Рецептор ГАМК-C

Правильный заголовок этой статьи — ГАМК_C-рецептор. Он показан некорректно из-за технических ограничений.

ГАМК_C-рецептор — ионотропный рецептор γ-аминомасляной кислоты, связанный с хлоридным каналом. При активации рецептора молекулами ГАМК начинается транспорт ионов хлора во внутриклеточное пространство, который приводит к ингибированию нервного импульса.

Строение рецептора

ГАМК_C-рецептор относится к никотиноидному подсемейству лиганд-зависимых ионных каналов (ЛЗИК). ЛЗИК передают нервный импульс с помощью прямого транспорта ионов K⁺, Na⁺, Ca²⁺, Cl⁻ через мембрану. Ионы транспортируются через канал, открытие которого регулируется различными нейротрансмиттерами, такими, как ацетилхолин, глицин, серотонин или ГАМК. Помимо ГАМК_C-рецептора, к никотиноидному подсемейству относятся также никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAChR), серотониновый рецептор 5-HT₃, ГАМК_A-рецептор, стрихнин-чувствительный глициновый рецептор. Важно также упомянуть ацетилхолин-связывающий белок, который отсутствует у человека. Этот транспортный белок является структурным гомологом лиганд-связывающих доменов всех рецепторов никотиноидного подсемейства. К другим подсемействам семейства ЛЗИК относятся глутаматные рецепторы и рецепторы АТФ.

Различные рецепторы никотиноидного подсемейства ЛЗИК структурно сходны. Они представляют собой пентамеры, собранные из родственных друг другу субъединиц. Возможно, что эти субъединицы имеют эволюционное родство. Каждая субъединица состоит из большого внеклеточного N-концевого домена, четырёх трансмембранных доменов (М1-4) и вариабельной внутриклеточной петли между третьим и четвёртым трансмембранными доменами. Цепь укладывается таким образом, что стенка поры канала образована вторым трансмембранным доменом М2. Таким образом, суммарный заряд боковых цепей аминокислот М2-домена, обращённых в канал, определяет, будет ли канал пропускать катионы или анионы. Внутриклеточная петля служит для прикрепления рецептора к цитоскелету, а также является мишенью некоторых модуляторов данного подкласса рецепторов. Внеклеточный домен содержит сайт связывания лиганда. ГАМК_С-рецепторы состоят из ρ-субъединиц. На основании филогенетического родства среди них выделяют три подтипа (ρ_1-3). В геноме человека найдены гены всех трёх подтипов, однако клонированы и экспрессированы in vitro лишь ρ₁ и ρ₂. Отличительной особенностью ρ-субъединиц является их способность к образованию гомомерных рецепторов при экспрессии in vitro, в то время как у субъединиц ГАМК_A рецептора (α, β, γ, δ, ε) такая способность выражена в малой степени. Кроме того, ρ₁- и ρ₂- субъединицы могут совместно образовывать псевдогетеропентамеры различного состава. Имеются сведения об образовании комплексов между γ₂ и ρ₂-субъединицами. Тем не менее, на сегодняшний день наиболее изученными среди ГАМК_С-рецепторов являются гомопентамерные рецепторы подтипа ρ₁. Гораздо меньше информации имеется относительно фармакологии ρ₂-рецепторов. О ГАМК_С-рецепторах других подтипов имеются лишь отдельные сведения.

Важнейшее отличие между рецепторами ГАМК_A и ГАМК_С состоит в следующем: в то время как ГАМК_A-рецептор быстро активируется и так же быстро десенситизируется, ГАМК_С-рецептор активируется медленно, но значительно менее склонен к десенситизации. В то же время активация ГАМК_С-рецептора происходит при значительно меньших концентрациях ГАМК, чем в случае ГАМК_A рецептора. С этим связаны различия в фармакологическом профиле рецепторов.

