Атомоксетин
| ||
| ||
| Атомоксетин (Atomoxetinum)
| ||
| Химическое соединение | ||
|---|---|---|
| ИЮПАК | (3R)-N-метил-3-(2-метилфенокси)-3-фенилпропан-1-амин; (R)-N-метил-3-фенил-3-(o-толокси)пропан-1-амин | |
| Брутто-формула | C17H21NO | |
| Мол. масса |
255,36 г/моль | |
| PubChem | ||
| DrugBank | ||
| Классификация | ||
| Фарм. группа | Адрено- и симпатомиметики (альфа-, бета-) | |
| АТХ | ||
| Фармакокинетика | ||
| Биодоступность | 63–94% | |
| Метаболизм | печёночный (CYP2D6) | |
| Период полувыведения | 5 часов | |
| Экскреция | с мочой >80%, с фекалиями <17% | |
| Лекарственные формы | ||
| капсулы | ||
| Способ введения | ||
| перорально (капсулы: 10, 18, 25, 40 и 60 мг; в некоторых странах также доступны 5, 80 и 100 мг) | ||
| Торговые названия | ||
| Страттера | ||
Атомоксети́н ((3R)-N-метил-3-(2-метилфенокси)-3-фенилпропан-1-амин, (R)-N-метил-3-фенил-3-(o-толокси)пропан-1-амин, торговое название — «Страттера») — лекарственное средство, предназначенное для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВ, СДВГ). По механизму действия атомоксетин является ингибитором обратного захвата норадреналина (непрямым симпатомиметиком центрального действия).
Содержание
Название
Изначально атомоксетин был известен как «томоксетин». Однако, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США потребовало изменить название из-за его схожести с названием противоопухолевого препарата «тамоксифен», что могло бы привести к ошибкам при отпуске лекарств в аптеках.
Показания
Атомоксетин одобрен для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности у детей, подростков и взрослых. Его эффективность не была исследована у детей до 6 лет. В отличие от психостимуляторов, традиционно назначаемых при СДВГ, атомоксетин не является наркотическим средством и не обладает присущим им потенциалом злоупотребления.[1][2] В клинических испытаниях было показано, что атомоксетин способен обеспечивать устойчивый круглосуточный контроль симптомов СДВГ как у взрослых, так и у детей.[3]
Атомоксетин также используется для лечения устойчивой к лечению депрессии в качестве самостоятельного средства или как компонент комплексного лечения вместе с СИОЗС или другими препаратами.[4]
Терапевтические эффекты атомоксетина развиваются постепенно в течение, по крайней мере, одной недели. Длительность курсового применения препарата должна составлять 6-8 недель перед решением о его уровне эффективности. Многие больные СДВГ, чьё заболевание не поддаётся коррекции психостимуляторами, отвечают на лечение атомоксетином. Атомоксетин также более предпочтителен у больных с разнообразными психическими расстройствами, у тех, кто плохо переносит психостимуляторы, а также у больных со злоупотреблением психоактивными веществами в анамнезе. Психостимуляторы на основе амфетамина (смешанные соли амфетамина и декстроамфетамина), чистый декстроамфетамин, лиздексамфетамин и др.) не рекомендуются к применению у больных, страдающих от нервных расстройств (таких, как лицевые тики, спазмы и др.). В таких случаях атомоксетин является лучшим выбором.
Терапию атомоксетином обычно начинают, постепенно увеличивая дозу для минимизации побочных эффектов. Тем не менее, некоторые больные достаточно чувствительны даже к низким дозам. Если пациент одновременно получает лечение психостимуляторами, для предотвращения побочных эффектов может потребоваться постепенное снижение дозы психостимулятора.[5][6]
Фармакокинетика
- Всасывание
После приёма внутрь атомоксетин быстро и практически полностью всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме (Cmax) примерно через 1-2 ч. Атомоксетин назначают независимо от приёма пищи.
- Распределение
Атомоксетин хорошо распределяется в организме. Обладает высоким сродством к белкам плазмы, в первую очередь, к альбумину.
