Бензилпенициллин

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
Бензилпенициллин
Химическое соединение
ИЮПАК 3,3-диметил-7-оксо-6-[(2-фенилацетил)амино]-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота
Брутто-
формула 		C16H18N2O4S 
Мол.
масса 		334,39012 г/моль
CAS [www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=61-33-6&rn=1 61-33-6]
PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=5904 5904]
DrugBank [www.drugbank.ca/drugs/DB01053 DB01053]
Классификация
АТХ
Лекарственные формы
 ?

Бензи́лпеницилли́н (пенициллин G (PCN G) или просто пенициллин (PCN)) — N-фенилацетамид 6-аминопенициллановой кислоты. Антибиотик, получаемый из плесневого гриба пенициллиума (грибов рода лат. Penicillium: лат. Penicillium chrysogenum, лат. Penicillium notanum и других). В процессе жизнедеятельности эти грибы синтезируют различные формы пенициллина: один из наиболее активных в фармакологическом плане бензилпенициллин и другие виды пенициллина, которые отличаются от первого тем, что вместо бензильной группы содержат иные радикалы. Таким образом по молекулярной структуре пенициллин это кислота, из которой получают различные соли (натриевую, калиевую, новокаиновую и другие)[1]. Семейство пенициллиновых антибиотиков включает бензилпенициллин (пенициллин G), феноксиметилпенициллин (пенициллин V) и другие[2][3].

Пенициллиновые антибиотики имеют важное историческое значение, так как они являются первыми эффективными лекарствами против многих тяжёлых заболеваний и, в частности, сифилиса, а также инфекций, вызываемых стафилококками и стрептококками. Пенициллины хорошо изучены, однако в настоящее время многие бактерии приобрели устойчивость к β-лактамным антибиотикам. Однако бледная трепонема не приобрела достаточную устойчивость к пеницилинам.

Как и другие β-лактамы, пенициллины не только препятствуют размножению клеток бактерий, в том числе и цианобактерий, но также препятствуют делению хлоропластов мхов. Но не оказывают влияния на деление пластид высших сосудистых растений[4], поскольку последние не имеют мишени для пенициллина — пептидогликановой клеточной стенки.





Исторические сведения

Энрике Облитас Поблете в 1963 году в своей книге «Культура кальяуайя»[5] описал использование пенициллина в лечебной практике индейских знахарей народности кальяуайя, которые при инках (XV—XVI) были привилегированной кастой «носильщиков паланкина» и лекарями Великого Инка. Пенициллин знахари кальяуайя открыли в эпоху инков из смеси грибков и различных растений (унту, кукуруза и так далее)[6].

Пенициллин — первый антибиотик — полученный на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. Он был выделен в 1928 году Александром Флемингом из штамма гриба вида Penicillium notatum на основе случайного открытия: попадание в культуру бактерий спор плесневого гриба из внешней среды оказало на бактериальную культуру бактерицидное действие[7][8].

В 1940—1941 годах английский бактериолог Хоуард У. Флори и биохимики Эрнст Чейн и Норман У. Хитли работали над выделением пеницилина и разрабатывали технологию его промышленного производства сначала в Англии и, затем, в США. Они же впервые применили пенициллин для лечения бактериальных инфекций в 1941 году. В 1945 году Флемингу, Флори и Чейну была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за открытие пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных болезнях».

В СССР первые образцы пенициллина получили в 1942 году микробиологи З. В. Ермольева и Т. И. Балезина. Зинаида Виссарионовна Ермольева активно участвовала в организации промышленного производства пенициллина. Созданный ею препарат пенициллин-крустозин ВИЭМ был получен из штамма гриба вида Penicillium crustosum.

Пенициллины длительное время были основными антибиотиками, широко применявшимися в клинической практике во всех технологически развитых странах[9]. Затем, по мере развития фармакологии, были выделены и синтезированы антибиотики других групп (тетрациклины, аминогликозиды, макролиды, цефалоспорины, фторхинолоны, грамицидины и другие). Однако несмотря на большое разнообразие групп антибиотиков на современном фармацевтическом рынке и развитие резистентности к пенициллинам у многих бактерий-патогенов, пенициллины по-прежнему занимают достойное место в терапии инфекционных заболеваний, ибо основным показанием к назначению того или иного антибиотика в настоящее время является чувствительность к его действию патогенной микрофлоры (определяемая в лабораторных условиях), а также минимальное количество побочных эффектов от применения антибиотика[1].

Фармакологическое действие

Бензилпенициллин — антибиотик группы биосинтетических пенициллинов. Оказывает бактерицидное действие за счёт ферментативного ингибирования синтеза клеточной стенки микроорганизмов.

Активен в отношении:

К действию бензилпенициллина устойчивы штаммы Staphylococcus spp., продуцирующие пенициллиназу. Разрушается в кислой среде.

Новокаиновая соль бензилпенициллина по сравнению с калиевой и натриевой солями характеризуется большей продолжительностью действия благодаря низкой растворимости и образованию депо в месте инъекции.

