Ген-супрессор опухолей
Ген-супрессор опухолей (антионкоген, опухолевый супрессор) — ген, продукт которого обеспечивает профилактику опухолевой трансформации клеток[1]. Белковые продукты генов-супрессоров называют белками-супрессорами или антионкобелками. Кроме того, антионкогены могут кодировать и микроРНК[2]. Гены-супрессоры обычно обнаруживаются при инактивирующих мутациях, которые фенотипически проявляются в формировании опухолей. Функционально гены-супрессоры противоположны онкогенам и часто негативно регулируют деление и рост клеток, а также уход от апоптоза. Наиболее известными белками-супрессорами являются p53, pRb и PTEN.
Содержание
История открытия и развития представлений о генах-супрессорах опухолей
Хотя наследственная предрасположенность к развитию злокачественных опухолей была известна давно, только после повторного открытия законов Менделя в 1900 году стало возможным научное объяснение этого факта. К этому времени уже было известно, что клетки опухолей имеют изменённый набор хромосом. Теодор Бовери внёс вклад в понимание генетики рака: он предположил, что есть хромосомы, которые стимулируют деление клеток, и есть хромосомы, которые его ингибируют[3]. Сегодня мы знаем, что гены обоих типов действительно существуют.
Известные гены-супрессоры опухолей
RB1
TP53
BRCA1
CDKN1A
Ген CDKN1A человека кодирует ингибитор циклинзависимой киназы. Этот белок также известен под названиями p21, Cip1, Waf1. Он связывается с комплексами циклин/циклинзависимая киназа (в первую очередь CDK1 и CDK2) и модулирует их активность. Конкретный эффект зависит от концентрации ингибитора: в низких концентрациях p21 стимулирует пролиферацию, в более высоких — приводит к остановке клеточного цикла в G1-фазе. Кроме того, p21 обеспечивает защиту клетки от апоптоза. То есть в зависимости от условий CDKN1A может выступать в роли антионкогена или онкогена[4].
Ген CDKN1A как правило не инактивируется полностью в злокачественных опухолях. Точная роль p21 в канцерогенезе до конца пока не установлена. Исследования показывают, что при некоторых типах опухолей потеря p21 является признаком плохих шансов на выживание. Однако известны ситуации, когда повышенная концентрация этого белка в клетках положительно коррелирует с агрессивностью опухоли и её способностью к метастазированию. Это особенно относится к тем случаям, когда p21 накапливается в цитоплазме, а не в ядре клетки[4].
CDKN1B
Ген CDKN1B человека кодирует ещё один ингибитор циклинзависимой киназы — CDKN1B, или p27 (Kip1). Этот белок регулирует течение клеточного цикла, отвечает за его остановку в G1-фазе. CDKN1B подавляет активность комплексов циклин А/циклинзависимая киназа 2 и циклин Е/циклинзависимая киназа 2.
Мутации в гене CDKN1B обуславливают предрасположенность к развитию множественных опухолей эндокринных желёз у человека и крыс[5]. Это заболевание, описанное на примере одной семьи, получило название множественной эндокринной неоплазии IV типа.
Была установлена связь между определёнными аллельными вариантами гена CDKN1B и предрасположенностью к раку предстательной железы. Один из вариантов однонуклеотидного полиморфизма являются замены 326T/G (V109G). Показано, что гомозиготность по варианту 326T ассоциированна с повышенным риском развития распространённой карциномы простаты. Другим примером является полиморфизм -79C/T, при этом наличие в генотипе человека аллели C сопряжено с повышенным риском развития рака простаты и других органов[6].
PTEN
Ген PTEN у человека кодирует одноимённую фосфатазу PTEN (англ. phosphatase and tensin homologue), которая активна в отношении как белковых, так и липидных субстратов. Впервые этот ген был идентифицирован, как часто мутированный в различных видах раковых опухолей[7][8].
Напишите отзыв о статье "Ген-супрессор опухолей"
Примечания
- ↑ Benjamin Lewin. Chapter 30: Oncogenes and cancer // Genes VIII. — Upper Saddle River, NJ: Pearson Prentice Hall, 2004. — ISBN 0131439812.
- ↑ Lee YS, Dutta A. (2009). «[www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2769253/?tool=pubmed MicroRNAs in cancer.]». Annu Rev Pathol. 4: 199—227. PMID 18817506.
