Барбитураты

Барбитураты (лат. barbiturate) — группа лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты, оказывающих угнетающее влияние на центральную нервную систему. В зависимости от дозы, их терапевтический эффект может проявляться от состояния лёгкой седации до стадии наркоза. Ранее барбитураты широко назначались в качестве успокаивающих и снотворных средств. В настоящее время сфера их применения существенно ограничена, так как, во-первых, они имеют узкую терапевтическую широту, что может привести к передозировке и возникновению токсических эффектов, а во-вторых, при длительном приёме барбитуратов возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости.

История открытия

Многие успокоительные препараты, включая хлороформ, хлоралгидрат и паральдегид, были введены в медицину в девятнадцатом столетии. Первый барбитурат был открыт в лабораториях немецкого химика Адольфа Байера в Мюнхене в 1864 году.

Происхождение названия

Барбитуровая кислота, производными которой являются барбитураты, была открыта немецким химиком Адольфом фон Байером 4 декабря 1864 года, в праздник святой Варвары (ураты Барбары — барбитураты). Другие источники гласят, что Байер был увлечен молодой девушкой по имени Барбара и новое соединение назвал в её честь.

Номенклатура и синтез

Всего было синтезировано более 2500 барбитуратов. Около 50 препаратов имелось в коммерческой продаже. В настоящее время их чуть более десяти.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ по выбору международных непатентованных названий фармпрепаратов, при именовании барбитуратов снотворного действия используется основа -барб-, при этом часто используется суффикс -ал.

Некоторые барбитураты

Название	R1	R2	2
Барбитуровая кислота	-H	-H	O
Аллобарбитал	-CH2-CH=CH2	-CH2-CH=CH2	O
Амобарбитал	-C2H5	-(CH2)2-CH(CH3)2	O
Барбитал	-C2H5	-C2H5	O
Бутабарбитал	-C2H5	-CH(CH3)-C2H5	O
Буталбитал	-CH2-CH=CH2	-CH2-CH(CH3)2	O
Циклобарбитал	-C2H5	-C6H9 (Циклогексенил-1)	O
Гептабарбитал	-C2H5	-C7H11 (Циклогептенил-1)	O
Пентобарбитал	-C2H5	-CH(CH3)-C3H7	O
Фенобарбитал	-C2H5	-C6H5 (Phenyl)	O
Секобарбитал	-CH2-CH=CH2	-CH(CH3)-C3H7	O
Тиалбарбитал	-CH2-CH=CH2	-C6H9 (Циклогексенил-1)	S
Тиобарбитал	-C2H5	-C2H5	S
Тиопентал	-C2H5	-CH(CH3)-C3H7	S
Винилбитал	-CH=CH2	-CH(CH3)-C3H7	O

Стандартный метод синтеза барбитуратов — реакция конденсации мочевины с эфирами диалкилмалоновых кислот, которая проводится при кипячении с обратным холодильником смеси реагентов в абсолютированном этаноле в присутствии этилата натрия. Выходы при этом достигают 85—90 %:

Аналогично протекает реакция эфиров диалкилмалоновых кислот и с тиомочевиной, при этом образуются тиобарбитураты. Исходные диалкилмалоновые эфиры синтезируются последовательным алкилированием диэтилмалонового эфира.

Барбитураты также могут быть синтезированы конденсацией диалкилциануксусных эфиров с дициандиамидом (N-циангуанидином), при этом образуются 3-циано-5,5-диалкил-2,4-дииминобарбитураты, которые затем нагревают с водным раствором серной кислоты, в результате чего иминогруппы и нитрильная группа гидролизуются и образовавшийся 3-карбокси-5,5-диалкил-2,4-барбитурат декарбоксилируется с образованием соответствующего барбитурата. Эта конденсация идет в мягких условиях (~10 °C) в метаноле, в котором растворимость дициандиамида выше, чем в этаноле.

Физиологические эффекты барбитуратов

Эффекты от применения различных барбитуратов, в общем, совпадают, но они все же различаются по величине и продолжительности действия. Барбитураты классифицируются на следующие виды: ультракороткого и непродолжительного действия, средней продолжительности и длительного действия. Например, пентобарбитал и секобарбитал являются сильными, быстродействующими препаратами (продолжительностью от двух до четырёх часов), амобарбитал - препарат средней продолжительности действия (от шести до восьми часов), и фенобарбитал — длительного действия (восемь — десять часов).

