Варфарин

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
Варфарин (Warfarin)
Химическое соединение
ИЮПАК (RS)-4-hydroxy- 3-(3- oxo- 1-phenylbutyl)- 2H- chromen- 2-one
Брутто-
формула 		C19H16O4 
Мол.
масса 		308.33 г/моль
CAS [www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=81-81-2&rn=1 81-81-2]
PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=6691 6691]
DrugBank [www.drugbank.ca/drugs/APRD00341 APRD00341]
Классификация
АТХ [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AA03 B01AA03]
Фармакокинетика
Биодоступность 100%
Связывание с белками плазмы 99,5 %
Метаболизм в печени: CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 and 3A4
Период полувыведения 2.5 дня
Экскреция почками (92 %)
Лекарственные формы
таблетки
Способ введения
перорально или внутривенно
Торговые названия
Варфарин, Варфарекс, Кумадин, Мареван

Варфарин — лекарственное средство, антикоагулянт непрямого действия.





История

В начале 20-х годов XX века возникла вспышка ранее не зарегистрированного заболевания коров на северных территориях США и Канады. У коров возникали кровотечения после небольших процедур, а в некоторых случаях спонтанно. Например, 21 из 22 коров погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков скончались после кастрации. Причиной смерти всех этих животных стала потеря крови.[1]

В 1921 году Фрэнк Шофилд, канадский мясник-паталогоанатом, определил, что коровы ели заплесневелый силос из донника (сладкого клевера), который является мощным антикоагулянтом. Только испорченное сено из сладкого клевера приводило к заболеванию[2]. Шофилд разделял нормальные и испорченные стебли клевера из одного стога сена и давал их разным кроликам. Состояние кролика, который поедал нормальные стебли, не изменялось, но кролик, получавший испорченные стебли, умирал от множественных кровотечений. Повторный эксперимент с другими образцами клевера дал схожий результат[1]. В 1929 году ветеринар Северной Дакоты Родерик Л. М. продемонстрировал, что такое состояние связано с недостаточным функционированием протромбина[3].

Антикоагулирующее вещество в испорченном доннике не удавалось обнаружить до 1940 года. В 1933 году группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина под руководством Карла Пауля Линка, намеревались выделить из испорченного сена и описать вещество, вызывающее кровотечения. Потребовалось 5 лет, чтобы ученик Линка Гарольд Кэмпбелл смог получить 6 мг кристаллического антикоагулянта. Далее ученик Линка Марк Стахманн начал проект по извлечению 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянта в течение около 4 месяцев. Этого материала было достаточно, чтобы проверить результаты работы Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение. Было установлено, что это был 3,3'-метиленбис-(4-гидроксикумарин), который позже был назван дикумаролом. Эти результаты были подтверждены путём синтеза дикумарола и доказательства его идентичности естественному агенту, вызывавшему кровотечения[4].

Дикумарол был продуктом растительных молекул кумарина. Кумарин, как теперь известно, присутствует во многих растениях и вызывает сладкий запах свежескошенной травы или сена, а также некоторых растений, например зубровка душистая. На самом деле, название «сладкий клевер» донник получил из-за сладкого запаха за счёт высокого содержания кумарина в его составе, а не за горький вкус[1]. Кумарины в частности присутствуют в подмареннике душистом и в меньшем количестве в лакрице, лаванде и в различных других видах. Однако, сам по себе кумарин не влияет на свёртывание крови, но может быть вначале метаболизирован различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, а далее (в присутствии естественного формальдегида) в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами. Повреждение и гибель стеблей клевера под воздействием грибов объясняет наличие антикоагулянта только в испорченном силосе клевера. Дикумарол считается продуктом брожения и микотоксином.[5]

В течение следующих нескольких лет у многочисленных аналогичных веществ (например, 4-гидроксикумарины) обнаруживали те же антикоагулянтные свойства. Первый лекарственный препарат из класса антикоагулянтов был собственно дикумарол, запатентованный в 1941 году и затем применяемый как фармакологическое средство. Карл Линк продолжил работы над созданием более мощных кумарин-подобных антикоагулянтов для использования в качестве яда для грызунов, в результате чего в 1948 году был синтезирован варфарин. Название «варфарин» (англ. warfarin) происходит от аббревиатуры WARF (англ. Wisconsin Alumni Research Foundation) + окончание -arin, указывающее на связь с кумарином. Варфарин вначале был зарегистрирован как яд для грызунов в США в 1948 году и сразу же стал популярным.[6]

После события в 1951 году, когда призывник армии США безуспешно пытался покончить жизнь самоубийством, приняв несколько доз варфарина в составе яда для грызунов и полностью выздоровел в госпитале, где ему вводили витамин K (уже тогда известный как специфический антидот)[6], были начаты исследования по применению варфарина в качестве терапевтического антикоагулянта. Было обнаружено, что он превосходит по эффективности дикумарол, а в 1954 году был одобрен для медицинского использования у людей. Одним из первых известных лиц, получавших варфарин, был президент США Дуайт Эйзенхауэр, которому был назначен варфарин после сердечного приступа в 1955 году[6].

Точный механизм действия оставался неизвестным, пока в 1978 году не было продемонстрировано, что варфарин ингибирует фермент эпоксид редуктазу и, следовательно, нарушает метаболизм витамина K[7].

Гипотеза, опубликованная в 2003 году утверждает, что Лаврентий Берия, Никита Хрущёв и другие вступили в сговор с целью использования варфарина, чтобы отравить Иосифа Сталина. Варфарин безвкусный и бесцветный и вызывает симптомы, которые появились у Сталина.[8] Однако её следует признать ложной. Исследования остатков истории болезни Иосифа Сталина и других документов показали, что Берия не мог быть причастен к убийству Сталина. Причиной гибели самого Берия стала его записка в ЦК с просьбой дать санкцию на арест С.Д. Игнатьева, который в период болезни и смерти Сталина совмещал должности Министра Госбезопасности СССР и начальника охраны Сталина, то есть Берия завершил следствие по факту смерти Сталина, а Игнатьев мог выдать остальных заговорщиков, прежде всего куратора административных органов Н.А. Булганина. Так как в 1953 году варфарин имелся в США, а СССР им не располагал, то к этому убийству могут быть причастны спецслужбы США, так как Сталин в 1950 году начал формирование недолларовой валютной зоны[9].

Фармакология

Фармакологическое действие

Антикоагулянт непрямого действия. Оптимальное антикоагулянтное действие наблюдается на 3-5 день от начала применения и прекращается через 3-5 дней после приема последней дозы. Варфарин подавляет витамин K-зависимый синтез биологически активных форм кальций-зависимых факторов свёртывания крови II, VII, IX и X, а также белки С, S и Z в печени[10][11]. Также варфарин может воздействовать на другие белки, не участвующие в свёртывании крови, такие как остеокальцина или протеин Gla.

Предшественникам этих факторов необходимо карбоксилирование их остатков глутаминовой кислоты, чтобы факторы свёртывания связались с фосфолипидной поверхностью эндотелия кровеносных сосудов. Гамма-глутамил карбоксилаза — фермент, который осуществляет карбоксилирование глутаминовой кислоты. Реакция карбоксилирования будет продолжаться только если карбоксилаза способна преобразовать окисленную форму витамина K (витамин K гидрохинон) в витамин K эпоксид. Витамин K эпоксид в свою очередь, превращается обратно в витамин K и витамин K гидрохинон под действием фермента витамин K эпоксид редуктазы (VKOR, от англ. Vitamin K epoxide reductase). Варфарин ингибирует эпоксид редуктазу[7] (в частности VKORC1 субъединицу[12][13]), тем самым уменьшая доступность витамина K и витамин K гидрохинона в тканях, которые ингибируют карбоксилирующую активность глутамил карбоксилазы. Когда это происходит, у предшественников факторов свёртывания крови больше не карбоксилируются определённые остатки глутаминовой кислоты и факторы свёртывания не способны связываться с эндотелиальной поверхностью кровеносных сосудов, тем самым становясь биологически неактивными. Когда запасы активных факторов в организме уменьшаются (в течение нескольких дней) и заменяются на неактивные факторы, проявляется антикоагулянтный эффект. Факторы свёртывания образуются, но функциональность их снижена из-за отсутствия декарбоксилирования; такие белки вместе именуются PIVKA (англ. proteins induced [by] vitamin K absence/antagonism — белки, индуцированные отсутствием/антагонизмом витамина K). Каждый такой фактор свёртывания называется PIVKA-x, где x — номер (например, PIVKA-II). Таким образом, в конечном итоге применение варфарина уменьшает свёртываемость крови у пациента.

Фармакокинетика

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух активных энантиомеров — R- и S-форм, каждая из которых выводится из организма разными путями. S-варфарин в пять раз сильнее R-изомера в отношении антагонизма к витамину K.[14]

Варфарин действует медленнее, чем гепарин, хотя он имеет ряд преимуществ. Гепарин должен вводиться инъекционно, в то время как варфарин доступен в таблетированной форме. Варфарин имеет длительный период полураспада и принимается только один раз в день. Гепарин также может привести к протромботическому состоянию, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, что повышает риск тромбоза. Терапевтический эффект достигается только через несколько дней после начала приёма варфарина. Также назначение варфарина в начале без дополнительной антикоагулянтной терапии может увеличить риск тромбоза (см. ниже). По этим основным причинам, госпитализированным пациентам обычно дают гепарин с варфарином в начале лечения, гепарин назначают в течение 3—5 дней и затем постепенно отменяется в течение нескольких дней.