- Метаболизм
Атомоксетин подвергается первичному метаболизму при участии изофермента CYP2D6. Основной образующийся окисленный метаболит (4-гидроксиатомоксетин) быстро глюкуронизируется. По фармакологической активности 4-гидроксиатомоксетин эквивалентен атомоксетину, но циркулирует в плазме в гораздо более низких концентрациях. Хотя 4-гидроксиатомоксетин первично образуется при участии CYP2D6, у людей с недостаточной активностью CYP2D6 4-гидроксиатомоксетин может образовываться некоторыми другими изоферментами цитохрома Р450, но более медленно. Атомоксетин не ингибирует и не индуцирует собственный цикл CYP2D6.
- Выведение
Средний период полувыведения (T1/2) атомоксетина после приёма внутрь составляет 3,6 ч у больных с выраженным метаболизмом и 21 ч у больных с пониженным метаболизмом. Атомоксетин в основном выделяется с мочой в виде 4-гидроксиатомоксетин-О-глюкуронида.
- Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика у детей и подростков схожа с фармакокинетикой у взрослых. Фармакокинетика атомоксетина у детей до 6 лет не изучалась.
Фармакодинамика
Атомоксетин мощно и высокоселективно ингибирует белки-переносчики пресинаптической мембраны, осуществляющие обратный захват норадреналина, серотонина и дофамина. Константы связывания (Ki) равны, соответственно, 5, 77 и 1451 нМ. В исследованиях тканевого микродиализа было показано, что атомоксетин троекратно увеличивает уровни норадреналина и дофамина в префронтальной коре, но не изменяет уровень дофамина в полосатом теле и прилежащем ядре.[7] Также атомоксетин в терапевтических дозах действует как антагонист NMDA-рецепторов.[8] Роль такого антагонизма в терапевтическом профиле атомоксетина ещё предстоит уточнить, однако, свежие источники литературы подразумевают, что в этиологии и патогенезе СДВГ может играть роль дисфункция глутаматергической системы.
Атомоксетин не обладает клинически значимым сродством к серотониновым, ацетилхолиновым и адренорецепторам.[9]
Побочные эффекты
Побочные эффекты включают сухость во рту, усталость, раздражительность, тошнота, снижение аппетита, запор, головокружение, потливость, расстройство мочеиспускания, сексуальные проблемы, снижение либидо, задержка мочи, изменения веса, замедление роста у детей, увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления[10][11][12], агрессивность, манию, гипоманию[13].
Противопоказания
- одновременный приём с ингибиторами моноаминоксидазы
- закрытоугольная глаукома
- период лактации
- возраст до 6 лет
Передозировка
Сонливость является наиболее распространённым симптомом при острой или хронической передозировке. Другие симптомы могут включать: возбуждение, гиперактивность, нарушение поведения и симптомы со стороны ЖКТ. Также передозировка иногда вызывает мидриаз, по причине которого зрение становится затуманено, тахикардию, сухость во рту. В некоторых случаях отмечались судороги. Лечение передозировки включает промывание желудка (если прошло немного времени после приёма препарата) и употребление сорбентов (напр., активированного угля). Атомоксетин на 98 % связывается с белками плазмы, так что диализ вряд ли будет полезен.[5]
Потенциал злоупотребления
К настоящему дню, потенциал злоупотребления атомоксетином не изучался широко. Два проведённых исследования показали, что атомоксетин имеет потенциал злоупотребления от низкого до среднего, поскольку имеет долгое время титрования (что означает, что эффект от применения может быть не заметен, пока не пройдёт достаточно долгий период ежедневного приёма препарата). Атомоксетин не вызывает значительного психостимулирующего эффекта, как большинство других средств против СДВГ. Исследуемые макаки не вводили себе атомоксетин самостоятельно.[1][2] Однако, исследования на крысах, голубях и мартышках, наученных отличать кокаин или метамфетамин от физраствора показывают, что атомоксетин вызывает эффекты, неотличимые от низких доз кокаина или метамфетамина, но не такие, как высокие дозы кокаина.[14][15]
