Ивабрадин

Ивабрадин
Торговые названия

Ивабрадин (Кораксан) — научная разработка компании Сервье и первый представитель нового класса препаратов — ингибиторов if-каналов Открытие в 1980-х одного из ключевых детерминант частоты сердечных сокращений (ЧСС) — ионных f-каналов — проложило путь к разработке препарата, позволяющего достичь изолированного уменьшения ЧСС. Ивабрадин — первый ингибитор If-каналов избирательного и специфического действия. В отличие от других средств, которые уменьшают ЧСС, ивабрадин сохраняет сократимость миокарда и диастолическую функцию, и при этом не оказывает никакого влияния на электрофизиологические параметры и метаболизм углеводов и жиров. Важно, что ивабрадин не снижает артериальное давление (АД) и не изменяет периферическое сопротивление сосудов. Клинические испытания ивабрадина с участием более 20 000 пациентов показали, что препарат эффективен при сердечной недостаточности (СН) и ишемической болезни сердца (ИБС) и характеризуется хорошими показателями безопасности и переносимости лечения.

Ивабрадин уменьшает высокую чсс в покое — один из факторов риска и ключевую детерминанту перфузии миокарда Повышенная ЧСС в покое ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, как в общей популяции, так и у пациентов с ИБС и СН. Частота сердечных сокращений также играет значимую роль в поддержании баланса энергии в сердце за счет изменения доставки кислорода и потребности в нём. Установлено, что изолированное уменьшение ЧСС с помощью ивабрадина благоприятно влияет не только на симптомы и признаки заболевания, но и на прогноз.

Ивабрадин улучшает прогноз и качество жизни пациентов с сердечной недостаточностью Исследование SHIFT, которое включало 6558 пациентов с систолической СН и ЧСС ≥70 ударов в минуту (уд/мин), стало крупнейшим на сегодняшний день клиническим исследованием у этой категории пациентов. Период наблюдения в нём составил почти 2 года, и результаты показали достоверное улучшение сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализаций в связи с СН (первичная конечная точка в исследовании) на 18 % (p<0,0001), причем эти выгоды проявлялись уже через 6 месяцев лечения. У пациентов с более высоким риском, то есть с ЧСС ≥75 уд/мин на исходном этапе, наблюдалось уменьшение как сердечно-сосудистой смертности на 17 % (p=0,0166), так и общей смертности (p=0,0109). Эти преимущества являются дополнительными к тем, которые уже были достигнуты с помощью ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и β-адреноблокаторов, поскольку в исследование включали пациентов, уже получающих оптимальное лечение. Было проведено два дополнительных исследования с целью оценки влияния ивабрадина на ремоделирование сердца и качество жизни. Первое исследование показало улучшение как объёмов левого желудочка, так и его функции (фракция выброса), что позволяет объяснить благоприятные эффекты, наблюдавшиеся в основном исследовании. Второе исследование продемонстрировало значительное улучшение качества жизни, в основном в результате уменьшения частоты и тяжести симптомов (одышка, утомляемость). Эти результаты стали первым доказательством того, что лечение ивабрадином позволяет улучшить как прогноз, так и качество жизни пациентов с СН.

Ивабрадин улучшает прогноз и симптомы пациентов со стабильной стенокардией В испытаниях ивабрадина при лечении стенокардии участвовало более 5 тыс. пациентов. Эффективность ивабрадина оценивали при монотерапии по сравнению с плацебо, β-адреноблокаторами и антагонистами кальция, а также комбинированной терапией амлодипином и β-адреноблокаторами. Результаты показали, что ивабрадин, независимо от назначения в виде монотерапии или комбинированной терапии, эффективен в отношении как симптомов стенокардии, так и показателей проб с физической нагрузкой. Результаты исследования ASSOCIATE, в котором у 889 пациентов, уже получающих β-адреноблокатор, к терапии был добавлен ивабрадин, стали первым и единственным доказательством антиишемической и антиангинальной эффективности на фоне β-адреноблокаторов в отношении всех показателей пробы с физической нагрузкой, без какого-либо угасания эффекта в конце интервала дозирования. Прогностические выгоды ивабрадина у пациентов со стабильной ИБС изучали в исследовании BEAUTIFUL с участием 10 917 пациентов с дисфункцией левого желудочка. Добавление ивабрадина к оптимальной терапии у пациентов с исходной ЧСС 70 уд/мин или выше ассоциировалось с достоверным снижением риска госпитализации в связи нефатальным или фатальным (в итоге) инфарктом миокарда на 36 % (p=0,001). У пациентов со стенокардией этот риск снизился на 42 % (p=0,021). Изучение ивабрадина у пациентов со стабильной ИБС продолжается в исследовании SIGNIFY с оценкой заболеваемости и смертности, с участием более 18 тыс. пациентов (результаты ожидается получить в 2014 году).

Ивабрадин: терапевтическая инновация по двум показаниям Ивабрадин показан к применению при ишемической болезни сердца и при хронической сердечной недостаточности. Первое показание к применению ивабрадина было одобрено в 2005 году и заключается в симптоматическом лечении стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом и непереносимостью β-адреноблокаторов или противопоказаниями к их применению. В 2009 году, после получения результатов исследования ASSOCIATE и BEAUTIFUL, это показание было расширено и стало включать симптоматическое лечение стенокардии в комбинации с β-адреноблокаторами. С 2012 года, на основании результатов исследования SHIFT, были одобрены следующие показания к применению ивабрадина: при хронической СН класса от II до IV по NYHA при наличии систолической дисфункции; у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС ≥75 уд/мин; в комбинации со стандартной терапией, включающей β-адреноблокаторы; у пациентов с непереносимостью β-адреноблокаторов или противопоказаниями к их применению. Европейское досье послужит основанием для подачи заявки на новое применение препарата (New Drug Application — NDA) в США.

На сегодняшний день ивабрадин получил регистрационное удостоверение в 99 странах.

Исторические предпосылки разработки ивабрадина

Обоснованием для разработки ивабрадина послужили два основных наблюдения:

Во-первых, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности в мире, при этом ИБС и СН ассоциируются с более высокими уровнями смертности. В то же время, за последние два-три десятилетия не было никаких реальных инноваций в фармакологической терапии пациентов со стабильной ИБС и, особенно, сердечной недостаточностью. Несмотря на достигнутые успехи в лечении таких пациентов, особенно с помощью ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и β-адреноблокаторов, смертность пациентов с СН через 1 год остается выше, чем зарегистрированная смертность при многих видах рака.1 Более 50 % пациентов с СН умирают в течение 5 лет с момента установления диагноза.2 Помимо высокой смертности, среди таких пациентов типичны частые госпитализации, а симптомы являются инвалидизирующими, и это серьезно ухудшает качество жизни пациентов. В действительности, качество жизни у пациентов с СН хуже, чем у пациентов с депрессией и такое же, как у пациентов на гемодиализе.3 Статистика показывает, что распространенность СН продолжает расти, и, по прогнозам, практически удвоится за период с 2000 по 2030 год.4

Во-вторых, значительное увеличение числа публикаций в научной литературе отражает растущее признание того, что высокая ЧСС в покое напрямую ассоциируется с более короткой продолжительностью жизни и повышенным сердечно-сосудистым риском. Эта зависимость была продемонстрирована в самых разных популяциях, в том числе у пациентов с ИБС5 и пациентов с СН.6 Такая ситуация подтолкнула исследователей Сервье к изучению потенциала практического применения одного из фундаментальных открытий, а именно того, что одним из основных детерминант автоматизма работы сердца является If ток в клетках синусового узла сердца. В частности, проводились поиски препарата, способного обеспечить избирательное уменьшение ЧСС в покое, с конечной целью удовлетворить потребности как физиологов, так и клиницистов, сталкивающихся с самыми разными, а и иногда достаточно сложными клиническими ситуациями. 1.1 Появление ивабрадина Молекула ивабрадина была открыта Исследовательской группой Сервье (Servier Research) и её оригинальность подтверждена международным патентом, выданным в 1992 году 25 октября 2005 года было выдано Регистрационное удостоверение (РУ) для применения ивабрадина во всех 25 странах Европейского Союза. С тех пор ивабрадин был разрешен к применению ещё в 74 странах, то есть общее число стран составило 99 (по состоянию на ноябрь 2011 года). 1.2 Описание открытия ивабрадина и его разработки Перфузия сердечной ткани возможна только тогда, когда сердечная мышца расслаблена, то есть в периоде диастолы. В отличие от систолы, длительность диастолы зависит от ЧСС, и чем выше ЧСС, тем короче эффективное время для перфузии сердца. Каждый цикл систолы-диастолы также потребляет энергию. В заключение, ЧСС напрямую определяет потребности сердца в энергии и перфузию миокарда.

Нарушения энергетического обмена и перфузии миокарда лежат в основе большого числа сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС и СН.

В 1980-х годах профессор Дарио Ди Франческо (Dario Di Francesco) выявил «If ток» как основной ток, задающий ритм и приводящий к спонтанной диастолической деполяризации -фундаментальному механизму, лежащему в основе автоматической деятельности сердца.7,8 Это запустило исследования фармакологических средств, способных подавить этот ток и, таким образом, избирательно уменьшить ЧСС.

Команда исследователей Сервье (Servier Research) разработала программу с целью поиска молекулы, потенциально способной избирательно подавить If-ток. Эти исследования, которые проводились с конца 1980-х до начала 1990-х, привели к выявлению кандидатного препарата, ивабрадина.

В 1994 году начались клинические исследования I фазы. Было проведено несколько исследований на добровольцах с целью определения фармакокинетических и фармакодинамических свойств, клинической приемлемости и взаимодействий с пищей при разовом и многократном приеме с использованием разных схем дозирования.

В 1995 году начались клинические исследования II фазы. Цель основного исследования, проведенного в 9 странах, заключалась в изучении зависимости доза-эффект и определении суточной дозы. Первичной конечной точкой было улучшение пробы на переносимость физической нагрузки (на велоэргометре). Это исследование помогло продемонстрировать терапевтическую пользу ивабрадина в улучшении характеристик переносимости нагрузки у пациентов со стабильной стенокардией и определить дозировки для дальнейшего изучения в исследованиях III фазы.

В 1998 году начались клинические исследования III фазы. Всего было проведено 9 исследований, среди которых были исследования эффективности ивабрадина по отношению к препаратам сравнения, в комбинации с эталонными антиангинальными средствами и исследования долгосрочной безопасности. Эти исследования проводились в соответствии с Европейскими рекомендациями по разработке антиангинального средства. Эффективность оценивали на основании показателей, измерявшихся во время проб с физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре. Безопасность оценивали на основании проспективного наблюдения за нежелательными явлениями и плановых измерений показателей гемодинамики (ЧСС и артериальное давление).

В этой беспрецедентной программе по разработке антиангинального средства участвовало более 5 тыс. пациентов и здоровых добровольцев. Также потребовалось участие междисциплинарной команды Сервье, занимающейся медицинской и научной координацией, логистикой, проведением исследований и централизованным контролем центров, предоставляющих результаты электрокардиографии и проб с физической нагрузкой, управлением индивидуальными регистрационными картами пациентов, сбором данных, статистическими анализами, подготовкой отчетов и, наконец, изложением всех данных в досье.

В целом, на составление клинических и доклинических досье для подачи заявки на получение Европейского регистрационного удостоверения потребовалось 13 лет. Досье были поданы в апреле 2004 года и в июле 2005 года были одобрены Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в Лондоне (централизованная процедура). 25 октября 2005 года Европейской комиссией было выдано Регистрационное удостоверение на применение ивабрадина в 25 странах Европейского Союза.

