Парацетамол

Поделись знанием:
(перенаправлено с «Ацетаминофен»)
Перейти к: навигация, поиск
Парацетамол (Paracetamolum)
Химическое соединение
ИЮПАК N-(4-гидроксифенил)ацетамид
Брутто-формула C8H9NO2 
CAS [www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=103-90-2&rn=1 103-90-2]
PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=1893 1893]
Классификация
Фарм. группа Ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства[1]
АТХ [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=N02BE01 N02BE01]
МКБ-10 M[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/M15 15]15., M[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/M16 16]16., M[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/M17 17]17., M[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/M18 18]18., M[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/M19 19]19., M[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/M25.5 25.5]25.5, M[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/M54.3 54.3]54.3, M[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/M79.1 79.1]79.1, N[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/N94.6 94.6]94.6, R[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/R50 50]50., R[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/R51 51]51., R[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/R52.2 52.2]52.2[1]
Лекарственные формы
капсулы, порошок для приготовления раствора, раствор для инъекций, раствор для приёма внутрь, сироп, суппозитории ректальные, суспензия для приёма внутрь, таблетки, таблетки для рассасывания, таблетки покрытые оболочкой, таблетки растворимые[2]
Торговые названия
«Ацетофен», «Далерон», «Калпол», «Панадол», «Перфалган», «Проходол», «Стримол», «Флютабс», «Цефекон Д», «Эффералган»[2]

Парацетамо́л (лат. Paracetamolum) — лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы анилидов, оказывает жаропонижающее действие. В западных странах известен под названием Acetaminophen (APAP).

Является широко распространённым центральным ненаркотическим анальгетиком, обладает довольно слабыми противовоспалительными свойствами (и поэтому не имеет связанных с ними побочных эффектов, характерных для НПВП). Вместе с тем, при приёме больших доз может вызывать нарушения работы печени, кровеносной системы и почек.[3] Риск нарушений данных органов и систем увеличивается при одновременном принятии спиртного, поэтому лицам, употребляющим алкоголь, рекомендуют употреблять пониженную дозу парацетамола.

Механизм действия и профиль безопасности парацетамола хорошо изучены, его эффективность клинически апробирована, в связи с чем данный препарат входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения[4], а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 07.12.2011 № 2199-р.[5]





Общая информация

Парацетамол является основным метаболитом фенацетина с химически близкими ему свойствами. При приёме фенацетина быстро образуется в организме и обусловливает анальгетический эффект последнего. По болеутоляющей активности парацетамол существенно не отличается от фенацетина, подобно ему, он обладает слабой противовоспалительной активностью. Основными преимуществами парацетамола являются малая токсичность и меньшая способность вызывать образование метгемоглобина. Вместе с тем, этот препарат при длительном применении, особенно в больших дозах, также может вызывать побочные эффекты, в частности, оказывать нефротоксическое и гепатотоксическое действие. Тем не менее, парацетамол остается безопасным и подходящим выбором анальгетика для детей[6] и включён ВОЗ, наряду с ибупрофеном, в список «наиболее действенных, безопасных и эффективных с точки зрения затрат лекарственных средств»[7][8].

Свойства

По физическим свойствам: белый или белый с кремовым или розовым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в спирте, нерастворим в воде.[1] Растворимость парацетамола г/100 г растворителя: вода — 1,4; кипящая вода — 5; этанол — 14,4; хлороформ — 2; ацетон — растворим; диэтиловый эфир — слегка растворим; бензол — нерастворим.[9]

История препарата

Ацетанилид был первым производным анилина, у которого случайно обнаружились болеутоляющие и жаропонижающие свойства.[10] Он был быстро внедрён в медицинскую практику под названием Antifebrin в 1886 году.[11] Но его токсические эффекты, самым опасным из которых был цианоз вследствие метгемоглобинемии, привели к поиску менее токсичных производных анилина. Harmon Northrop Morse синтезировал парацетамол в Университете Джонса Хопкинса в реакции восстановления р-нитрофенола оловом в ледяной уксусной кислоте уже в 1877 году[12][13], но только в 1887 году клинический фармаколог Джозеф фон Меринг испытал парацетамол на пациентах.[11] В 1893 году фон Меринг опубликовал статью, где сообщалось о результатах клинического применения парацетамола и фенацетина, другого производного анилина.[14] Фон Меринг утверждал, что, в отличие от фенацетина, парацетамол обладает некоторой способностью вызывать метгемоглобинемию. Парацетамол затем был быстро отвергнут в пользу фенацетина. Продажи фенацетина начала Bayer как лидирующая в то время фармацевтическая компания.[15] Внедрённый в медицину Генрихом Дрезером в 1899 году, фенацетин был популярен на протяжении многих десятилетий, особенно в широко рекламируемой безрецептурной «микстуре от головной боли», обычно содержащей фенацетин, аминопириновое производное аспирина, кофеин, а иногда и барбитураты.[11]

Полвека результаты работ Меринга не вызывали сомнений, пока две команды исследователей из США не проанализировали метаболизм ацетанилида и парацетамола.[15] В 1947 году Дэвид Лестер и Леон Гринберг обнаружили убедительные доказательства, что парацетамол является одним из основных метаболитов ацетанилида в крови человека и по результатам последующих исследований они сообщили, что большие дозы парацетамола, которые получали белые крысы, не вызывают метгемоглобинемии.[16] В трёх статьях, опубликованных в сентябре 1948 в Журнале Фармакологии и Экспериментальной Терапии (англ. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), Бернард Броди, Джулиус Аксельрод и Фредерик Флинн, используя более точные методы, подтвердили, что парацетамол является основным метаболитом ацетанилида в крови человека и установили, что он обладает столь же эффективным болеутоляющим эффектом, как и его предшественник.[17][18][19] Они также предположили, что метгемоглобинемия возникает у людей в основном под действием другого метаболита — фенилгидроксиламина. В 1949 году установлено, что фенацетин также метаболизируется в парацетамол.[20] Это привело к «повторному открытию» парацетамола.[11] Было высказано предположение, что загрязнение парацетамола 4-аминофенолом (веществом, из которого он был синтезирован фон Мерингом) могло стать причиной ложных выводов.[15]

Парацетамол был впервые предложен к продаже в США в 1953 году компанией Стерлинг-Уинтроп (Sterling-Winthrop Co.), которая позиционировала его как более безопасный для детей и людей с язвами, чем аспирин[15]. В 1955 году в США компанией McNeil Laboratories начались продажи парацетамола под одной из самых известных в США торговой маркой «Тайленол», как болеутоляющее и жаропонижающее лекарство для детей (Tylenol Children’s Elixir) — слово tylenol произошло от сокращения para-acetylaminophenol[21]. В Великобритании парацетамол поступил в продажу в 1956 году, тогда он выпускался отделением Sterling Drug Inc. компании Frederick Stearns & Co под маркой «Панадол». В то время «Панадол» отпускался из аптек только по рецепту (в настоящее время он является безрецептурным препаратом), но его рекламировали как безопасное для слизистой желудка средство, в то время как популярный в те годы «Аспирин» раздражал слизистую. В настоящее время препарат «Панадол» в различных формах (таблетки, растворимые таблетки, суппозитории, суспензия) выпускается группой компаний GlaxoSmithKline.