В США атомоксетин не входит в списки Закона о контролируемых веществах (англ. Controlled Substances Act), в которые обычно включены вещества, имеющие потенциал злоупотребления и способные вызывать психологическую или физическую зависимость.[16]
Использование по незарегистрированным показаниям (off-label)
Атомоксетин изначально исследовался как препарат для лечения депрессии, но не показал благоприятного соотношения риск/польза в клинических испытаниях. В последующем, компания-производитель Eli Lilly and Company исследовала атомоксетин для лечения СДВГ. Многие пациенты наблюдают выраженный антидепрессивный эффект атомоксетина (при использовании с другими антидепрессантами).[17][18][19][20]
В 2007 г. в Journal of Clinical Psychiatry сообщалось об двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с 40 участниками, проходившем в течение 10 недель. Исследовалась эффективность атомоксетина в лечении психогенного переедания. Средняя доза атомоксетина составляла 106 мг/сут. Исследование показало, что «применение атомоксетина было связано со значительно большей скоростью уменьшения эпизодов переедания, снижения массы тела и ИМТ». Авторы исследования сделали вывод, что атомоксетин может быть эффективным при кратковременном лечении психогенного переедания.[21]
Синтез
Напишите отзыв о статье "Атомоксетин"
Примечания
- ↑ 1 2 Wee S, Woolverton WL (September 2004). «Evaluation of the reinforcing effects of atomoxetine in monkeys: comparison to methylphenidate and desipramine». Drug and Alcohol Dependence 75 (3): 271–6. DOI:10.1016/j.drugalcdep.2004.03.010. PMID 15283948.
- ↑ 1 2 Gasior M, Bergman J, Kallman MJ, Paronis CA (April 2005). «Evaluation of the reinforcing effects of monoamine reuptake inhibitors under a concurrent schedule of food and i.v. drug delivery in rhesus monkeys». Neuropsychopharmacology 30 (4): 758–64. DOI:10.1038/sj.npp.1300593. PMID 15526000.
- ↑ Velásquez-Tirado JD, Peña JA (2005). «[www.revneurol.com/LinkOut/formMedLine.asp?Refer=2004594&Revista=RevNeurol Evidencia actual sobre la atomoxetina. Alternativa terapéutica para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad]» (Spanish). Revista de Neurología 41 (8): 493–500. PMID 16224736.
- ↑ Stahl, S. Stahl’s Essential Psychopharmacology: The Prescriber’s Guide. Cambridge University Press. New York, NY. 2009. pp.31
- ↑ 1 2 Unni JC (July 2006). «[www.indianpediatrics.net/july2006/603.pdf Atomoxetine]». Indian Pediatrics 43 (7): 603–6. PMID 16891679.
- ↑ Prasad S, Steer C (2008). «Switching from neurostimulant therapy to atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder : clinical approaches and review of current available evidence». Paediatric Drugs 10 (1): 39–47. DOI:10.2165/00148581-200810010-00005. PMID 18162007.
- ↑ [academicdepartments.musc.edu/psychiatry/research/cns/upadhyayareferences/Bymaster_2002.pdf Atomoxetine Increases Extracellular Levels of Norepinephrine and Dopamine in Prefrontal Cortex of Rat: A Potential Mechanism for Efficacy in Attention Deficit/Hyperactivity Disorder]. Проверено 9 июля 2011. [www.webcitation.org/6I0668c6f Архивировано из первоисточника 10 июля 2013].
- ↑ [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2874851/?tool=pubmed Atomoxetine acts as an NMDA receptor blocker in clinically relevant concentrations].
- ↑ [www.medscape.com/viewarticle/494611_2 Atomoxetine: The First Nonstimulant for the Management of ADHD: Pharmacology]. Проверено 9 июля 2011. [www.webcitation.org/6I066k3Xo Архивировано из первоисточника 10 июля 2013].
- ↑ Simpson D, Plosker GL (2004). «Spotlight on atomoxetine in adults with attention-deficit hyperactivity disorder». CNS Drugs 18 (6): 397–401. DOI:10.2165/00023210-200418060-00011. PMID 15089111. (англ.)
- ↑ [www.healthcentral.com/druglibrary/408/strattera-side_effects_drug_interactions_2.html Drug Library. Strattera — Side Effects & Drug Interactions] (англ.)