Абсорбция — полная. Связь с белками плазмы — 97-99 %. Терапевтическая концентрация в плазме — 1-5 мкг/мл (0.003-0.015 ммоль/л). Проникает через плаценту, но не секретируется с грудным молоком. Препарат метаболизируется ферментной системой CYP2C9 с образованием неактивных и слабоактивных метаболитов, которые реабсорбируются из желчи, при этом S-изомер метаболизируется быстрее. T1/2 рацемического варфарина — 40 ч. Выводится почками.

Фармакогеномика

Активность варфарина частично определяется генетическими факторами. Управление по контролю качества продуктов и лекарств США «подчёркивает возможность использование работниками здравоохранения генетических тестов для улучшения подбора первоначальной дозы варфарина для конкретного пациента»[15]. Полиморфизмы в двух генах (VKORC1 и CYP2C9) особенно важны.

Полиморфизмы VKORC1 объясняют 30 % вариаций дозы между пациентами:[16] в частоности, мутации делают VKORC1 менее восприимчивым к подавлению варфарином.[13] Существуют два основных гаплотипа, которые объясняют 25 % вариаций: низко-дозовый гаплотип группы (А) и высоко-дозовый гаплотип группы (В).[17] Полиморфизмы VKORC1 объясняют почему афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к действию варфарина (высокая доля группы гаплотипов B), в то время как азиаты, как правило, более чувствительны (высокая доля гаплотипов группы A).[17] Группы A VKORC1 полиморфизмы приводят к более быстрому достижению целевого уровня МНО, но и быстрее достигается МНО более 4, что связано с кровотечением.[18]

Полиморфизмы CYP2C9 объясняют 10 % вариаций дозы между пациентами.[16] Эти CYP2C9 полиморфизмы не влияют на время достижения целевого уровня МНО в отличие от VKORC1, но сокращают время достижения МНО > 4.[18]

Антагонизм

Эффекты варфарина могут быть отменены применением витамина K. Для быстрой отмены (например, при тяжёлом кровотечении) применяют свежезамороженную плазму или концентрат протромбинового комплекса (содержит только факторы, ингибируемые варфарином) в дополнении с внутривенным введением витамина K. Пациентам с МНО от 4,5 до 10,0 достаточно перорального применения малых доз витамина K.[19]

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Варфарин взаимодействует со многими широко используемыми препаратами и метаболизм варфарина сильно различается у пациентов. Сообщается, что некоторые пищевые продукты также взаимодействуют с варфарином.[20] Помимо метаболических взаимодействий, препараты, хорошо связывающиеся с белками, могут вытеснять варфарин из сывороточного альбумина и вызывать увеличение МНО.[21] Это приводит к сложности подбора правильной дозировки и подчёркивает необходимость мониторинга МНО; когда начинается лечение препаратом, который известно взаимодействует с варфарином (например, симвастатин), контроль МНО учащается или корректируется доза, пока не будет найдена новая идеальная дозировка.

Многие широко используемые антибиотики, такие как метронидазол или макролиды, значительно повышают эффект варфарина за счёт снижения метаболизма этого антикоагулянта в организме. Другие антибиотики широкого спектра действия могут уменьшить количество нормальной бактериальной флоры в кишечнике, которая производит большое количество витамина K, что усиливает эффект варфарина.[22] Кроме того, пища, которая содержит большое количество витамина K, снижает эффект варфарина.[20] Активность щитовидной железы также влияет на эффективность варфарина;[23] гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы) делает пациентов менее чувствительными к лечению варфарином,[24] в то время как гипертиреоз (сверхактивная щитовидная железа) повышает эффект антикоагулянта.[25] Предполагают несколько механизмов такого эффекта, в том числе изменения в скорости распада факторов свёртывания крови и изменения в метаболизме варфарина.[23][26]

Пациенты должны избегать чрезмерного употребления алкогольных напитков при приёме варфарина, так как это влияет на его метаболизм и может повышать уровень МНО[27].

Варфарин взаимодействует со многими травами и специями,[28] используемыми в пище (например, имбирь и чеснок) или исключительно для медицинских целей (например, женьшень и гинкго).

Применение

В медицине

Варфарин назначают пациентам с повышенной склонностью к тромбозам, а также для первичной профилактики лицам, имеющим риск тромбоза или эмболии или в качестве вторичной профилактики (предотвращение последующих эпизодов) лицам, у которых уже образовывался тромб.

Основные клинические показания для применения варфарина: фибрилляция предсердий, наличие искусственных клапанов сердца, тромбоз глубоких вен и ТЭЛА. Его также применяют в лечении антифосфолипидного синдрома. Иногда может быть использован после инфаркта миокарда, но он гораздо менее эффективен в предотвращении новых тромбозов в коронарных артериях. Профилактика тромбообразования в артериях обычно проводится в сочетании с антитромбоцитарными препаратами (например, аспирин, клопидогрел), которые обладают механизмом действия, отличным от такового у варфарина (который обычно не влияет на функцию тромбоцитов).[14]

Дозирование варфарина осложняется тем, что он взаимодействует со многими широко используемыми лекарствами и даже с химическими веществами, которые могут присутствовать в некоторых продуктах питания[20]. Эти взаимодействия могут усилить или ослабить антикоагулянтный эффект варфарина. С целью оптимизации терапевтического эффекта без риска опасных побочных эффектов, таких как кровотечение, требуется проведение анализа крови для контроля степени антикоагуляции (контроль МНО — международное нормализованное отношение). На начальном этапе лечения контроль может проводится каждый день; временные промежутки между анализами крови для МНО могут быть увеличены, если пациенту удаётся достичь стабильного должного уровня МНО при неизменной дозе варфарина.[14] Целевой уровень МНО будет варьировать от случая к случаю в зависимости от клинических показаний, но в большинстве случаев составляет 2-3. В частности, целевые значения МНО могут быть 2,5-3,5 (или даже 3,0-4,5) у пациентов с одним и более искусственных клапанов сердца.[29]

В некоторых странах могут применяться другие кумарины вместо варфарина, например аценокумарол и фенпрокумон. Они имеют более короткий (аценокумарол) или более длительный (фенпрокумон) период полураспада и не являются полностью взаимозаменяемыми с варфарином. Ожидалось, что пероральный антикоагулянт ксимелагатран в значительной степени заменит варфарин, однако сообщения о его гепатотоксичности побудило производителя изъять его из разработки. Существуют и другие препараты, схожие с эффективностью варфарина без необходимости контроля МНО, такие как дабигатран и ривароксабан.[30]

В качестве родентицида

По сей день, так называемые «кумарины» (производные 4-гидроксикумарина) применяют в качестве родентицидов для уничтожения крыс и мышей в жилых, промышленных и сельскохозяйственных районах. Варфарин не имеет вкуса и запаха и эффективен при смешивании с пищей в качестве приманки, потому что грызуны возвращаются к приманке и продолжают поедать яд в течение дня, пока в их организме не накопится смертельная доза (1 мг/кг/день в течение около шести дней). Он также может быть смешан с тальком, который оседает на коже и мехе животного и впоследствии потребляется им во время чистки/ухода за собой. LD50 — 50-500 мг/кг. IDLH составляет 100 мг/м³.[31]

В настоящее время варфарин как крысиный яд используют реже, так как у многих популяций крыс развилась устойчивость к нему и доступны более эффективные яды. К другим 4-гидроксикумаринам, применяемые в качестве родентицида, относят куматетралил и бродифакум, которые иногда называют «супер-варфаринами», поскольку они более сильного, длительного действия и эффективнее уничтожают популяции крыс и мышей, даже устойчивых к варфарину. В отличие от варфарина, который легко выделяется из организма, новые яды-антикоагулянты накапливаются в печени и почках после их употребления.[32]

Противопоказания

Гиперчувствительность, острое кровотечение, тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром, дефицит белков C и S, геморрагический диатез, тромбоцитопения, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, кровоизлияние в головной мозг, алкоголизм, почечная недостаточность.

Беременность

Варфарин противопоказан при беременности, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать кровотечения у плода. Применение варфарина при беременности обычно ассоциируется с возникновением выкидышей, мертворождений, неонатальной смертности и преждевременных родов.[33] Кумарины (в том числе варфарин) обладают также тератогенным свойством, то есть вызывают врождённые дефекты; частота врождённых дефектов у детей, подвергшихся действию варфарина внутриутробно, составляет около 5%, хотя более высокие цифры (до 30%) были зарегистрированы в некоторых исследованиях.[34] В зависимости от того, на каком сроке беременности происходит воздействие, могут возникать две различные комбинации врождённых аномалий.[33]

Когда варфарин (или другое производное 4-гидроксикумарина) даётся в течение первого триместра (особенно в период между шестой и девятой неделями беременности) может возникать группа врождённых дефектов известные по-разному, как фетальный варфариновый синдром (ФВС), варфариновая эмбриопатия или кумариновая эмбриопатия. ФВС характеризуется в основном скелетными дефектами, которые включают носовую гипоплазию, опущение или сужение спинки носа, сколиоз и кальцификацию в позвоночнике, бедренной и пяточной костях. Также могут возникать аномалии конечностей, такие как брахидактилия (необычайно короткие пальцы рук и ног) или слаборазвитые конечности.[33][34]

Применение варфарина во втором и третьем триместрах гораздо реже приводит к возникновению врождённых дефектов и когда они происходят, значительно отличаются от фетального варфаринового синдрома. В этот период могут возникать расстройства ЦНС, в том числе, спазмы, эпилептические припадки и дефекты глаз.[33][34] Как правило, варфарин не применяют в первом триместре заменяют его низкомолекулярным гепарином, например эноксапарином. С гепарином риск кровотечений у матери и других осложнений выше, но гепарины не проходят через плацентарный барьер и поэтому не вызывают врождённых дефектов.[34]