Парацетамол относительно широко стали применять после изъятия из оборота амидопирина и фенацетина. Появилось множество парацетамолсодержащих комбинированных лекарственных форм, в том числе в сочетаниях с ацетилсалициловой кислотой, анальгином, кодеином, кофеином и другими препаратами.

Парацетамол содержится более, чем в 500 препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта в США[22].

Исследования осложнений, вызываемых парацетамолом, велись в США несколько лет. Вопрос был поставлен на контроль FDA в связи с участившимися случаями передозировки, вызывающей поражение печени. Согласно официальным данным, употребление парацетамола — самая распространённая в США причина возникновения поражения печени. Ежегодно к врачам с таким диагнозом попадают 56 тыс. человек, в среднем 458 случаев заканчиваются летально. Отравления не предотвратила даже многолетняя образовательная кампания, проводимая властями. Американцы пьют парацетамол чаще, чем другие болеутоляющие, так как считают, что он меньше вредит пищеварительной системе[23].

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Блокирует обе формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ1 и ЦОГ2), ингибируя тем самым синтез простагландинов (Pg). Действует преимущественно в центральной нервной системе, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в таких тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и водно-солевой обмен (задержка ионов Na+ и воды).

Предполагают также, что препарат селективно блокирует ЦОГ3, которая находится только в ЦНС, а на ЦОГ1 и ЦОГ2, расположенные в других тканях, не влияет. Этим объясняется выраженный анальгетический и жаропонижающий эффект и низкий противовоспалительный[24].

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая, максимальная концентрация (Cmax) 5–20 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации (TCmax) 0,5–2 часа. Связь с белками плазмы — 15 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Менее 1 % от принятой кормящей матерью дозы парацетамола проникает в грудное молоко. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме достигается при его назначении в дозе 10–15 мг/кг.

Около 97 % препарата метаболизируется в печени: 80 % вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов (глюкуронида и сульфата парацетамола), 17 % подвергается гидроксилированию с образованием восьми активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1.

Период полувыведения (T1/2) 1–4 часа. Выводится почками в виде метаболитов, около 3 % — в неизменённом виде. У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается T1/2[2].

Применение

Показания

Лихорадочный синдром на фоне инфекционных заболеваний, болевой синдром (слабой и умеренной выраженности): артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея. Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Противопоказания

Гиперчувствительность, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и 12-перстной кишки. Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в том числе в анамнезе). Прогрессирующие заболевания почек, тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), активное желудочно-кишечное кровотечение, воспалительные заболевания ЖКТ, тяжёлая печёночная недостаточность или активное заболевание печени, состояние после проведения аортокоронарного шунтирования, подтверждённая гиперкалиемия, период новорождённости (до 1 мес.), беременность (III триместр).

С осторожностью

Почечная и печёночная недостаточность, доброкачественные гипербилирубинемии (в том числе синдром Жильбера), вирусный гепатит, алкогольное поражение печени, алкоголизм, сахарный диабет (для сиропа), хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия или гиперлипидемия, заболевания периферических артерий, курение, клиренс креатинина менее 60 мл/мин., язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное использование НПВП, тяжёлые соматические заболевания, одновременный приём пероральных глюкокортикостероидов (в том числе преднизолона), антикоагулянтов (в том числе варфарина), антиагрегантов (в том числе ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в том числе циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), беременность (если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для младенца), период лактации, пожилой возраст, ранний грудной возраст (до 3 мес.)[2].

Режим дозирования

Внутрь, с большим количеством жидкости, через 1-2 ч. после приёма пищи (приём сразу после еды приводит к задержке наступления действия), или ректально[2].

Для взрослых и подростков старше 12 лет (масса тела более 40 кг): максимальная разовая доза 1 г, максимальная суточная доза 4 г. Для детей: максимальная разовая доза 10–15 мг/кг, максимальная суточная доза — до 60 мг/кг. Кратность назначения — до 4 раз в сутки[25].

Максимальная продолжительность лечения 5–7 дней. При продолжающемся лихорадочном синдроме на фоне применения парацетамола более 3 дней и болевом синдроме более 5 дней требуется консультация врача.

Для снижения риска развития нежелательных побочных явлений следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Следует отказаться от употребления алкоголя при приёме парацетамола.

Побочные эффекты

Приём ненаркотических обезболивающих (аспирин, ибупрофен и парацетамол) во время беременности повышает риск нарушений развития половых органов у новорожденных мальчиков в виде проявления крипторхизма. Результаты исследования показали, что одновременное использование двух из трёх перечисленных препаратов во время беременности повышает риск рождения ребенка с крипторхизмом до шестнадцати раз по сравнению с женщинами, не принимавшими этих лекарства[26].

Виктория Перски из Иллинойского университета, занимающаяся этой проблемой, прямо пишет, что существенный рост заболеваемости детей астмой с 1970-х до середины 1990-х связан именно с парацетамоломК:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)[источник не указан 4857 дней]. В эти годы детям запретили аспирин — с ним связывали редкие, но смертельные случаи синдрома Рея. Парацетамол занял его место. Ричард Бесли, руководивший исследованием в Новой Зеландии, считает, что 41 % всех случаев астмы у детей может быть связан с парацетамолом («Аспириновая бронхиальная астма»).

Тем не менее, английский регулирующий орган в сфере здоровья и медикаментов (англ. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) выразил озабоченность по поводу толкования данных в исследованиях, посвященных влиянию парацетамола на астму и экзему и предлагает следующие советы для медработников, родителей и опекунов: «Результаты этого нового исследования не влекут каких-либо изменений в текущем руководстве для применения у детей. Доводов из этого исследования недостаточно для изменения руководства в отношении использования жаропонижающих средств у детей»[6].

Учёными из университета Огайо было установлено, что приём парацетамола ослабляет испытываемый человеком эмоциональный отклик. Из 82 человек, рассматривавших набор фотографий спустя час после приёма таблетки, уровень эмоциональности снимков по 10-балльной шкале, оцененный испытуемыми, принявшими парацетамол, составил в среднем 5.85, в то время как аналогичное значение в контрольной группе, принявшей плацебо, равнялось 6.76[27][28][29][30]. Более ранние исследования канадских учёных показали сходный результат.[31].