Фармакокинетика

После внутримышечного введения быстро всасывается из места инъекции в кровоток и широко распределяется в биологических жидкостях и тканях организма, однако в спинномозговую жидкость проникает в незначительных количествах. Бензилпенициллин хорошо проникает через плацентарный барьер. Хотя в обычных условиях после применения бензилпенициллина в спинномозговой жидкости он обнаруживается в незначительном количестве, тем не менее при воспалении мозговых оболочек на фоне усиления проницаемости гематоэнцефалического барьера концентрация антибиотика в ликворе повышается. T½ — 30 мин. Выводится с мочой. После внутримышечного введения максимальная концентрация в крови наблюдается через 30—60 минут, а через 3—4 часа после однократно проведенной внутримышечной или подкожной инъекции в крови обнаруживаются лишь следовые концентрации антибиотика. Концентрация и продолжительность циркуляции бензилпенициллина в крови зависит от величины вводимой дозы. Тем не менее, для поддержания достаточно высокой концентрации, необходимой для реализации терапевтического воздействия необходимо повторять инъекции бензилпенициллина каждые 3—4 часа. Следует учитывать, что при приёме внутрь антибиотик плохо всасывается, частично разрушается желудочным соком и бета-лактамазой, продуцируемой микрофлорой кишечника, а при внутривенном введении концентрация бензилпенициллина быстро снижается[1].

Показания

Лечение заболеваний, вызванных чувствительными к бензилпенициллину микроорганизмами: крупозная и очаговая пневмонии, эмпиема плевры, сепсис, септицемия, пиемия, острый и подострый септический эндокардит, менингиты, острый и хронический остеомиелиты, инфекции мочевыводящих и желчных путей, ангины, гнойные инфекции кожи, мягких тканей и слизистых оболочек, рожа, дифтерия, скарлатина, сибирская язва, актиномикоз, лечение гнойно-воспалительных заболеваний в акушерско-гинекологической практике, ЛОР-заболеваний, глазных болезней, гонорея, бленнорея, сифилис.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота.
Эффекты, обусловленные химиотерапевтическим действием: кандидоз влагалища, кандидоз полости рта.
Со стороны ЦНС: при применении бензилпенициллина в больших дозах, особенно при эндолюмбальном введении, возможно развитие нейротоксических реакций: тошнота, рвота, повышение рефлекторной возбудимости, симптомы менингизма, судороги, кома.
Аллергические реакции: повышение температуры тела, крапивница, кожная сыпь, сыпь на слизистых оболочках, боли в суставах, эозинофилия, ангионевротический отёк. Описаны случаи анафилактического шока с летальным исходом. В таком случае полагается немедленное внутривенное введение адреналина.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бензилпенициллину и другим препаратам из группы пенициллинов и цефалоспоринов. Эндолюмбальное введение противопоказано пациентам, страдающим эпилепсией.

Беременность и лактация

Применение при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза превышает риск развития побочных действий. При необходимости применения в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (молоко пациентки сцеживается, чтобы лактация не прекратилась). Причина всего этого в том, что пенициллин хорошо проникает через молочные железы в молоко матери, и через плаценту к плоду, что способно вызвать негативные последствия для последнего — у детей пенициллин способен вызывать тяжёлые аллергические реакции даже при первом применении[10].

Особые указания

С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями функции почек, при сердечной недостаточности, предрасположенности к аллергическим реакциям (особенно при лекарственной аллергии), при повышенной чувствительности к цефалоспоринам (из-за возможности развития перекрёстной аллергии). Если через 3-5 дней после начала применения эффекта не отмечается, следует перейти к применению других антибиотиков или комбинированной терапии. В связи с возможностью развития грибковой суперинфекции целесообразно при лечении бензилпенициллином назначать противогрибковые препараты. Необходимо учитывать, что применение бензилпенициллина в субтерапевтических дозах или досрочное прекращение лечения часто приводит к появлению резистентных штаммов возбудителей. Бензилпенициллин в форме порошка для инъекций включён в Перечень ЖНВЛС.

В случае инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами не чувствительными к бензилпенициллину (в том числе при заболевании вирусами гриппа, не осложнённом бактериальной инфекцией) клиническое применение бензилпенициллина нерационально, а в связи с возможностью развития побочных эффектов от проводимого лечения антибиотиком — не вполне безопасно[1].

Синонимы бензилпенициллина

Angicilline, Capicillin, Cilipen, Conspen, Cosmopen, Cracillin, Crystacillin, Crystapen, Deltapen, Dropcillin, Falapen, Lanacillin, Novopen, Panavlon, Pentallin, Pharmacillin, Pradupen, Rentopen, Rhinocillin, Solupen, Solvocillin, Supracillina, Veticillin и другие[1].

Лекарственное взаимодействие

Пробенецид снижает канальцевую секрецию бензилпенициллина, в результате повышается концентрация последнего в плазме крови, увеличивается период полувыведения. При одновременном применении с антибиотиками, оказывающими бактериостатическое действие (тетрациклин), уменьшается бактерицидное действие бензилпенициллина.