Барбитураты оказывают дозозависимое угнетающее влияние на центральную нервную систему: от состояния лёгкой седации до комы. В настоящее время их применение ограничено: назначаются в качестве противосудорожных средств и средств для вводного наркоза.

В умеренных дозах барбитураты вызывают состояние эйфории, близкое к состоянию опьянения. По аналогии с алкоголем, барбитураты могут вызывать потерю координации, нетвердую походку и невнятную речь. Нарушение координации движений и атаксия связаны с угнетением спинальных полисинаптических рефлексов и супраспинальной регуляции. Потеря контроля над эмоциями и неконтролируемое поведение также являются типичными последствиями применения барбитуратов и обусловлены их влиянием на лимбическую систему. Противотревожный эффект и сон вызываются высокими дозами, ещё более высокие дозы вызывают хирургический наркоз. Барбитураты нарушают концентрацию внимания, память и способность к обучению. Могут вызывать фиксационную амнезию. Вегетотропные эффекты включают в себя повышение тонуса блуждающего нерва, приводящего к бронхоспазму, являющемуся причиной большинства смертельных исходов, связанных с употреблением барбитуратов. Нередко это возникает при внутривенном введении тиопентала натрия, использующегося для вводного наркоза. Для профилактики бронхоспазма в качестве премедикации в этом случае применяют М-холиноблокаторы. В больших дозах барбитураты, также благодаря повышению тонуса блуждающего нерва, оказывают кардиодепрессивный эффект: замедляют частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость, понижают артериальное давление и нарушают деятельность желудочно-кишечного тракта.

Барбитураты, подобно бензодиазепинам, взаимодействуют с барбитурат-бензодиазепиновым рецептором, нековалентно связанным с ГАМК-рецептором. В результате повышается его сродство к ГАМК, что приводит к открытию калиевых и хлорных каналов и снижению возбудимости нервной системы. Передача нервных импульсов в ЦНС замедляется, что клинически выражается следующими эффектами:

• Седативным
• Снотворным
• Наркотическим
• Противосудорожным
• Анксиолитическим
• Мышечно-расслабляющим
• Амнестическим

Барбитураты ультракороткого действия

Барбитураты ультракороткого действия вызывают медикаментозный сон в течение приблизительно одной минуты после внутривенного введения и используются для вводного наркоза.

• метогекситал (бриетал),
• тиамилал (суритал)
• тиопентал (пентотал).

Барбитураты короткой и средней продолжительности действия

К барбитуратам короткой и средней продолжительности воздействия относятся:

• пентобарбитал (нембутал),
• секобарбитал (амитал),
• буталбитал (фиоринал, фиорицет),
• бутабарбитал (бутизол),
• тальбутал (лотузат)
• апробарбитал (алюрат).

После применения препарата внутрь действия начинается в течение 15-40 минут, а эффекты продолжаются до 6 часов.

Барбитураты длительного действия

Барбитураты с замедленным воздействием и длительным периодом действия в основном используются для лечения эпилепсии (например, фенобарбитал).

Медицинская практика применения барбитуратов

Барбитураты впервые были введены в медицинскую практику в 1903 году, когда барбитал получил рыночное название «веронал». Вскоре препарат стал часто использоваться в качестве успокоительного и в качестве первого снотворного. Использование барбитуратов в медицине возрастало до 1960-х, но заметно снизилось в последующие годы. Взлет и падение использования барбитуратов имело несколько причин. Среди множества недугов, познанных человечеством в девятнадцатом столетии, бессонница и тревожное состояние были наиболее частыми. Таким образом, любое лекарство против тревожного состояния или обещающее сон страдающему бессонницей, имело огромную популярность и коммерческий успех. Барбитураты действительно имели способность вызывать сон и бороться с тревожным состоянием — это объясняло их преобладание на рынке. Однако при длительном применении они вызывали привыкание и лекарственную зависимость, что привело к постепенному отказу от их назначения в пользу несколько более безопасных бензодиазепинов.