Токсичность парацетамола

В последние годы появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота).

Одномоментный приём парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжёлым поражением печени. Причина — истощение запасов глютатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. Подобная картина может наблюдаться и при приёме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р-450 и у алкоголиков, а также у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин — ежедневный приём свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин — дозы в 2 раза меньше), особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя[32].

Имеются данные, что тяжёлая гепатотоксичность у взрослых может развиться уже при разовой дозе 7,5 г парацетамола[33].

У детей раннего возраста гепатотоксический эффект парацетамола проявляется в меньшей степени, чем у взрослых из-за другого пути метаболизмаК:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)[источник не указан 4899 дней].

Имеются данные, что при длительном приёме парацетамола более одной таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжёлой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточностиК:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)[источник не указан 3316 дней]. В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжёлые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели. В то же время, систематический прием аспирина не влечёт токсического действия на почки (однако, имеет другие побочные эффекты).

Бесконтрольный приём парацетамола часто становится причиной желудочно-кишечных кровотечений, для лечения которых требуется госпитализация. В некоторых случаях наступает летальный исход[22].

При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

Передозировка парацетамола

Одним из важных преимуществ парацетамола является большая широта терапевтической дозы. Рекомендованная суточная доза препарата 2 табл. по 0,5 г 4 раза в день составляет 4 г. В то же время пороговая доза, при которой возможно поражение печени, — 15 г (30 табл.), а смертельный исход — только при суточном приеме 20 г (40 табл.). Но даже при передозировке парацетамола реально повреждение печени возникало только в 3,9 % случаев, а смертность составила 0,9 % (данные медучреждений США). Таким образом, при элементарном соблюдении дозировок и правил приема препарата, изложенных в инструкции, имеющейся в каждой упаковке, прием токсической дозы парацетамола практически исключается.

В настоящее время в Великобритании проводятся публичные консультации Министерства Здравоохранения и производителей лекарственных средств о возможности намеренного злоупотребления ограниченным количеством потребителей препаратами анальгетиков в целом. В этой связи Министерство Здравоохранения Великобритании намерено также провести консультации с населением в целях получения дополнительной информации об особенностях применения данных препаратов, что позволит выработать рекомендации по оптимизации структуры фармацевтического рынка анальгетических средств. Что касается попыток суицида с помощью препаратов парацетамола, то, во-первых, использование с этой целью психотропных препаратов или рецептурных анальгетиков происходит гораздо чаще, а во-вторых, практически любое лекарственное средство или химическое вещество в определенной дозировке может быть смертельно и, следовательно, применяться для попыток суицида.

Лекарственные формы

По состоянию на июль 2014 года, в России зарегистрированы следующие лекарственные формы парацетамола[2]:

Лекарственная форма Количество
действующего вещества
Торговые марки
таблетки 200, 325, 500 мг распространённая форма
капсулы 325, 500 мг распространённая форма
суппозитории ректальные 50, 100, 125, 250, 500 мг распространённая форма
раствор для инфузий 10 мг/мл «Перфалган»
сироп[34] 30 мг/мл «Эффералган Детский», «Панадол Беби»
суспензия для приёма внутрь 24 мг/мл «Далерон», «Панадол Беби», «Калпол», «Парацетамол детский», «Проходол детский»
таблетки, покрытые оболочкой 325, 500 мг «Панадол», «Панадол Экстра»
таблетки растворимые 500 мг «Панадол», «Панадол Экстра», «Парацетамол-Хемофарм», «Флютабс», «Эффералган», «Триган Д»
порошок для приготовления раствора 650 мг «Терафлю», «Лемсип», «Фервекс»

Напишите отзыв о статье "Парацетамол"

