Белок-белковые взаимодействия

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
Стиль этой статьи неэнциклопедичен или нарушает нормы русского языка.
Статью следует исправить согласно стилистическим правилам Википедии.

Белок-белковые взаимодействия — связи, установленные между двумя или более белками в результате биохимических событий и/или электростатических взаимодействий.

Белки — это важные макромолекулы как для внутриклеточных, так и для внешних процессов. Белки редко действуют в одиночку, различные жизненно важные процессы внутри клетки выполняются с помощью молекулярных машин, построенных из большого количества белков, которые организуются в результате белок-белковых взаимодействий. Эти взаимодействия составляют основу интерактома любой живой клетки, и неудивительно, что нарушения белок-белковых взаимодействий приводят ко многим заболеваниям, таким как болезнь Крейтцфельдта — Якоба, болезнь Альцгеймера и рак.

Белок-белковые взаимодействия изучаются со стороны биохимии, квантовой химии, молекулярной динамики, передачи сигналов в клетке. Полученная информация позволяет создавать обширные сети белковых взаимодействий, похожих на метаболические или генетические/эпигенетические связи. Это расширяет текущие знания о биохимических каскадах и патогенезе заболеваний, а также открывает новые возможности для терапии.





Примеры белок-белковых взаимодействий

  • Передача сигналов. Активность в клетке может регулироваться внеклеточными сигналами. Передача сигналов в клетке зависит от взаимодействий между различными белковыми молекулами. Этот процесс, также называемый передачей сигнала в клетке, играет важную роль во многих биологических процессах, в частности, в патогенезе болезней.[1]
  • Транспорт через мембрану. Белок может нести другой белок (к примеру, из цитоплазмы в ядро и наоборот, как в случае нуклеопор).
  • Клеточный метаболизм. Во многих реакциях биосинтеза ферменты взаимодействуют друг с другом.
  • Мышечные сокращения. Физиология мышечных сокращений включает несколько взаимодействий. Миозиновые филаменты действуют как молекулярные двигатели, связываясь с актином и вызывая скольжение филаментов.[2]

Типы белок-белковых взаимодействий

Комплексы белков могут образовывать гомо- и гетероолигомеры. Распространены комплексы фермент-ингибитор и антитело-антиген. Взаимодействия могут быть классифицированы как стабильные, временные или по типу химических связей между белками.

Гомо- и гетероолигомеры

Гомоолигомеры — макромолекулярные комплексы, состоящие только из одного типа белковых субъединиц. В ходе сборки белковые субъединицы формируются за счет образования нековалентных связей в четвертичной структуре белка. Разборка гомоолигомеров зачастую требует денатурации.[3] Некоторые ферменты, транспортные белки, факторы транскрипции выполняют свою функцию будучи гомоолигомерами.

Отдельные субъединицы взаимодействуют как гетероолигомеры, они необходимы для управления некоторыми клеточными функциями. Их важность наиболее наглядно видна в клеточных сигнальных путях, когда взаимодействия возможны только через структурные домены в протеинах (как описано ниже).

Постоянные и временные взаимодействия

Постоянные связи находятся в белках, которые долго взаимодействуют, образуя постоянные комплексы субъединиц, могут имеют структурные или функциональные связи. Они обычно присутствуют в гомоолигомерах (например, Цитохром с) и в некоторых гетероолигомерах как субъединицы АТРазы. С другой стороны, белки могут взаимодействовать на коротком промежутке времени и в обратимой манере с другими белками в определённых контекстах в клетке, например: тип клетки, фаза деления, внешние факторы, и другие. Это свойственно большинству белков, участвующих в биохимических каскадах. Такие взаимодействия называют временными, например, некоторые белки с SH2-доменами пристыковываются к другим белкам, только когда их тирозиновые остатки фосфорилированы.