Фармакология рецептора

ГАМК_С-рецепторы экспрессируются в различных областях мозга. Они обнаружены в сетчатке, зрительных путях, таламусе, гиппокампе и некоторых других отделах мозга. ГАМК_С-рецепторы расположены в глубинных слоях сетчатки и опосредуют взаимодействие соседних светочувствительных клеток. Благодаря этому, в частности, они отвечают за повышение чёткости границ зрительного образа. При селективном блокировании ГАМК_С-рецепторов повышается возбудимость клеток сетчатки, расположенных рядом с теми, которые непосредственно подвержены воздействию светового сигнала. За счёт этого образы становятся более расплывчатыми, чёткость зрения понижается. Однако связь этого эффекта с какими-либо заболеваниями зрительного аппарата недостаточно изучена. Очевидной причиной этого является отсутствие инструментов для данного исследования — высокоселективных лигандов ГАМК_С-рецепторов, поскольку в сетчатке также обильно экспрессированы ГАМК_A-рецепторы, а также рецепторы глутаматэргической системы, обладающие действием, противоположным действию рецепторов ГАМК. ГАМК_С-рецепторы, локализованные в таламусе, гиппокампе и других областях мозга, отвечают за процессы, связанные с регуляцией сна и памятью. Основным инструментом исследования в данном случае является селективный антагонист рецептора 1,2,5,6-тетрагидропирид-4-илметилфосфиновая кислота (TPMPA). Её вводят путём инъекции непосредственно в четвёртый желудочек мозга, поскольку это вещество плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что заставляет исследователей искать более липофильные аналоги этого вещества, смиряясь с их низкой селективностью. Примером такого вещества является CGP36742, антагонист ГАМК_B и ГАМК_С-рецепторов. При исследовании влияния TPMPA на память были выявлены заметные улучшения памяти и обучаемости крыс и цыплят — снижение времени обучения и более надёжное запоминание выученного. Воздействие CGP36742 снижает возрастной дефицит памяти у крыс и усиливает когнитивные способности обезьян. Этот эффект не связан с ГАМК_B-рецепторами, поскольку другие антагонисты этих рецепторов таким действием не обладают. При исследовании влияния TPMPA на сон было обнаружено, что при применении этого вещества увеличивается продолжительность бодрствования крыс, при этом продолжительность как медленной, так и парадоксальной фазы сна снижается. Кроме того, TPMPA ингибирует апоптоз нейронов гиппокампа, индуцированный аммиаком, и регулирует выброс гормонов в толстом кишечнике.

Лиганды рецептора

Антагонисты ГАМК_С-рецептора усиливают когнитивные способности мозга и стимулируют память. Главная проблема при исследовании рецепторов ГАМК и, в частности, ГАМК_С-рецептора — отсутствие лигандов, сочетающих в себе селективность по отношению к конкретному подтипу рецепторов и высокую активность.

См. также

ГАМК_A-рецептор

ГАМК_B-рецептор

Литература

1. Chebib M., Johnston G.A.R. GABA-Activated Ligand Gated Ion Channels: Medicinal Chemistry and Molecular Biology. // J. Med. Chem. 2000. V. 43. №. 8. P. 1427-1447.

Ссылки

Информация о генах, кодирующих субъединицы рецептора:

• ρ1 ([www.genenames.org/data/hgnc_data.php?match=GABRR1 GABRR1])
• ρ2 ([www.genenames.org/data/hgnc_data.php?match=GABRR2 GABRR2])
• ρ3 ([www.genenames.org/data/hgnc_data.php?match=GABRR3 GABRR3])