Примечания

  1. 1 2 3 [www.reles.ru/cat/drugs/Paracetamol/ Парацетамол]. Реестр лекарственных средств. РеЛеС.ру (04.05.1999). Проверено 23 августа 2008. [www.webcitation.org/618uZz3sG Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  2. 1 2 3 4 5 6 [www.regmed.ru/search.asp Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Парацетамол, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС», «Показывать лекформы»]. Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (24.07.2008). — Типовая клинико-фармакологическая статья является подзаконным актом и не охраняется авторским правом согласно части четвёртой Гражданского кодекса Российской Федерации №230-ФЗ от 18 декабря 2006 года. Проверено 23 августа 2008. [www.webcitation.org/618KN21rk Архивировано из первоисточника 22 августа 2011].
  3. [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=1983 Acetaminophen - Compound Summary]. PubChem. The National Library of Medicine (16.09.2004). Проверено 23 августа 2008. [www.webcitation.org/618ubbRSm Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  4. [www.who.int/entity/selection_medicines/committees/expert/17/sixteenth_adult_list_en.pdf WHO Model List of Essential Medicines, 16th list] (англ.) (pdf). WHO (март 2009). Проверено 6 января 2012. [www.webcitation.org/65AquyRZE Архивировано из первоисточника 3 февраля 2012].
  5. [www.rg.ru/2011/12/14/lekarstva-site-dok.html Распоряжение Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2011 г. N 2199-р г. Москва] // Российская газета. — Федеральный выпуск, 2011. — № 5660.
  6. 1 2 [www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=GET_FILE&dDocName=CON030924&RevisionSelectionMethod=LatestReleased Drug Safety Update: Volume 2, Issue 4, November 2008] (англ.)
  7. [whqlibdoc.who.int/hq/2011/a95054_eng.pdf WHO Model List of Essential Medicines for Children, 3th list, March 2011] (англ.)
  8. [whqlibdoc.who.int/hq/2007/a95078_rus.pdf Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей, Первый перечень, октябрь 2007 г.] (рус.)
  9. Данные растворимости из книги Toxicological Analysis /ed. by R.K.Muller. Leipzig, 1995/-846 p., с.372
  10. Cahn, A; Hepp P (1886). «Das Antifebrin, ein neues Fiebermittel». Centralbl. Klin. Med. 7: 561–64.
  11. 1 2 3 4 Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S (Fall/Winter 2006). «[onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x/pdf Paracetamol: new vistas of an old drug]» (PDF). CNS drug reviews 12 (3–4): 250–75. DOI:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMID 17227290.
  12. Morse HN (1878). «Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole» (German). Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 11 (1): 232–3. DOI:10.1002/cber.18780110151.
  13. Milton Silverman, Mia Lydecker, Philip Randolph Lee. Bad Medicine: The Prescription Drug Industry in the Third World. — Stanford University Press, 1992. — P. 88–90. — ISBN 0804716692.
  14. Von Mering J. (1893) Beitrage zur Kenntniss der Antipyretica. Ther Monatsch 7: 577—587.
  15. 1 2 3 4 Sneader Walter. Drug Discovery: A History. — Hoboken, N.J.: Wiley, 2005. — P. 439. — ISBN 0471899801.
  16. Lester D, Greenberg LA, Carroll RP (1947). «[jpet.aspetjournals.org/cgi/reprint/90/1/68 The metabolic fate of acetanilid and other aniline derivatives: II. Major metabolites of acetanilid appearing in the blood]». J. Pharmacol. Exp. Ther. 90: 68–75.
  17. Brodie, BB; Axelrod J (1948). «The estimation of acetanilide and its metabolic products, aniline, N-acetyl p-aminophenol and p-aminophenol (free and total conjugated) in biological fluids and tissues». J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 22–28. PMID 18885610.
  18. Brodie, BB; Axelrod J (1948). «[profiles.nlm.nih.gov/HH/A/A/A/D/_/hhaaad.pdf The fate of acetanilide in man]». J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 29–38. PMID 18885611.
  19. Flinn, Frederick B; Brodie BB (1948). «The effect on the pain threshold of N-acetyl p-aminophenol, a product derived in the body from acetanilide». J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 76–77. PMID 18885618..
  20. Brodie BB, Axelrod J (1949). «The fate of acetophenetidin (phenacetin) in man and methods for the estimation of acetophenitidin and its metabolites in biological material». J Pharmacol Exp Ther 94 (1): 58–67.
  21. [www.chemheritage.org/EducationalServices/pharm/asp/asp08.htm A Festival of Analgesics]
  22. 1 2 Ch.M. Wilcox. [www.kevinmd.com/blog/2014/04/physicians-curb-overthecounter-medicine-misuse.html What physicians can do to curb over-the-counter medicine misuse] (англ.) (html) (19 April 2014). Проверено 24 апреля 2014. Перевод на русский: Ч.М. Уилкокс. [gastroscan.livejournal.com/317916.html 17000 смертей от парацетамола, НПВП и других безрецептурных лекарств ежегодно в США] (рус.) (html) (23 апреля 2014). Проверено 24 апреля 2014.
  23. [infox.ru/03/drugstore/2009/06/30/Amyerikanskiye_vlast.phtml Американские власти защитили парацетамол — Лекарства : Нольтри / infox.ru]
  24. N. V. Chandrasekharan, Hu Dai, K. Lamar Turepu Roos, Nathan K. Evanson, Joshua Tomsik, Terry S. Elton, and Daniel L. Simmons [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC129799/?tool=pmcentrez ЦОГ3: разновидность ЦОГ1, ингибируемая ацетаминофеном и другими анальгетиками и антипиретиками] = COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression // Proc Natl Acad Sci. — USA, 2002. — Т. 99, № 21. — С. 13926—13931.
  25. [medi.ru/doc/048001.htm Рациональное применение жаропонижающих средств у детей] : Пособие для врачей. — Москва, 2003.
  26. [medportal.ru/mednovosti/news/2010/11/08/cryptorch/ Анальгетики при беременности нарушают развитие половых органов у сыновей]
  27. Sample, Ian [www.theguardian.com/science/2015/apr/14/paracetamol-may-dull-emotions-as-well-as-physical-pain-new-study-shows Paracetamol may dull emotions as well as physical pain, new study shows] (англ.). The Guardian (14 April 2015).
  28. Knapton, Sarah [www.telegraph.co.uk/news/health/news/11534817/Paracetamol-kills-feelings-of-pleasure-as-well-as-pain.html Paracetamol kills feelings of pleasure as well as pain] (англ.). The Telegraph (14 April 2015). — «In other words, positive photos were not seen as positively under the influence of acetaminophen and negative photos were not seen as negatively.»
  29. Jeff Grabmeier. [news.osu.edu/news/2015/04/13/emotion-reliever/ Your pain reliever may also be diminishing your joy] Acetaminophen reduces both pain and pleasure, study finds (англ.). The Ohio State University (13 April 2015). — «For example, people who took the placebo rated their level of emotion relatively high (average score of 6.76) when they saw the most emotionally jarring photos of the malnourished child or the children with kittens. People taking acetaminophen didn’t feel as much in either direction, reporting an average level of emotion of 5.85 when they saw the extreme photos.»  [web.archive.org/web/20150415081024/news.osu.edu/news/2015/04/13/emotion-reliever/ Архивировано из первоисточника 15 апреля 2015].
  30. (2015-04-10) «[pss.sagepub.com/content/early/2015/04/09/0956797615570366.abstract Over-the-Counter Relief From Pains and Pleasures Alike. Acetaminophen Blunts Evaluation Sensitivity to Both Negative and Positive Stimuli]». Psychological Science. DOI:10.1177/0956797615570366. “Participants in the acetaminophen condition also rated both negative and positive stimuli as less emotionally arousing than did participants in the placebo condition (Studies 1 and 2), whereas nonevaluative ratings (extent of color saturation in each image; Study 2) were not affected by drug condition.”
  31. Reilly, Rachel [www.dailymail.co.uk/health/article-2311655/Popping-paracetamol-help-treat-EMOTIONAL-pain.html Popping paracetamol could also help treat EMOTIONAL pain]. Daily Mail (19 апреля 2013). — «Researchers found that people who took paracetamol were less judgmental about the behaviour of the rioters.»
  32. [www.antibiotic.ru/rus/all/metod/npvs/npvs.shtml#g15_6 Нестероидные противовоспалительные средства]
  33. [emedicine.medscape.com/article/820200-overview#a1 Acetaminophen Toxicity]
  34. Сироп содержит 0,06 ХЕ сахарозы в 5 мл, что следует учитывать при лечении больных сахарным диабетом.

Литература

  • [journals.lww.com/americantherapeutics/Abstract/2000/07020/Paracetamol__Past,_Present,_and_Future_.11.aspx Paracetamol: past, present, and future.] / Am J Ther. 2000 Mar;7(2):143-7. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11319582 PMID 11319582(англ.)