Получение

Биосинтез

Биосинтез пенициллина осуществляется в три стадии:

  • На первой стадии происходит конденсация трех аминокислот: L-α-аминоадиповой кислоты, L-цистеина, L-валина в трипептид.[11][12][13] Перед конденсацией в трипептид аминокислота L-валин превращается D-валин.[14][15] Указанный трипептид называют δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеин-D-валин (англ. ACV). Реакции конденсации и эпимеризации катализируются ферментов δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеин-D-валин синтетазой (англ. ACVS), синтетазой нерибосомных пептидов (англ. NRPS).
  • Вторая стадия биосинтеза пенициллина это окисление линейной молекулы ACV в двуциклический интермедиат изопенициллин N ферментов изопенициилин N синтетазой (англ. IPNS), продуктом гена pcbC.[11][12] Изопенициллин N — очень слабый интермедиат, так как он не обладает противомикробной активностью.[14]
  • На заключительной стадии происходит трансаминирование ферментом изопенициллин N N-ацилтрансферазой, при этом α-аминоадипиловая боковая цепь изопенициллина N удаляется и заменяется на фенилуксусную кислоту. Фермент, катализирующий эту реакцию является продуктом гена penDE.[11]

Полный синтез

Химик Джон Шиэн (англ. Sheehan) в Массачусетском технологическом институте (англ. MIT) в 1957 году осуществил полный химический синтез пенициллина.[16][17][18] Шиэн приступил к изучению синтеза пенициллинов в 1948 году и в ходе исследований разработал новые методы синтеза пептидов, а также новые защитные группы.[18][19] Хотя метод синтеза, разработанный Шиэном не был пригоден для массового производства пенициллинов, один из интермедиатов в синтезе (6-аминопенициллановая кислота, англ. 6-APA) является ядром молекулы пенициллина.[18][20] Присоединение разных групп к ядру 6-APA позволило получить новые формы пенициллинов.

Производные

Выделение ядра молекулы пенициллина 6-APA, позволило получить новые полусинтетические антибиотики, обладающие лучшими свойствами, чем бензилпенициллин (биодоступность, спектр антимикробного действия, стабильность).

Первым важным полученным производным был ампициллин, который обладал более широким спектром антибактериальной активности, чем исходные препараты антибиотиков. Дальнейшие исследования позволили получить устойчивые к β-лактамазе антибиотики, в том числе, флуклоксациллин, диклоксациллин и метициллин. Эти антибиотики были эффективны против бактерий, синтезирующих бета-лактамазу, однако, неэффективны против устойчивого к метициллину золотистого стафиллококка (англ. MRSA), возникшего немного позднее.

Пенициллин в культуре и искусстве

1. Эпизод, в котором главарь ОПГ Бен Гарвальд (персонаж романа) провёл время с проституткой:

Рубен Гарвальд (брат главаря): Ты мог от неё что-нибудь подцепить.
Бен Гарвальд (главарь): Для таких случаев есть пенициллин.

2. Эпизод, в котором после ранения в колено главарь находится при смерти:

Врач (Рубену Гарвальду): Есть новое лекарство — пенициллин. Стоит целое состояние…

Напишите отзыв о статье "Бензилпенициллин"