Отрывок, характеризующий Рецептор ГАМК-C

После обеда все домашние Ростовых с восторженной поспешностью принялись за дело укладки вещей и приготовлений к отъезду. Старый граф, вдруг принявшись за дело, всё после обеда не переставая ходил со двора в дом и обратно, бестолково крича на торопящихся людей и еще более торопя их. Петя распоряжался на дворе. Соня не знала, что делать под влиянием противоречивых приказаний графа, и совсем терялась. Люди, крича, споря и шумя, бегали по комнатам и двору. Наташа, с свойственной ей во всем страстностью, вдруг тоже принялась за дело. Сначала вмешательство ее в дело укладывания было встречено с недоверием. От нее всё ждали шутки и не хотели слушаться ее; но она с упорством и страстностью требовала себе покорности, сердилась, чуть не плакала, что ее не слушают, и, наконец, добилась того, что в нее поверили. Первый подвиг ее, стоивший ей огромных усилий и давший ей власть, была укладка ковров. У графа в доме были дорогие gobelins и персидские ковры. Когда Наташа взялась за дело, в зале стояли два ящика открытые: один почти доверху уложенный фарфором, другой с коврами. Фарфора было еще много наставлено на столах и еще всё несли из кладовой. Надо было начинать новый, третий ящик, и за ним пошли люди.
– Соня, постой, да мы всё так уложим, – сказала Наташа.
– Нельзя, барышня, уж пробовали, – сказал буфетчнк.
– Нет, постой, пожалуйста. – И Наташа начала доставать из ящика завернутые в бумаги блюда и тарелки.
– Блюда надо сюда, в ковры, – сказала она.
– Да еще и ковры то дай бог на три ящика разложить, – сказал буфетчик.
– Да постой, пожалуйста. – И Наташа быстро, ловко начала разбирать. – Это не надо, – говорила она про киевские тарелки, – это да, это в ковры, – говорила она про саксонские блюда.
– Да оставь, Наташа; ну полно, мы уложим, – с упреком говорила Соня.
– Эх, барышня! – говорил дворецкий. Но Наташа не сдалась, выкинула все вещи и быстро начала опять укладывать, решая, что плохие домашние ковры и лишнюю посуду не надо совсем брать. Когда всё было вынуто, начали опять укладывать. И действительно, выкинув почти все дешевое, то, что не стоило брать с собой, все ценное уложили в два ящика. Не закрывалась только крышка коверного ящика. Можно было вынуть немного вещей, но Наташа хотела настоять на своем. Она укладывала, перекладывала, нажимала, заставляла буфетчика и Петю, которого она увлекла за собой в дело укладыванья, нажимать крышку и сама делала отчаянные усилия.
– Да полно, Наташа, – говорила ей Соня. – Я вижу, ты права, да вынь один верхний.
– Не хочу, – кричала Наташа, одной рукой придерживая распустившиеся волосы по потному лицу, другой надавливая ковры. – Да жми же, Петька, жми! Васильич, нажимай! – кричала она. Ковры нажались, и крышка закрылась. Наташа, хлопая в ладоши, завизжала от радости, и слезы брызнули у ней из глаз. Но это продолжалось секунду. Тотчас же она принялась за другое дело, и уже ей вполне верили, и граф не сердился, когда ему говорили, что Наталья Ильинишна отменила его приказанье, и дворовые приходили к Наташе спрашивать: увязывать или нет подводу и довольно ли она наложена? Дело спорилось благодаря распоряжениям Наташи: оставлялись ненужные вещи и укладывались самым тесным образом самые дорогие.
Но как ни хлопотали все люди, к поздней ночи еще не все могло быть уложено. Графиня заснула, и граф, отложив отъезд до утра, пошел спать.
Соня, Наташа спали, не раздеваясь, в диванной. В эту ночь еще нового раненого провозили через Поварскую, и Мавра Кузминишна, стоявшая у ворот, заворотила его к Ростовым. Раненый этот, по соображениям Мавры Кузминишны, был очень значительный человек. Его везли в коляске, совершенно закрытой фартуком и с спущенным верхом. На козлах вместе с извозчиком сидел старик, почтенный камердинер. Сзади в повозке ехали доктор и два солдата.
– Пожалуйте к нам, пожалуйте. Господа уезжают, весь дом пустой, – сказала старушка, обращаясь к старому слуге.
– Да что, – отвечал камердинер, вздыхая, – и довезти не чаем! У нас и свой дом в Москве, да далеко, да и не живет никто.
– К нам милости просим, у наших господ всего много, пожалуйте, – говорила Мавра Кузминишна. – А что, очень нездоровы? – прибавила она.
Камердинер махнул рукой.
– Не чаем довезти! У доктора спросить надо. – И камердинер сошел с козел и подошел к повозке.
– Хорошо, – сказал доктор.
Камердинер подошел опять к коляске, заглянул в нее, покачал головой, велел кучеру заворачивать на двор и остановился подле Мавры Кузминишны.
– Господи Иисусе Христе! – проговорила она.
Мавра Кузминишна предлагала внести раненого в дом.
– Господа ничего не скажут… – говорила она. Но надо было избежать подъема на лестницу, и потому раненого внесли во флигель и положили в бывшей комнате m me Schoss. Раненый этот был князь Андрей Болконский.


Наступил последний день Москвы. Была ясная веселая осенняя погода. Было воскресенье. Как и в обыкновенные воскресенья, благовестили к обедне во всех церквах. Никто, казалось, еще не мог понять того, что ожидает Москву.
Только два указателя состояния общества выражали то положение, в котором была Москва: чернь, то есть сословие бедных людей, и цены на предметы. Фабричные, дворовые и мужики огромной толпой, в которую замешались чиновники, семинаристы, дворяне, в этот день рано утром вышли на Три Горы. Постояв там и не дождавшись Растопчина и убедившись в том, что Москва будет сдана, эта толпа рассыпалась по Москве, по питейным домам и трактирам. Цены в этот день тоже указывали на положение дел. Цены на оружие, на золото, на телеги и лошадей всё шли возвышаясь, а цены на бумажки и на городские вещи всё шли уменьшаясь, так что в середине дня были случаи, что дорогие товары, как сукна, извозчики вывозили исполу, а за мужицкую лошадь платили пятьсот рублей; мебель же, зеркала, бронзы отдавали даром.
В степенном и старом доме Ростовых распадение прежних условий жизни выразилось очень слабо. В отношении людей было только то, что в ночь пропало три человека из огромной дворни; но ничего не было украдено; и в отношении цен вещей оказалось то, что тридцать подвод, пришедшие из деревень, были огромное богатство, которому многие завидовали и за которые Ростовым предлагали огромные деньги. Мало того, что за эти подводы предлагали огромные деньги, с вечера и рано утром 1 го сентября на двор к Ростовым приходили посланные денщики и слуги от раненых офицеров и притаскивались сами раненые, помещенные у Ростовых и в соседних домах, и умоляли людей Ростовых похлопотать о том, чтоб им дали подводы для выезда из Москвы. Дворецкий, к которому обращались с такими просьбами, хотя и жалел раненых, решительно отказывал, говоря, что он даже и не посмеет доложить о том графу. Как ни жалки были остающиеся раненые, было очевидно, что, отдай одну подводу, не было причины не отдать другую, все – отдать и свои экипажи. Тридцать подвод не могли спасти всех раненых, а в общем бедствии нельзя было не думать о себе и своей семье. Так думал дворецкий за своего барина.