Ковалентные и нековалентные взаимодействия

Ковалентные связи — наиболее прочные и образуются в случае обмена электронами (например, дисульфидные связи). Хотя эти связи относительно редки при белок-белковых взаимодействиях, они являются определяющими в некоторых посттрансляционных модификациях, как, например, убиквитирование и навешивание SUMO белков. Нековалентные связи обычно образуются во временных взаимодействиях за счет комбинаций слабых связей: водородных, ионных, ван-дер-ваальсовых или гидрофобных.[4]

Изучение молекулярных структур белковых комплексов

Основные статьи: Рентгеноструктурный анализ, ЯМР-спектроскопия

Молекулярные структуры многих белковых комплексов были разрешены с помощью рентгеноструктурного анализа.[5][6] Первой такой структурой был миоглобин кашалота.[7] Эта техника изменяет углы и интенсивность рентгеновских лучей, рассеиваемых атомами кристалла, на плёнке, таким образом создавая трёхмерное изображение плотности электронов внутри кристалла.[8]

Позднее для определения молекулярной структуры белковых комплексов также стали применять ЯМР. Одним из первых примеров служит структура кальмодулин-связанных доменов, состыкованных с кальмодулином.[6][9] Этот метод основан на определении магнитных свойств ядер атомов. ЯМР хорошо себя показал для определения слабых белок-белковых взаимодействий.[10]

Свойства

Изучение молекулярных структур позволяет выяснить некоторые детали о свойствах связи белков. Характеризуя интерфейсы ББВ важно учитывать типы комплексов.[3] Рассматриваемые параметры включают: размер (в ангстремах или в площади доступной растворителю), форма, комплементарность между поверхностями, свойства остатков, участвующих в связях, гидрофобность, сегментация и вторичная структура, изменения конформации комплекса белков.[3]

Большинство интерфейсов ББВ отображают скорее композицию поверхностей белков, чем их внутренностей, несмотря на большое количество гидрофобных остатков, в частности ароматических.[11] Поверхности интерфейсов ББВ динамичны и чаще всего плоские, но могут быть сферическими или иметь выступы.[12] Основываясь на трёх структурах — димер инсулина, комплекс трипсин-панкреатический трипсин ингибитора, оксигемоглобина, показано, что 1130—1720 Å2 поверхности были изолированы от контакта с водой, тем самым подтверждается, что гидрофобность — основной фактор стабилизации ББВ.[13] Дальнейшие исследования уточнили площадь большинства взаимодействий до 1,600±350 Å2. Однако гораздо большие интерфейсы взаимодействия можно наблюдать в процессах со значительным измением конформации одного из взаимодействующих белков.[5] ББВ интерфейсы также характеризуются электростатической комплементарностью и комплементарностью поверхности.[3]

Было показано что белок-белковые взаимодействия собираются так, чтобы уменьшить белок-водяное напряжение (эпиструктурное напряжение) для индивидуальных партнёров.[14] Эпиструктурное напряжение в основном основано на структурном дефекте белков, известном как дегидрон.

Факторы, регулирующие белок-белковые взаимодействия

Структурные домены, входящие в белок-белковые взаимодействия

Белки имеют структурные домены, которые позволяют взаимодействовать и связываться со специфичными последовательностями в других белках:

  • Онко гомолог 2 (SH2) домен
    Основная статья: SH2-домен
SH2-домены структурно составлены из трёх цепочечных закрученных бетта-листов фланкированных двумя альфа спиралями. Глубокий карман связывания с сильной афинностью к фосфотирозину, но не к фосфосерину или фосфортреонину, обязателен для узнавания тирозин-фосфорилированных протеинов, в основном автофосфорелированных рецепторов факторов роста. Белки, связывающиеся с рецепторами факторов роста и фосфолипазы С, являются примерами SH2-доменов.[15]
Структурно, SH3-домен состоит из бетта-бочки, сформированной двумя ортогональными бетта-листами и тремя антипараллельными бетта-тяжами. Эти домены опознают последовательности, обогащённые пролином, например, спиральные мотивы (PXXP) полипроолина тип 2 в сигнальных белках, таких как тирозин киназы и белок, связанный с фактором рецептора роста Grb2.[15]