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 М. Д. Машковский. Лекарственные средства. В двух частях. — 12-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1993. — Т. II. — С. 245-251. — 688 с ил. с. — (Пособие для врачей). — 75 000 экз. — ISBN 5-225-02735-0.
  2. ↑ Garrod, L. P. (1960). «Relative Antibacterial Activity of Three Penicillins». British Medical Journal 1 (5172): 527–29. DOI:10.1136/bmj.1.5172.527.
  3. ↑ Garrod, L. P. (1960). «The Relative Antibacterial Activity of Four Penicillins». British Medical Journal 2 (5214): 1695–6. DOI:10.1136/bmj.2.5214.1695. PMID 13703756.
  4. ↑ (30 March 1997) «[cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=2640663 β-lactam antibiotics inhibit chloroplast division in a moss (Physcomitrella patens) but not in tomato (Lycopersicon esculentum)]». Journal of Plant Physiology 150 (1–2): 137–140. DOI:10.1016/S0176-1617(97)80193-9.
  5. ↑ «Cultura callawaya» by Oblitas Poblete, Enrique. 1963, 507 страниц
  6. ↑ Edwin Conde Villarreal. [www.cambio.bo/noticia.php?fecha=2011-03-04&idn=40097 El Periódico Boliviano] (4 марта 2011). Проверено 5 апреля 2011. [www.webcitation.org/61CqOQz6N Архивировано из первоисточника 25 августа 2011].
  7. ↑ [205.188.238.181/time/time100/scientist/profile/fleming.html Alexander Fleming – Time 100 People of the Century]. Time. — «It was a discovery that would change the course of history. The active ingredient in that mold, which Fleming named penicillin, turned out to be an infection-fighting agent of enormous potency. When it was finally recognized for what it is—the most efficacious life-saving drug in the world—penicillin would alter forever the treatment of bacterial infections.»
  8. ↑ Haven, Kendall F. Marvels of Science : 50 Fascinating 5-Minute Reads. — Littleton, CO: Libraries Unlimited, 1994. — P. 182. — ISBN 1-56308-159-8.
  9. ↑ James, PharmD, Christopher W.; Cheryle Gurk-Turner, RPh (January 2001). «Cross-reactivity of beta-lactam antibiotics». Baylor University Medical Center Proceedings (Baylor University Medical Center) 14 (1): 106–7. PMID 16369597.
  10. ↑ [www.etolen.com/index.php?option=com_content&task=view&id=2973 Описание пенициллина и его воздействия на человека]
  11. ↑ 1 2 3 Al-Abdallah, Q., Brakhage, A. A., Gehrke, A., Plattner, H., Sprote, P., Tuncher, A. Regulation of Penicillin Biosynthesis in Filamentous Fungi // Molecular Biotechnolgy of Fungal beta-Lactam Antibiotics and Related Peptide Synthetases / Brakhage AA. — 2004. — P. 45–90. — ISBN 3-540-22032-1.
  12. ↑ 1 2 Brakhage, A. A. (1998). «[mmbr.asm.org/cgi/content/short/62/3/547 Molecular Regulation of β-Lactam Biosynthesis in Filamentous Fungi]». Microbiol Mol Biol Rev. 62 (3): 547–85. PMID 9729600.
  13. ↑ Baldwin, J. E., Byford, M. F., Clifton, I., Hajdu, J., Hensgens, C., Roach, P, Schofield, C. J. (1997). «Proteins of the Penicillin Biosynthesis Pathway». Curr Opin Struct Biol. (7): 857–64.
  14. ↑ 1 2 Fernandez, F. J., Fierro, F., Gutierrez, S, Kosalkova, K . Marcos, A. T., Martin, J. F., Velasco, J. (September 1994). «Expression of Genes and Processing of Enzymes for the Biosynthesis of Penicillins and Cephalosporms». Anton Van Lee 65 (3): 227–43. DOI:10.1007/BF00871951. PMID 7847890.
  15. ↑ Baker, W. L., Lonergan, G. T. «Chemistry of Some Fluorescamine-Amine Derivatives with Relevance to the Biosynthesis of Benzylpenicillin by Fermentation». J Chem Technol Biot. 2002, 77, pp1283-1288.
  16. ↑ Sheehan, John C.; Henery-Logan, Kenneth R. (5 March 1957). «The Total Synthesis of Penicillin V». Journal of the American Chemical Society 79 (5): 1262–1263. DOI:10.1021/ja01562a063.
  17. ↑ Sheehan, John C.; Henery-Logan, Kenneth R. (20 June 1959). «The Total Synthesis of Penicillin V». Journal of the American Chemical Society 81 (12): 3089–3094. DOI:10.1021/ja01521a044.
  18. ↑ 1 2 3 E. J. Corey; John D. Roberts. [www.nap.edu/readingroom.php?book=biomems&page=jsheehan.html Biographical Memoirs: John Clark Sheehan]. The National Academy Press. Проверено 28 января 2013. [www.webcitation.org/6GCyJWDUx Архивировано из первоисточника 28 апреля 2013].
  19. ↑ Nicolaou, K.C.; Vourloumis, Dionisios; Winssinger, Nicolas; Baran, Phil S. (2000). «The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century**». Angewandte Chemie International Edition 39 (1): 44–122. DOI:10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L. PMID 10649349.
  20. ↑ [web.mit.edu/newsoffice/1992/sheehan-0401.html Professor John C. Sheehan Dies at 76] (1 April, 1992). Проверено 28 января 2013.

Ссылки

  • К. В. Русанов [novosti.mif-ua.com/archive/issue-1194/article-1245/print.html Пенициллиновый приоритет: у линии фронта] // Новости медицины и фармации. — 2007. — № 11.
  • К. В. Русанов [novosti.mif-ua.com/archive/issue-994/article-1089/print.html Пенициллиновый приоритет: знают истину «танки»] // Новости медицины и фармации. — 2007. — № 13.
  • [www.memo.ru/2010/02/04/penicillin.htm Пенициллиновое дело]
  • [medik-lif.ru/farmakologiya/34-peniczilliny.html Пенициллины: сравнительная характеристика препаратов]


<imagemap>: неверное или отсутствующее изображение

 Для улучшения этой статьи по фармакологии желательно?:
Пенициллины широкого спектра действия
Ампициллин • Пивампициллин • Карбенициллин • Амоксициллин • Кариндациллин • Бакампициллин* • Эпициллин • Пивмециллинам • Азлоциллин • Мезлоциллин* • Мециллинам • Пиперациллин* • Тикарциллин • Метампициллин • Талампициллин • Сулбенициллин • Темоциллин • Гетациллин
Пенициллины, чувствительные к бета-лактамазам
Бензилпенициллин • Феноксиметилпенициллин • Пропициллин • Азидоциллин • Фенетициллин • Пенамециллин* • Кломециллин • Бензатина бензилпенициллин • Бензилпенициллин прокаина • Бензатина феноксиметилпенициллин
Комбинированные препараты: «Бициллин-3» (бензатина бензилпенициллин+бензилпенициллин прокаина+бензилпенициллин) • «Бициллин-5» (бензатина бензилпенициллин+бензилпенициллин прокаина)
Пенициллины, устойчивые к бета-лактамазам
Ингибиторы бета-лактамаз
Комбинации пенициллинов
(в том числе с ингибиторами бета-лактамаз)
Данные по лекарственным препаратам приведены в соответствии с реестром зарегистрированных ЛС и ТКФС от 15.10.2008 (* — препарат изъят из оборота)
[www.regmed.ru/search.asp Поиск по базе данных ЛС]. ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора РФ (28.10.2008). Проверено 6 ноября 2008.