- ↑ [health.ltgovernors.com/mental-health/adhd-drugs-and-side-effects-in-children.html ADHD Drugs and Side Effects in Children]. (англ.)
- ↑ Henderson TA, Hartman K [pediatrics.aappublications.org/content/114/3/895.full Aggression, Mania, and Hypomania Induction Associated With Atomoxetine] // Pediatrics. — 2004. — Т. 114, № 3.
- ↑ Spealman RD (October 1995). «[jpet.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7562595 Noradrenergic involvement in the discriminative stimulus effects of cocaine in squirrel monkeys]». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 275 (1): 53–62. PMID 7562595.
- ↑ Sasaki JE, Tatham TA, Barrett JE (August 1995). «The discriminative stimulus effects of methamphetamine in pigeons». Psychopharmacology 120 (3): 303–10. DOI:10.1007/BF02311178. PMID 8524978.
- ↑ «STRATTERA® (atomoxetine hydrochloride) CAPSULES for Oral Use, Full Prescribing Information». Eli Lilly and Company, 2002. Revised August 22, 2012. [pi.lilly.com/us/strattera-pi.pdf]
- ↑ Spencer TJ, Faraone SV, Michelson D, et al. (March 2006). «Atomoxetine and adult attention-deficit/hyperactivity disorder: the effects of comorbidity». The Journal of Clinical Psychiatry 67 (3): 415–20. DOI:10.4088/JCP.v67n0312. PMID 16649828.
- ↑ Pilhatsch MK, Burghardt R, Wandinger KP, Bauer M, Adli M (March 2006). «Augmentation with atomoxetine in treatment-resistant depression with psychotic features. A case report». Pharmacopsychiatry 39 (2): 79–80. DOI:10.1055/s-2006-931547. PMID 16555170.
- ↑ Carpenter LL, Milosavljevic N, Schecter JM, Tyrka AR, Price LH (October 2005). «Augmentation with open-label atomoxetine for partial or nonresponse to antidepressants». The Journal of Clinical Psychiatry 66 (10): 1234–8. DOI:10.4088/JCP.v66n1005. PMID 16259536.
- ↑ Kratochvil CJ, Newcorn JH, Arnold LE, et al. (September 2005). «Atomoxetine alone or combined with fluoxetine for treating ADHD with comorbid depressive or anxiety symptoms». Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 44 (9): 915–24. DOI:10.1097/01.chi.0000169012.81536.38. PMID 16113620.
- ↑ McElroy SL, Guerdjikova A, Kotwal R, et al. (March 2007). «Atomoxetine in the treatment of binge-eating disorder: a randomized placebo-controlled trial». The Journal of Clinical Psychiatry 68 (3): 390–8. DOI:10.4088/JCP.v68n0306. PMID 17388708.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Отрывок, характеризующий Атомоксетин
– За мою руку держись, уронишь так, – послышался ему испуганный шопот одного из слуг, – снизу… еще один, – говорили голоса, и тяжелые дыхания и переступанья ногами людей стали торопливее, как будто тяжесть, которую они несли, была сверх сил их.Несущие, в числе которых была и Анна Михайловна, поровнялись с молодым человеком, и ему на мгновение из за спин и затылков людей показалась высокая, жирная, открытая грудь, тучные плечи больного, приподнятые кверху людьми, державшими его под мышки, и седая курчавая, львиная голова. Голова эта, с необычайно широким лбом и скулами, красивым чувственным ртом и величественным холодным взглядом, была не обезображена близостью смерти. Она была такая же, какою знал ее Пьер назад тому три месяца, когда граф отпускал его в Петербург. Но голова эта беспомощно покачивалась от неровных шагов несущих, и холодный, безучастный взгляд не знал, на чем остановиться.