В дополнение к начальной разработке ивабрадина для лечения стенокардии, были спланированы и проведены 2 исследования с оценкой заболеваемости и смертности при ИБС, с целью определения благоприятного влияния ивабрадина на сердечно-сосудистый прогноз: • исследование BEAUTIFUL с участием 10 917 пациентов со стабильной ИБС и желудочковой дисфункцией, длительностью 2 лет; • исследование SIGNIFY с участием более 18 тыс. пациентов со стабильной ИБС и без дисфункции желудочков и признаков СН.

Клиническая разработка продолжалась в крупном исследовании III фазы у пациентов с СН, в которое первый пациент был рандомизирован в октябре 2006 года. Это исследование (SHIFT) включало в целом 6558 пациентов, которые наблюдались на протяжении 2 лет, и оно стало крупнейшим из когда-либо проводившихся исследований с оценкой заболеваемости и смертности у пациентов с СН. В свете полученных в этом исследовании результатов, в феврале 2012 года Европейская комиссия утвердила новое показание для применения ивабрадина у пациентов с СН систолического генеза. 1.3 Состав исследовательской команды Команда Сервье по исследованиями и разработке, изначально состоявшая из химика, врача-фармаколога и четырёх опытных исследователей, к 2011 году существенно выросла и стала включать 300 человек во всем мире, в основном врачей, фармацевтов и ученых. 1.4 Обоснование для регистрации препарата Ивабрадин — новый, оригинальный и инновационный лекарственный препарат. В феврале 2012 года Европейская комиссия утвердила показание к применению ивабрадина при хронической СН с II по IV класс по NYHA и систолической дисфункцией, у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС ≥75 уд/мин, в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию β-адреноблокатором, либо когда терапия β-адреноблокатором противопоказана или не переносится пациентом. Это новое показание является дополнением к показанию, утвержденному в октябре 2005 для применения ивабрадина с целью симптоматического лечения стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом и при непереносимости β-адреноблокаторов или наличии к ним противопоказаний, и оно было расширено в сентябре 2009 года с включением симптоматического лечения стабильной стенокардии в комбинации с β-адреноблокаторами.

Ивабрадин представляет собой существенное достижение в лечении болезней сердца: — Доказанные выгоды в улучшении прогноза при СН и ИБС Результаты исследования SHIFT у пациентов с СН систолического генеза показали, что ивабрадин при назначении в дополнение к оптимальной терапии β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками, уменьшил смертность и частоту госпитализаций в связи с СН.9 Было также продемонстрировано уменьшение общей смертности и сердечно-сосудистой смертности, которое достигло уровня статистической значимости у пациентов с ЧСС ≥75 уд/мин. Результаты исследования BEAUTIFUL у пациентов со стабильной ИБС и желудочковой дисфункцией показали, что у пациентов с повышенной ЧСС в покое (≥70 уд/мин) ивабрадин достоверно снижает риск коронарных событий, в частности, инфаркта миокарда.10

Эти благоприятные эффекты могут объясняться следующими факторами: — Новая фармакологическая мишень Ток деполяризации If в синусовом узле является фармакологической мишенью, на которую нацелен оригинальный механизм действия ивабрадина. Наряду с кальциевыми токами, этот натрий-калиевый ионный ток играет исключительную роль в образовании автоматической спонтанной диастолической деполяризации в синусовом узле, наклон которой определяет ЧСС.11,12

— Новый механизм действия Ивабрадин — единственный препарат, который действует путем избирательного и специфического подавления ионного тока If. При отсутствии влияния на другие ионные токи в сердце, он приводит к «чистому» уменьшению ЧСС, без какого-либо влияния на другие сердечно-сосудистые функции.13-15

Будучи первым за последние 25 лет препаратом с новым механизмом действия, показанным для лечения СН и стабильной стенокардии, ивабрадин отличается от β-адреноблокаторов и антагонистов кальция.

Ивабрадин — первый препарат, который оказывает действие посредством уменьшения ЧСС в покое и ЧСС во время нагрузки при отсутствии какого-либо влияния на сердечно-сосудистые функции, вносящие вклад в адаптацию к нагрузке (сократимость; проводимость и реполяризация; коронарный и периферический вазомоторный ответ; артериальное давление), в отличие от других брадикардитических препаратов, ранее доступных для врачей и их пациентов.16-18

Уменьшение ЧСС позволяет улучшить баланс энергии в сердце за счет снижения потребности сердца в кислороде (путем уменьшения рабочей нагрузки на сердце) и улучшения доставки кислорода. Увеличение длительности диастолы и сохранение коронарной вазодилатации приводит к увеличению перфузии тканей сердца.

Таким образом, ивабрадин улучшает структуру и функцию сердца у пациентов с СН и ассоциируется с мощной антиишемической и антиангинальной эффективностью при назначении как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими стандартными рекомендуемыми препаратами, в том числе β-блокаторами, а также отличается превосходной переносимостью.9,19-23 В дополнение к этому, ивабрадин — единственный препарат, для которого было доказано, что изолированное уменьшение ЧСС в покое улучшает сердечно-сосудистый прогноз. Эти данные вносят вклад в подтверждение важной роли повышенной ЧСС в покое как одного из факторов сердечно-сосудистого риска, подобно гиперхолестеринемии или артериальной гипертонии. 1.5 Вклад международных экспертов Электрофизиологическая характеристика ивабрадина и первые экспериментальные исследования по фармакологии были проведены Исследовательским центром Сервье (Servier Research Centre) во Франции при тесном сотрудничестве с целым рядом местных команд из университетских учреждений, таких как INSERM и CNRS, под руководством следующих экспертов: профессор Буа (Bois), профессор Туильез (Thuillez), профессор Бердо (Berdeaux), профессор Меркадье (Mercadier), профессор Наргеот (Nargeot), профессор Делкайре (Delcayre), профессор Гьюдичелли (Giudicelli), профессор Бенетос (Benetos), профессор Тимур (Timour), профессор Эсканде (Escande), профессор Хиттингер (Hittinger).

В доклинической и клинической разработке были задействованы Международные команды под руководством следующих экспертов: профессор Томанек (Tomanek), профессор Кам (Camm), профессор Рузилло (Ruzyllo), профессор Борер (Borer), профессор Саббах (Sabbah), профессор Тардиф (Tardif), профессор Стег (Steg), профессор Фокс (Fox), профессор Овизе (Ovize), профессор Феррари (Ferrari), профессор Пониковски (Ponikowski), профессор Тендера (Tendera), профессор Сведберг (Swedberg), профессор Тавацци (Tavazzi), профессор Бойм (Böhm), профессор Хьющ (Heusch), профессор Комажда (Komajda) и др.). Исследования проводились более чем в 35 странах на всех 5 континентах и более чем в 1000 клинических научных центрах. Целый ряд экспертов со всего мира внесли вклад в разработку препарата посредством участия в научных комитетах, комитетах по мониторингу, централизованных контрольных центрах или в качестве исследователей.

Фармакодинамика

Ивабрадин — новая молекула, открытая Сервье, и является уникальным лекарственным средством, специфически воздействующим на синусовый узел сердца. 2.1 Фармакодинамика Ивабрадин оказывает действие только за счет уменьшения ЧСС, посредством избирательного и специфического подавления водителя ритма сердца — ионного тока If, который контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и, таким образом, регулирует ЧСС.13,24,25 Ивабрадин специфически воздействует на синусовый узел и не влияет на другие показатели функции сердца.15,16 2.1.1 Механизм действия: влияние на активность водителя ритма сердца Спонтанная автоматическая активность берёт начало в клетках синусового узла, известных как клетки водителя ритма. Она характеризуется фазой медленной спонтанной диастолической деполяризации (фаза 4 потенциала действия), которая постепенно приводит мембранный потенциал к резкому переходу к следующей, восходящей фазе (Рисунок 1, слева) в конце потенциала действия (ПД).

Рисунок 1- Слева: Пример регистрации спонтанного потенциала действия в синусовом узле сердца кроликов, получавших и не получавших ивабрадин 3 мкмоль (выделено красным). Справа: Подавление ионного тока If в зависимости от концентрации ивабрадина.

В фазе спонтанной деполяризации участвует несколько основных токов: ток If, кальциевые токи ICaL и ICaT, базальный ток ICaNa, и ток IKr. Ток If играет ключевую роль в запуске и регуляции диастолической деполяризации, и он активируется, когда мембрана становится гиперполяризованной в конце потенциала действия (Рисунок 1, слева).

Исследовательская команда по кардиологии Сервье (Servier Cardiology Research team) разработала программу с целью выявления молекулы с потенциально избирательным действием на ток If. После исчерпывающего и досконального скрининга был выбран ивабрадин, поскольку он удовлетворял этим критериям (Рисунок 1, Справа). В концентрациях до 3 мкмоль, то есть в 45 больше, чем рекомендуемые терапевтические концентрации, ивабрадин не взаимодействует ни с какими другими токами в клетках водителя ритма сердца.11 Препарат не влияет на порог возникновения, амплитуду или длительность потенциала действия (Рисунок 1, Слева). Другое преимущество подавления тока If с помощью ивабрадина заключается в том, что его выраженность зависит от концентрации препарата, а также от конечного результата, то есть чем выше ЧСС, тем больше его снижение и наоборот.11 2.1.2 Влияние на ЧСС Первые исследования у животных, демонстрирующие избирательное подавление тока If, выявили уменьшение ЧСС в покое и ЧСС при нагрузке, и они были подтверждены у здоровых добровольцев и пациентов с ИБС (Рисунок 2). Уменьшение ЧСС является дозозависимым в покое и при нагрузке и в диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг, принимаемых 2 раза в сутки. В исследованиях не было выявлено признаков «лекарственной толерантности» на длительном этапе и какого-либо феномена отдачи после резкой отмены препарата. Рисунок 2. Дозозависимое снижение ЧСС на фоне применения ивабрадина, по сравнению с плацебо, у пациентов со стабильной стенокардией.

Уменьшение ЧСС в результате подавления тока If сопровождалось уменьшением рабочей нагрузки на сердце и потребления миокардом кислорода, а также улучшением перфузии миокарда.19 2.1.3 Специфическое действие на синусовый узел Влияние препарата на сердце обусловлено исключительно его действием на синусовый узел. В экспериментальных моделях на крысах, собаках и свиньях ивабрадин уменьшил ЧСС без влияния на АД, сократимость сердца, атриовентрикулярную проводимость или реполяризацию желудочков. У собак и свиней на фоне нагрузки ивабрадин ограничивает тахикардию, вызванную физической нагрузкой, но не изменяет физиологическую адаптацию через изменение сократимости и расслабления миокарда, сердечного выброса, коронарной перфузии, диаметра сосудов и общего периферического сопротивления сосудов. Это специфическое действие ивабрадина на синусовый узел сердца было подтверждено у человека. Инвазивные электрофизиологические исследования показали, что ивабрадин не влияет на длительность внутрижелудочкового или предсердно-желудочкового проведения потенциала действия. Не было отмечено и прямых влияний препарата на реполяризацию желудочков, поскольку интервал QT, кроме механического удлинения в связи с уменьшением ЧСС, после коррекции на уменьшение ЧСС оставался без изменений. Препарат не влиял на артериальное давление. Специальные исследования, проведенные у пациентов с дисфункцией левого желудочка или СН представили доказательства отсутствия отрицательного инотропного действия на миокард.15-17

Клинические исследования

3.1 Результаты 3.1.1 Ивабрадин улучшает сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с СН: исследование SHIFT Предварительные исследования у пациентов с СН систолического генеза были в высшей степени согласованными с доклиническими исследованиями и показали, что ивабрадин улучшает систолическую функцию ЛЖ и симптомы СН. Систолические и диастолические объёмы ЛЖ уменьшились, а фракция выброса увеличилась на 4-5 %.16,28-33

Эти результаты послужили логическим обоснованием для проведения крупного исследования с изучением заболеваемости и смертности9 с целью оценки эффективности ивабрадина в снижении риска сердечно-сосудистых событий (смерть от ССЗ и госпитализация в связи с СН) у пациентов с систолической СН (фракция выброса ≤35 %) с II по IV класс по NYHA и ЧСС ≥70 уд/мин.