Ссылки

  • [www.rlsnet.ru/mnn_index_id_500.htm Парацетамол ] / Справочник лекарств РЛС, Действующие вещества, 1999
  • [www.drugs.com/paracetamol.html Paracetamol] / Drugs.com  (англ.)
  • [www.nhs.uk/conditions/Painkillers-paracetamol/Pages/Introduction.aspx Painkillers, paracetamol] / NHS  (англ.)
  • [apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh2929e/6.2.html WHO Model Prescribing Information: Drugs Used in Anaesthesia — Non-opioid analgesics — Paracetamol] // Примерный перечень ВОЗ Основных лекарственных средств, 1989 год  (англ.)
  • О. Л. Розенсон, [www.medlinks.ru/article.php?sid=287 Вопросы безопасности парацетамола и парацетамол-содержащих препаратов] / Русский Медицинский Журнал (не входит в список ВАК), 30-11-1999[уточнить]
  • [www.tylenol.com tylenol USA версия парацетамола]

Отрывок, характеризующий Парацетамол

В настоящей русской литературе, от гимназиста до ученого историка, нет человека, который не бросил бы своего камушка в Александра I за неправильные поступки его в этот период царствования.
«Он должен был поступить так то и так то. В таком случае он поступил хорошо, в таком дурно. Он прекрасно вел себя в начале царствования и во время 12 го года; но он поступил дурно, дав конституцию Польше, сделав Священный Союз, дав власть Аракчееву, поощряя Голицына и мистицизм, потом поощряя Шишкова и Фотия. Он сделал дурно, занимаясь фронтовой частью армии; он поступил дурно, раскассировав Семеновский полк, и т. д.».
Надо бы исписать десять листов для того, чтобы перечислить все те упреки, которые делают ему историки на основании того знания блага человечества, которым они обладают.
Что значат эти упреки?
Те самые поступки, за которые историки одобряют Александра I, – как то: либеральные начинания царствования, борьба с Наполеоном, твердость, выказанная им в 12 м году, и поход 13 го года, не вытекают ли из одних и тех же источников – условий крови, воспитания, жизни, сделавших личность Александра тем, чем она была, – из которых вытекают и те поступки, за которые историки порицают его, как то: Священный Союз, восстановление Польши, реакция 20 х годов?
В чем же состоит сущность этих упреков?
В том, что такое историческое лицо, как Александр I, лицо, стоявшее на высшей возможной ступени человеческой власти, как бы в фокусе ослепляющего света всех сосредоточивающихся на нем исторических лучей; лицо, подлежавшее тем сильнейшим в мире влияниям интриг, обманов, лести, самообольщения, которые неразлучны с властью; лицо, чувствовавшее на себе, всякую минуту своей жизни, ответственность за все совершавшееся в Европе, и лицо не выдуманное, а живое, как и каждый человек, с своими личными привычками, страстями, стремлениями к добру, красоте, истине, – что это лицо, пятьдесят лет тому назад, не то что не было добродетельно (за это историки не упрекают), а не имело тех воззрений на благо человечества, которые имеет теперь профессор, смолоду занимающийся наукой, то есть читанном книжек, лекций и списыванием этих книжек и лекций в одну тетрадку.
Но если даже предположить, что Александр I пятьдесят лет тому назад ошибался в своем воззрении на то, что есть благо народов, невольно должно предположить, что и историк, судящий Александра, точно так же по прошествии некоторого времени окажется несправедливым, в своем воззрении на то, что есть благо человечества. Предположение это тем более естественно и необходимо, что, следя за развитием истории, мы видим, что с каждым годом, с каждым новым писателем изменяется воззрение на то, что есть благо человечества; так что то, что казалось благом, через десять лет представляется злом; и наоборот. Мало того, одновременно мы находим в истории совершенно противоположные взгляды на то, что было зло и что было благо: одни данную Польше конституцию и Священный Союз ставят в заслугу, другие в укор Александру.
Про деятельность Александра и Наполеона нельзя сказать, чтобы она была полезна или вредна, ибо мы не можем сказать, для чего она полезна и для чего вредна. Если деятельность эта кому нибудь не нравится, то она не нравится ему только вследствие несовпадения ее с ограниченным пониманием его о том, что есть благо. Представляется ли мне благом сохранение в 12 м году дома моего отца в Москве, или слава русских войск, или процветание Петербургского и других университетов, или свобода Польши, или могущество России, или равновесие Европы, или известного рода европейское просвещение – прогресс, я должен признать, что деятельность всякого исторического лица имела, кроме этих целей, ещь другие, более общие и недоступные мне цели.
Но положим, что так называемая наука имеет возможность примирить все противоречия и имеет для исторических лиц и событий неизменное мерило хорошего и дурного.
Положим, что Александр мог сделать все иначе. Положим, что он мог, по предписанию тех, которые обвиняют его, тех, которые профессируют знание конечной цели движения человечества, распорядиться по той программе народности, свободы, равенства и прогресса (другой, кажется, нет), которую бы ему дали теперешние обвинители. Положим, что эта программа была бы возможна и составлена и что Александр действовал бы по ней. Что же сталось бы тогда с деятельностью всех тех людей, которые противодействовали тогдашнему направлению правительства, – с деятельностью, которая, по мнению историков, хороша и полезна? Деятельности бы этой не было; жизни бы не было; ничего бы не было.
Если допустить, что жизнь человеческая может управляться разумом, – то уничтожится возможность жизни.