Прошло несколько минут суетни около высокой кровати; люди, несшие больного, разошлись. Анна Михайловна дотронулась до руки Пьера и сказала ему: «Venez». [Идите.] Пьер вместе с нею подошел к кровати, на которой, в праздничной позе, видимо, имевшей отношение к только что совершенному таинству, был положен больной. Он лежал, высоко опираясь головой на подушки. Руки его были симметрично выложены на зеленом шелковом одеяле ладонями вниз. Когда Пьер подошел, граф глядел прямо на него, но глядел тем взглядом, которого смысл и значение нельзя понять человеку. Или этот взгляд ровно ничего не говорил, как только то, что, покуда есть глаза, надо же глядеть куда нибудь, или он говорил слишком многое. Пьер остановился, не зная, что ему делать, и вопросительно оглянулся на свою руководительницу Анну Михайловну. Анна Михайловна сделала ему торопливый жест глазами, указывая на руку больного и губами посылая ей воздушный поцелуй. Пьер, старательно вытягивая шею, чтоб не зацепить за одеяло, исполнил ее совет и приложился к ширококостной и мясистой руке. Ни рука, ни один мускул лица графа не дрогнули. Пьер опять вопросительно посмотрел на Анну Михайловну, спрашивая теперь, что ему делать. Анна Михайловна глазами указала ему на кресло, стоявшее подле кровати. Пьер покорно стал садиться на кресло, глазами продолжая спрашивать, то ли он сделал, что нужно. Анна Михайловна одобрительно кивнула головой. Пьер принял опять симметрично наивное положение египетской статуи, видимо, соболезнуя о том, что неуклюжее и толстое тело его занимало такое большое пространство, и употребляя все душевные силы, чтобы казаться как можно меньше. Он смотрел на графа. Граф смотрел на то место, где находилось лицо Пьера, в то время как он стоял. Анна Михайловна являла в своем положении сознание трогательной важности этой последней минуты свидания отца с сыном. Это продолжалось две минуты, которые показались Пьеру часом. Вдруг в крупных мускулах и морщинах лица графа появилось содрогание. Содрогание усиливалось, красивый рот покривился (тут только Пьер понял, до какой степени отец его был близок к смерти), из перекривленного рта послышался неясный хриплый звук. Анна Михайловна старательно смотрела в глаза больному и, стараясь угадать, чего было нужно ему, указывала то на Пьера, то на питье, то шопотом вопросительно называла князя Василия, то указывала на одеяло. Глаза и лицо больного выказывали нетерпение. Он сделал усилие, чтобы взглянуть на слугу, который безотходно стоял у изголовья постели.
– На другой бочок перевернуться хотят, – прошептал слуга и поднялся, чтобы переворотить лицом к стене тяжелое тело графа.
Пьер встал, чтобы помочь слуге.
В то время как графа переворачивали, одна рука его беспомощно завалилась назад, и он сделал напрасное усилие, чтобы перетащить ее. Заметил ли граф тот взгляд ужаса, с которым Пьер смотрел на эту безжизненную руку, или какая другая мысль промелькнула в его умирающей голове в эту минуту, но он посмотрел на непослушную руку, на выражение ужаса в лице Пьера, опять на руку, и на лице его явилась так не шедшая к его чертам слабая, страдальческая улыбка, выражавшая как бы насмешку над своим собственным бессилием. Неожиданно, при виде этой улыбки, Пьер почувствовал содрогание в груди, щипанье в носу, и слезы затуманили его зрение. Больного перевернули на бок к стене. Он вздохнул.
– Il est assoupi, [Он задремал,] – сказала Анна Михайловна, заметив приходившую на смену княжну. – Аllons. [Пойдем.]
Пьер вышел.
В приемной никого уже не было, кроме князя Василия и старшей княжны, которые, сидя под портретом Екатерины, о чем то оживленно говорили. Как только они увидали Пьера с его руководительницей, они замолчали. Княжна что то спрятала, как показалось Пьеру, и прошептала:
– Не могу видеть эту женщину.
– Catiche a fait donner du the dans le petit salon, – сказал князь Василий Анне Михайловне. – Allez, ma pauvre Анна Михайловна, prenez quelque сhose, autrement vous ne suffirez pas. [Катишь велела подать чаю в маленькой гостиной. Вы бы пошли, бедная Анна Михайловна, подкрепили себя, а то вас не хватит.]
Пьеру он ничего не сказал, только пожал с чувством его руку пониже плеча. Пьер с Анной Михайловной прошли в petit salon. [маленькую гостиную.]