Было проведено двойное слепое, рандомизированное, плацебо контролируемое исследование с участием 6558 пациентов, наблюдавшихся на протяжении периодов от 12 до 42 месяцев (в среднем 22,9 месяца). Пациенты получали ивабрадин (в дозе до 7,5 мг 2 раза в сутки) или плацебо в дополнение к оптимальной терапии, основанной на современных рекомендациях по лечению СН.

На исходном этапе пациенты получали лечение, которое было расценено исследователями как оптимальное: 90 % получали β-адреноблокатор, 91 % получали ингибитор РААС, 61 % получали антагонист альдостероновых рецепторов и 84 % — диуретик. Использовавшиеся дозы β-адреноблокатора были такими же, как по данным регистров: 26 % получали дозу ≥ чем 50 % целевой дозы и 26 % получали целевую дозу.

По сравнению с плацебо ивабрадин на фоне применения рекомендуемых препаратов достоверно снизил сердечно-сосудистую смертность и частоту госпитализаций в связи с СН на 18 % (первичная конечная точка; p<0,0001) уже через несколько месяцев от начала лечения. Для предотвращения одного события, входящего в первичную конечную точку, достаточно пролечить 26 пациентов ивабрадином на протяжении 1 года. Эти выгоды в основном приписываются уменьшению риска госпитализаций в связи с СН на 26 % (p<0,0001) и уменьшению риска смерти от СН также на 26 % (p=0,014) (Рисунок 3). У пациентов с ЧСС ≥75 уд/мин также отмечалось достоверное снижение общей смертности на 17 % (p=0,0109) и сердечно-сосудистой смертности на 17 % (p=0,0166). Эти результаты объясняются тем фактом, что сердечно-сосудистый риск растет по мере увеличения ЧСС: чем выше исходная ЧСС, тем более значимые выгоды, связанные со снижением ЧСС на фоне приема ивабрадина, можно получить. Приблизительно у половины пациентов с СН в клинической практике ЧСС в покое составляет ≥75 уд/мин.

Рисунок 3: Снижение смертности от сердечной недостаточности при лечении ивабрадином у пациентов с систолической сердечной недостаточностью.

Эти благоприятные эффекты наблюдались независимо от характеристик пациента (возраст, пол, прием β адреноблокатора или без него, этиология сердечной недостаточности или класс по NYHA) и были даже более выраженными у пациентов с более высокой ЧСС на исходном этапе.

Для лучшего понимания роли ЧСС как одного из факторов сердечно-сосудистого риска был проведен анализ данных из исследования SHIFT.27 Этот анализ показал, что: • Имеется сильная корреляция между исходной ЧСС и частотой сердечно-сосудистых событий (Рисунок 4). • У пациентов с ЧСС ≥87 уд/мин на исходном этапе риск событий (смерть от ССЗ или госпитализация в связи с СН) был вдвое выше, чем у пациентов с более низкой ЧСС (от 70 до <72 уд/мин). • Через 28 дней применения ивабрадина риск событий был наименьшим у пациентов с ЧСС <60 уд/мин.

Для лучшего понимания роли снижения ЧСС с помощью ивабрадина и результатов анализа основного исследования, был проведен предусмотренный протоколом анализ показателей эхокардиографии (ЭхоКГ).28 Данные на исходном этапе и через 8 месяцев приема ивабрадина или плацебо имелись у 411 пациентов, что делает этот анализ одним из крупнейших эхокардиографических исследований. Лечение ивабрадином ассоциировалось с высокозначимым снижением систолических и диастолических объёмов сердца. Эти улучшения структуры миокарда сопровождались значимым увеличением фракции выброса на 2,7 % (p<0,001) и были достигнуты с помощью ивабрадина на фоне оптимального лечения β-адреноблокатором и ингибитором АПФ. Благоприятные изменения структуры и функции сердца позволяют объяснить прогностические выгоды, наблюдавшиеся в общей популяции исследования.

3.1.2 Ивабрадин улучшает качество жизни пациентов с сердечной недостаточностью34 Улучшение качества жизни само по себе является одной из целей лечения, и особенно это касается хронических заболеваний. При СН качество жизни хуже, чем при целом ряде других заболеваний, таких как депрессия или гепатит.3 Влияние ивабрадина на качество жизни оценивали с помощью Канзасского опросника для больных кардиомиопатией KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) у 1944 пациентов, включенных в исследование SHIFT. Этот анализ показал, что: • у пациентов с высокой ЧСС качество жизни хуже; • плохое качество жизни связано с плохим прогнозом; • ивабрадин достоверно улучшает качество жизни (Рисунок 5); • Чем больше снижение ЧСС, тем более выраженное улучшение качества жизни достигается (Рисунок 6).

Рисунок 5: Улучшение качества жизни с помощью ивабрадина у пациентов с СН.

	Глобальная оценка = Всего (OSS) 		 Клиническая оценка (CSS)

Физические и социальные ограничения, качество жизни Физические ограничения и симптомы Рисунок 6: Чем более выражено уменьшение ЧСС, тем больше улучшение качества жизни. Изменение ЧСС через 12 месяцев

3.1.3 Ивабрадин обладает доказанной антиишемической и антиангинальной эффективностью при монотерапии Антиишемическую и антиангинальную эффективность ивабрадина оценивали в сравнении с плацебо,19 β-адреноблокатором20 и антагонистами кальция.22 В группе из 360 пациентов со стабильной стенокардией было обнаружено, что терапия ивабрадином ассоциируется с дозозависимым улучшением показателей пробы на переносимость физической нагрузки (на велоэргометре) через 2 недели лечения

Дозозависимое уменьшение ЧСС в покое и ЧСС на пике нагрузки сопровождалось улучшением переносимости физической нагрузки и увеличением времени достижения порога развития ишемии после приема препарата в дозе 5 мг 2 раза в сутки. Аналогично, в группе из 1195 пациентов, получавших лечение в течение 3 месяцев, было продемонстрировано, что ивабрадин в дозах от 7,5 мг до 10 мг 2 раза в сутки был как минимум столь же эффективным, как и амлодипин в максимальной дозе 10 мг 1 раз в сутки (Рисунок 7).

Рисунок 7. Сравнение показателей эргометрической пробы при минимальной активности ивабрадина и амлодипина через 3 месяца лечения (первичный критерий).

Эффективность ивабрадина также сравнивали с референтным (эталонным) β-адреноблокатором атенололом при стабильной стенокардии. В рандомизированном, контролируемом, двойном слепом исследовании 939 пациентов со стабильной стенокардией были рандомизированы в 3 группы сравнения: в двух группах пациенты получали ивабрадин 5 мг 2 раза в сутки, а в третьей группе пациенты получали атенолол 50 мг 1 раз в сутки в течение месяца. Затем в трех группах пациентам назначали, соответственно, более высокую дозу ивабрадина 7,5 мг 2 раза в сутки, ивабрадина 10 мг 2 раза в сутки и атенолола 100 мг в сутки в течение 3 месяцев. Эффективность определяли на основании изменений показателей пробы с физической нагрузкой на тредмиле, которую проводили на момент включения и через 1 и 4 месяца лечения. В исследовании было выявлено дозозависимое увеличение общей продолжительности нагрузки при минимальной активности ивабрадина и атенолола (первичный критерий). Статистический анализ по критерию «не хуже» показал, что антиишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина как минимум такая же, как у атенолола (p<0,001)

3.1.4 Ивабрадин обладает доказанной антиишемической и антиангинальной эффективностью в комбинации с референтными антиангинальными средствами Антиишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина была также подтверждена в комбинации с амлодипином и референтным β-адреноблокатором атенололом.21 У 889 пациентов со стабильной стенокардией, уже получающих атенолол 50 мг 1 раз в сутки, добавление ивабрадина (по 5 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев, затем по 7,5 мг 2 раза в сутки в течение следующих 2 месяцев) привело через 4 месяца к достоверному улучшению всех показателей пробы с физической нагрузкой на минимуме активности препарата (Рисунок 8). Через 2 месяца лечения ивабрадином 5 мг 2 раза в сутки эффективность лечения в отношении всех эргометрических показателей была выше, чем в контрольной группе. Эта эффективность была ещё выше через 4 месяца лечения, если дозу ивабрадина увеличивали до 7,5 мг 2 раза в сутки: общая продолжительность нагрузки увеличилась на 24,3 секунды, по сравнению с 7,7 секундами в группе плацебо (p<0,01).

Рисунок 8 — Эффективность комбинации ивабрадина и атенолола в сравнении с комбинацией атенолола и плацебо в улучшении эргометрических показателей при минимальной активности препаратов.

Пробы на толерантность к физической нагрузке, проведенные через 3 месяца лечения ивабрадином (в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки в течение 3 месяцев) у 728 пациентов со стенокардией, уже получающих максимальную дозу амлодипина (10 мг в сутки), также продемонстрировали значимое улучшение эргометрических показателей на пике активности препарата.

3.1.5 Ивабрадин обладает стойкой антиангинальной эффективностью на длительном этапе23 В двойном слепом, рандомизированном исследовании 386 пациентов с ИБС и стабильной стенокардией были распределены на 2 группы с приемом ивабрадина в дозе 5 мг (n=198) или 7,5 мг (n=188) 2 раза в сутки в течение 12 месяцев. На момент включения более чем у двух третей пациентов сохранялись симптомы стенокардии, несмотря на прием антиангинальных средств. Через 3 месяца лечения как в виде монотерапии, так и при комбинации с другими антиангинальными средствами наблюдалось достоверное уменьшение числа приступов стенокардии в неделю, аналогично результатам предыдущих исследований, и этот эффект сохранялся спустя 12 месяцев лечения.

3.1.6 Ивабрадин улучшает сердечно-сосудистый прогноз у пациентов со стабильной ИБС: исследование BEAUTIFUL10,35

Исследование BEAUTIFUL показало, что у пациентов со стабильной ИБС частота сердечных сокращений в покое ≥70 уд/мин является одним из значимых факторов риска сердечно-сосудистых событий, независимо от других ассоциированных факторов риска и сопутствующего лечения. По сравнению с пациентами с ЧСС в покое <70 уд/мин, у этих пациентов был достоверно выше риск сердечно-сосудистой смерти на 34 %, риск инфаркта миокарда на 46 % и риск развития СН на 53 %. Было обнаружено, что риски начинали возрастать после прохождения порогового значения ЧСС 70 уд/мин.

Эти данные подтвердили наблюдения в целом ряде других эпидемиологических исследований, что делает исследование BEAUTIFUL первым проспективным исследованием, в котором было продемонстрировано, что низкая ЧСС в покое ассоциируется с лучшим прогнозом.