Длительное время проблема зависимости от барбитуратов не признавалась, а утверждения врачей, заявлявших о ней, игнорировались. Так, в 1930-е годы, когда открыто признавалась проблема хронической интоксикации бромидами — препаратами, как и барбитураты, очень широко использовавшимися для достижения седативного эффекта, — зависимость от барбитуратов замалчивалась. Лишь впоследствии было признано, что люди, долгое время принимающие барбитураты, не могут отказаться от них не потому, что психически больны, а потому, что не могут без страданий прекратить приём.

Ветеринарные врачи используют пентобарбитал как обезболивающее средство и средство для эвтаназии.

Барбитуромания

См. также: Барбитуризм

Существует определенное количество проблем, связанных с применением барбитуратов: прежде всего, это возникновение наркотической зависимости. Наркоманы, употребляющие барбитурат, предпочитают наркотик непродолжительного или же среднего воздействия, а именно пентобарбитал (нембутал) и секобарбитал (амитал).

Отрывок, характеризующий Барбитураты

– Бог милостив, голубка. – Няня зажгла перед киотом обвитые золотом свечи и с чулком села у двери. Княжна Марья взяла книгу и стала читать. Только когда слышались шаги или голоса, княжна испуганно, вопросительно, а няня успокоительно смотрели друг на друга. Во всех концах дома было разлито и владело всеми то же чувство, которое испытывала княжна Марья, сидя в своей комнате. По поверью, что чем меньше людей знает о страданиях родильницы, тем меньше она страдает, все старались притвориться незнающими; никто не говорил об этом, но во всех людях, кроме обычной степенности и почтительности хороших манер, царствовавших в доме князя, видна была одна какая то общая забота, смягченность сердца и сознание чего то великого, непостижимого, совершающегося в эту минуту.
В большой девичьей не слышно было смеха. В официантской все люди сидели и молчали, на готове чего то. На дворне жгли лучины и свечи и не спали. Старый князь, ступая на пятку, ходил по кабинету и послал Тихона к Марье Богдановне спросить: что? – Только скажи: князь приказал спросить что? и приди скажи, что она скажет.
– Доложи князю, что роды начались, – сказала Марья Богдановна, значительно посмотрев на посланного. Тихон пошел и доложил князю.
– Хорошо, – сказал князь, затворяя за собою дверь, и Тихон не слыхал более ни малейшего звука в кабинете. Немного погодя, Тихон вошел в кабинет, как будто для того, чтобы поправить свечи. Увидав, что князь лежал на диване, Тихон посмотрел на князя, на его расстроенное лицо, покачал головой, молча приблизился к нему и, поцеловав его в плечо, вышел, не поправив свечей и не сказав, зачем он приходил. Таинство торжественнейшее в мире продолжало совершаться. Прошел вечер, наступила ночь. И чувство ожидания и смягчения сердечного перед непостижимым не падало, а возвышалось. Никто не спал.