– II n'y a rien qui restaure, comme une tasse de cet excellent the russe apres une nuit blanche, [Ничто так не восстановляет после бессонной ночи, как чашка этого превосходного русского чаю.] – говорил Лоррен с выражением сдержанной оживленности, отхлебывая из тонкой, без ручки, китайской чашки, стоя в маленькой круглой гостиной перед столом, на котором стоял чайный прибор и холодный ужин. Около стола собрались, чтобы подкрепить свои силы, все бывшие в эту ночь в доме графа Безухого. Пьер хорошо помнил эту маленькую круглую гостиную, с зеркалами и маленькими столиками. Во время балов в доме графа, Пьер, не умевший танцовать, любил сидеть в этой маленькой зеркальной и наблюдать, как дамы в бальных туалетах, брильянтах и жемчугах на голых плечах, проходя через эту комнату, оглядывали себя в ярко освещенные зеркала, несколько раз повторявшие их отражения. Теперь та же комната была едва освещена двумя свечами, и среди ночи на одном маленьком столике беспорядочно стояли чайный прибор и блюда, и разнообразные, непраздничные люди, шопотом переговариваясь, сидели в ней, каждым движением, каждым словом показывая, что никто не забывает и того, что делается теперь и имеет еще совершиться в спальне. Пьер не стал есть, хотя ему и очень хотелось. Он оглянулся вопросительно на свою руководительницу и увидел, что она на цыпочках выходила опять в приемную, где остался князь Василий с старшею княжной. Пьер полагал, что и это было так нужно, и, помедлив немного, пошел за ней. Анна Михайловна стояла подле княжны, и обе они в одно время говорили взволнованным шопотом:
– Позвольте мне, княгиня, знать, что нужно и что ненужно, – говорила княжна, видимо, находясь в том же взволнованном состоянии, в каком она была в то время, как захлопывала дверь своей комнаты.
– Но, милая княжна, – кротко и убедительно говорила Анна Михайловна, заступая дорогу от спальни и не пуская княжну, – не будет ли это слишком тяжело для бедного дядюшки в такие минуты, когда ему нужен отдых? В такие минуты разговор о мирском, когда его душа уже приготовлена…
Князь Василий сидел на кресле, в своей фамильярной позе, высоко заложив ногу на ногу. Щеки его сильно перепрыгивали и, опустившись, казались толще внизу; но он имел вид человека, мало занятого разговором двух дам.
– Voyons, ma bonne Анна Михайловна, laissez faire Catiche. [Оставьте Катю делать, что она знает.] Вы знаете, как граф ее любит.
– Я и не знаю, что в этой бумаге, – говорила княжна, обращаясь к князю Василью и указывая на мозаиковый портфель, который она держала в руках. – Я знаю только, что настоящее завещание у него в бюро, а это забытая бумага…
Она хотела обойти Анну Михайловну, но Анна Михайловна, подпрыгнув, опять загородила ей дорогу.
– Я знаю, милая, добрая княжна, – сказала Анна Михайловна, хватаясь рукой за портфель и так крепко, что видно было, она не скоро его пустит. – Милая княжна, я вас прошу, я вас умоляю, пожалейте его. Je vous en conjure… [Умоляю вас…]
Княжна молчала. Слышны были только звуки усилий борьбы зa портфель. Видно было, что ежели она заговорит, то заговорит не лестно для Анны Михайловны. Анна Михайловна держала крепко, но, несмотря на то, голос ее удерживал всю свою сладкую тягучесть и мягкость.
– Пьер, подойдите сюда, мой друг. Я думаю, что он не лишний в родственном совете: не правда ли, князь?
– Что же вы молчите, mon cousin? – вдруг вскрикнула княжна так громко, что в гостиной услыхали и испугались ее голоса. – Что вы молчите, когда здесь Бог знает кто позволяет себе вмешиваться и делать сцены на пороге комнаты умирающего. Интриганка! – прошептала она злобно и дернула портфель изо всей силы.
Но Анна Михайловна сделала несколько шагов, чтобы не отстать от портфеля, и перехватила руку.