Ивабрадин достоверно не изменил риск первичной конечной точки ни в общей популяции, ни в популяции пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин. Тем не менее, у пациентов с повышенной ЧСС в покое (≥70 уд/мин) ивабрадин действительно достоверно снизил риск госпитализаций в связи с нефатальным или фатальным (впоследствии) инфарктом миокарда на 36 % (p=0,001) и потребность в реваскуляризации на 30 % (p=0,016) (Рисунок 9).

Рисунок 9: Уменьшение риска коронарных событий при лечении ивабрадином у пациентов со стабильной ИБС, дисфункцией ЛЖ и ЧСС >70 уд/мин.

Эти благоприятные эффекты были достигнуты у пациентов, которые уже получали оптимальное лечение, с похожей переносимостью и безопасностью лечения в обеих группах.

Результаты исследования BEAUTIFUL, опубликованные в журнале LANCET, очень важны для научного сообщества. Как известно, это исследование впервые показало, что повышенная ЧСС в покое ≥70 уд/мин является одним из факторов неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза у пациентов со стабильной ИБС и дисфункцией желудочков, и что избирательное уменьшение ЧСС с помощью ивабрадина снижает частоту коронарных событий (инфаркт миокарда и реваскуляризация миокарда).

Новый анализ в исследовании BEAUTIFUL был проведен у 1507 пациентов (13,8 % всей популяции исследования), у которых все ещё сохранялась лимитирующая стенокардия на исходном этапе. Ивабрадин достоверно уменьшил риск достижения первичной конечной точки (смерть от ССЗ, госпитализация в связи с ИМ или СН) на 24 % (p=0,05) (Рисунок 10). Благоприятные эффекты ивабрадина проявлялись, в частности, в виде уменьшения риска госпитализации в связи с фатальным или нефатальным инфарктом миокарда на 42 % в общей популяции (p=0,021) и 73 % среди пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин (p=0,002). Все эти результаты ещё более значимы, поскольку у пациентов со стенокардией имеется более высокий риск коронарных событий, по сравнению с пациентами со стабильной ИБС, но без признаков стенокардии. В дополнение к этому, ивабрадин — единственный антиангинальный препарат, который продемонстрировал благоприятные эффекты в сердечно-сосудистой профилактике у пациентов со стенокардией.

Рисунок 10: Уменьшение риска достижения первичной конечной точки при лечении ивабрадином у пациентов с ИБС, дисфункцией ЛЖ и лимитирующей стенокардией.

Вслед за результатами исследования BEAUTIFUL, в сентябре 2009 года было начато ещё одно исследование (SIGNIFY) с оценкой заболеваемости и смертности у пациентов со стабильной ИБС, ЧСС ≥70 уд/мин и без дисфункции ЛЖ. В это исследование будет включено более 18 тыс. пациентов, а результаты ожидается получить в 2014 году.

Заключение

У пациентов с СН ивабрадин при добавлении к оптимальной терапии с соответствии с руководствами, улучшает сердечно-сосудистый прогноз (смертность и частоту госпитализаций в связи с СН, общую смертность и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с повышенной ЧСС). Эти прогностические выгоды сопровождаются значительным улучшением качества жизни и могут объясняться улучшением структуры и функции сердца. Благодаря этим результатам ивабрадин стал первым препаратом своего рода, улучшающим как прогноз, так и качество жизни пациентов с СН.

У пациентов со стенокардией ивабрадин обладает антиишемической и антиангинальной эффективностью как минимум такой же, как и у β-адреноблокаторов, которые рекомендуются в качестве препаратов первого ряда при лечении пациентов с ИБС и стабильной стенокардией. Антиангинальная эффективность ивабрадина как минимум столь же высокая, как и у амлодипина, антагониста кальция, обладающего исключительно симптоматическим действием.

Кроме того, антиишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина сохранялась даже когда препарат назначали в комбинации с другими антиангинальными средствами, особенно β-адреноблокаторами. Так, ивабрадин улучшает симптомы, плохо контролируемые на фоне ранее назначенного антиангинального лечения. Эта эффективность ивабрадина уникальная, поскольку ни один другой антиангинальный препарат не продемонстрировал таких значимых выгод при использовании в комбинации с другими антиангинальными средствами. Эффективность ивабрадина сохраняется через 1 год лечения, без каких-либо тахифилаксий.

Ивабрадин уменьшает риск коронарных событий у пациентов со стабильной ИБС, дисфункцией ЛЖ и повышенной ЧСС (≥70 уд/мин).

Благоприятные эффекты сердечно-сосудистой профилактики ещё более выражены у пациентов со стенокардией: ивабрадин уменьшает риск основных сердечно-сосудистых событий (смерть от ССЗ, госпитализация в связи с СН или инфарктом миокарда). Таким образом, ивабрадин — единственный антиангинальный препарат, который улучшает сердечно-сосудистый прогноз у пациентов со стенокардией. Подтверждение прогностических выгод применения ивабрадина у пациентов с ИБС (у стабильных пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин) ожидается получить по результатам исследования SIGNIFY в 2014 году.

Переносимость и безопасность

4.1 Ивабрадин хорошо переносится пациентами Ивабрадин изучали в клинических исследованиях, проведенных почти у 20 тыс. пациентов. Ивабрадин очень хорошо переносился. Частота сообщавшихся нежелательных явлений была низкой и такой же, как в группах плацебо.

Ивабрадин не влиял на β-адренергические рецепторы и кальциевые каналы. Таким образом, в отличие от других антиангинальных препаратов (β-адреноблокаторы, антагонисты кальция или производные нитратов), ивабрадин не индуцирует бронхоконстрикцию или вазоконстрикцию, сохраняет функцию желудочков, не вызывает утомляемости, ночных кошмаров или артериальной гипотензии, сохраняет метаболизм липидов и углеводов, и не вызывает тахифилаксии. Ивабрадин можно назначать у большинства пациентов со стенокардией или СН, в том числе у пациентов с астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), заболеванием периферических артерий нижних конечностей, почечной недостаточностью (клиренс креатинина >15 мл/мин), легкой печеночной дисфункцией или сахарным диабетом.

Основные нежелательные эффекты, приписанные ивабрадину, заключаются в преходящих феноменах изменения световосприятия (фосфены, или фотопсии) и брадикардии. Эти эффекты являются дозозависимыми и связаны с фармакологическим действием препарата.

Применение на практике

5.1 Ивабрадин: эффективный препарат для улучшения прогноза и симптомов у пациентов с систолической сердечной недостаточностью У пациентов с систолической СН и ЧСС >70 уд/мин ивабрадин при добавлении к оптимальной, основанной на руководствах терапии (β-адреноблокаторы, ингибиторы РААС, антагонисты альдостероновых рецепторов и диуретики) достоверно уменьшил риск смерти, госпитализации в связи с СН, смерти от любой причины, смерти от ССЗ, когда ЧСС у пациентов была ≥75 уд/мин. В дополнение к этому, было показано, что ивабрадин эффективен в улучшении симптомов и качества жизни у пациентов с СН. 5.2 Место ивабрадина в стратегии лечения пациентов с систолической СН Выделяют три основных цели в лечении пациентов с СН.41 • Улучшение прогноза. • Уменьшение заболеваемости (устранение или уменьшение симптомов и частоты госпитализаций, улучшение качества жизни). • Профилактика прогрессирования заболевания (уменьшение или обратное развитие ремоделирования сердца, уменьшение частоты госпитализаций).

Рекомендуемые в настоящее время препараты для лечения СН включают β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ (или сартаны в случае сохранения симптомов или непереносимости ингибиторов АПФ), антагонисты альдостероновых рецепторов и диуретики, сердечные гликозиды для улучшения симптомов. До появления ивабрадина ни один из этих препаратов не подтвердил своей эффективности в улучшении как прогноза, так и качества жизни пациентов. Клинические испытания ивабрадина показали его эффективность в отношении всех этих целей (уменьшение общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализаций, улучшение симптомов и качества жизни, а также структуры и функции сердца). Благоприятные эффекты ивабрадина были достигнуты у пациентов, у которых уже проводилось оптимальное лечение СН, в частности, с применением β-адреноблокаторов, ингибиторов РААС и антагонистов альдостероновых рецепторов. 5.3 Ивабрадин: эффективное лечение стабильной стенокардии У пациентов со стенокардией ивабрадин обладает антиишемической и антиангинальной эффективностью, сопоставимой с таковыми у β-адреноблокаторов и антагонистов кальция, и проявляет более высокую эффективность у пациентов, уже получающих лечение другими антиангинальными средствами. 5.4 Ивабрадин: эффективный препарат для снижения риска инфаркта миокарда у пациентов со стабильной ИБС У пациентов со стабильной ИБС, дисфункцией желудочков и повышенной ЧСС в покое (≥70 уд/мин) ивабрадин уменьшает риск развития инфаркта миокарда или проведения реваскуляризации миокарда. Эти выгоды могут быть получены в дополнение к выгодам, продемонстрированным для других препаратов в сердечно-сосудистой профилактике, поскольку пациенты уже получали оптимальное лечение на исходном этапе. В дополнение к этому, эффективность в сердечно-сосудистой профилактике даже более выражена у пациентов со стабильной стенокардией на исходном этапе. 5.5 Место ивабрадина в стратегии лечения пациентов со стенокардией42,43 Согласно европейским и американским рекомендациями, выделяют две цели в лечении пациентов со стабильной ИБС: • Улучшение сердечно-сосудистого прогноза за счет снижения риска развития инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти. • Уменьшение или устранение симптомов стенокардии. Улучшение сердечно-сосудистого прогноза частично основывается на соблюдении здорового образа жизни и рекомендаций по питанию, а также терапии по схеме BASIC (акроним — по начальным буквам — β-адреноблокатор (B) (после инфаркта), аспирин (A), статин (S), ингибитор РААС (I) и контроль (C) факторов сердечно-сосудистого риска). Было установлено, что реваскуляризация не оказывает никакого благоприятного действия на сердечно-сосудистый прогноз у пациентов со стенокардией, и её эффективность в отношении стенокардии угасает со временем.44,45 Ивабрадин — единственный антиангинальный препарат с доказанными благоприятными эффектами в сердечно-сосудистой профилактике у пациентов со стабильной стенокардией, уже получающих β-адреноблокаторы.

Уменьшение симптомов стенокардии достигается за счет применения антиангинальных средств, и преимущественную роль в этом играют β-адреноблокаторы в связи с их антиишемической и антиангинальной эффективностью и доказанным благоприятным влиянием на сердечно-сосудистый прогноз после инфаркта миокарда. Тем не менее, помимо сложностей в увеличении дозы β-адреноблокаторов (в связи с повышением частоты нежелательных событий), эти препараты также вызывают вазоконстрикцию коронарных артерий во время физической нагрузки, в связи с чем ограничивают перфузию миокарда.46,47 В отличие от β-адреноблокаторов, уменьшение ЧСС с помощью ивабрадина позволяет снизить потребность в кислороде и при этом максимизировать доставку кислорода.

Ивабрадин — единственный антиангинальный препарат с доказанной выраженной антиишемической и антиангинальной эффективностью в отношении всех показателей пробы на переносимость физической нагрузки, в комбинации с β-адреноблокаторами и без какого-либо угасания эффективности в конце периода дозирования.

Обзор научной литературы и результаты исследования BEAUTIFUL четко показывают, что уменьшение ЧСС в покое является обоснованной целью в лечении пациентов со стенокардией, как в плане уменьшения симптомов, так и улучшения сердечно-сосудистого прогноза.48,49 Ивабрадин — единственный препарат, способный уменьшить ЧСС в покое в степени, достаточной для того, чтобы достичь рекомендуемого целевого диапазона 55-60 уд/мин,42 с антиангинальной эффективностью, похожей на таковую у β-адреноблокаторов, и приемлемой простотой использования и безопасностью.