Режим дозирования

Внутрь, в один прием, в одно и то же время суток. Начальная доза — 2.5-5 мг/сут. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от результатов определения протромбинового времени или международного нормализованного отношения (МНО). Протромбиновое время должно быть увеличено в 2-4 раза от исходного, а МНО должно достигать 2.2-4.4 в зависимости от заболевания, опасности тромбоза, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей больного. При оценке протромбинового времени (ПТВ) и протромбинового индекса (ПТИ) следует учитывать международный индекс чувствительности тромбопластина (МИЧ) и использовать этот показатель в качестве поправочного коэффициента. Показатель МНО выгодно отличается от ПТВ и ПТИ тем, что при его расчёте учитывается МИЧ. Пожилым и ослабленным больным обычно назначают более низкие дозы препарата. Перед предстоящим хирургическим вмешательством (при высоком риске тромбоэмболических осложнений) лечение начинают за 2-3 дня до операции. В случае острого тромбоза лечение проводят в комбинации с гепарином до того момента, пока полностью не проявится эффект от пероральной антикоагулянтной терапии (не ранее чем на 3-5 сут лечения). При протезировании клапанов сердца, остром венозном тромбозе вен или тромбоэмболии (на начальных этапах), тромбозе левого желудочка и для профилактики ишемии миокарда нужно стремиться к эффективному действию, отмечающемуся при МНО — 2.8-4. В случае мерцания предсердий и при проведении поддерживающей терапии при тромбозе вен и тромбоэмболии добиваются умеренного противосвертывающего эффекта (МНО 2.8-3). При совместном применении варфарина с аспирином показатель МНО должен находиться в пределах 2-2.5. Продолжительность лечения зависит от состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

Побочные эффекты

Наиболее часто — кровотечения. Редко — диарея, повышение активности «печеночных» трансаминаз, экзема, некроз кожи; васкулиты, выпадение волос.

Кровотечения

Кровотечение — наиболее частый побочный эффект варфарина. Риск тяжёлого кровотечения небольшой, но определённый (в среднем в год от 0,9 до 2,7 % [35]) и польза от лечения должна перевешивать этот риск, когда рассматривается назначение варфарина.

Риск кровотечения увеличивается при сочетании варфарина с антитромбоцитарными препаратами, такими как клопидогрел, аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты[36]. Риск также может быть повышен у пожилых пациентов[37] и у больных на гемодиализе[38].

Варфариновый некроз

Варфариновый некроз — редкое, но серьёзное осложнение лечения варфарином. Он чаще встречается вскоре после начала лечения у пациентов с дефицитом протеина С. Протеин C — врождённый антикоагулянт, который как прокоагулянтный фактор ингибирует варфарин. Так как варфарин вначале снижает уровень протеина C быстрее, чем факторов свёртывания крови, то в начале лечения возможно парадоксальное увеличение свёртывающих свойств крови (для предупреждения этого многие пациенты в начале лечения варфарином также получают гепарин). Поэтому возможно возникновение массивных тромбозов с некрозом кожи и гангреной конечностей.[39]

Остеопороз

После первых сообщений о том, что варфарин может снизить минеральную плотность кости, были проведены исследования, которые показали, что существует связь между применением варфарина и остеопорозом. В исследовании 1999 года у 572 женщин, принимавших варфарин при глубоком венозном тромбозе, риск перелома позвоночника и рёбер был повышен; другие виды переломов возникали реже[40]. Рандомизированное исследование 2002 года у 1523 пациентов с остеопоротическим переломом не обнаружило повышенное влияние антикоагулянтов по сравнению с контрольной группой, а также не удалось определить зависимость склонности к переломам от длительности антикоагулянтной терапии[41].

В ретроспективном исследовании 2006 года 14564 пациентов, принимавших препарат, показало, что применение варфарина более 1 года было связано с повышением риска переломов, связанных с остеопорозом, на 60 % у мужчин; подобная связь у женщин не была обнаружена. Такую связь объясняют снижением поступления витамина K в организм и ингибированием варфарином витамин K-опосредованного карбоксилирования некоторых белков костей, нарушая их функцию[42].

Синдром фиолетового пальца

Синдром фиолетового пальца — другое редкое осложнение, которое может произойти во время раннего лечения варфарином (обычно в пределах от 3 до 8 недель от начала). Как полагают, это состояние возникает в результате мелких отложений холестерина в кровеносных сосудах кожи ног. При этом кожа приобретает голубовато-фиолетовый цвет и может быть болезненной.

Обычно, поражается большой палец ноги, но могут поражаться и другие части нижних конечностей, включая нижнюю часть стопы (подошвенную поверхность). При возникновении синдрома фиолетового пальца может потребоваться прекращение приёма варфарина.[43]

Передозировка

В случае, если протромбиновое время составляет более чем 5 % и нет других возможных источников кровотечения (нефроуролитиаз и др.), коррекции режима дозирования не требуется. При незначительных кровотечениях необходимо снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. В случае развития тяжелого кровотечения — витамин К до восстановления коагулянтной активности. При угрожающих кровотечениях — переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. Риск кровотечения увеличивается, если МНО выше допустимых значений (в результате случайной или преднамеренной передозировки или из-за взаимодействия с другими веществами), и может вызвать кровохарканье, выраженные кровоподтёки, кровотечение из носа и дёсен или кровь в моче или стуле.

Особые указания

Перед началом терапии определяют показатель МНО (соответственно протромбиновому времени с учетом коэффициента чувствительности тромбопластина). В дальнейшем проводят регулярный (каждые 2-4-8 нед) лабораторный контроль. Препарат не следует назначать беременным женщинам в связи с выявленным тератогенным действием, развитием кровотечений у плода и гибелью плода. Варфарин выводится с материнским молоком в незначительном количестве и практически не оказывает влияния на свертываемость крови у ребенка, поэтому препарат можно применять в период лактации, однако желательно воздержаться от кормления грудью в первые 3 дня терапии варфарином. В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).

Взаимодействие

НПВП, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы цитохрома P450, циметидин, хлорамфеникол повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих лекарственных средств и варфарина (циметидин можно заменить на ранитидин или фамотидин). При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно прекратить. Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к увеличению концентрации факторов свертывания крови).

Ослабляют действие

Барбитураты, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, миансерин, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, кофермент Q10.

Усиливают

Аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды (алкилированные в положении C17), АСК и др. НПВП, гепарин, глибенкламид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамид, дисульфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, нилутамид, омепразол, пароксетин, прогуанил, пероральные гипогликемические лекарственные средства — производные сульфаниламидов, симвастатин, сульфаниламиды, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин, флуконазол, фторурацил, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол, цефалоспорины, циметидин, эритромицин, этакриновая кислота, этанол. В случае сочетанного применения варфарина с вышеперечисленными препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и по возможности через 2-3 недели от начала терапии. При использовании лекарственных средств (например слабительные лекарственные средства), которые могут повысить риск развития кровотечений из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови или ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными лекарственными средствами дозу варфарина можно уменьшить на 5-10 %. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то в случае необходимости назначения указанных лекарственных средств варфарин следует отменить.

Напишите отзыв о статье "Варфарин"