Если допустить, как то делают историки, что великие люди ведут человечество к достижению известных целей, состоящих или в величии России или Франции, или в равновесии Европы, или в разнесении идей революции, или в общем прогрессе, или в чем бы то ни было, то невозможно объяснить явлений истории без понятий о случае и о гении.
Если цель европейских войн начала нынешнего столетия состояла в величии России, то эта цель могла быть достигнута без всех предшествовавших войн и без нашествия. Если цель – величие Франции, то эта цель могла быть достигнута и без революции, и без империи. Если цель – распространение идей, то книгопечатание исполнило бы это гораздо лучше, чем солдаты. Если цель – прогресс цивилизации, то весьма легко предположить, что, кроме истребления людей и их богатств, есть другие более целесообразные пути для распространения цивилизации.
Почему же это случилось так, а не иначе?
Потому что это так случилось. «Случай сделал положение; гений воспользовался им», – говорит история.
Но что такое случай? Что такое гений?
Слова случай и гений не обозначают ничего действительно существующего и потому не могут быть определены. Слова эти только обозначают известную степень понимания явлений. Я не знаю, почему происходит такое то явление; думаю, что не могу знать; потому не хочу знать и говорю: случай. Я вижу силу, производящую несоразмерное с общечеловеческими свойствами действие; не понимаю, почему это происходит, и говорю: гений.
Для стада баранов тот баран, который каждый вечер отгоняется овчаром в особый денник к корму и становится вдвое толще других, должен казаться гением. И то обстоятельство, что каждый вечер именно этот самый баран попадает не в общую овчарню, а в особый денник к овсу, и что этот, именно этот самый баран, облитый жиром, убивается на мясо, должно представляться поразительным соединением гениальности с целым рядом необычайных случайностей.
Но баранам стоит только перестать думать, что все, что делается с ними, происходит только для достижения их бараньих целей; стоит допустить, что происходящие с ними события могут иметь и непонятные для них цели, – и они тотчас же увидят единство, последовательность в том, что происходит с откармливаемым бараном. Ежели они и не будут знать, для какой цели он откармливался, то, по крайней мере, они будут знать, что все случившееся с бараном случилось не нечаянно, и им уже не будет нужды в понятии ни о случае, ни о гении.
Только отрешившись от знаний близкой, понятной цели и признав, что конечная цель нам недоступна, мы увидим последовательность и целесообразность в жизни исторических лиц; нам откроется причина того несоразмерного с общечеловеческими свойствами действия, которое они производят, и не нужны будут нам слова случай и гений.
Стоит только признать, что цель волнений европейских народов нам неизвестна, а известны только факты, состоящие в убийствах, сначала во Франции, потом в Италии, в Африке, в Пруссии, в Австрии, в Испании, в России, и что движения с запада на восток и с востока на запад составляют сущность и цель этих событий, и нам не только не нужно будет видеть исключительность и гениальность в характерах Наполеона и Александра, но нельзя будет представить себе эти лица иначе, как такими же людьми, как и все остальные; и не только не нужно будет объяснять случайностию тех мелких событий, которые сделали этих людей тем, чем они были, но будет ясно, что все эти мелкие события были необходимы.
Отрешившись от знания конечной цели, мы ясно поймем, что точно так же, как ни к одному растению нельзя придумать других, более соответственных ему, цвета и семени, чем те, которые оно производит, точно так же невозможно придумать других двух людей, со всем их прошедшим, которое соответствовало бы до такой степени, до таких мельчайших подробностей тому назначению, которое им предлежало исполнить.


Основной, существенный смысл европейских событий начала нынешнего столетия есть воинственное движение масс европейских народов с запада на восток и потом с востока на запад. Первым зачинщиком этого движения было движение с запада на восток. Для того чтобы народы запада могли совершить то воинственное движение до Москвы, которое они совершили, необходимо было: 1) чтобы они сложились в воинственную группу такой величины, которая была бы в состоянии вынести столкновение с воинственной группой востока; 2) чтобы они отрешились от всех установившихся преданий и привычек и 3) чтобы, совершая свое воинственное движение, они имели во главе своей человека, который, и для себя и для них, мог бы оправдывать имеющие совершиться обманы, грабежи и убийства, которые сопутствовали этому движению.
И начиная с французской революции разрушается старая, недостаточно великая группа; уничтожаются старые привычки и предания; вырабатываются, шаг за шагом, группа новых размеров, новые привычки и предания, и приготовляется тот человек, который должен стоять во главе будущего движения и нести на себе всю ответственность имеющего совершиться.
Человек без убеждений, без привычек, без преданий, без имени, даже не француз, самыми, кажется, странными случайностями продвигается между всеми волнующими Францию партиями и, не приставая ни к одной из них, выносится на заметное место.
Невежество сотоварищей, слабость и ничтожество противников, искренность лжи и блестящая и самоуверенная ограниченность этого человека выдвигают его во главу армии. Блестящий состав солдат итальянской армии, нежелание драться противников, ребяческая дерзость и самоуверенность приобретают ему военную славу. Бесчисленное количество так называемых случайностей сопутствует ему везде. Немилость, в которую он впадает у правителей Франции, служит ему в пользу. Попытки его изменить предназначенный ему путь не удаются: его не принимают на службу в Россию, и не удается ему определение в Турцию. Во время войн в Италии он несколько раз находится на краю гибели и всякий раз спасается неожиданным образом. Русские войска, те самые, которые могут разрушить его славу, по разным дипломатическим соображениям, не вступают в Европу до тех пор, пока он там.
По возвращении из Италии он находит правительство в Париже в том процессе разложения, в котором люди, попадающие в это правительство, неизбежно стираются и уничтожаются. И сам собой для него является выход из этого опасного положения, состоящий в бессмысленной, беспричинной экспедиции в Африку. Опять те же так называемые случайности сопутствуют ему. Неприступная Мальта сдается без выстрела; самые неосторожные распоряжения увенчиваются успехом. Неприятельский флот, который не пропустит после ни одной лодки, пропускает целую армию. В Африке над безоружными почти жителями совершается целый ряд злодеяний. И люди, совершающие злодеяния эти, и в особенности их руководитель, уверяют себя, что это прекрасно, что это слава, что это похоже на Кесаря и Александра Македонского и что это хорошо.
Тот идеал славы и величия, состоящий в том, чтобы не только ничего не считать для себя дурным, но гордиться всяким своим преступлением, приписывая ему непонятное сверхъестественное значение, – этот идеал, долженствующий руководить этим человеком и связанными с ним людьми, на просторе вырабатывается в Африке. Все, что он ни делает, удается ему. Чума не пристает к нему. Жестокость убийства пленных не ставится ему в вину. Ребячески неосторожный, беспричинный и неблагородный отъезд его из Африки, от товарищей в беде, ставится ему в заслугу, и опять неприятельский флот два раза упускает его. В то время как он, уже совершенно одурманенный совершенными им счастливыми преступлениями, готовый для своей роли, без всякой цели приезжает в Париж, то разложение республиканского правительства, которое могло погубить его год тому назад, теперь дошло до крайней степени, и присутствие его, свежего от партий человека, теперь только может возвысить его.
Он не имеет никакого плана; он всего боится; но партии ухватываются за него и требуют его участия.
Он один, с своим выработанным в Италии и Египте идеалом славы и величия, с своим безумием самообожания, с своею дерзостью преступлений, с своею искренностью лжи, – он один может оправдать то, что имеет совершиться.
Он нужен для того места, которое ожидает его, и потому, почти независимо от его воли и несмотря на его нерешительность, на отсутствие плана, на все ошибки, которые он делает, он втягивается в заговор, имеющий целью овладение властью, и заговор увенчивается успехом.
Его вталкивают в заседание правителей. Испуганный, он хочет бежать, считая себя погибшим; притворяется, что падает в обморок; говорит бессмысленные вещи, которые должны бы погубить его. Но правители Франции, прежде сметливые и гордые, теперь, чувствуя, что роль их сыграна, смущены еще более, чем он, говорят не те слова, которые им нужно бы было говорить, для того чтоб удержать власть и погубить его.
Случайность, миллионы случайностей дают ему власть, и все люди, как бы сговорившись, содействуют утверждению этой власти. Случайности делают характеры тогдашних правителей Франции, подчиняющимися ему; случайности делают характер Павла I, признающего его власть; случайность делает против него заговор, не только не вредящий ему, но утверждающий его власть. Случайность посылает ему в руки Энгиенского и нечаянно заставляет его убить, тем самым, сильнее всех других средств, убеждая толпу, что он имеет право, так как он имеет силу. Случайность делает то, что он напрягает все силы на экспедицию в Англию, которая, очевидно, погубила бы его, и никогда не исполняет этого намерения, а нечаянно нападает на Мака с австрийцами, которые сдаются без сражения. Случайность и гениальность дают ему победу под Аустерлицем, и случайно все люди, не только французы, но и вся Европа, за исключением Англии, которая и не примет участия в имеющих совершиться событиях, все люди, несмотря на прежний ужас и отвращение к его преступлениям, теперь признают за ним его власть, название, которое он себе дал, и его идеал величия и славы, который кажется всем чем то прекрасным и разумным.
Как бы примериваясь и приготовляясь к предстоящему движению, силы запада несколько раз в 1805 м, 6 м, 7 м, 9 м году стремятся на восток, крепчая и нарастая. В 1811 м году группа людей, сложившаяся во Франции, сливается в одну огромную группу с серединными народами. Вместе с увеличивающейся группой людей дальше развивается сила оправдания человека, стоящего во главе движения. В десятилетний приготовительный период времени, предшествующий большому движению, человек этот сводится со всеми коронованными лицами Европы. Разоблаченные владыки мира не могут противопоставить наполеоновскому идеалу славы и величия, не имеющего смысла, никакого разумного идеала. Один перед другим, они стремятся показать ему свое ничтожество. Король прусский посылает свою жену заискивать милости великого человека; император Австрии считает за милость то, что человек этот принимает в свое ложе дочь кесарей; папа, блюститель святыни народов, служит своей религией возвышению великого человека. Не столько сам Наполеон приготовляет себя для исполнения своей роли, сколько все окружающее готовит его к принятию на себя всей ответственности того, что совершается и имеет совершиться. Нет поступка, нет злодеяния или мелочного обмана, который бы он совершил и который тотчас же в устах его окружающих не отразился бы в форме великого деяния. Лучший праздник, который могут придумать для него германцы, – это празднование Иены и Ауерштета. Не только он велик, но велики его предки, его братья, его пасынки, зятья. Все совершается для того, чтобы лишить его последней силы разума и приготовить к его страшной роли. И когда он готов, готовы и силы.
Нашествие стремится на восток, достигает конечной цели – Москвы. Столица взята; русское войско более уничтожено, чем когда нибудь были уничтожены неприятельские войска в прежних войнах от Аустерлица до Ваграма. Но вдруг вместо тех случайностей и гениальности, которые так последовательно вели его до сих пор непрерывным рядом успехов к предназначенной цели, является бесчисленное количество обратных случайностей, от насморка в Бородине до морозов и искры, зажегшей Москву; и вместо гениальности являются глупость и подлость, не имеющие примеров.
Нашествие бежит, возвращается назад, опять бежит, и все случайности постоянно теперь уже не за, а против него.
Совершается противодвижение с востока на запад с замечательным сходством с предшествовавшим движением с запада на восток. Те же попытки движения с востока на запад в 1805 – 1807 – 1809 годах предшествуют большому движению; то же сцепление и группу огромных размеров; то же приставание серединных народов к движению; то же колебание в середине пути и та же быстрота по мере приближения к цели.
Париж – крайняя цель достигнута. Наполеоновское правительство и войска разрушены. Сам Наполеон не имеет больше смысла; все действия его очевидно жалки и гадки; но опять совершается необъяснимая случайность: союзники ненавидят Наполеона, в котором они видят причину своих бедствий; лишенный силы и власти, изобличенный в злодействах и коварствах, он бы должен был представляться им таким, каким он представлялся им десять лет тому назад и год после, – разбойником вне закона. Но по какой то странной случайности никто не видит этого. Роль его еще не кончена. Человека, которого десять лет тому назад и год после считали разбойником вне закона, посылают в два дня переезда от Франции на остров, отдаваемый ему во владение с гвардией и миллионами, которые платят ему за что то.