В случае непереносимости β-адреноблокаторов или наличия к ним противопоказаний, терапевтические альтернативы на практике ограничены только одним классом антиангинальных средств, влияющих на ЧСС в покое — антагонистами кальция, которые, однако связаны с риском развития брадикардии. Более того, величина этого эффекта составляет всего половину эффекта ивабрадина или β-адреноблокаторов, и их использование ограничено рядом мер предосторожности при использовании и противопоказаний, которые делают их менее управляемыми и безопасными, чем ивабрадин, особенно в случае дисфункции левого желудочка, нарушений проводимости или артериальной гипотензии.50,51

Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда не влияют на ЧСС (амлодипин) или склонны увеличивать её (нифедипин).

Международная разработка препарата и его признание

6.1 Международная разработка препарата С момента открытия ивабрадина и начальных экспериментальных фармакологических исследований, проведенных в Исследовательском центре Сервье (Servier Research Centre), было налажено тесное сотрудничество с целым рядом французских и международных команд.

Исследования по фармакологии проводились в сотрудничестве с международными университетскими учреждениями на всех континентах, под руководством следующих экспертов: профессор Мугелли (Mugelli), профессор Ди Франческо (Di Francesco), профессор Ван Гилст (Van Gilst), профессор Томанек (Tomanek), профессор Саббах (Sabbah), профессор Ху (Hu), профессор Хьющ (Heusch), профессор Гопинац (Gopinath), профессор Дарт (Dart), профессор Бурел (Burell) и др., а также с научными учреждениями во Франции, такими как INSERM или CNRS (профессор Буа (Bois), проф Туильез (Thuillez), профессор Бердо (Berdeaux), профессор Меркадьер (Mercadier), профессор Наржеот (Nargeot), профессор Делкайр (Delcayre), профессор Гуидичелли (Guidicelli), профессор Бенетос (Benetos), профессор Тимур (Timour), профессор Эсканде (Escande), профессор Хиттингер (Hittinger).

Клиническая разработка проводилась в сотрудничестве с международными экспертами и исследователями в 35 странах на 5 континентах. 6.2 Получение регистрационного удостоверения Ивабрадин показан при ИБС и СН. На сегодняшний день ивабрадин зарегистрирован к применению в 99 странах на всех континентах. Ниже перечислены утвержденные показания к его применению, в хронологическом порядке: • 2005: Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии при нормальном синусовом ритме, либо непереносимости β-адреноблокаторов или наличии к ним противопоказаний. • 2009: Расширение показаний к применению, с включением симптоматического лечения стенокардии путем назначения ивабрадина в комбинации с β-адреноблокатором. • 2012: Лечение хронической СН от II до IV класса по NYHA при наличии систолической дисфункции у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС ≥75 уд/мин путем назначения в комбинации со стандартной терапией, включающей β-адреноблокатор, либо когда терапия β-адреноблокатором противопоказана или не переносится. Европейское досье послужит основанием для подачи заявки на новое применение препарата (New Drug Application — NDA) в США. 6.3 Международные награды С момента выдачи регистрационного удостоверения в октябре 2005 года ивабрадин уже получил несколько наград за терапевтическую инновацию, которую он представляет. Премия Галена Ивабрадин был неоднократно отмечен Премией Галена за терапевтическую инновацию: в 2008 году в Испании, Италии и Франции, в 2009 году в Германии и в 2011 году в Швейцарии. Впервые в нашем распоряжении есть препарат, способный регулировать ЧСС, сохраняя при этом неизменными другие показатели функции сердца, особенно сократимость и артериальное давление. Премия Лефулон-Делаланде Эта награда была вручена профессору ДиФранческо (DiFrancesco) в 2008 году за его открытие тока If, которое привело к разработке ивабрадина, то есть нового лекарственного средства.

Заключение

Ток If, который играет исключительную роль в образовании автоматичности сердца, является недавним открытием. Ивабрадин, открытый и разработанный Сервье — новый, уникальный лекарственный препарат, который действует путем избирательного и специфического подавления тока If. Ивабрадин представляет собой терапевтическую инновацию с точки зрения нескольких аспектов: • биологическая мишень • оригинальная молекула • уникальная фармакология (в отличие от всех остальных доступных препаратов, включая те препараты, которые способны уменьшить ЧСС) • вклад в лечение пациентов o За последние несколько десятилетий не было открыто ни одного нового фармакологического класса для лечения стенокардии или СН. o Помимо эффективности при стенокардии, ивабрадин оказывает выраженное благоприятное действие при СН, обеспечивает эффективную профилактику сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и дисфункцией левого желудочка, а также способен улучшить состояние у пациентов со стабильной ИБС и без дисфункции желудочков.

Ивабрадин знаменует собой рождение нового терапевтического класса и оказывает существенную пользу за счет: • улучшения прогноза, симптомов и качества жизни пациентов с СН; • улучшения симптомов стенокардии и переносимости физической нагрузки у пациентов с ИБС; • отсутствия влияния на сердечно-сосудистые функции: ивабрадин не оказывает отрицательного инотропного действия или подавляющего влияния на предсердно-желудочковую проводимость, которые наблюдаются при использовании β-адреноблокаторов и антагонистов кальция, вызывающих брадикардию, и не оказывает значимого влияния на артериальное давление. Во время физической нагрузки физиологическая адаптация сократимости и расслабления миокарда, сердечного выброса, коронарной перфузии и сосудистых функций остается без изменений; • ограничения тахикардии в покое и во время нагрузки.

Ивабрадин — единственный препарат для лечения СН, который улучшает как прогноз, так и качество жизни пациентов. Эти выгоды добавляются к тем, которые уже были достигнуты с помощью других препаратов, так как они наблюдаются у пациентов, уже получающих оптимальное лечение. Ивабрадин продемонстрировал антиишемическую и антиангинальную эффективность при использовании как в виде монотерапии, так и в комбинации с β-адреноблокаторами, что также сочетается с превосходной клинической и биологической безопасностью. В дополнение к этому, ивабрадин — единственный антиангинальный препарат, который уменьшает риск коронарных событий (в частности, инфаркта миокарда) у пациентов со стабильной ИБС. У пациентов со стенокардией эти выгоды в сердечно-сосудистой профилактике оказываются ещё более выраженными.  

Литература

1. Tribouilloy C, Rusinaru D, Mahjoub H, et al. Prognosis of heart failure with preserved ejection fraction: a 5 year prospective population-based study. Eur Heart J. 2008;29:339-347. 2. McMurray JJ, Stewart S. The burden of heart failure Eur Heart J Suppl. 2002;4(suppl D):D50-D58. 3. Juenger J, Schellberg D, Kraemer S, et al. Health related quality of life in patients with congestive heart failure: comparison with other chronic diseases and relation to functional variables. 2002;87:235-241. 4. Schocken DD, Benjamin EJ, Fonarow GC, et al; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention; American Heart Association Council on Clinical Cardiology; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing; American Heart Association Council on High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group. Prevention of heart failure: a scientific statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical Cardiology, Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group. Circulation. 2008;117(19):2544-2565. 5. Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J. 2005:26;967-974. 6. Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation. 2001;103:1428-1433. 7. DiFrancesco D. The cardiac hyperpolarizing-activated current If. Origins and developments. Prog Biophys Mol Biol. 1985;46:163-183. 8. DiFrancesco D. The pacemaker current If plays an important role in regulating SA node pacemaker activity. Cardiovasc Res. 1995;30:307-308. 9. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled study. Lancet. 2010;376:875-885. 10. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:807-816. 11. DiFrancesco D. Serious workings of the funny current. Prog Biophys Mol Biol. 2005;90(1-3):13-25. 12. Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Br J Pharmacol. 1996;118:1051-1057. 13. Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, a new selective If current inhibitor. Eur Heart J Suppl. 2003;5(suppl G):G25-G35. 14. Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Coronary and haemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666. 15. Manz M, Reuter M, Lauck G, Omran H, Jung W. A single intravenous dose of ivabradine, a novel If inhibitor, lowers heart rate but does not depress left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction. Cardiology. 2003;100:149-155. 16. Jondeau G, Korewicki J, Vasiliauskas D. Effect of ivabradine in patients with left ventricular systolic dysfunction and coronary artery disease (Abstract 2637). Eur Heart J. 2004;25(suppl):451. 17. Camm AJ, Lau CP. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradine (S16257) in adult patients with normal baseline electrophysiology. Drugs R&D. 2003;4:83-89. 18. Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Contributions of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682. 19. Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina. A randomised, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation. 2003;107:817-823. 20. Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536. 21. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving -blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009;30:540-548. 22. Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al.Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris. Drugs. 2007;67:393-405. 23. Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Long-term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology. 2007;108:387-396. 24. Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Current-dependent block of rabbit sino-atrial node If channels by ivabradine. J Gen Physiol. 2002;120:1-13. 25. Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP. Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparations: comparison with UL-FS 49. Br J Pharmacol. 1994;112:37-42. 26. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J. 2009;30:2337-2345. 27. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2010;376:886-894. 28. Tardif JC, O’Meara E, Komajda M, et al; SHIFT Investigators. Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy. Eur Heart J. 2011;32:2507-2515. 29. Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, et al. Long term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular function intrinsic myocardial structure incongestive heart failure. Circulation. 2004;109:1674-1679. 30. Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Preservation of coronary reserve by ivabradine-induced reduction in heart rate in infracted rats is associated with decrease in perivascular collagen. Am JPhysiol Heart Circ Physiol. 2007;293:H590-H598. 31. Dedkov EI, Christensen LP, Weiss RM, Tomanek RJ. Reduction of heart rate by chronic beta1-adenoceptor blockade promotes growth of arterioles and preserves coronary perfusion reserve in postinfarcted heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H2684-H2693. 32. Milliez P, Samuel J, Delcayre C. Ivabradine improved cardiac function, fibrosis and hyperexcitability in rat post-MI SEVERE heart failure. J Mol Cell Cardiol. 2007;42(6 suppl 1):S13. 33. De Ferrari GM, Mazzuero A, Agnesina L, et al. Ivabradine infusion in patients with severe heart failure is safe, reduces heart rate and increases left ventricular stroke volume and systolic work (Abstract). Eur Heart J Suppl. 2006;27:330. 34. Ekman I, Chassany O, Komajda M, et al. Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study. Eur Heart J. 2011;32:2395-2404. 35. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Heart rate as a pronostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:817-822. 36. Daly CA, Clemens F, Sendon JL, et al. The clinical characteristics and investigations planned in patients with stable angina presenting to cardiologists in Europe: from the Euro Heart Survey of Stable Angina. Eur Heart J. 2005; 26:996-1010. 37. Benetos A, Rudchini A, Thomas F, Safar M, Guize L. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age gender and blood pressure. Hypertension. 1999;33:44-52. 38. Hjalmarson A. Significance of reduction in heart rate in cardiovascular disease. Clin Cardiol. 1998;21(suppl. II):II3-II7. 39. Levy S, Guize L. La fréquence cardiaque: facteur pronostique majeur du risque cardiovasculaire. Therapie. 2006;61:115-119. 40. Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, Desnos M, Courbon D, Ducimetiere P. Heart rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N Engl J Med. 2005;352:1951-1958. 41. Dickstein K; Cohen-Solal A; Filippatos G. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J. 2008;29:2388-2442. 42. ACC/AHA 2002 Guideline update for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for the Management of Patients with chronic stable angina). 2002:1-126. www.cardiosource.org. 43. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, et al; Task Force on the Management of Stable Angina of the European Society of Cardiology, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the management of stable angina pectoris. The Task Force on the Management of Stable Angina of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381. 44. Holubkov R, Laskey WK, Haviland A, et al. Angina 1 year after precutaneous coronary intervention: a report from the NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833. 45. Henderson RA, Pocock SJ, Clayton TC, et al. Seven-year outcome in the RITA-2 trial: coronary angioplasty versus medical therapy. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1161-1170. 46. Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross JJ. Mechanism of beneficial effect of beta-adrenergic blockade on exercise-induced myocardial ischemia in conscious dogs. Circ Res. 1987;60:738-746. 47. Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross JR. Elimination of exercise-induced regional myocardial dysfunction by a bradycardiac agent in dogs with chronic coronary stenosis. Circulation. 1987;75:661-669. 48. Kjekshus JK. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute mycoardial infarction intervention trials. Am J Cardiol. 1986;57:43F-9F. 49. Cucherat M. 363. Relationship between heart rate lowering and benefits on cardiac and sudden death observed with beta-blockers in post MI patients. A meta-regression of randomized clinical trials. Eur Heart J Suppl. 2006;27(suppl 1):590. 50. Vaage-Nilsen M, Rasmussen V, Hansen JF, et al; Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Effect of verapamil on arrhythmias and heart rate during 16 months following an acute myocardial infarction. Cardiovasc Drugs Ther. 1994;8:147-151. 51. Boden WE, Vray M, Eschwege E, Lauret D, Scheldewaert R. Heart rate-lowering and -regulating effects of once-daily sustained-release diltiazem. Clin Cardiol. 2001;24:73-79.