Отрывок, характеризующий Бензилпенициллин

– Un mot, un seul, au nom de Dieu, [Одно слово, только одно, ради Бога,] – говорил Анатоль.
Она остановилась. Ей так нужно было, чтобы он сказал это слово, которое бы объяснило ей то, что случилось и на которое она бы ему ответила.
– Nathalie, un mot, un seul, – всё повторял он, видимо не зная, что сказать и повторял его до тех пор, пока к ним подошла Элен.
Элен вместе с Наташей опять вышла в гостиную. Не оставшись ужинать, Ростовы уехали.
Вернувшись домой, Наташа не спала всю ночь: ее мучил неразрешимый вопрос, кого она любила, Анатоля или князя Андрея. Князя Андрея она любила – она помнила ясно, как сильно она любила его. Но Анатоля она любила тоже, это было несомненно. «Иначе, разве бы всё это могло быть?» думала она. «Ежели я могла после этого, прощаясь с ним, улыбкой ответить на его улыбку, ежели я могла допустить до этого, то значит, что я с первой минуты полюбила его. Значит, он добр, благороден и прекрасен, и нельзя было не полюбить его. Что же мне делать, когда я люблю его и люблю другого?» говорила она себе, не находя ответов на эти страшные вопросы.


Пришло утро с его заботами и суетой. Все встали, задвигались, заговорили, опять пришли модистки, опять вышла Марья Дмитриевна и позвали к чаю. Наташа широко раскрытыми глазами, как будто она хотела перехватить всякий устремленный на нее взгляд, беспокойно оглядывалась на всех и старалась казаться такою же, какою она была всегда.
После завтрака Марья Дмитриевна (это было лучшее время ее), сев на свое кресло, подозвала к себе Наташу и старого графа.
– Ну с, друзья мои, теперь я всё дело обдумала и вот вам мой совет, – начала она. – Вчера, как вы знаете, была я у князя Николая; ну с и поговорила с ним…. Он кричать вздумал. Да меня не перекричишь! Я всё ему выпела!
– Да что же он? – спросил граф.
– Он то что? сумасброд… слышать не хочет; ну, да что говорить, и так мы бедную девочку измучили, – сказала Марья Дмитриевна. – А совет мой вам, чтобы дела покончить и ехать домой, в Отрадное… и там ждать…
– Ах, нет! – вскрикнула Наташа.
– Нет, ехать, – сказала Марья Дмитриевна. – И там ждать. – Если жених теперь сюда приедет – без ссоры не обойдется, а он тут один на один с стариком всё переговорит и потом к вам приедет.
Илья Андреич одобрил это предложение, тотчас поняв всю разумность его. Ежели старик смягчится, то тем лучше будет приехать к нему в Москву или Лысые Горы, уже после; если нет, то венчаться против его воли можно будет только в Отрадном.
– И истинная правда, – сказал он. – Я и жалею, что к нему ездил и ее возил, – сказал старый граф.
– Нет, чего ж жалеть? Бывши здесь, нельзя было не сделать почтения. Ну, а не хочет, его дело, – сказала Марья Дмитриевна, что то отыскивая в ридикюле. – Да и приданое готово, чего вам еще ждать; а что не готово, я вам перешлю. Хоть и жалко мне вас, а лучше с Богом поезжайте. – Найдя в ридикюле то, что она искала, она передала Наташе. Это было письмо от княжны Марьи. – Тебе пишет. Как мучается, бедняжка! Она боится, чтобы ты не подумала, что она тебя не любит.
– Да она и не любит меня, – сказала Наташа.
– Вздор, не говори, – крикнула Марья Дмитриевна.
– Никому не поверю; я знаю, что не любит, – смело сказала Наташа, взяв письмо, и в лице ее выразилась сухая и злобная решительность, заставившая Марью Дмитриевну пристальнее посмотреть на нее и нахмуриться.
– Ты, матушка, так не отвечай, – сказала она. – Что я говорю, то правда. Напиши ответ.
Наташа не отвечала и пошла в свою комнату читать письмо княжны Марьи.
Княжна Марья писала, что она была в отчаянии от происшедшего между ними недоразумения. Какие бы ни были чувства ее отца, писала княжна Марья, она просила Наташу верить, что она не могла не любить ее как ту, которую выбрал ее брат, для счастия которого она всем готова была пожертвовать.
«Впрочем, писала она, не думайте, чтобы отец мой был дурно расположен к вам. Он больной и старый человек, которого надо извинять; но он добр, великодушен и будет любить ту, которая сделает счастье его сына». Княжна Марья просила далее, чтобы Наташа назначила время, когда она может опять увидеться с ней.
Прочтя письмо, Наташа села к письменному столу, чтобы написать ответ: «Chere princesse», [Дорогая княжна,] быстро, механически написала она и остановилась. «Что ж дальше могла написать она после всего того, что было вчера? Да, да, всё это было, и теперь уж всё другое», думала она, сидя над начатым письмом. «Надо отказать ему? Неужели надо? Это ужасно!»… И чтоб не думать этих страшных мыслей, она пошла к Соне и с ней вместе стала разбирать узоры.
После обеда Наташа ушла в свою комнату, и опять взяла письмо княжны Марьи. – «Неужели всё уже кончено? подумала она. Неужели так скоро всё это случилось и уничтожило всё прежнее»! Она во всей прежней силе вспоминала свою любовь к князю Андрею и вместе с тем чувствовала, что любила Курагина. Она живо представляла себя женою князя Андрея, представляла себе столько раз повторенную ее воображением картину счастия с ним и вместе с тем, разгораясь от волнения, представляла себе все подробности своего вчерашнего свидания с Анатолем.
«Отчего же бы это не могло быть вместе? иногда, в совершенном затмении, думала она. Тогда только я бы была совсем счастлива, а теперь я должна выбрать и ни без одного из обоих я не могу быть счастлива. Одно, думала она, сказать то, что было князю Андрею или скрыть – одинаково невозможно. А с этим ничего не испорчено. Но неужели расстаться навсегда с этим счастьем любви князя Андрея, которым я жила так долго?»
– Барышня, – шопотом с таинственным видом сказала девушка, входя в комнату. – Мне один человек велел передать. Девушка подала письмо. – Только ради Христа, – говорила еще девушка, когда Наташа, не думая, механическим движением сломала печать и читала любовное письмо Анатоля, из которого она, не понимая ни слова, понимала только одно – что это письмо было от него, от того человека, которого она любит. «Да она любит, иначе разве могло бы случиться то, что случилось? Разве могло бы быть в ее руке любовное письмо от него?»
Трясущимися руками Наташа держала это страстное, любовное письмо, сочиненное для Анатоля Долоховым, и, читая его, находила в нем отголоски всего того, что ей казалось, она сама чувствовала.
«Со вчерашнего вечера участь моя решена: быть любимым вами или умереть. Мне нет другого выхода», – начиналось письмо. Потом он писал, что знает про то, что родные ее не отдадут ее ему, Анатолю, что на это есть тайные причины, которые он ей одной может открыть, но что ежели она его любит, то ей стоит сказать это слово да , и никакие силы людские не помешают их блаженству. Любовь победит всё. Он похитит и увезет ее на край света.
«Да, да, я люблю его!» думала Наташа, перечитывая в двадцатый раз письмо и отыскивая какой то особенный глубокий смысл в каждом его слове.
В этот вечер Марья Дмитриевна ехала к Архаровым и предложила барышням ехать с нею. Наташа под предлогом головной боли осталась дома.