– Oh! – сказал князь Василий укоризненно и удивленно. Он встал. – C'est ridicule. Voyons, [Это смешно. Ну, же,] пустите. Я вам говорю.
Княжна пустила.
– И вы!
Анна Михайловна не послушалась его.
– Пустите, я вам говорю. Я беру всё на себя. Я пойду и спрошу его. Я… довольно вам этого.
– Mais, mon prince, [Но, князь,] – говорила Анна Михайловна, – после такого великого таинства дайте ему минуту покоя. Вот, Пьер, скажите ваше мнение, – обратилась она к молодому человеку, который, вплоть подойдя к ним, удивленно смотрел на озлобленное, потерявшее всё приличие лицо княжны и на перепрыгивающие щеки князя Василья.
– Помните, что вы будете отвечать за все последствия, – строго сказал князь Василий, – вы не знаете, что вы делаете.
– Мерзкая женщина! – вскрикнула княжна, неожиданно бросаясь на Анну Михайловну и вырывая портфель.
Князь Василий опустил голову и развел руками.
В эту минуту дверь, та страшная дверь, на которую так долго смотрел Пьер и которая так тихо отворялась, быстро, с шумом откинулась, стукнув об стену, и средняя княжна выбежала оттуда и всплеснула руками.
– Что вы делаете! – отчаянно проговорила она. – II s'en va et vous me laissez seule. [Он умирает, а вы меня оставляете одну.]
Старшая княжна выронила портфель. Анна Михайловна быстро нагнулась и, подхватив спорную вещь, побежала в спальню. Старшая княжна и князь Василий, опомнившись, пошли за ней. Через несколько минут первая вышла оттуда старшая княжна с бледным и сухим лицом и прикушенною нижнею губой. При виде Пьера лицо ее выразило неудержимую злобу.
– Да, радуйтесь теперь, – сказала она, – вы этого ждали.
И, зарыдав, она закрыла лицо платком и выбежала из комнаты.
За княжной вышел князь Василий. Он, шатаясь, дошел до дивана, на котором сидел Пьер, и упал на него, закрыв глаза рукой. Пьер заметил, что он был бледен и что нижняя челюсть его прыгала и тряслась, как в лихорадочной дрожи.
– Ах, мой друг! – сказал он, взяв Пьера за локоть; и в голосе его была искренность и слабость, которых Пьер никогда прежде не замечал в нем. – Сколько мы грешим, сколько мы обманываем, и всё для чего? Мне шестой десяток, мой друг… Ведь мне… Всё кончится смертью, всё. Смерть ужасна. – Он заплакал.
Анна Михайловна вышла последняя. Она подошла к Пьеру тихими, медленными шагами.
– Пьер!… – сказала она.
Пьер вопросительно смотрел на нее. Она поцеловала в лоб молодого человека, увлажая его слезами. Она помолчала.
– II n'est plus… [Его не стало…]
Пьер смотрел на нее через очки.
– Allons, je vous reconduirai. Tachez de pleurer. Rien ne soulage, comme les larmes. [Пойдемте, я вас провожу. Старайтесь плакать: ничто так не облегчает, как слезы.]
Она провела его в темную гостиную и Пьер рад был, что никто там не видел его лица. Анна Михайловна ушла от него, и когда она вернулась, он, подложив под голову руку, спал крепким сном.
На другое утро Анна Михайловна говорила Пьеру:
– Oui, mon cher, c'est une grande perte pour nous tous. Je ne parle pas de vous. Mais Dieu vous soutndra, vous etes jeune et vous voila a la tete d'une immense fortune, je l'espere. Le testament n'a pas ete encore ouvert. Je vous connais assez pour savoir que cela ne vous tourienera pas la tete, mais cela vous impose des devoirs, et il faut etre homme. [Да, мой друг, это великая потеря для всех нас, не говоря о вас. Но Бог вас поддержит, вы молоды, и вот вы теперь, надеюсь, обладатель огромного богатства. Завещание еще не вскрыто. Я довольно вас знаю и уверена, что это не вскружит вам голову; но это налагает на вас обязанности; и надо быть мужчиной.]