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 Laurence D.R. Clinical Pharmacology. — Edinburgh, London and New York: Churchill Livingstone, 1973. — P. 23.4–23.5. — ISBN 0443049904.
  2. ↑ Schofield FW (1924). «Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg». J Am Vet Med Ass 64: 553–6.
  3. ↑ Roderick LM (1931). «A problem in the coagulation of the blood; "sweet clover disease of the cattle"». Am J Physiol 96: 413–6. [ajplegacy.physiology.org/cgi/reprint/96/2/413 PDF (subscriber only)]
  4. ↑ Stahmann MA, Huebner CF, Link KP (1 April 1941). «[www.jbc.org/cgi/reprint/138/2/513 Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent]». J Biol Chem 138 (2): 513–27.
  5. ↑ Bye, A., King, H. K., 1970. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237—245.
  6. ↑ 1 2 3 Link KP (1 January 1959). «[circ.ahajournals.org/cgi/reprint/19/1/97 The discovery of dicumarol and its sequels]». Circulation 19 (1): 97–107. PMID 13619027.
  7. ↑ 1 2 Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW (1978). «Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition». Biochemistry 17 (8): 1371–7. DOI:10.1021/bi00601a003. PMID 646989.
  8. ↑ Naumov, Vladimir Pavlovich; Brent, Jonathan. Stalin's last crime: the plot against the Jewish doctors, 1948–1953. — London: HarperCollins, 2003. — ISBN 0-06-019524-X.
  9. ↑ Миронин С.С. "Как отравили Сталина. Судебно-медицинская экспертиза". М. Алгоритм, 2014 ISBN 978-5-4438-0755-3
  10. ↑ Ошибка в сносках?: Неверный тег <ref>; для сносок Ansell2004 не указан текст
  11. ↑ Freedman MD (March 1992). «Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical indications and adverse effects». J Clin Pharmacol 32 (3): 196–209. PMID 1564123.
  12. ↑ Li T, Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A, Stafford DW (2004). «Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase». Nature 427 (6974): 541–4. DOI:10.1038/nature02254. PMID 14765195.
  13. ↑ 1 2 Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, et al. (2004). «Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2». Nature 427 (6974): 537–41. DOI:10.1038/nature02214. PMID 14765194.
  14. ↑ 1 2 3 Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL (2003). «[content.onlinejacc.org/cgi/content/full/41/9/1633 American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy]». J. Am. Coll. Cardiol. 41 (9): 1633–52. DOI:10.1016/S0735-1097(03)00416-9. PMID 12742309.
  15. ↑ [www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108967.htm FDA Approves Updated Warfarin (Coumadin) Prescribing Information]. Проверено 4 августа 2009. [www.webcitation.org/669Kr2p59 Архивировано из первоисточника 14 марта 2012].
  16. ↑ 1 2 Wadelius M, Chen LY, Downes K, et al. (2005). «Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose». Pharmacogenomics J. 5 (4): 262–70. DOI:10.1038/sj.tpj.6500313. PMID 15883587.
  17. ↑ 1 2 Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. (2005). «Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose». N. Engl. J. Med. 352 (22): 2285–93. DOI:10.1056/NEJMoa044503. PMID 15930419.
  18. ↑ 1 2 Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, et al. (2008). «Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation». N. Engl. J. Med. 358 (10): 999–1008. DOI:10.1056/NEJMoa0708078. PMID 18322281.
  19. ↑ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, et al. (2002). «[www.annals.org/cgi/reprint/137/4/251 Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial]» (PDF). Ann. Intern. Med. 137 (4): 251–4. PMID 12186515.
  20. ↑ 1 2 3 Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al. (2005). «[archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/165/10/1095 Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions]». Arch. Intern. Med. 165 (10): 1095–106. DOI:10.1001/archinte.165.10.1095. PMID 15911722.
  21. ↑ Gage BF, Fihn SD, White RH (October 2000). «Management and dosing of warfarin therapy». Am. J. Med. 109 (6): 481–8. DOI:10.1016/S0002-9343(00)00545-3. PMID 11042238.
  22. ↑ 1 2 Kurnik D, Loebstein R, Farfel Z, Ezra D, Halkin H, Olchovsky D (March 2004). «[meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0025-7974&volume=83&issue=2&spage=107 Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland]». Medicine (Baltimore) 83 (2): 107–13. DOI:10.1097/01.md.0000123095.65294.34. PMID 15028964.
  23. ↑ Stephens MA, Self TH, Lancaster D, Nash T (December 1989). «[meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0038-4348&volume=82&issue=12&spage=1585 Hypothyroidism: effect on warfarin anticoagulation]». South Med J 82 (12): 1585–6. PMID 2595433.
  24. ↑ Chute JP, Ryan CP, Sladek G, Shakir KM (1997). «[aace.metapress.com/openurl.asp?genre=article&issn=1530-891X&volume=3&issue=2&spage=77 Exacerbation of warfarin-induced anticoagulation by hyperthyroidism]». Endocr Pract 3 (2): 77–9. PMID 15251480.
  25. ↑ Kellett HA, Sawers JS, Boulton FE, Cholerton S, Park BK, Toft AD (January 1986). «[qjmed.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=3704105 Problems of anticoagulation with warfarin in hyperthyroidism]». Q J Med 58 (225): 43–51. PMID 3704105.
  26. ↑ Weathermon R, Crabb DW (1999). «Alcohol and medication interactions». Alcohol Res Health 23 (1): 40–54. PMID 10890797.
  27. ↑ Austin, Steve and Batz, Forrest. A-Z guide to drug-herb-vitamin interactions: how to improve your health and avoid problems when using common medications and natural supplements together / Lininger, Schuyler W.. — Roseville, Calif: Prima Health, 1999. — P. 224. — ISBN 0-7615-1599-2.
  28. ↑ Baglin TP, Keeling DM, Watson HG (February 2006). «[www.blackwell-synergy.com/doi/pdf/10.1111/j.1365-2141.2006.06379.x Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition—2005 update]». Br. J. Haematol. 132 (3): 277–85. DOI:10.1111/j.1365-2141.2005.05856.x. PMID 16409292.
  29. ↑ Hirsh J, O'Donnell M, Eikelboom JW (July 2007). «[circ.ahajournals.org/cgi/content/full/116/5/552 Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances]». Circulation 116 (5): 552–60. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974. PMID 17664384.
  30. ↑ United States Occupational Safety and Health Administration (OSHA). [www.cdc.gov/Niosh/idlh/81812.html Documentation for Immediately Dangerous To Life or Health Concentrations (IDLHs): Warfarin]. Centers for Disease Control and Prevention (16 August 1996). Проверено 7 июля 2008. [www.webcitation.org/669KrfBCA Архивировано из первоисточника 14 марта 2012].
  31. ↑ Charles T. Eason. [www.doc.govt.nz/upload/documents/science-and-technical/docts23b.pdf 2. Anticoagulant poisons] // Vertebrate pesticide toxicology manual (poisons). — New Zealand Department of Conservation, 2001. — P. 41–74. — ISBN 0-478-22035-9.
  32. ↑ 1 2 3 4 Macina, Orest T.; Schardein, James L. Warfarin // [books.google.com/?id=8_Lc58cGZj0C Human Developmental Toxicants]. — Boca Raton: CRC Taylor & Francis, 2007. — P. 193–4. — ISBN 0-8493-7229-1. Retrieved on 15 December 2008 through Google Book Search.
  33. ↑ 1 2 3 4 Loftus, Christopher M. Fetal toxicity of common neurosurgical drugs // [books.google.com/?id=X58R5BqtHmEC Neurosurgical Aspects of Pregnancy]. — Park Ridge, Ill: American Association of Neurological Surgeons, 1995. — P. 11–3. — ISBN 1-879284-36-7.
  34. ↑ Horton JD, Bushwick BM (February 1999). «[www.aafp.org/afp/990201ap/635.html Warfarin therapy: evolving strategies in anticoagulation]». Am Fam Physician 59 (3): 635–46. PMID 10029789.
  35. ↑ Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S (2007). «[www.cmaj.ca/cgi/content/full/177/4/347 Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding]». CMAJ 177 (4): 347–51. DOI:10.1503/cmaj.070186. PMID 17698822. Полный текст в свободном доступе на сайте PMC: [www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1942107 1942107]
  36. ↑ Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S (2007). «Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation». Circulation 115 (21): 2689–96. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.653048. PMID 17515465.
  37. ↑ Elliott MJ, Zimmerman D, Holden RM (2007). «Warfarin anticoagulation in hemodialysis patients: a systematic review of bleeding rates». Am. J. Kidney Dis. 50 (3): 433–40. DOI:10.1053/j.ajkd.2007.06.017. PMID 17720522.
  38. ↑ Chan YC, Valenti D, Mansfield AO, Stansby G (2000). «Warfarin induced skin necrosis». Br J Surg 87 (3): 266–72. DOI:10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. PMID 10718793.
  39. ↑ Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, et al. (1999). «Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture». Arch. Intern. Med. 159 (15): 1750–6. DOI:10.1001/archinte.159.15.1750. PMID 10448778.
  40. ↑ Pilon D, Castilloux AM, Dorais M, LeLorier J (2004). «Oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures among elderly». Pharmacoepidemiol Drug Saf 13 (5): 289–94. DOI:10.1002/pds.888. PMID 15133779.
  41. ↑ Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF (2006). «[archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/166/2/241 Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2]». Arch. Intern. Med. 166 (2): 241–6. DOI:10.1001/archinte.166.2.241. PMID 16432096.
  42. ↑ Talmadge DB, Spyropoulos AC (2003). «Purple toes syndrome associated with warfarin therapy in a patient with antiphospholipid syndrome». Pharmacotherapy 23 (5): 674–7. DOI:10.1592/phco.23.5.674.32200. PMID 12741443.

Ссылки

  • [warfarindosing.org Сайт для расчёта дозировки варфарина]
  • [www.libemed.ru/samostoyatelnyj-podbor-dozy-varfarina-v-zavisimosti-ot-pokazatelya-mno/ Инструкция по контролю МНО]
  • [atherotromboz.ru/news-det.php?nid=215/ Анализ прямых затрат ассоциированных с применением варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий]


Антитромботические препараты — АТХ код: [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01 B01]
[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AA B01AA]
Антагонисты
витамина K
Фениндион ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AA02 B01AA02]) • Варфарин ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AA03 B01AA03]) • Аценокумарол ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AA07 B01AA07]) • Этил бискумацетат ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AA08 B01AA08])
[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AB B01AB]
Гепарины
Гепарин ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AB01 B01AB01]) • Антитромбин III ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AB02 B01AB02]) • Далтепарин ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AB04 B01AB04]) • Эноксапарин ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AB05 B01AB05]) • Надропарин ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AB06 B01AB06]) • Сулодексид ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AB11 B01AB11]) • Бемипарин натрия ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AB12 B01AB12])
[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AC B01AC]
Антиагреганты
Клопидогрел ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AC04 B01AC04]) • Тиклопидин ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AC05 B01AC05]) • Ацетилсалициловая кислота ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AC06 B01AC06]) • Дипиридамол ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AC07 B01AC07]) • Индобуфен ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AC10 B01AC10]) • Илопрост ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AC11 B01AC11]) • Абциксимаб ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AC13 B01AC13]) • Тикагрелор ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AC24 B01AC24])
[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD B01AD]
Тромболитики
Стрептокиназа ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD01 B01AD01]) • Альтеплаза ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD02 B01AD02]) • Анистреплаза ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD03 B01AD03]) • Урокиназа ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD04 B01AD04]) • Фибринолизин ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD05 B01AD05]) • Бриназа ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD06 B01AD06]) • Ретеплаза ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD07 B01AD07]) • Саруплаза ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD08 B01AD08]) • Анкрод ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD09 B01AD09]) • Дротрекогин альфа (активированный) ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD10 B01AD10]) • Тенектеплаза ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD11 B01AD11]) • Протеин С ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AD12 B01AD12])
[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE B01AE]
Прямые ингибиторы тромбина
Десирудин ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE01 B01AE01]) • Лепирудин ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE02 B01AE02]) • Аргатробан ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE03 B01AE03]) • Мелагатран ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE04 B01AE04]) • Ксимелагатран ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE05 B01AE05]) • Бивалирудин ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE06 B01AE06]) • Дабигатран этексилат ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE07 B01AE07])
[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AF B01AF]
Прямые ингибиторы фактора Xa
Апиксабан ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AF02 B01AF02]) • Бетриксабан ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE B01AE]) • Дарексабан ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE B01AE]) • Отамиксабан ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE B01AE]) • Ривароксабан ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AF01 B01AF01]) • Эдоксабан ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE B01AE])
[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AX B01AX]
Прочие антитромботические препараты
Дефибротид ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AX01 B01AX01]) • Дерматана сульфат ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AX04 B01AX04]) • Фондапаринукс ([www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AX05 B01AX05])