Вернувшись поздно вечером, Соня вошла в комнату Наташи и, к удивлению своему, нашла ее не раздетою, спящею на диване. На столе подле нее лежало открытое письмо Анатоля. Соня взяла письмо и стала читать его.
Она читала и взглядывала на спящую Наташу, на лице ее отыскивая объяснения того, что она читала, и не находила его. Лицо было тихое, кроткое и счастливое. Схватившись за грудь, чтобы не задохнуться, Соня, бледная и дрожащая от страха и волнения, села на кресло и залилась слезами.
«Как я не видала ничего? Как могло это зайти так далеко? Неужели она разлюбила князя Андрея? И как могла она допустить до этого Курагина? Он обманщик и злодей, это ясно. Что будет с Nicolas, с милым, благородным Nicolas, когда он узнает про это? Так вот что значило ее взволнованное, решительное и неестественное лицо третьего дня, и вчера, и нынче, думала Соня; но не может быть, чтобы она любила его! Вероятно, не зная от кого, она распечатала это письмо. Вероятно, она оскорблена. Она не может этого сделать!»
Соня утерла слезы и подошла к Наташе, опять вглядываясь в ее лицо.
– Наташа! – сказала она чуть слышно.
Наташа проснулась и увидала Соню.
– А, вернулась?
И с решительностью и нежностью, которая бывает в минуты пробуждения, она обняла подругу, но заметив смущение на лице Сони, лицо Наташи выразило смущение и подозрительность.
– Соня, ты прочла письмо? – сказала она.
– Да, – тихо сказала Соня.
Наташа восторженно улыбнулась.
– Нет, Соня, я не могу больше! – сказала она. – Я не могу больше скрывать от тебя. Ты знаешь, мы любим друг друга!… Соня, голубчик, он пишет… Соня…
Соня, как бы не веря своим ушам, смотрела во все глаза на Наташу.
– А Болконский? – сказала она.
– Ах, Соня, ах коли бы ты могла знать, как я счастлива! – сказала Наташа. – Ты не знаешь, что такое любовь…
– Но, Наташа, неужели то всё кончено?
Наташа большими, открытыми глазами смотрела на Соню, как будто не понимая ее вопроса.
– Что ж, ты отказываешь князю Андрею? – сказала Соня.
– Ах, ты ничего не понимаешь, ты не говори глупости, ты слушай, – с мгновенной досадой сказала Наташа.
– Нет, я не могу этому верить, – повторила Соня. – Я не понимаю. Как же ты год целый любила одного человека и вдруг… Ведь ты только три раза видела его. Наташа, я тебе не верю, ты шалишь. В три дня забыть всё и так…
– Три дня, – сказала Наташа. – Мне кажется, я сто лет люблю его. Мне кажется, что я никого никогда не любила прежде его. Ты этого не можешь понять. Соня, постой, садись тут. – Наташа обняла и поцеловала ее.
– Мне говорили, что это бывает и ты верно слышала, но я теперь только испытала эту любовь. Это не то, что прежде. Как только я увидала его, я почувствовала, что он мой властелин, и я раба его, и что я не могу не любить его. Да, раба! Что он мне велит, то я и сделаю. Ты не понимаешь этого. Что ж мне делать? Что ж мне делать, Соня? – говорила Наташа с счастливым и испуганным лицом.
– Но ты подумай, что ты делаешь, – говорила Соня, – я не могу этого так оставить. Эти тайные письма… Как ты могла его допустить до этого? – говорила она с ужасом и с отвращением, которое она с трудом скрывала.
– Я тебе говорила, – отвечала Наташа, – что у меня нет воли, как ты не понимаешь этого: я его люблю!
– Так я не допущу до этого, я расскажу, – с прорвавшимися слезами вскрикнула Соня.
– Что ты, ради Бога… Ежели ты расскажешь, ты мой враг, – заговорила Наташа. – Ты хочешь моего несчастия, ты хочешь, чтоб нас разлучили…
Увидав этот страх Наташи, Соня заплакала слезами стыда и жалости за свою подругу.
– Но что было между вами? – спросила она. – Что он говорил тебе? Зачем он не ездит в дом?
Наташа не отвечала на ее вопрос.
– Ради Бога, Соня, никому не говори, не мучай меня, – упрашивала Наташа. – Ты помни, что нельзя вмешиваться в такие дела. Я тебе открыла…
– Но зачем эти тайны! Отчего же он не ездит в дом? – спрашивала Соня. – Отчего он прямо не ищет твоей руки? Ведь князь Андрей дал тебе полную свободу, ежели уж так; но я не верю этому. Наташа, ты подумала, какие могут быть тайные причины ?
Наташа удивленными глазами смотрела на Соню. Видно, ей самой в первый раз представлялся этот вопрос и она не знала, что отвечать на него.
– Какие причины, не знаю. Но стало быть есть причины!
Соня вздохнула и недоверчиво покачала головой.
– Ежели бы были причины… – начала она. Но Наташа угадывая ее сомнение, испуганно перебила ее.
– Соня, нельзя сомневаться в нем, нельзя, нельзя, ты понимаешь ли? – прокричала она.
– Любит ли он тебя?
– Любит ли? – повторила Наташа с улыбкой сожаления о непонятливости своей подруги. – Ведь ты прочла письмо, ты видела его?
– Но если он неблагородный человек?
– Он!… неблагородный человек? Коли бы ты знала! – говорила Наташа.
– Если он благородный человек, то он или должен объявить свое намерение, или перестать видеться с тобой; и ежели ты не хочешь этого сделать, то я сделаю это, я напишу ему, я скажу папа, – решительно сказала Соня.
– Да я жить не могу без него! – закричала Наташа.
– Наташа, я не понимаю тебя. И что ты говоришь! Вспомни об отце, о Nicolas.
– Мне никого не нужно, я никого не люблю, кроме его. Как ты смеешь говорить, что он неблагороден? Ты разве не знаешь, что я его люблю? – кричала Наташа. – Соня, уйди, я не хочу с тобой ссориться, уйди, ради Бога уйди: ты видишь, как я мучаюсь, – злобно кричала Наташа сдержанно раздраженным и отчаянным голосом. Соня разрыдалась и выбежала из комнаты.
Наташа подошла к столу и, не думав ни минуты, написала тот ответ княжне Марье, который она не могла написать целое утро. В письме этом она коротко писала княжне Марье, что все недоразуменья их кончены, что, пользуясь великодушием князя Андрея, который уезжая дал ей свободу, она просит ее забыть всё и простить ее ежели она перед нею виновата, но что она не может быть его женой. Всё это ей казалось так легко, просто и ясно в эту минуту.