- ↑ Berger AH, Knudson AG, Pandolfi PP. (2011). «[www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3206311/?tool=pubmed A continuum model for tumour suppression.]». Nature. 476: 163—169. DOI:10.1038/nature10275. PMID 21833082.
- ↑ 1 2 Warfel N. A., El-Deiry W. S. p21WAF1 and tumourigenesis: 20 years after // Curr Opin Oncol. Jan;25(1):. doi: .. — 2013. — Т. 25, вып. 1. — С. 52—58. — DOI:10.1097/CCO.0b013e32835b639e. — PMID 23159848.
- ↑ Pellegata N. S., Quintanilla-Martinez L., Siggelkow H., Samson E., Bink K., Höfler H., Fend F., Graw J., Atkinson M. J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1622862/ Germ-line mutations in p27Kip1 cause a multiple endocrine neoplasia syndrome in rats and humans] // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2006. — Т. 103, вып. 42. — С. 15558—15563. — PMID 17030811.
- ↑ Chang B. L., Zheng S. L., Isaacs S. D., Wiley K. E., Turner A., Li G., Walsh P. C., Meyers D. A., Isaacs W. B., Xu J. [cancerres.aacrjournals.org/content/64/6/1997.long A polymorphism in the CDKN1B gene is associated with increased risk of hereditary prostate cancer] // Cancer Res. — 2004. — Т. 64, вып. 6. — С. 1997—1999. — PMID 15026335.
- ↑ Li J., Yen C., Liaw D., Podsypanina K., Bose S., Wang S. I., Puc J., Miliaresis C., Rodgers L., McCombie R., Bigner S. H., Giovanella B. C., Ittmann M., Tycko B., Hibshoosh H., Wigler M. H., Parsons R. (1997). «PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer». Science 275 (5308): 1943—1947. DOI:10.1126/science.275.5308.1943. PMID 9072974.
- ↑ Steck P. A., Pershouse M. A., Jasser S. A., Yung W. K., Lin H., Ligon A. H., Langford L. A., Baumgard M. L. , Hattier T., Davis T., Frye C., Hu R., Swedlund B., Teng D. H., Tavtigian S. V. (1997). «Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers». Nat Genet. 15 (4): 356—362. DOI:10.1038/ng0497-356. PMID 9090379.
См. также
Отрывок, характеризующий Ген-супрессор опухолей
Мавра Кузминишна не дала договорить ему.– Вы минуточку бы повременили, батюшка. Одною минуточку, – сказала она. И как только офицер отпустил руку от калитки, Мавра Кузминишна повернулась и быстрым старушечьим шагом пошла на задний двор к своему флигелю.
В то время как Мавра Кузминишна бегала к себе, офицер, опустив голову и глядя на свои прорванные сапоги, слегка улыбаясь, прохаживался по двору. «Как жалко, что я не застал дядюшку. А славная старушка! Куда она побежала? И как бы мне узнать, какими улицами мне ближе догнать полк, который теперь должен подходить к Рогожской?» – думал в это время молодой офицер. Мавра Кузминишна с испуганным и вместе решительным лицом, неся в руках свернутый клетчатый платочек, вышла из за угла. Не доходя несколько шагов, она, развернув платок, вынула из него белую двадцатипятирублевую ассигнацию и поспешно отдала ее офицеру.
– Были бы их сиятельства дома, известно бы, они бы, точно, по родственному, а вот может… теперича… – Мавра Кузминишна заробела и смешалась. Но офицер, не отказываясь и не торопясь, взял бумажку и поблагодарил Мавру Кузминишну. – Как бы граф дома были, – извиняясь, все говорила Мавра Кузминишна. – Христос с вами, батюшка! Спаси вас бог, – говорила Мавра Кузминишна, кланяясь и провожая его. Офицер, как бы смеясь над собою, улыбаясь и покачивая головой, почти рысью побежал по пустым улицам догонять свой полк к Яузскому мосту.
А Мавра Кузминишна еще долго с мокрыми глазами стояла перед затворенной калиткой, задумчиво покачивая головой и чувствуя неожиданный прилив материнской нежности и жалости к неизвестному ей офицерику.