Отрывок, характеризующий Варфарин

– Я рад, что высказал всё. Может быть, вам неприятно, вы меня извините, – сказал он, успокоивая Пьера, вместо того чтоб быть успокоиваемым им, – но я надеюсь, что не оскорбил вас. Я имею правило говорить всё прямо… Как же мне передать? Вы приедете обедать к Ростовым?
И Борис, видимо свалив с себя тяжелую обязанность, сам выйдя из неловкого положения и поставив в него другого, сделался опять совершенно приятен.
– Нет, послушайте, – сказал Пьер, успокоиваясь. – Вы удивительный человек. То, что вы сейчас сказали, очень хорошо, очень хорошо. Разумеется, вы меня не знаете. Мы так давно не видались…детьми еще… Вы можете предполагать во мне… Я вас понимаю, очень понимаю. Я бы этого не сделал, у меня недостало бы духу, но это прекрасно. Я очень рад, что познакомился с вами. Странно, – прибавил он, помолчав и улыбаясь, – что вы во мне предполагали! – Он засмеялся. – Ну, да что ж? Мы познакомимся с вами лучше. Пожалуйста. – Он пожал руку Борису. – Вы знаете ли, я ни разу не был у графа. Он меня не звал… Мне его жалко, как человека… Но что же делать?
– И вы думаете, что Наполеон успеет переправить армию? – спросил Борис, улыбаясь.
Пьер понял, что Борис хотел переменить разговор, и, соглашаясь с ним, начал излагать выгоды и невыгоды булонского предприятия.
Лакей пришел вызвать Бориса к княгине. Княгиня уезжала. Пьер обещался приехать обедать затем, чтобы ближе сойтись с Борисом, крепко жал его руку, ласково глядя ему в глаза через очки… По уходе его Пьер долго еще ходил по комнате, уже не пронзая невидимого врага шпагой, а улыбаясь при воспоминании об этом милом, умном и твердом молодом человеке.
Как это бывает в первой молодости и особенно в одиноком положении, он почувствовал беспричинную нежность к этому молодому человеку и обещал себе непременно подружиться с ним.
Князь Василий провожал княгиню. Княгиня держала платок у глаз, и лицо ее было в слезах.
– Это ужасно! ужасно! – говорила она, – но чего бы мне ни стоило, я исполню свой долг. Я приеду ночевать. Его нельзя так оставить. Каждая минута дорога. Я не понимаю, чего мешкают княжны. Может, Бог поможет мне найти средство его приготовить!… Adieu, mon prince, que le bon Dieu vous soutienne… [Прощайте, князь, да поддержит вас Бог.]
– Adieu, ma bonne, [Прощайте, моя милая,] – отвечал князь Василий, повертываясь от нее.
– Ах, он в ужасном положении, – сказала мать сыну, когда они опять садились в карету. – Он почти никого не узнает.
– Я не понимаю, маменька, какие его отношения к Пьеру? – спросил сын.
– Всё скажет завещание, мой друг; от него и наша судьба зависит…
– Но почему вы думаете, что он оставит что нибудь нам?
– Ах, мой друг! Он так богат, а мы так бедны!
– Ну, это еще недостаточная причина, маменька.
– Ах, Боже мой! Боже мой! Как он плох! – восклицала мать.


Когда Анна Михайловна уехала с сыном к графу Кириллу Владимировичу Безухому, графиня Ростова долго сидела одна, прикладывая платок к глазам. Наконец, она позвонила.
– Что вы, милая, – сказала она сердито девушке, которая заставила себя ждать несколько минут. – Не хотите служить, что ли? Так я вам найду место.
Графиня была расстроена горем и унизительною бедностью своей подруги и поэтому была не в духе, что выражалось у нее всегда наименованием горничной «милая» и «вы».
– Виновата с, – сказала горничная.
– Попросите ко мне графа.
Граф, переваливаясь, подошел к жене с несколько виноватым видом, как и всегда.
– Ну, графинюшка! Какое saute au madere [сотэ на мадере] из рябчиков будет, ma chere! Я попробовал; не даром я за Тараску тысячу рублей дал. Стоит!
Он сел подле жены, облокотив молодецки руки на колена и взъерошивая седые волосы.
– Что прикажете, графинюшка?
– Вот что, мой друг, – что это у тебя запачкано здесь? – сказала она, указывая на жилет. – Это сотэ, верно, – прибавила она улыбаясь. – Вот что, граф: мне денег нужно.
Лицо ее стало печально.
– Ах, графинюшка!…
И граф засуетился, доставая бумажник.
– Мне много надо, граф, мне пятьсот рублей надо.
И она, достав батистовый платок, терла им жилет мужа.
– Сейчас, сейчас. Эй, кто там? – крикнул он таким голосом, каким кричат только люди, уверенные, что те, кого они кличут, стремглав бросятся на их зов. – Послать ко мне Митеньку!
Митенька, тот дворянский сын, воспитанный у графа, который теперь заведывал всеми его делами, тихими шагами вошел в комнату.
– Вот что, мой милый, – сказал граф вошедшему почтительному молодому человеку. – Принеси ты мне… – он задумался. – Да, 700 рублей, да. Да смотри, таких рваных и грязных, как тот раз, не приноси, а хороших, для графини.
– Да, Митенька, пожалуйста, чтоб чистенькие, – сказала графиня, грустно вздыхая.
– Ваше сиятельство, когда прикажете доставить? – сказал Митенька. – Изволите знать, что… Впрочем, не извольте беспокоиться, – прибавил он, заметив, как граф уже начал тяжело и часто дышать, что всегда было признаком начинавшегося гнева. – Я было и запамятовал… Сию минуту прикажете доставить?
– Да, да, то то, принеси. Вот графине отдай.
– Экое золото у меня этот Митенька, – прибавил граф улыбаясь, когда молодой человек вышел. – Нет того, чтобы нельзя. Я же этого терпеть не могу. Всё можно.
– Ах, деньги, граф, деньги, сколько от них горя на свете! – сказала графиня. – А эти деньги мне очень нужны.
– Вы, графинюшка, мотовка известная, – проговорил граф и, поцеловав у жены руку, ушел опять в кабинет.
Когда Анна Михайловна вернулась опять от Безухого, у графини лежали уже деньги, всё новенькими бумажками, под платком на столике, и Анна Михайловна заметила, что графиня чем то растревожена.
– Ну, что, мой друг? – спросила графиня.
– Ах, в каком он ужасном положении! Его узнать нельзя, он так плох, так плох; я минутку побыла и двух слов не сказала…
– Annette, ради Бога, не откажи мне, – сказала вдруг графиня, краснея, что так странно было при ее немолодом, худом и важном лице, доставая из под платка деньги.
Анна Михайловна мгновенно поняла, в чем дело, и уж нагнулась, чтобы в должную минуту ловко обнять графиню.
– Вот Борису от меня, на шитье мундира…
Анна Михайловна уж обнимала ее и плакала. Графиня плакала тоже. Плакали они о том, что они дружны; и о том, что они добры; и о том, что они, подруги молодости, заняты таким низким предметом – деньгами; и о том, что молодость их прошла… Но слезы обеих были приятны…