В пятницу Ростовы должны были ехать в деревню, а граф в среду поехал с покупщиком в свою подмосковную.
В день отъезда графа, Соня с Наташей были званы на большой обед к Карагиным, и Марья Дмитриевна повезла их. На обеде этом Наташа опять встретилась с Анатолем, и Соня заметила, что Наташа говорила с ним что то, желая не быть услышанной, и всё время обеда была еще более взволнована, чем прежде. Когда они вернулись домой, Наташа начала первая с Соней то объяснение, которого ждала ее подруга.
– Вот ты, Соня, говорила разные глупости про него, – начала Наташа кротким голосом, тем голосом, которым говорят дети, когда хотят, чтобы их похвалили. – Мы объяснились с ним нынче.
– Ну, что же, что? Ну что ж он сказал? Наташа, как я рада, что ты не сердишься на меня. Говори мне всё, всю правду. Что же он сказал?
Наташа задумалась.
– Ах Соня, если бы ты знала его так, как я! Он сказал… Он спрашивал меня о том, как я обещала Болконскому. Он обрадовался, что от меня зависит отказать ему.
Соня грустно вздохнула.
– Но ведь ты не отказала Болконскому, – сказала она.
– А может быть я и отказала! Может быть с Болконским всё кончено. Почему ты думаешь про меня так дурно?
– Я ничего не думаю, я только не понимаю этого…
– Подожди, Соня, ты всё поймешь. Увидишь, какой он человек. Ты не думай дурное ни про меня, ни про него.
– Я ни про кого не думаю дурное: я всех люблю и всех жалею. Но что же мне делать?
Соня не сдавалась на нежный тон, с которым к ней обращалась Наташа. Чем размягченнее и искательнее было выражение лица Наташи, тем серьезнее и строже было лицо Сони.
– Наташа, – сказала она, – ты просила меня не говорить с тобой, я и не говорила, теперь ты сама начала. Наташа, я не верю ему. Зачем эта тайна?
– Опять, опять! – перебила Наташа.
– Наташа, я боюсь за тебя.
– Чего бояться?
– Я боюсь, что ты погубишь себя, – решительно сказала Соня, сама испугавшись того что она сказала.
Лицо Наташи опять выразило злобу.
– И погублю, погублю, как можно скорее погублю себя. Не ваше дело. Не вам, а мне дурно будет. Оставь, оставь меня. Я ненавижу тебя.
– Наташа! – испуганно взывала Соня.
– Ненавижу, ненавижу! И ты мой враг навсегда!
Наташа выбежала из комнаты.
Наташа не говорила больше с Соней и избегала ее. С тем же выражением взволнованного удивления и преступности она ходила по комнатам, принимаясь то за то, то за другое занятие и тотчас же бросая их.
Как это ни тяжело было для Сони, но она, не спуская глаз, следила за своей подругой.
Накануне того дня, в который должен был вернуться граф, Соня заметила, что Наташа сидела всё утро у окна гостиной, как будто ожидая чего то и что она сделала какой то знак проехавшему военному, которого Соня приняла за Анатоля.
Соня стала еще внимательнее наблюдать свою подругу и заметила, что Наташа была всё время обеда и вечер в странном и неестественном состоянии (отвечала невпопад на делаемые ей вопросы, начинала и не доканчивала фразы, всему смеялась).
После чая Соня увидала робеющую горничную девушку, выжидавшую ее у двери Наташи. Она пропустила ее и, подслушав у двери, узнала, что опять было передано письмо. И вдруг Соне стало ясно, что у Наташи был какой нибудь страшный план на нынешний вечер. Соня постучалась к ней. Наташа не пустила ее.
«Она убежит с ним! думала Соня. Она на всё способна. Нынче в лице ее было что то особенно жалкое и решительное. Она заплакала, прощаясь с дяденькой, вспоминала Соня. Да это верно, она бежит с ним, – но что мне делать?» думала Соня, припоминая теперь те признаки, которые ясно доказывали, почему у Наташи было какое то страшное намерение. «Графа нет. Что мне делать, написать к Курагину, требуя от него объяснения? Но кто велит ему ответить? Писать Пьеру, как просил князь Андрей в случае несчастия?… Но может быть, в самом деле она уже отказала Болконскому (она вчера отослала письмо княжне Марье). Дяденьки нет!» Сказать Марье Дмитриевне, которая так верила в Наташу, Соне казалось ужасно. «Но так или иначе, думала Соня, стоя в темном коридоре: теперь или никогда пришло время доказать, что я помню благодеяния их семейства и люблю Nicolas. Нет, я хоть три ночи не буду спать, а не выйду из этого коридора и силой не пущу ее, и не дам позору обрушиться на их семейство», думала она.