Движение народов начинает укладываться в свои берега. Волны большого движения отхлынули, и на затихшем море образуются круги, по которым носятся дипломаты, воображая, что именно они производят затишье движения.
Но затихшее море вдруг поднимается. Дипломатам кажется, что они, их несогласия, причиной этого нового напора сил; они ждут войны между своими государями; положение им кажется неразрешимым. Но волна, подъем которой они чувствуют, несется не оттуда, откуда они ждут ее. Поднимается та же волна, с той же исходной точки движения – Парижа. Совершается последний отплеск движения с запада; отплеск, который должен разрешить кажущиеся неразрешимыми дипломатические затруднения и положить конец воинственному движению этого периода.
Человек, опустошивший Францию, один, без заговора, без солдат, приходит во Францию. Каждый сторож может взять его; но, по странной случайности, никто не только не берет, но все с восторгом встречают того человека, которого проклинали день тому назад и будут проклинать через месяц.
Человек этот нужен еще для оправдания последнего совокупного действия.
Действие совершено. Последняя роль сыграна. Актеру велено раздеться и смыть сурьму и румяны: он больше не понадобится.
И проходят несколько лет в том, что этот человек, в одиночестве на своем острове, играет сам перед собой жалкую комедию, мелочно интригует и лжет, оправдывая свои деяния, когда оправдание это уже не нужно, и показывает всему миру, что такое было то, что люди принимали за силу, когда невидимая рука водила им.
Распорядитель, окончив драму и раздев актера, показал его нам.
– Смотрите, чему вы верили! Вот он! Видите ли вы теперь, что не он, а Я двигал вас?
Но, ослепленные силой движения, люди долго не понимали этого.
Еще большую последовательность и необходимость представляет жизнь Александра I, того лица, которое стояло во главе противодвижения с востока на запад.
Что нужно для того человека, который бы, заслоняя других, стоял во главе этого движения с востока на запад?
Нужно чувство справедливости, участие к делам Европы, но отдаленное, не затемненное мелочными интересами; нужно преобладание высоты нравственной над сотоварищами – государями того времени; нужна кроткая и привлекательная личность; нужно личное оскорбление против Наполеона. И все это есть в Александре I; все это подготовлено бесчисленными так называемыми случайностями всей его прошедшей жизни: и воспитанием, и либеральными начинаниями, и окружающими советниками, и Аустерлицем, и Тильзитом, и Эрфуртом.
Во время народной войны лицо это бездействует, так как оно не нужно. Но как скоро является необходимость общей европейской войны, лицо это в данный момент является на свое место и, соединяя европейские народы, ведет их к цели.
Цель достигнута. После последней войны 1815 года Александр находится на вершине возможной человеческой власти. Как же он употребляет ее?
Александр I, умиротворитель Европы, человек, с молодых лет стремившийся только к благу своих народов, первый зачинщик либеральных нововведений в своем отечестве, теперь, когда, кажется, он владеет наибольшей властью и потому возможностью сделать благо своих народов, в то время как Наполеон в изгнании делает детские и лживые планы о том, как бы он осчастливил человечество, если бы имел власть, Александр I, исполнив свое призвание и почуяв на себе руку божию, вдруг признает ничтожность этой мнимой власти, отворачивается от нее, передает ее в руки презираемых им и презренных людей и говорит только:
– «Не нам, не нам, а имени твоему!» Я человек тоже, как и вы; оставьте меня жить, как человека, и думать о своей душе и о боге.