Графиня Ростова с дочерьми и уже с большим числом гостей сидела в гостиной. Граф провел гостей мужчин в кабинет, предлагая им свою охотницкую коллекцию турецких трубок. Изредка он выходил и спрашивал: не приехала ли? Ждали Марью Дмитриевну Ахросимову, прозванную в обществе le terrible dragon, [страшный дракон,] даму знаменитую не богатством, не почестями, но прямотой ума и откровенною простотой обращения. Марью Дмитриевну знала царская фамилия, знала вся Москва и весь Петербург, и оба города, удивляясь ей, втихомолку посмеивались над ее грубостью, рассказывали про нее анекдоты; тем не менее все без исключения уважали и боялись ее.
В кабинете, полном дыма, шел разговор о войне, которая была объявлена манифестом, о наборе. Манифеста еще никто не читал, но все знали о его появлении. Граф сидел на отоманке между двумя курившими и разговаривавшими соседями. Граф сам не курил и не говорил, а наклоняя голову, то на один бок, то на другой, с видимым удовольствием смотрел на куривших и слушал разговор двух соседей своих, которых он стравил между собой.
Один из говоривших был штатский, с морщинистым, желчным и бритым худым лицом, человек, уже приближавшийся к старости, хотя и одетый, как самый модный молодой человек; он сидел с ногами на отоманке с видом домашнего человека и, сбоку запустив себе далеко в рот янтарь, порывисто втягивал дым и жмурился. Это был старый холостяк Шиншин, двоюродный брат графини, злой язык, как про него говорили в московских гостиных. Он, казалось, снисходил до своего собеседника. Другой, свежий, розовый, гвардейский офицер, безупречно вымытый, застегнутый и причесанный, держал янтарь у середины рта и розовыми губами слегка вытягивал дымок, выпуская его колечками из красивого рта. Это был тот поручик Берг, офицер Семеновского полка, с которым Борис ехал вместе в полк и которым Наташа дразнила Веру, старшую графиню, называя Берга ее женихом. Граф сидел между ними и внимательно слушал. Самое приятное для графа занятие, за исключением игры в бостон, которую он очень любил, было положение слушающего, особенно когда ему удавалось стравить двух говорливых собеседников.
– Ну, как же, батюшка, mon tres honorable [почтеннейший] Альфонс Карлыч, – говорил Шиншин, посмеиваясь и соединяя (в чем и состояла особенность его речи) самые народные русские выражения с изысканными французскими фразами. – Vous comptez vous faire des rentes sur l'etat, [Вы рассчитываете иметь доход с казны,] с роты доходец получать хотите?
– Нет с, Петр Николаич, я только желаю показать, что в кавалерии выгод гораздо меньше против пехоты. Вот теперь сообразите, Петр Николаич, мое положение…
Берг говорил всегда очень точно, спокойно и учтиво. Разговор его всегда касался только его одного; он всегда спокойно молчал, пока говорили о чем нибудь, не имеющем прямого к нему отношения. И молчать таким образом он мог несколько часов, не испытывая и не производя в других ни малейшего замешательства. Но как скоро разговор касался его лично, он начинал говорить пространно и с видимым удовольствием.
– Сообразите мое положение, Петр Николаич: будь я в кавалерии, я бы получал не более двухсот рублей в треть, даже и в чине поручика; а теперь я получаю двести тридцать, – говорил он с радостною, приятною улыбкой, оглядывая Шиншина и графа, как будто для него было очевидно, что его успех всегда будет составлять главную цель желаний всех остальных людей.
– Кроме того, Петр Николаич, перейдя в гвардию, я на виду, – продолжал Берг, – и вакансии в гвардейской пехоте гораздо чаще. Потом, сами сообразите, как я мог устроиться из двухсот тридцати рублей. А я откладываю и еще отцу посылаю, – продолжал он, пуская колечко.
– La balance у est… [Баланс установлен…] Немец на обухе молотит хлебец, comme dit le рroverbe, [как говорит пословица,] – перекладывая янтарь на другую сторону ртa, сказал Шиншин и подмигнул графу.
Граф расхохотался. Другие гости, видя, что Шиншин ведет разговор, подошли послушать. Берг, не замечая ни насмешки, ни равнодушия, продолжал рассказывать о том, как переводом в гвардию он уже выиграл чин перед своими товарищами по корпусу, как в военное время ротного командира могут убить, и он, оставшись старшим в роте, может очень легко быть ротным, и как в полку все любят его, и как его папенька им доволен. Берг, видимо, наслаждался, рассказывая всё это, и, казалось, не подозревал того, что у других людей могли быть тоже свои интересы. Но всё, что он рассказывал, было так мило степенно, наивность молодого эгоизма его была так очевидна, что он обезоруживал своих слушателей.
– Ну, батюшка, вы и в пехоте, и в кавалерии, везде пойдете в ход; это я вам предрекаю, – сказал Шиншин, трепля его по плечу и спуская ноги с отоманки.
Берг радостно улыбнулся. Граф, а за ним и гости вышли в гостиную.

Было то время перед званым обедом, когда собравшиеся гости не начинают длинного разговора в ожидании призыва к закуске, а вместе с тем считают необходимым шевелиться и не молчать, чтобы показать, что они нисколько не нетерпеливы сесть за стол. Хозяева поглядывают на дверь и изредка переглядываются между собой. Гости по этим взглядам стараются догадаться, кого или чего еще ждут: важного опоздавшего родственника или кушанья, которое еще не поспело.
Пьер приехал перед самым обедом и неловко сидел посредине гостиной на первом попавшемся кресле, загородив всем дорогу. Графиня хотела заставить его говорить, но он наивно смотрел в очки вокруг себя, как бы отыскивая кого то, и односложно отвечал на все вопросы графини. Он был стеснителен и один не замечал этого. Большая часть гостей, знавшая его историю с медведем, любопытно смотрели на этого большого толстого и смирного человека, недоумевая, как мог такой увалень и скромник сделать такую штуку с квартальным.
– Вы недавно приехали? – спрашивала у него графиня.
– Oui, madame, [Да, сударыня,] – отвечал он, оглядываясь.
– Вы не видали моего мужа?
– Non, madame. [Нет, сударыня.] – Он улыбнулся совсем некстати.
– Вы, кажется, недавно были в Париже? Я думаю, очень интересно.
– Очень интересно..
Графиня переглянулась с Анной Михайловной. Анна Михайловна поняла, что ее просят занять этого молодого человека, и, подсев к нему, начала говорить об отце; но так же, как и графине, он отвечал ей только односложными словами. Гости были все заняты между собой. Les Razoumovsky… ca a ete charmant… Vous etes bien bonne… La comtesse Apraksine… [Разумовские… Это было восхитительно… Вы очень добры… Графиня Апраксина…] слышалось со всех сторон. Графиня встала и пошла в залу.
– Марья Дмитриевна? – послышался ее голос из залы.
– Она самая, – послышался в ответ грубый женский голос, и вслед за тем вошла в комнату Марья Дмитриевна.
Все барышни и даже дамы, исключая самых старых, встали. Марья Дмитриевна остановилась в дверях и, с высоты своего тучного тела, высоко держа свою с седыми буклями пятидесятилетнюю голову, оглядела гостей и, как бы засучиваясь, оправила неторопливо широкие рукава своего платья. Марья Дмитриевна всегда говорила по русски.
– Имениннице дорогой с детками, – сказала она своим громким, густым, подавляющим все другие звуки голосом. – Ты что, старый греховодник, – обратилась она к графу, целовавшему ее руку, – чай, скучаешь в Москве? Собак гонять негде? Да что, батюшка, делать, вот как эти пташки подрастут… – Она указывала на девиц. – Хочешь – не хочешь, надо женихов искать.
– Ну, что, казак мой? (Марья Дмитриевна казаком называла Наташу) – говорила она, лаская рукой Наташу, подходившую к ее руке без страха и весело. – Знаю, что зелье девка, а люблю.
Она достала из огромного ридикюля яхонтовые сережки грушками и, отдав их именинно сиявшей и разрумянившейся Наташе, тотчас же отвернулась от нее и обратилась к Пьеру.
– Э, э! любезный! поди ка сюда, – сказала она притворно тихим и тонким голосом. – Поди ка, любезный…
И она грозно засучила рукава еще выше.
Пьер подошел, наивно глядя на нее через очки.
– Подойди, подойди, любезный! Я и отцу то твоему правду одна говорила, когда он в случае был, а тебе то и Бог велит.
Она помолчала. Все молчали, ожидая того, что будет, и чувствуя, что было только предисловие.
– Хорош, нечего сказать! хорош мальчик!… Отец на одре лежит, а он забавляется, квартального на медведя верхом сажает. Стыдно, батюшка, стыдно! Лучше бы на войну шел.
Она отвернулась и подала руку графу, который едва удерживался от смеха.
– Ну, что ж, к столу, я чай, пора? – сказала Марья Дмитриевна.
Впереди пошел граф с Марьей Дмитриевной; потом графиня, которую повел гусарский полковник, нужный человек, с которым Николай должен был догонять полк. Анна Михайловна – с Шиншиным. Берг подал руку Вере. Улыбающаяся Жюли Карагина пошла с Николаем к столу. За ними шли еще другие пары, протянувшиеся по всей зале, и сзади всех по одиночке дети, гувернеры и гувернантки. Официанты зашевелились, стулья загремели, на хорах заиграла музыка, и гости разместились. Звуки домашней музыки графа заменились звуками ножей и вилок, говора гостей, тихих шагов официантов.
На одном конце стола во главе сидела графиня. Справа Марья Дмитриевна, слева Анна Михайловна и другие гостьи. На другом конце сидел граф, слева гусарский полковник, справа Шиншин и другие гости мужского пола. С одной стороны длинного стола молодежь постарше: Вера рядом с Бергом, Пьер рядом с Борисом; с другой стороны – дети, гувернеры и гувернантки. Граф из за хрусталя, бутылок и ваз с фруктами поглядывал на жену и ее высокий чепец с голубыми лентами и усердно подливал вина своим соседям, не забывая и себя. Графиня так же, из за ананасов, не забывая обязанности хозяйки, кидала значительные взгляды на мужа, которого лысина и лицо, казалось ей, своею краснотой резче отличались от седых волос. На дамском конце шло равномерное лепетанье; на мужском всё громче и громче слышались голоса, особенно гусарского полковника, который так много ел и пил, всё более и более краснея, что граф уже ставил его в пример другим гостям. Берг с нежной улыбкой говорил с Верой о том, что любовь есть чувство не земное, а небесное. Борис называл новому своему приятелю Пьеру бывших за столом гостей и переглядывался с Наташей, сидевшей против него. Пьер мало говорил, оглядывал новые лица и много ел. Начиная от двух супов, из которых он выбрал a la tortue, [черепаховый,] и кулебяки и до рябчиков он не пропускал ни одного блюда и ни одного вина, которое дворецкий в завернутой салфеткою бутылке таинственно высовывал из за плеча соседа, приговаривая или «дрей мадера», или «венгерское», или «рейнвейн». Он подставлял первую попавшуюся из четырех хрустальных, с вензелем графа, рюмок, стоявших перед каждым прибором, и пил с удовольствием, всё с более и более приятным видом поглядывая на гостей. Наташа, сидевшая против него, глядела на Бориса, как глядят девочки тринадцати лет на мальчика, с которым они в первый раз только что поцеловались и в которого они влюблены. Этот самый взгляд ее иногда обращался на Пьера, и ему под взглядом этой смешной, оживленной девочки хотелось смеяться самому, не зная чему.
Николай сидел далеко от Сони, подле Жюли Карагиной, и опять с той же невольной улыбкой что то говорил с ней. Соня улыбалась парадно, но, видимо, мучилась ревностью: то бледнела, то краснела и всеми силами прислушивалась к тому, что говорили между собою Николай и Жюли. Гувернантка беспокойно оглядывалась, как бы приготавливаясь к отпору, ежели бы кто вздумал обидеть детей. Гувернер немец старался запомнить вое роды кушаний, десертов и вин с тем, чтобы описать всё подробно в письме к домашним в Германию, и весьма обижался тем, что дворецкий, с завернутою в салфетку бутылкой, обносил его. Немец хмурился, старался показать вид, что он и не желал получить этого вина, но обижался потому, что никто не хотел понять, что вино нужно было ему не для того, чтобы утолить жажду, не из жадности, а из добросовестной любознательности.


