, французы неожиданно подвинулись, и он только успел увезти из своего имения свое семейство и все ценное.


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=Андрогеновый_рецептор&oldid=78543002»