Была одна из тех мартовских ночей, когда зима как будто хочет взять свое и высыпает с отчаянной злобой свои последние снега и бураны. Навстречу немца доктора из Москвы, которого ждали каждую минуту и за которым была выслана подстава на большую дорогу, к повороту на проселок, были высланы верховые с фонарями, чтобы проводить его по ухабам и зажорам.
Княжна Марья уже давно оставила книгу: она сидела молча, устремив лучистые глаза на сморщенное, до малейших подробностей знакомое, лицо няни: на прядку седых волос, выбившуюся из под платка, на висящий мешочек кожи под подбородком.
Няня Савишна, с чулком в руках, тихим голосом рассказывала, сама не слыша и не понимая своих слов, сотни раз рассказанное о том, как покойница княгиня в Кишиневе рожала княжну Марью, с крестьянской бабой молдаванкой, вместо бабушки.
– Бог помилует, никогда дохтура не нужны, – говорила она. Вдруг порыв ветра налег на одну из выставленных рам комнаты (по воле князя всегда с жаворонками выставлялось по одной раме в каждой комнате) и, отбив плохо задвинутую задвижку, затрепал штофной гардиной, и пахнув холодом, снегом, задул свечу. Княжна Марья вздрогнула; няня, положив чулок, подошла к окну и высунувшись стала ловить откинутую раму. Холодный ветер трепал концами ее платка и седыми, выбившимися прядями волос.
– Княжна, матушка, едут по прешпекту кто то! – сказала она, держа раму и не затворяя ее. – С фонарями, должно, дохтур…
– Ах Боже мой! Слава Богу! – сказала княжна Марья, – надо пойти встретить его: он не знает по русски.
Княжна Марья накинула шаль и побежала навстречу ехавшим. Когда она проходила переднюю, она в окно видела, что какой то экипаж и фонари стояли у подъезда. Она вышла на лестницу. На столбике перил стояла сальная свеча и текла от ветра. Официант Филипп, с испуганным лицом и с другой свечей в руке, стоял ниже, на первой площадке лестницы. Еще пониже, за поворотом, по лестнице, слышны были подвигавшиеся шаги в теплых сапогах. И какой то знакомый, как показалось княжне Марье, голос, говорил что то.
– Слава Богу! – сказал голос. – А батюшка?
– Почивать легли, – отвечал голос дворецкого Демьяна, бывшего уже внизу.
Потом еще что то сказал голос, что то ответил Демьян, и шаги в теплых сапогах стали быстрее приближаться по невидному повороту лестницы. «Это Андрей! – подумала княжна Марья. Нет, это не может быть, это было бы слишком необыкновенно», подумала она, и в ту же минуту, как она думала это, на площадке, на которой стоял официант со свечой, показались лицо и фигура князя Андрея в шубе с воротником, обсыпанным снегом. Да, это был он, но бледный и худой, и с измененным, странно смягченным, но тревожным выражением лица. Он вошел на лестницу и обнял сестру.
– Вы не получили моего письма? – спросил он, и не дожидаясь ответа, которого бы он и не получил, потому что княжна не могла говорить, он вернулся, и с акушером, который вошел вслед за ним (он съехался с ним на последней станции), быстрыми шагами опять вошел на лестницу и опять обнял сестру. – Какая судьба! – проговорил он, – Маша милая – и, скинув шубу и сапоги, пошел на половину княгини.


Маленькая княгиня лежала на подушках, в белом чепчике. (Страдания только что отпустили ее.) Черные волосы прядями вились у ее воспаленных, вспотевших щек; румяный, прелестный ротик с губкой, покрытой черными волосиками, был раскрыт, и она радостно улыбалась. Князь Андрей вошел в комнату и остановился перед ней, у изножья дивана, на котором она лежала. Блестящие глаза, смотревшие детски, испуганно и взволнованно, остановились на нем, не изменяя выражения. «Я вас всех люблю, я никому зла не делала, за что я страдаю? помогите мне», говорило ее выражение. Она видела мужа, но не понимала значения его появления теперь перед нею. Князь Андрей обошел диван и в лоб поцеловал ее.
– Душенька моя, – сказал он: слово, которое никогда не говорил ей. – Бог милостив. – Она вопросительно, детски укоризненно посмотрела на него.
– Я от тебя ждала помощи, и ничего, ничего, и ты тоже! – сказали ее глаза. Она не удивилась, что он приехал; она не поняла того, что он приехал. Его приезд не имел никакого отношения до ее страданий и облегчения их. Муки вновь начались, и Марья Богдановна посоветовала князю Андрею выйти из комнаты.
Акушер вошел в комнату. Князь Андрей вышел и, встретив княжну Марью, опять подошел к ней. Они шопотом заговорили, но всякую минуту разговор замолкал. Они ждали и прислушивались.
– Allez, mon ami, [Иди, мой друг,] – сказала княжна Марья. Князь Андрей опять пошел к жене, и в соседней комнате сел дожидаясь. Какая то женщина вышла из ее комнаты с испуганным лицом и смутилась, увидав князя Андрея. Он закрыл лицо руками и просидел так несколько минут. Жалкие, беспомощно животные стоны слышались из за двери. Князь Андрей встал, подошел к двери и хотел отворить ее. Дверь держал кто то.
– Нельзя, нельзя! – проговорил оттуда испуганный голос. – Он стал ходить по комнате. Крики замолкли, еще прошло несколько секунд. Вдруг страшный крик – не ее крик, она не могла так кричать, – раздался в соседней комнате. Князь Андрей подбежал к двери; крик замолк, послышался крик ребенка.
«Зачем принесли туда ребенка? подумал в первую секунду князь Андрей. Ребенок? Какой?… Зачем там ребенок? Или это родился ребенок?» Когда он вдруг понял всё радостное значение этого крика, слезы задушили его, и он, облокотившись обеими руками на подоконник, всхлипывая, заплакал, как плачут дети. Дверь отворилась. Доктор, с засученными рукавами рубашки, без сюртука, бледный и с трясущейся челюстью, вышел из комнаты. Князь Андрей обратился к нему, но доктор растерянно взглянул на него и, ни слова не сказав, прошел мимо. Женщина выбежала и, увидав князя Андрея, замялась на пороге. Он вошел в комнату жены. Она мертвая лежала в том же положении, в котором он видел ее пять минут тому назад, и то же выражение, несмотря на остановившиеся глаза и на бледность щек, было на этом прелестном, детском личике с губкой, покрытой черными волосиками.
«Я вас всех люблю и никому дурного не делала, и что вы со мной сделали?» говорило ее прелестное, жалкое, мертвое лицо. В углу комнаты хрюкнуло и пискнуло что то маленькое, красное в белых трясущихся руках Марьи Богдановны.