На мужском конце стола разговор всё более и более оживлялся. Полковник рассказал, что манифест об объявлении войны уже вышел в Петербурге и что экземпляр, который он сам видел, доставлен ныне курьером главнокомандующему.
– И зачем нас нелегкая несет воевать с Бонапартом? – сказал Шиншин. – II a deja rabattu le caquet a l'Autriche. Je crains, que cette fois ce ne soit notre tour. [Он уже сбил спесь с Австрии. Боюсь, не пришел бы теперь наш черед.]
Полковник был плотный, высокий и сангвинический немец, очевидно, служака и патриот. Он обиделся словами Шиншина.
– А затэ м, мы лосты вый государ, – сказал он, выговаривая э вместо е и ъ вместо ь . – Затэм, что импэ ратор это знаэ т. Он в манифэ стэ сказал, что нэ можэ т смотрэт равнодушно на опасности, угрожающие России, и что бэ зопасност империи, достоинство ее и святост союзов , – сказал он, почему то особенно налегая на слово «союзов», как будто в этом была вся сущность дела.
И с свойственною ему непогрешимою, официальною памятью он повторил вступительные слова манифеста… «и желание, единственную и непременную цель государя составляющее: водворить в Европе на прочных основаниях мир – решили его двинуть ныне часть войска за границу и сделать к достижению „намерения сего новые усилия“.
– Вот зачэм, мы лосты вый государ, – заключил он, назидательно выпивая стакан вина и оглядываясь на графа за поощрением.
– Connaissez vous le proverbe: [Знаете пословицу:] «Ерема, Ерема, сидел бы ты дома, точил бы свои веретена», – сказал Шиншин, морщась и улыбаясь. – Cela nous convient a merveille. [Это нам кстати.] Уж на что Суворова – и того расколотили, a plate couture, [на голову,] а где y нас Суворовы теперь? Je vous demande un peu, [Спрашиваю я вас,] – беспрестанно перескакивая с русского на французский язык, говорил он.
– Мы должны и драться до послэ днэ капли кров, – сказал полковник, ударяя по столу, – и умэ р р рэ т за своэ го импэ ратора, и тогда всэ й будэ т хорошо. А рассуждать как мо о ожно (он особенно вытянул голос на слове «можно»), как мо о ожно менше, – докончил он, опять обращаясь к графу. – Так старые гусары судим, вот и всё. А вы как судитэ , молодой человек и молодой гусар? – прибавил он, обращаясь к Николаю, который, услыхав, что дело шло о войне, оставил свою собеседницу и во все глаза смотрел и всеми ушами слушал полковника.
– Совершенно с вами согласен, – отвечал Николай, весь вспыхнув, вертя тарелку и переставляя стаканы с таким решительным и отчаянным видом, как будто в настоящую минуту он подвергался великой опасности, – я убежден, что русские должны умирать или побеждать, – сказал он, сам чувствуя так же, как и другие, после того как слово уже было сказано, что оно было слишком восторженно и напыщенно для настоящего случая и потому неловко.
– C'est bien beau ce que vous venez de dire, [Прекрасно! прекрасно то, что вы сказали,] – сказала сидевшая подле него Жюли, вздыхая. Соня задрожала вся и покраснела до ушей, за ушами и до шеи и плеч, в то время как Николай говорил. Пьер прислушался к речам полковника и одобрительно закивал головой.
– Вот это славно, – сказал он.
– Настоящэ й гусар, молодой человэк, – крикнул полковник, ударив опять по столу.
– О чем вы там шумите? – вдруг послышался через стол басистый голос Марьи Дмитриевны. – Что ты по столу стучишь? – обратилась она к гусару, – на кого ты горячишься? верно, думаешь, что тут французы перед тобой?
– Я правду говору, – улыбаясь сказал гусар.
– Всё о войне, – через стол прокричал граф. – Ведь у меня сын идет, Марья Дмитриевна, сын идет.
– А у меня четыре сына в армии, а я не тужу. На всё воля Божья: и на печи лежа умрешь, и в сражении Бог помилует, – прозвучал без всякого усилия, с того конца стола густой голос Марьи Дмитриевны.
– Это так.
И разговор опять сосредоточился – дамский на своем конце стола, мужской на своем.
– А вот не спросишь, – говорил маленький брат Наташе, – а вот не спросишь!
– Спрошу, – отвечала Наташа.
Лицо ее вдруг разгорелось, выражая отчаянную и веселую решимость. Она привстала, приглашая взглядом Пьера, сидевшего против нее, прислушаться, и обратилась к матери:
– Мама! – прозвучал по всему столу ее детски грудной голос.
– Что тебе? – спросила графиня испуганно, но, по лицу дочери увидев, что это была шалость, строго замахала ей рукой, делая угрожающий и отрицательный жест головой.
Разговор притих.
– Мама! какое пирожное будет? – еще решительнее, не срываясь, прозвучал голосок Наташи.
Графиня хотела хмуриться, но не могла. Марья Дмитриевна погрозила толстым пальцем.
– Казак, – проговорила она с угрозой.
Большинство гостей смотрели на старших, не зная, как следует принять эту выходку.
– Вот я тебя! – сказала графиня.
– Мама! что пирожное будет? – закричала Наташа уже смело и капризно весело, вперед уверенная, что выходка ее будет принята хорошо.
Соня и толстый Петя прятались от смеха.
– Вот и спросила, – прошептала Наташа маленькому брату и Пьеру, на которого она опять взглянула.
– Мороженое, только тебе не дадут, – сказала Марья Дмитриевна.
Наташа видела, что бояться нечего, и потому не побоялась и Марьи Дмитриевны.
– Марья Дмитриевна? какое мороженое! Я сливочное не люблю.
– Морковное.
– Нет, какое? Марья Дмитриевна, какое? – почти кричала она. – Я хочу знать!
Марья Дмитриевна и графиня засмеялись, и за ними все гости. Все смеялись не ответу Марьи Дмитриевны, но непостижимой смелости и ловкости этой девочки, умевшей и смевшей так обращаться с Марьей Дмитриевной.
Наташа отстала только тогда, когда ей сказали, что будет ананасное. Перед мороженым подали шампанское. Опять заиграла музыка, граф поцеловался с графинюшкою, и гости, вставая, поздравляли графиню, через стол чокались с графом, детьми и друг с другом. Опять забегали официанты, загремели стулья, и в том же порядке, но с более красными лицами, гости вернулись в гостиную и кабинет графа.