Анатоль последнее время переселился к Долохову. План похищения Ростовой уже несколько дней был обдуман и приготовлен Долоховым, и в тот день, когда Соня, подслушав у двери Наташу, решилась оберегать ее, план этот должен был быть приведен в исполнение. Наташа в десять часов вечера обещала выйти к Курагину на заднее крыльцо. Курагин должен был посадить ее в приготовленную тройку и везти за 60 верст от Москвы в село Каменку, где был приготовлен расстриженный поп, который должен был обвенчать их. В Каменке и была готова подстава, которая должна была вывезти их на Варшавскую дорогу и там на почтовых они должны были скакать за границу.
У Анатоля были и паспорт, и подорожная, и десять тысяч денег, взятые у сестры, и десять тысяч, занятые через посредство Долохова.
Два свидетеля – Хвостиков, бывший приказный, которого употреблял для игры Долохов и Макарин, отставной гусар, добродушный и слабый человек, питавший беспредельную любовь к Курагину – сидели в первой комнате за чаем.
В большом кабинете Долохова, убранном от стен до потолка персидскими коврами, медвежьими шкурами и оружием, сидел Долохов в дорожном бешмете и сапогах перед раскрытым бюро, на котором лежали счеты и пачки денег. Анатоль в расстегнутом мундире ходил из той комнаты, где сидели свидетели, через кабинет в заднюю комнату, где его лакей француз с другими укладывал последние вещи. Долохов считал деньги и записывал.
– Ну, – сказал он, – Хвостикову надо дать две тысячи.
– Ну и дай, – сказал Анатоль.
– Макарка (они так звали Макарина), этот бескорыстно за тебя в огонь и в воду. Ну вот и кончены счеты, – сказал Долохов, показывая ему записку. – Так?
– Да, разумеется, так, – сказал Анатоль, видимо не слушавший Долохова и с улыбкой, не сходившей у него с лица, смотревший вперед себя.


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=Бензилпенициллин&oldid=81618955»