Библиография и подробка статей по Ивабрадину (КОРАКСАНУ)

1988—1994: • DiFrancesco D, Tromba C. Inhibition of the hyperpolarization-activated current (if) induced by acethylcholine in rabbit sino-atrial node myocytes. J Physiol. (Lond) 1988;405:477-491. • Goethals M, Raes A, Van Bogaert PP. Use-dependent block of the pacemaker current If in rabbit sinoatrial node cells by Zatebradine (UL-FS 49). On the mode of action of sinus node inhibitors. Circulation. 1993;88:2389-2401. • Delpon E, Valenzuela C, Perez O, Snyders DJ, Tamargo J. Effects of the enantiomers of a new bradycardic agent on HKV 1.5 channels. Biophysical Society Annual Meeting, 6-10 March 1994, New Orleans, Louisiana. • Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP. Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparations: comparison with UL-FS 49. Br J Pharmacol. 17994;112:37-42. • Peglion JL, Vian J, Thollon C, Janiak P, Vilaine JP. S 16257, a novel sino atrial node modulator: Potent bradycardic activity with improved specificity. Can J Physiol.1994,72 (suppl 11):P 1.4.4. (abstract).

1995: • Gardiner SM, Kemp PA, March JE, Bennett T. Acute and chronic cardiac and regional haemodynamic effects of the novel bradycardic agent, S 16257, in conscious rats. Br J Pharmacol. 1995;115:579-586. • Perez O, Gay P, Franqueza L, Carron R, Valenzuela C, Delpon E, Tamargo J. Effects of two enantiomers, S 16257-2 and S 16260-2, of a new bradycardic agent on guinea-pig isolated cardiac preparations. Br J Pharmacol. 1995;115:787-794. • Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Guidicelli JF, Berdeaux A. Coronary and systemic haemodynamic effects of the new sino-atrial inhibitor, S 16257, in resting and exercised conscious dogs. First European Congress of Pharmacology, 16-19 June 1995, Milan. • Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Coronary and haemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Therap. 1995;275:659-666. • Carré F, Beillot J, Dassonville J, Alberini H, Denolle T, Weber C, Lerebours G. Effects of a sinus node inhibitor S 16257 on the maximal aerobic exercise parameters. Eur J Physiol. 1995;430 (n°4):R114. • Carré F, Beillot J, Gras D, Le Helleco A, Dassonville J, Mabo P, Daubert C. Importance relative des modifications de la fréquence cardiaque et de l’inotropisme myocardique dans l’adaptation de la V02 à l’exercice. 63ème Congrès de Physiologie, 20-22 Décembre 1995, Strasbourg. • Carré F, Denolle T, Le Coz F, Violet I, Lerebours G, Gandon JM. First intravenous phase I of S 16257, a new bradycardic agent : effects on the maximal exercise parameters. E.A.C.P.T.(First Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics), 27-30 September 1995, Paris.

1996—1997: • Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Bristish J of Pharmacol. 1996;118:1051-1057. • Delpon E, Valenzuela C, Perez O, Franqueza L, Gay P, Snyders DJ, Tamargo J. Mechanisms of block of a human cloned potassium channel by the enantiomers of a new bradycardic agent: S 16257-2 and S 16260-2. Br J Pharmacol. 1996;117:1293-1301. • Thollon C, Bioudart JP, Cambarrat C, Lesage L, Reure H, Delescluse I, Vian J, Peglion JL, Vilaine JP. Stereospecific in vitro and in vivo effects of the new sinus node inhibitor (+) — S 16257. Eur J Pharmacol. 1997;339:43-51. • Eckl KM, Thomsen T, Möller M, Violet I, Dubois F. The bradycardic effect of the sinuatrial modulator S16257. Eur Heart J. 1997;18 (suppl):P1047.

1998: • Klippert PJ, Jeanniot PH, Polve S, Lefevre CH, Merdjan H. Determination of ivabradine and its N-demethylated metabolite in human plasma and urine, and in rat and dog plasma by a validated high-performance liquid chromatograhic method with fluorescence detection. J Chromatogr Biomed. 1998;719:125-133. • Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, Resplandy G, Funck Brentano Ch, Jaillon P. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the effects of ivabradine, a direct sinus node modulator, on heart rate in healthy volunteers. Clin Pharmacol Therap. 1998;64:192-203. • Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, Resplandy G, Funck Brentano CH, Jaillon P. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the effects of S16257, a direct sinus node modulator, on heart rate in healthy volunteers. Clin Pharmacol Therap. 1998;12:358. • Nony P, Gignoux A, Delair S, Girard P, Dayoub G, Hazebroucq J, Lerebours G, Auloge JY, Boissel JP. Analysis of heart rate variability after a single administration of S 16257-2 (ivabradine), a sino-atrial modulator agent, in healthy subjects. Fundam Clin Pharmacol. 1998;12:353A. • Nony P, Girard P, Delair S, Fayn J, Forlini MC, Arnaud P, Rubel P, Violet I, Lerebours G, Boissel JP. Electrophysiologic effects of S 16257-2; a sino-atrial modulator agent, in heatlhy subjects: a surface ECG study. Fundam Clin Pharmacol.1998;12:353. • Godin-Ribuot D, Ribuot C, Arvieux C, Lucien A, Demenge P. In vivo electrophysiological effects of S 16257, a specific bradycardic agent in the dog.J Mol Cell Cardiol. 1998;30 (6), p 4. • Bel A, Perrault P, Faris B, Mouas C, Vilaine JP, Menasché P. Inhibition of the pacemaker current: a bradycardic therapy for off-pump coronary operations. Ann Thorac Surg. 1998;66:148-152. • Mangin L, Swynghedauw B, Benis A, Thibault N, Lerebours G, Carre F. Relationships between heart rate and heart rate variability: study in conscious rats. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;32:601-607. • Moore N, Joannides R, Iacob M, Compagnon P, Violet I, Lerebours G, Thuillez C. Effects of a pure bradycardic agent, S16257, at rest and during exercise in healthy volunteers: comparison with propranolol. Br J Clin Pharmacol. 1998;45188P-189P.

1999: • Jochemsen R, Laveille C, Breimer DD. Application of pharmacokinetic/pharmacodymanic modelling and population approaches to drug development. Intern J Pharmaceutical Med. 1999;13:243-251.

2000: • Duffull SB, Chabaud S, Nony P, Laveille C, Girard P, Aarons L. A pharmacokinetic simulation model for ivabradine in healthy volunteers. Eur J Pharm.2000;10 (4):285-294. • Duffull SB, Aarons L. Development of a sequential linked pharmacokinetic and pharmacodynamic simulation model for ivabradine in healthy volunteers. Eur J Pharm. 2000;10 (4):275-284. • Francois-Bouchard M, Simonin G, Bossant MJ, Boursier-Neyret C. Simultaneous determination of ivabradine and its metabolites in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr Biomed. 2000;745 (2):261-269.

2001: • Mulder P; Barbier S; Richard V; Henry JP; Lerebours G; Mahlberg-Gaudin F; Thuillez C. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves cardiac function and structure in rats with congestive heart failure. Circ. 2001; 104 (17 Suppl):798 • Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Monnet X, Slama MS, Giudicelli JF, Berdeaux A, Bize A, Caillaud D. Differential effects of ivabradine, a selective bradycardic agent, and the beta-blocker, atenolol, on left ventricular relaxation in exercising dogs.Eur Heart J. 2001;22 (Abst Suppl):2749. • Colin P; Ghaleh B; Hittinger L; Monnet X; Slama M; Giudicelli Jf; Berdeaux A. Differential effects of the selective bradycardic agent, ivabradine, and atenolol on left ventricular relaxation in exercising dogs. Circ. 2001; 104 (17 Suppl):2700 • Duffull Sb, Mentre F, Aarons L. Optimal design of a population pharmacodynamic experiment for ivabradine.Pharm Res. 2001;18 (1):83-89. • Evans ND, Godfrey KR, Chapman MJ, Chappell MJ, Aarons L, Duffull SB. An identifiability analysis of a parent-metabolite pharmacokinetic model for ivabradine. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2001;28 (1):93-105. • Monnet X, Ghaleh B, Colin P, De-Curzon OP, Giudicelli JF, Berdeaux A. Effects of heart rate reduction with ivabradine on exercise-induced myocardial ischemia and stunning. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299 (3):1133-1139. • Monnet X, Ghaleh B, Colin P, Parent-De-Curzon O, Giudicelli JF, Berdeaux A, Bize A. Heart rate reduction by ivabradine exerts both preventive and curative effects on exercise-induced myocardial stunning in dogs. Eur Heart J. 2001;22 (Abstract S):P3697.

2002: • Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Monnet X, Slama M, Giudicelli JF, Berdeaux A. Differential effects of heart rate reduction and beta-blockade on left ventricular relaxation during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;282:H672-H679. • Bucchi A, Baruscotti M, Di Francesco D. Current-dependent block of rabbit sino-atrial node If channels by ivabradine.J Gen Physiol. 2002;120:1-13. • Zong X, Mahlberg-Gaudin F, Hofmann F, Biel M. Inhibition of human cardiac pacemaker channels HCN2 and HCN4 by ivabradine (S16257-2). Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol. 2002; 365 (Supplement):374. • Colin P; Ghaleh B; Monnet X; Su Jb; Hittinger L; Giudicelli Jf; Berdeaux A. Contribution of heart rate reduction and negative inotropy to coronary diastolic perfusion time and myocardial oxygen consumption in exercising dogs. Circ. 2002; 106 (19 Suppl.):478. • Monnet X; Colin P; Ghaleh B; Bize A; Giudicelli Jf; Berdeaux A. Heart rate reduction and negative inotropism exert contrasting cardioprotective effects during exercise-induced ischaemia and stunning in dogs. Eur Heart J. 2002; 23 (Abstr Supp):P1186. • Mulder P; Barbier S; Richard V; Henry Jp; Lallemand F; Mahlberg-Gaudin F; Lerebours G; Thuillez C. Long-term heart rate reduction induced by the if current inhibitor ivabradine improves cardiac function and structure in rats with heart failure. Eur Heart J. 2002; 23 (Abstr Supp):1969. • Chabaud S, Girard P, Nony P, Boissel JP. Clinical trial simulation using therapeutic effect modeling: Application to ivabradine efficacy in patients with angina pectoris. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2002; 29 (4):339-363. • Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginal and anti-ischemic effects of ivabradine, a novel If inhibitor, in stable angina: A randomized, double-blinded, placebo- controlled Trial. Circ. 2002; 106 (19 Suppl.):3132. • Monnet X, Colin P, Ghaleh B, Giudicelli JF, Berdeaux A. Differential effects of heart rate reduction and negative inotropism on myocardial ischemia and stunning in running dogs. 6ème Congrès Annuel de la SFP, Rennes, 6-10 avril 2002, page 4. • Richard V, Muller E, Derumeaux G, Mulder P, Henry JP, Thuillez C. Beneficial effects of selective reduction in heart rate in a rat model of cardiac stunning. Interactions with dobutamine. Fundam Clin Pharmacol. 2002;16:426. • Mulder P, Barbier S, Richard V, Henry JP, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves cardiac function and structure in rats with heart rate. 6ème Congrès Annuel de la SFP, Rennes, 6-10 avril 2002, page 9.