Раздвинули бостонные столы, составили партии, и гости графа разместились в двух гостиных, диванной и библиотеке.
Граф, распустив карты веером, с трудом удерживался от привычки послеобеденного сна и всему смеялся. Молодежь, подстрекаемая графиней, собралась около клавикорд и арфы. Жюли первая, по просьбе всех, сыграла на арфе пьеску с вариациями и вместе с другими девицами стала просить Наташу и Николая, известных своею музыкальностью, спеть что нибудь. Наташа, к которой обратились как к большой, была, видимо, этим очень горда, но вместе с тем и робела.
– Что будем петь? – спросила она.
– «Ключ», – отвечал Николай.
– Ну, давайте скорее. Борис, идите сюда, – сказала Наташа. – А где же Соня?
Она оглянулась и, увидав, что ее друга нет в комнате, побежала за ней.
Вбежав в Сонину комнату и не найдя там свою подругу, Наташа пробежала в детскую – и там не было Сони. Наташа поняла, что Соня была в коридоре на сундуке. Сундук в коридоре был место печалей женского молодого поколения дома Ростовых. Действительно, Соня в своем воздушном розовом платьице, приминая его, лежала ничком на грязной полосатой няниной перине, на сундуке и, закрыв лицо пальчиками, навзрыд плакала, подрагивая своими оголенными плечиками. Лицо Наташи, оживленное, целый день именинное, вдруг изменилось: глаза ее остановились, потом содрогнулась ее широкая шея, углы губ опустились.
– Соня! что ты?… Что, что с тобой? У у у!…
И Наташа, распустив свой большой рот и сделавшись совершенно дурною, заревела, как ребенок, не зная причины и только оттого, что Соня плакала. Соня хотела поднять голову, хотела отвечать, но не могла и еще больше спряталась. Наташа плакала, присев на синей перине и обнимая друга. Собравшись с силами, Соня приподнялась, начала утирать слезы и рассказывать.
– Николенька едет через неделю, его… бумага… вышла… он сам мне сказал… Да я бы всё не плакала… (она показала бумажку, которую держала в руке: то были стихи, написанные Николаем) я бы всё не плакала, но ты не можешь… никто не может понять… какая у него душа.
И она опять принялась плакать о том, что душа его была так хороша.
– Тебе хорошо… я не завидую… я тебя люблю, и Бориса тоже, – говорила она, собравшись немного с силами, – он милый… для вас нет препятствий. А Николай мне cousin… надобно… сам митрополит… и то нельзя. И потом, ежели маменьке… (Соня графиню и считала и называла матерью), она скажет, что я порчу карьеру Николая, у меня нет сердца, что я неблагодарная, а право… вот ей Богу… (она перекрестилась) я так люблю и ее, и всех вас, только Вера одна… За что? Что я ей сделала? Я так благодарна вам, что рада бы всем пожертвовать, да мне нечем…
Соня не могла больше говорить и опять спрятала голову в руках и перине. Наташа начинала успокоиваться, но по лицу ее видно было, что она понимала всю важность горя своего друга.
– Соня! – сказала она вдруг, как будто догадавшись о настоящей причине огорчения кузины. – Верно, Вера с тобой говорила после обеда? Да?
– Да, эти стихи сам Николай написал, а я списала еще другие; она и нашла их у меня на столе и сказала, что и покажет их маменьке, и еще говорила, что я неблагодарная, что маменька никогда не позволит ему жениться на мне, а он женится на Жюли. Ты видишь, как он с ней целый день… Наташа! За что?…
И опять она заплакала горьче прежнего. Наташа приподняла ее, обняла и, улыбаясь сквозь слезы, стала ее успокоивать.
– Соня, ты не верь ей, душенька, не верь. Помнишь, как мы все втроем говорили с Николенькой в диванной; помнишь, после ужина? Ведь мы всё решили, как будет. Я уже не помню как, но, помнишь, как было всё хорошо и всё можно. Вот дяденьки Шиншина брат женат же на двоюродной сестре, а мы ведь троюродные. И Борис говорил, что это очень можно. Ты знаешь, я ему всё сказала. А он такой умный и такой хороший, – говорила Наташа… – Ты, Соня, не плачь, голубчик милый, душенька, Соня. – И она целовала ее, смеясь. – Вера злая, Бог с ней! А всё будет хорошо, и маменьке она не скажет; Николенька сам скажет, и он и не думал об Жюли.
И она целовала ее в голову. Соня приподнялась, и котеночек оживился, глазки заблистали, и он готов был, казалось, вот вот взмахнуть хвостом, вспрыгнуть на мягкие лапки и опять заиграть с клубком, как ему и было прилично.
– Ты думаешь? Право? Ей Богу? – сказала она, быстро оправляя платье и прическу.
– Право, ей Богу! – отвечала Наташа, оправляя своему другу под косой выбившуюся прядь жестких волос.
И они обе засмеялись.
– Ну, пойдем петь «Ключ».
– Пойдем.
– А знаешь, этот толстый Пьер, что против меня сидел, такой смешной! – сказала вдруг Наташа, останавливаясь. – Мне очень весело!
И Наташа побежала по коридору.
Соня, отряхнув пух и спрятав стихи за пазуху, к шейке с выступавшими костями груди, легкими, веселыми шагами, с раскрасневшимся лицом, побежала вслед за Наташей по коридору в диванную. По просьбе гостей молодые люди спели квартет «Ключ», который всем очень понравился; потом Николай спел вновь выученную им песню.
В приятну ночь, при лунном свете,
Представить счастливо себе,
Что некто есть еще на свете,
Кто думает и о тебе!
Что и она, рукой прекрасной,
По арфе золотой бродя,
Своей гармониею страстной
Зовет к себе, зовет тебя!
Еще день, два, и рай настанет…
Но ах! твой друг не доживет!
И он не допел еще последних слов, когда в зале молодежь приготовилась к танцам и на хорах застучали ногами и закашляли музыканты.

Пьер сидел в гостиной, где Шиншин, как с приезжим из за границы, завел с ним скучный для Пьера политический разговор, к которому присоединились и другие. Когда заиграла музыка, Наташа вошла в гостиную и, подойдя прямо к Пьеру, смеясь и краснея, сказала:
– Мама велела вас просить танцовать.
– Я боюсь спутать фигуры, – сказал Пьер, – но ежели вы хотите быть моим учителем…
И он подал свою толстую руку, низко опуская ее, тоненькой девочке.
Пока расстанавливались пары и строили музыканты, Пьер сел с своей маленькой дамой. Наташа была совершенно счастлива; она танцовала с большим , с приехавшим из за границы . Она сидела на виду у всех и разговаривала с ним, как большая. У нее в руке был веер, который ей дала подержать одна барышня. И, приняв самую светскую позу (Бог знает, где и когда она этому научилась), она, обмахиваясь веером и улыбаясь через веер, говорила с своим кавалером.
– Какова, какова? Смотрите, смотрите, – сказала старая графиня, проходя через залу и указывая на Наташу.
Наташа покраснела и засмеялась.
– Ну, что вы, мама? Ну, что вам за охота? Что ж тут удивительного?

В середине третьего экосеза зашевелились стулья в гостиной, где играли граф и Марья Дмитриевна, и большая часть почетных гостей и старички, потягиваясь после долгого сиденья и укладывая в карманы бумажники и кошельки, выходили в двери залы. Впереди шла Марья Дмитриевна с графом – оба с веселыми лицами. Граф с шутливою вежливостью, как то по балетному, подал округленную руку Марье Дмитриевне. Он выпрямился, и лицо его озарилось особенною молодецки хитрою улыбкой, и как только дотанцовали последнюю фигуру экосеза, он ударил в ладоши музыкантам и закричал на хоры, обращаясь к первой скрипке:
– Семен! Данилу Купора знаешь?
Это был любимый танец графа, танцованный им еще в молодости. (Данило Купор была собственно одна фигура англеза .)
– Смотрите на папа, – закричала на всю залу Наташа (совершенно забыв, что она танцует с большим), пригибая к коленам свою кудрявую головку и заливаясь своим звонким смехом по всей зале.
Действительно, всё, что только было в зале, с улыбкою радости смотрело на веселого старичка, который рядом с своею сановитою дамой, Марьей Дмитриевной, бывшей выше его ростом, округлял руки, в такт потряхивая ими, расправлял плечи, вывертывал ноги, слегка притопывая, и всё более и более распускавшеюся улыбкой на своем круглом лице приготовлял зрителей к тому, что будет. Как только заслышались веселые, вызывающие звуки Данилы Купора, похожие на развеселого трепачка, все двери залы вдруг заставились с одной стороны мужскими, с другой – женскими улыбающимися лицами дворовых, вышедших посмотреть на веселящегося барина.
– Батюшка то наш! Орел! – проговорила громко няня из одной двери.
Граф танцовал хорошо и знал это, но его дама вовсе не умела и не хотела хорошо танцовать. Ее огромное тело стояло прямо с опущенными вниз мощными руками (она передала ридикюль графине); только одно строгое, но красивое лицо ее танцовало. Что выражалось во всей круглой фигуре графа, у Марьи Дмитриевны выражалось лишь в более и более улыбающемся лице и вздергивающемся носе. Но зато, ежели граф, всё более и более расходясь, пленял зрителей неожиданностью ловких выверток и легких прыжков своих мягких ног, Марья Дмитриевна малейшим усердием при движении плеч или округлении рук в поворотах и притопываньях, производила не меньшее впечатление по заслуге, которую ценил всякий при ее тучности и всегдашней суровости. Пляска оживлялась всё более и более. Визави не могли ни на минуту обратить на себя внимания и даже не старались о том. Всё было занято графом и Марьею Дмитриевной. Наташа дергала за рукава и платье всех присутствовавших, которые и без того не спускали глаз с танцующих, и требовала, чтоб смотрели на папеньку. Граф в промежутках танца тяжело переводил дух, махал и кричал музыкантам, чтоб они играли скорее. Скорее, скорее и скорее, лише, лише и лише развертывался граф, то на цыпочках, то на каблуках, носясь вокруг Марьи Дмитриевны и, наконец, повернув свою даму к ее месту, сделал последнее па, подняв сзади кверху свою мягкую ногу, склонив вспотевшую голову с улыбающимся лицом и округло размахнув правою рукой среди грохота рукоплесканий и хохота, особенно Наташи. Оба танцующие остановились, тяжело переводя дыхание и утираясь батистовыми платками.
– Вот как в наше время танцовывали, ma chere, – сказал граф.
– Ай да Данила Купор! – тяжело и продолжительно выпуская дух и засучивая рукава, сказала Марья Дмитриевна.


В то время как у Ростовых танцовали в зале шестой англез под звуки от усталости фальшививших музыкантов, и усталые официанты и повара готовили ужин, с графом Безухим сделался шестой удар. Доктора объявили, что надежды к выздоровлению нет; больному дана была глухая исповедь и причастие; делали приготовления для соборования, и в доме была суетня и тревога ожидания, обыкновенные в такие минуты. Вне дома, за воротами толпились, скрываясь от подъезжавших экипажей, гробовщики, ожидая богатого заказа на похороны графа. Главнокомандующий Москвы, который беспрестанно присылал адъютантов узнавать о положении графа, в этот вечер сам приезжал проститься с знаменитым Екатерининским вельможей, графом Безухим.
Великолепная приемная комната была полна. Все почтительно встали, когда главнокомандующий, пробыв около получаса наедине с больным, вышел оттуда, слегка отвечая на поклоны и стараясь как можно скорее пройти мимо устремленных на него взглядов докторов, духовных лиц и родственников. Князь Василий, похудевший и побледневший за эти дни, провожал главнокомандующего и что то несколько раз тихо повторил ему.
Проводив главнокомандующего, князь Василий сел в зале один на стул, закинув высоко ногу на ногу, на коленку упирая локоть и рукою закрыв глаза. Посидев так несколько времени, он встал и непривычно поспешными шагами, оглядываясь кругом испуганными глазами, пошел чрез длинный коридор на заднюю половину дома, к старшей княжне.


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=Варфарин&oldid=81381921»