Как солнце и каждый атом эфира есть шар, законченный в самом себе и вместе с тем только атом недоступного человеку по огромности целого, – так и каждая личность носит в самой себе свои цели и между тем носит их для того, чтобы служить недоступным человеку целям общим.
Пчела, сидевшая на цветке, ужалила ребенка. И ребенок боится пчел и говорит, что цель пчелы состоит в том, чтобы жалить людей. Поэт любуется пчелой, впивающейся в чашечку цветка, и говорит, цель пчелы состоит во впивании в себя аромата цветов. Пчеловод, замечая, что пчела собирает цветочную пыль к приносит ее в улей, говорит, что цель пчелы состоит в собирании меда. Другой пчеловод, ближе изучив жизнь роя, говорит, что пчела собирает пыль для выкармливанья молодых пчел и выведения матки, что цель ее состоит в продолжении рода. Ботаник замечает, что, перелетая с пылью двудомного цветка на пестик, пчела оплодотворяет его, и ботаник в этом видит цель пчелы. Другой, наблюдая переселение растений, видит, что пчела содействует этому переселению, и этот новый наблюдатель может сказать, что в этом состоит цель пчелы. Но конечная цель пчелы не исчерпывается ни тою, ни другой, ни третьей целью, которые в состоянии открыть ум человеческий. Чем выше поднимается ум человеческий в открытии этих целей, тем очевиднее для него недоступность конечной цели.
Человеку доступно только наблюдение над соответственностью жизни пчелы с другими явлениями жизни. То же с целями исторических лиц и народов.


Свадьба Наташи, вышедшей в 13 м году за Безухова, было последнее радостное событие в старой семье Ростовых. В тот же год граф Илья Андреевич умер, и, как это всегда бывает, со смертью его распалась старая семья.
События последнего года: пожар Москвы и бегство из нее, смерть князя Андрея и отчаяние Наташи, смерть Пети, горе графини – все это, как удар за ударом, падало на голову старого графа. Он, казалось, не понимал и чувствовал себя не в силах понять значение всех этих событий и, нравственно согнув свою старую голову, как будто ожидал и просил новых ударов, которые бы его покончили. Он казался то испуганным и растерянным, то неестественно оживленным и предприимчивым.
Свадьба Наташи на время заняла его своей внешней стороной. Он заказывал обеды, ужины и, видимо, хотел казаться веселым; но веселье его не сообщалось, как прежде, а, напротив, возбуждало сострадание в людях, знавших и любивших его.
После отъезда Пьера с женой он затих и стал жаловаться на тоску. Через несколько дней он заболел и слег в постель. С первых дней его болезни, несмотря на утешения докторов, он понял, что ему не вставать. Графиня, не раздеваясь, две недели провела в кресле у его изголовья. Всякий раз, как она давала ему лекарство, он, всхлипывая, молча целовал ее руку. В последний день он, рыдая, просил прощения у жены и заочно у сына за разорение именья – главную вину, которую он за собой чувствовал. Причастившись и особоровавшись, он тихо умер, и на другой день толпа знакомых, приехавших отдать последний долг покойнику, наполняла наемную квартиру Ростовых. Все эти знакомые, столько раз обедавшие и танцевавшие у него, столько раз смеявшиеся над ним, теперь все с одинаковым чувством внутреннего упрека и умиления, как бы оправдываясь перед кем то, говорили: «Да, там как бы то ни было, а прекрасжейший был человек. Таких людей нынче уж не встретишь… А у кого ж нет своих слабостей?..»
Именно в то время, когда дела графа так запутались, что нельзя было себе представить, чем это все кончится, если продолжится еще год, он неожиданно умер.
Николай был с русскими войсками в Париже, когда к нему пришло известие о смерти отца. Он тотчас же подал в отставку и, не дожидаясь ее, взял отпуск и приехал в Москву. Положение денежных дел через месяц после смерти графа совершенно обозначилось, удивив всех громадностию суммы разных мелких долгов, существования которых никто и не подозревал. Долгов было вдвое больше, чем имения.
Родные и друзья советовали Николаю отказаться от наследства. Но Николай в отказе от наследства видел выражение укора священной для него памяти отца и потому не хотел слышать об отказе и принял наследство с обязательством уплаты долгов.
Кредиторы, так долго молчавшие, будучи связаны при жизни графа тем неопределенным, но могучим влиянием, которое имела на них его распущенная доброта, вдруг все подали ко взысканию. Явилось, как это всегда бывает, соревнование – кто прежде получит, – и те самые люди, которые, как Митенька и другие, имели безденежные векселя – подарки, явились теперь самыми требовательными кредиторами. Николаю не давали ни срока, ни отдыха, и те, которые, по видимому, жалели старика, бывшего виновником их потери (если были потери), теперь безжалостно накинулись на очевидно невинного перед ними молодого наследника, добровольно взявшего на себя уплату.
Ни один из предполагаемых Николаем оборотов не удался; имение с молотка было продано за полцены, а половина долгов оставалась все таки не уплаченною. Николай взял предложенные ему зятем Безуховым тридцать тысяч для уплаты той части долгов, которые он признавал за денежные, настоящие долги. А чтобы за оставшиеся долги не быть посаженным в яму, чем ему угрожали кредиторы, он снова поступил на службу.
Ехать в армию, где он был на первой вакансии полкового командира, нельзя было потому, что мать теперь держалась за сына, как за последнюю приманку жизни; и потому, несмотря на нежелание оставаться в Москве в кругу людей, знавших его прежде, несмотря на свое отвращение к статской службе, он взял в Москве место по статской части и, сняв любимый им мундир, поселился с матерью и Соней на маленькой квартире, на Сивцевом Вражке.