2003: • Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina. A randomised, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation. 2003;107:817-823. • Camm AJ, Lau CP. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradine (S16257) in adult patients with normal baseline electrophysiology. Drugs R&D. 2003;4 (2):83-89. • Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Su J, Hittinger L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Contributions of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682. • Tardif JC, Grégoire J, Lallier PL, Joyal M. Chronic heart rate reduction with ivabradine and prevention of atherosclerosis progression assessed using intravascular ultrasound. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G46-G51. • Tardif JC, Ford I, Tendera M, Fox K, Bourassa MG. Anti-anginal and anti-ischaemic effects of the if current ivabradine versus atenolol in stable angina. Eur Heart J. 2003; 24 (Abstr Supp):20. • Albaladejo P; Carusi A; Apartian A; Lacolley P; Safar M; Benetos A. Effect of chronic heart rate reduction with ivabradine on carotid and aortic structure and function in normotensive and hypertensive rats. J Vasc Res. 2003; 40 (4):320-328. • Vilaine JP, Bidouard JP, Lesage L, Reure H, Péglion JL. Anti-Ischemic Effects of Ivabradine, a Selective Heart Rate-Reducing Agent, in Exercise-Induced Myocardial Ischemia in Pigs.J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42;5:688-696. • Singh BN. Increased heart rate as a risk factor for cardiovasular disease. Eur Heart J.2003;5 (suppl G):G3-G9. • Ferrari R, Censi S, Mastrorilli F, Boraso A. Prognostic benefits of heart rate reduction in cardiovascular disease. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G10-G14. • Tavazzi L. Heart rate as a therapeutic target in heart failure?Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G15-G18. • DiFrancesco D. If inhibition: a novel mechanism of action. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G19-G25. • Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, a new selective If current inhibitor. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G26-G35. • Fox K. Ivabradine — a selective and specific If inhibitor: efficacy and safety in stable angina. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G36-G45. • Danchin N. If current inhibition with ivabradine: further perspectives. Eur Heart J.2003;5 (suppl G):G52-G56. • Manz M, Reuter M, Lauck G, Omran H, Jung W. A Single Intravenous Dose of Ivabradine, a Novel If Inhibitor, Lowers Heart Rate but Does Not Depress Left Ventricular Function in Patients with Left Ventricular Dysfunction. Cardiology. 2003;100:149-155. • Camm J, Lau CP, Savelieva I, Behr E. Electrophysiological effects of the If current inhibitor ivabradine. Circulation. 2003;108 (17 suppl):1962. • Tardif JC; Ford I; Tendera M; Fox K. Anti-anginal and anti-ischaemic effects of the If current inhibitor ivabradine versus atenolol in stable angina. Circ. 2003; 108;17:2687.

2004: • Monnet X, Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Heart rate reduction during exercise-induced myocardial ischaemia and stunning. Eur Heart J.2004;25:579-586. • Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Hittinger L, Berdeaux A. Effect of graded heart rate reduction with ivabradine on myocardial oxygen consumption and diastolic time in exercising dogs. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308 (1):236-240. • Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, Richard V, Henry JP, Lallemand F, Renet S, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation. 2004;109:1674-1679. • Sorbera LA, Castaner J. Ivabradine hydrochloride. Antianginal HCN (If current) blocker. Drug Future. 2003; 28(7):652-658. • Safonova EV, Zharova EA, Samoilenko LE, Sergienko VB. Preliminary data on combined assessment of tolerance to exercise, left ventricular contractile function in ischemic heart disease patients taking bradycardic agents. Ter Arkh.2003; 75(4):29-33. • Du XJ, Feng X, Gao XM, Tan TP, Kiriazis H, Dart AM. If channel inhibitor ivabradine lowers heart rate in mice with enhanced sympathoadrenergic activities. Br J Pharmacol. 2004; 142(1):107-112. • DiFrancesco D; Camm JA. Heart Rate Lowering by Specific and Selective I(f) Current Inhibition with Ivabradine: A New Therapeutic Perspective in Cardiovascular Disease. Drugs. 2004; 64 (16):1757-1765. • Laveille C; Jochemsen R. Pharmacokinetics-pharmacodynamics during drug development — An example from servier: Ivabradine.Therapie. 2004; 59 (2):173-177. • Borer J. Drug insight: If inhibitors as specific heart-rate-reducing agents. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. 2004; 1 (2):103-109. • Lopez-Bescos L; Filipova S; Martos R. Long-term safety and antianginal efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina. A one-year randomised, double-blind, multicentre trial. Eur Heart J. 2004; 25 (Suppl.):876. • Ruzyllo W; Ford If; Tendera MT; Fox KF. Antianginal and antiischaemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapies in patients with chronic stable angina. Randomised, controlled, double-blind trial. Eur Heart J. 2004; 25 (Suppl.):878. • Jondeau G; Korewicki J; Vasiliauskas D. Effect of ivabradine in patients with left ventricular systolic dysfunction and coronary artery disease. Eur Heart J. 2004; 25 (Suppl.):2637. • Borer JS. Development of cardiovascular drugs: The U.S. regulatory milieu from the perspective of a participating nonregulator. J Am Coll Cardiol. 2004; 44 (12):2285-2292. • Benatar V, Lerebours Pigeonnière G, Nury-Philémon P. Clinical Pharmacology of If current inhibition. Heart Drug. 2005:21-24. • Lechat P. De l’ischémie à l’insuffisance cardiaque : la fréquence cardiaque — acteur ou marqueur ? From ischaemia to heart failure: heart rate — actor or stamper? Therapie. 2004; 59 (5):485-489. • Vilaine JP. Sélection et caractérisation pharmacologique de Procoralan, un inhibiteur sélectif du courant pacemaker If. Selection and pharmacological characterisation of Procoralan, a selective inhibitor of the pacemaker If current. Therapie. 2004; 59 (5):495-505. • Berdeaux A, Colin P, Monnet X, Ghaleh B. Fréquence cardiaque et ischémie myocardique expérimentale. Heart rate and experimental myocardial ischaemia. Therapie. 2004; 59 (5):507-510. • Danchin N, Aly S. Heart rate reduction: a potential target for the treatment of myocardial ischaemia. Therapie. 2004; 59 (5):511-515. • Sack M. Clinical implications: a review of the data. Adv Stud Med. 2004; 4(10B): S816-S921 (PE35518). • Albaladejo P, Challande P, Kakou A, Benetos A, Labat C, Louis H et al. Selective reduction of heart rate by ivabradine: effect on the visco-elastic arterial properties in rats. J Hypertens. 2004; 22(9): 1739—1745.