Через два часа после этого князь Андрей тихими шагами вошел в кабинет к отцу. Старик всё уже знал. Он стоял у самой двери, и, как только она отворилась, старик молча старческими, жесткими руками, как тисками, обхватил шею сына и зарыдал как ребенок.

Через три дня отпевали маленькую княгиню, и, прощаясь с нею, князь Андрей взошел на ступени гроба. И в гробу было то же лицо, хотя и с закрытыми глазами. «Ах, что вы со мной сделали?» всё говорило оно, и князь Андрей почувствовал, что в душе его оторвалось что то, что он виноват в вине, которую ему не поправить и не забыть. Он не мог плакать. Старик тоже вошел и поцеловал ее восковую ручку, спокойно и высоко лежащую на другой, и ему ее лицо сказало: «Ах, что и за что вы это со мной сделали?» И старик сердито отвернулся, увидав это лицо.

Еще через пять дней крестили молодого князя Николая Андреича. Мамушка подбородком придерживала пеленки, в то время, как гусиным перышком священник мазал сморщенные красные ладонки и ступеньки мальчика.
Крестный отец дед, боясь уронить, вздрагивая, носил младенца вокруг жестяной помятой купели и передавал его крестной матери, княжне Марье. Князь Андрей, замирая от страха, чтоб не утопили ребенка, сидел в другой комнате, ожидая окончания таинства. Он радостно взглянул на ребенка, когда ему вынесла его нянюшка, и одобрительно кивнул головой, когда нянюшка сообщила ему, что брошенный в купель вощечок с волосками не потонул, а поплыл по купели.


Участие Ростова в дуэли Долохова с Безуховым было замято стараниями старого графа, и Ростов вместо того, чтобы быть разжалованным, как он ожидал, был определен адъютантом к московскому генерал губернатору. Вследствие этого он не мог ехать в деревню со всем семейством, а оставался при своей новой должности всё лето в Москве. Долохов выздоровел, и Ростов особенно сдружился с ним в это время его выздоровления. Долохов больной лежал у матери, страстно и нежно любившей его. Старушка Марья Ивановна, полюбившая Ростова за его дружбу к Феде, часто говорила ему про своего сына.
– Да, граф, он слишком благороден и чист душою, – говаривала она, – для нашего нынешнего, развращенного света. Добродетели никто не любит, она всем глаза колет. Ну скажите, граф, справедливо это, честно это со стороны Безухова? А Федя по своему благородству любил его, и теперь никогда ничего дурного про него не говорит. В Петербурге эти шалости с квартальным там что то шутили, ведь они вместе делали? Что ж, Безухову ничего, а Федя все на своих плечах перенес! Ведь что он перенес! Положим, возвратили, да ведь как же и не возвратить? Я думаю таких, как он, храбрецов и сынов отечества не много там было. Что ж теперь – эта дуэль! Есть ли чувство, честь у этих людей! Зная, что он единственный сын, вызвать на дуэль и стрелять так прямо! Хорошо, что Бог помиловал нас. И за что же? Ну кто же в наше время не имеет интриги? Что ж, коли он так ревнив? Я понимаю, ведь он прежде мог дать почувствовать, а то год ведь продолжалось. И что же, вызвал на дуэль, полагая, что Федя не будет драться, потому что он ему должен. Какая низость! Какая гадость! Я знаю, вы Федю поняли, мой милый граф, оттого то я вас душой люблю, верьте мне. Его редкие понимают. Это такая высокая, небесная душа!