В недостроенном доме на Варварке, внизу которого был питейный дом, слышались пьяные крики и песни. На лавках у столов в небольшой грязной комнате сидело человек десять фабричных. Все они, пьяные, потные, с мутными глазами, напруживаясь и широко разевая рты, пели какую то песню. Они пели врозь, с трудом, с усилием, очевидно, не для того, что им хотелось петь, но для того только, чтобы доказать, что они пьяны и гуляют. Один из них, высокий белокурый малый в чистой синей чуйке, стоял над ними. Лицо его с тонким прямым носом было бы красиво, ежели бы не тонкие, поджатые, беспрестанно двигающиеся губы и мутные и нахмуренные, неподвижные глаза. Он стоял над теми, которые пели, и, видимо воображая себе что то, торжественно и угловато размахивал над их головами засученной по локоть белой рукой, грязные пальцы которой он неестественно старался растопыривать. Рукав его чуйки беспрестанно спускался, и малый старательно левой рукой опять засучивал его, как будто что то было особенно важное в том, чтобы эта белая жилистая махавшая рука была непременно голая. В середине песни в сенях и на крыльце послышались крики драки и удары. Высокий малый махнул рукой.
– Шабаш! – крикнул он повелительно. – Драка, ребята! – И он, не переставая засучивать рукав, вышел на крыльцо.
Фабричные пошли за ним. Фабричные, пившие в кабаке в это утро под предводительством высокого малого, принесли целовальнику кожи с фабрики, и за это им было дано вино. Кузнецы из соседних кузень, услыхав гульбу в кабаке и полагая, что кабак разбит, силой хотели ворваться в него. На крыльце завязалась драка.
Целовальник в дверях дрался с кузнецом, и в то время как выходили фабричные, кузнец оторвался от целовальника и упал лицом на мостовую.
Другой кузнец рвался в дверь, грудью наваливаясь на целовальника.
Малый с засученным рукавом на ходу еще ударил в лицо рвавшегося в дверь кузнеца и дико закричал:
– Ребята! наших бьют!
В это время первый кузнец поднялся с земли и, расцарапывая кровь на разбитом лице, закричал плачущим голосом:
– Караул! Убили!.. Человека убили! Братцы!..
– Ой, батюшки, убили до смерти, убили человека! – завизжала баба, вышедшая из соседних ворот. Толпа народа собралась около окровавленного кузнеца.
– Мало ты народ то грабил, рубахи снимал, – сказал чей то голос, обращаясь к целовальнику, – что ж ты человека убил? Разбойник!
Высокий малый, стоя на крыльце, мутными глазами водил то на целовальника, то на кузнецов, как бы соображая, с кем теперь следует драться.
– Душегуб! – вдруг крикнул он на целовальника. – Вяжи его, ребята!
– Как же, связал одного такого то! – крикнул целовальник, отмахнувшись от набросившихся на него людей, и, сорвав с себя шапку, он бросил ее на землю. Как будто действие это имело какое то таинственно угрожающее значение, фабричные, обступившие целовальника, остановились в нерешительности.
– Порядок то я, брат, знаю очень прекрасно. Я до частного дойду. Ты думаешь, не дойду? Разбойничать то нонче никому не велят! – прокричал целовальник, поднимая шапку.
– И пойдем, ишь ты! И пойдем… ишь ты! – повторяли друг за другом целовальник и высокий малый, и оба вместе двинулись вперед по улице. Окровавленный кузнец шел рядом с ними. Фабричные и посторонний народ с говором и криком шли за ними.
У угла Маросейки, против большого с запертыми ставнями дома, на котором была вывеска сапожного мастера, стояли с унылыми лицами человек двадцать сапожников, худых, истомленных людей в халатах и оборванных чуйках.
– Он народ разочти как следует! – говорил худой мастеровой с жидкой бородйой и нахмуренными бровями. – А что ж, он нашу кровь сосал – да и квит. Он нас водил, водил – всю неделю. А теперь довел до последнего конца, а сам уехал.
Увидав народ и окровавленного человека, говоривший мастеровой замолчал, и все сапожники с поспешным любопытством присоединились к двигавшейся толпе.
– Куда идет народ то?
– Известно куда, к начальству идет.
– Что ж, али взаправду наша не взяла сила?
– А ты думал как! Гляди ко, что народ говорит.
Слышались вопросы и ответы. Целовальник, воспользовавшись увеличением толпы, отстал от народа и вернулся к своему кабаку.
Высокий малый, не замечая исчезновения своего врага целовальника, размахивая оголенной рукой, не переставал говорить, обращая тем на себя общее внимание. На него то преимущественно жался народ, предполагая от него получить разрешение занимавших всех вопросов.