2005: • Serruys PW, Aoki J. Therapeutic options for patients with chronic myocardial ischaemia. Eur Heart J. Suppl 2004; 6 (Suppl.E): E2-E11 (PE34410). • Borer JS. If inhibition as a therapeutic approach in stable angina: experimental and clinical studies. Medicographia. 2005; 27 (1):44-50. • Tendera M. A new treatment approach for patients with stable angina: selective and specific If inhibition / Une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement de l’angor stable: l’inhibition selective et spécifique du courant If. Medicographia. 2005; 27 (1):3-7. • Purcell H, Fox K. Selective and specific If inhibition: new perspectives. Medicographia. 2005; 27 (1):51-55. • Mahlberg-Gaudin F, Bouly M, Chezaubernard C, Lerebours G. Pharmacological basics of f-current inhibition. Heart Drug. 2005; 5:14-20. • Tardif JC. Clinical efficacy of ivabradine. Heart Drug. 2005; 5:25-28. • Savelieva I, Camm J. Absence of direct effects of the If current blocker ivabradine on ventricular repolarization: analysis based on a population heart rate correction formula. ACC Scientific session 2005, 6-9 march 2005, Orlando, Floride, United-States. • Baruscotti M, Bucchi A, DiFrancesco D. Physiology and pharmacology of the cardiac pacemaker («funny») current. Pharmacol Ther. 2005; 107(1):59-79. • DiFrancesco D. Cardiac pacemaker If current and its inhibition by heart rate-reducing agents. Curr Med Res Opin. 2005; 21 (7):1115-1122. • Yusuf S, Camm AJ. Deciphering the sinus tachycardias. Clin Cardiol. 2005; 28(6):267-276. • Tendera M. If inhibition: from pure heart reduction to treatment of stable angina. Eur Heart J Suppl. 2005; 7(Suppl.H):H3-H6. • Steg PG, Himbert D. Unmet medical needs and therapeutic opportunities in stable angina. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H7-H15. • Ferrari R, Campo G, Gardini E, Pasanisi G, Ceconi C. Specific and selective If inhibition: expected clinical benefits from pure heart rate reduction in coronary patients. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H16-H21. • Borer JS. Heart rate slowing by If inhibition: therapeutic utility from clinical trials. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H22-H28. • Tardif JC. Ivabradine in clinical practice: benefits of If inhibition. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H29-H32. • Fox K. Future perspectives of If inhibition in various cardiac conditions. Eur Heart J.Suppl 2005; 7(Suppl.H):H33-H36. • Er F, Hoppe UC. [Ivabradine — a novel approach for heart rate lowering]. Dtsch Med Wochenschr 2005; 130(24): 1501—1502. • Vilaine JP, Peglion JL. The discovery of the If current inhibitor Procoralan. Medicographia. 2005; 27 (1):67-75. • Ambrosi P, Andrejak M, Drici MD, Herpin D, Pithois-Merli I. [The best of clinical pharmacology in 2004]. Arch Mal Coeur Vaiss. 2005; 98 Spec No 1: 51-5 (PE35689). • Diaz A, Tardif JC. Clinical applications of exclusive heart rate reduction in emergency cardiology. Medicographia. 2005; 27 (1):82-86. • Leoni AL, Marionneau C, Demolombe S, Le Bouter S, Mangoni ME, Escande D et al. Chronic heart rate reduction remodels ion channel transcripts in the mouse sinoatrial node but not in the ventricle. Physiol Genomics. 2005; 24(1):4-12. • Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005 (26):2529-2536. • Saha M, Marber MS. If at first you don’t succeed try … a new target in the treatment of angina. Eur Heart J. 2005; 26(23):2482-2483. • Vilaine JP. [The discovery of the selective If current inhibitor ivabradine (Procoralan(R)): a new therapeutic approach to ischemic heart disease.]. Med Sci. (Paris) 2005; 22(1):87-94. • DiFrancesco D. Serious workings of the funny current. Prog Biophys Mol Biol. 2005; 90(1-3):13-25. • Tardif JC, Fox K, Tendera M, Ford I. Absence of rebound phenomenon after abrupt discontinuation of ivabradine a new selective and specific If inhibitor in patients with coronary artery disease. Eur Heart J. 26, 580. 2005. 2006: • Savelieva I, Jones S, Dougal K, Rowland E. Effects of drugs on cardiac repolarisation : non invasive electrophysiological study of ivabradine. Heart. 2006; 92. • Ferrari R, Cargnoni A, Ceconi C. Anti-ischaemic effect of ivabradine. Pharmacol Res. 2006; 53(5):435-439. • Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D, Robinson RB. Assessing the mechanism of action of rate modulating agents by measuring specific action potential parameters. Biophys J. 90, Presentation n°480-Pos. 2006. • Bucchi A, Tognati A, Milanesi R, Baruscotti M, DiFrancesco D. Properties of ivabradine-induced block of HCN1 and HCN4 pacemaker channels. J Physiol. 2006; 572(Pt 2):335-346. • Martin G, Tardif JC. Can If inhibition help after myocardial infarction? Dialogues in cardiovascular medicine. 2006; 11(1):36-41. • Portoles A, Calvo A, Terleira A, Laredo L, Resplandy G, Gorostiaga C et al. Lack of pharmacokinetic interaction between omeprazole or lansoprazole and ivabradine in healthy volunteers: an open-label, randomized, crossover, pharmacokinetic interaction clinical trial. J Clin Pharmacol. 2006; 46(10):1195-1203. • Portoles A, Terleira A, Calvo A, Martinez I, Resplandy G. Effects of Hypericum perforatum on Ivabradine Pharmacokinetics in Healthy Volunteers: An Open-Label, Pharmacokinetic Interaction Clinical Trial. J Clin Pharmacol. 2006; 46(10):1188-1194. • Doig j, Fox K, Borer JS, Ruzyllo W, Barton J. Selective if inhibition with ivabradine is a novel and effective approach to reduce heart rate in diabetic patients with stable angina. Heart. 2006; 92. • Fox K, Ferrari R, Tendera M, Steg PG, Ford I. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: the morBidity-mortality EvAlUaTion of the I(f) inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction (BEAUTIFUL) study. Am Heart J. 2006; 152(5):860-866. • Joannides R, Moore N, Iacob M, Compagnon P, Lerebours G, Menard JF et al. Comparative effects of ivabradine, a selective heart rate-lowering agent, and propranolol on systemic and cardiac haemodynamics at rest and during exercise. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61(2):127-137. • Vilaine JP. The discovery of the selective I(f) current inhibitor ivabradine A new therapeutic approach to ischemic heart disease. Pharmacol Res. 2006; 53(5):424-434. • Langenbach MR, Schmitz-Spanke S, Brockert M, Schepan M, Pomblum VJ, Gams E et al. Comparison of a b-blocker and an if current inhibitor in rabbits with myocardial infarction. J Cardiovasc Surg. (Torino) 2006; 47(6):719-725. • Fox K. Selective and specific I(f) inhibition: new perspectives for the treatment of stable angina. Expert Opin Pharmacother. 2006; 7(9):1211-1220. • Diaz A, Tardif JC. Heart rate slowing versus other pharmacological antianginal strategies. Adv Cardiol. 2006; 43:65-78. • Tendera M, Fox K, Tardif JC, Ford I. Anti-ischemic and antianginal efficacy of ivabradine, a selective and specific 4 current inhibitor, in elderly patients with stable angina. Abstracts from Scientific Sessions 2006. Chicago United-States: 2006: II-715. • Borer JS. Clinical effect of 'pure' heart rate slowing with a prototype I(f) current inhibitor: placebo-controlled experience with ivabradine. Adv Cardiol. 2006; 43:54-64. • Danchin N, Kadri Z. Clinical perspectives of heart rate slowing for coronary event reduction and heart failure. Adv Cardiol. 2006; 43:45-53. • Sulfi S, Timmis AD. Ivabradine — the first selective sinus node I(f) channel inhibitor in the treatment of stable angina. Int J Clin Pract. 2006; 60(2):222-228 • Thuillez C. Cardioprotective effects induced by heart rate reduction. Acta Pharmacol Sin.27, 44. 2006. • Mugelli A, Cerbai E, Sartiani L. Pacemaker channels in the heart: physiology, pathology and pharmacology. Acta Pharmacol Sin. 27, 43. 2006. • Vilaine JP. Anti-ischemic efficacy of the cardiac pacemaker channel inhibitor ivabradine. Acta Pharmacol Sin. 27, 43-44. 2006. • Borer JS. Clinical efficacy and biological tolerability of the if inhibitor in diabetic patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 27, 329. 2006. • De Ferrari GM, Mazzuero A, Agnesina L, Bertoletti A, Lettino M, Revera M et al. 2006. Eur Heart J. 27, 330. 2006. • Camm AJ, Le Heuzey JY, Jern S, Savelieva I. Ivabradine significantly increases heart rate variability compared with amlodipine in patients with chronic stable angina: a 3-month randomised double-blind controlled study. Eur Heart J. 27, 675. 2006. • Savelieva I, Jones S, Dougal K, Malik M, Rowland E, Camm J. Electrophysiological effects of a specific bradycardic agent ivabradine in patients with implanted permanent pacemakers: the non-invasive electrophysiology study of ivabradine (NESI). Eur Heart J. 27, 322. 2006. • Doesch AO, Ehlermann P, Celik S, Zehelein J, Koch A, Dengler TJ. 2578: The selective if channel antagonist Ivabradine in stable patients after heart transplantation (HTX). Circulation. 2006; 114(18 Suppl. S):533. • Lucats L, Ghaleh B, Colin P, Monnet X, Bize A, Berdeaux A. Heart rate reduction by inhibition of I(f) or by beta-blockade has different effects on postsystolic wall thickening. Br J Pharmacol. 2006. • Cucherat M. 3633: Relationship between heart rate lowering and benefits on cardiac and sudden death observed with beta-blockers in post MI patients. A meta-regression of randomized clinical trials. Eur Heart J. 2006; 27(Suppl. 1):590.

2007: • Bucchi A, Barbuti A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Heart rate reduction via selective 'funny' channel blockers. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7(2):208-213. • Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fox KM. Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, double-blind, multicentre, noninferiority trial. Drugs. 2007; 67(3):393-405. • Camm J, Savelieva I, Borer JS. Low incidence of significant bradycardia during therapy with an if current inhibitor ivabradine: Heart rate reduction depends on baseline heart rate (1007—195). J Am Coll Cardiol. 2007; 49 (9 Suppl. 1):206A. • Camm J, Le Heuzey JY, Jern S, Savelieva I. Heart rate variability is significantly increased by ivabradine compared with amlodipine in patients with chronic stable angina: A prospective randomized double-blind controlled study (908—242). J Am Coll Cardiol. 2007; 49 (9 Suppl. 1):23A. • Lucats L, Ghaleh B, Monnet X, Colin P, Bize A, Berdeaux A. PRE-PRINT: Conversion of post-systolic wall thickening into ejectional thickening by selective heart rate reduction during myocardial stunning. Eur Heart J. 2007; 28(7):872-879. • Hoppe UC, La Rosee K, Larbig R, Erdmann E. Selective inhibition of the pacemaker channel I(f) improves symptoms in severe dilated cardiomyopathy. Clin Res Cardiol. 2007; 96(4):243-246. • Ben Dor I, Battler A. Treatment of stable angina. Heart 2007; 93(7):868-874. • Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Cerbai E, Ferrari R, Bouly M et al. Effect of ivabradine on structural and electrophysiological remodelling in a rat model of heart failure. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S13 • Milliez P, Samuel J, Delcayre C. Ivabradine improved cardiac function, fibrosis and hyperexcitability in rat post-MI SEVERE heart failure. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S13. • Vaillant F, Tabib A, Chevalier P, Bui-Xan B, Timour Q. Heart rate reduction with ivabradine protects against ventricular fibrillation during acute ischemia in pigs. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S14. • Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Tomanek RJ. Heart rate reduction induced with ivabradine in middle-aged post-infarcted rats improves myocardial perfusion. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S206. • Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Preservation of coronary reserve by ivabradine-induced reduction in heart rate in infracted rats is associated with decrease in perivascular collagen. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293(1):H590-H598. • Purcell H, Mach F. Heart rate as a cardiovascular risk factor: potential clinical benefit with ivabradine Frequence cardiaque comme facteur de risque cardiovasculaire: potentiel de l’ivabradine : Cardiologie. Rev Med. Suisse 2007; 3(113):1375-1378. • Menown IB. Ivabradine: a new strategy for management of stable angina. Br J Hosp Med. (Lond) 2007; 68(6):321-325. • Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg Gaudin F, Tomanek RJ. Heart rate reduction in middle-aged post-MI rats attenuates the renin-angiotensin system, prevents periarteriolar fibrosis and improves myocardial perfusion. FASEB J. 2007; 21(6):A973. • Sakya SM, Li J, Liu KK. Synthetic approaches to the 2005 new drugs. Mini Rev Med Chem. 2007; 7(4):429-450. • Vercauteren M, Favre J, Mulder P, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C, Richard V. Protection of endothelial function by long term heart rate reduction induced by ivabradine in a rat model of chronic heart failure. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 48: P 468. 2007. • Adamyan KG, Chilingaryan AL, Astvatsatryan AV, Astvatsatryan TR, Vardanian SI. Ivabradin versus bisopolol influence on functional mitral regurgitation in patients with postinfarction heart failure. Eur Heart J. 28, suppl.1, 41: P 442. 2007. • Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Cerbai E, Ferrari R, Bouly M et al. Structural and electrophysiological effects on cardiac remodeling by ivabradine. Eur Heart J. 28, suppl.1, 42: P 444. 2007. • Marger L, Bouly M, Mahlberg-Gaudin F, Cohen-Solal A, Leoni AL, Kupfer E et al. Physiological effects of Ifinhibition by ivabradine in mice lacking L-type Cav1.3 calcium channels: a differential role for HCN and Cav1.3 channels in the genesis and regulation of heart rate. Eur Heart J. 28, suppl.1, 224: P 1412. 2007. • Tardif JC, Camm AJ. Dependence of heart rate reduction with the If inhibitor ivabradine on pretreatment resting heart rate. Eur Heart J. 28, suppl.1, 321: P 1991. 2007. • Mellin V, Bauer F, Richard V, Henry JP, Gluais P, Lerebours G et al. Short-term heart rate reduction induced by ivabradine improves systolic and diastolic cardiac functions in post-infarcted rats with established chronic heart failure. Eur Heart J. 28, suppl.1, 388: P 2441. 2007. • Thorin E, Drouin A, Gendron ME, Gillis M.A., Mahlberg-Gaudin F, Tardif JC. Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidemic mice. Eur Heart J. 28, suppl.1, 482: P 2864. 2007. • Vaillant F, Gluais P, Descotes J, Tabib A, Bui-Xuan B, Timour Q. Protective effect of ivabradine against ventricular fibrillation in pigs during acute myocardial ischemia. Eur Heart J. 28, suppl.1, 439:P 2687. 2007. • Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Clinical efficacy of the If inhibitor ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris. Eur Heart J. 28, suppl.1, 770: P 4426. 2007. • Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Heart rate reduction with ivabradine in post-infarcted middle-aged rats attenuates the renin-angiotensin system, reduces periarteriolar fibrosis and improves myocardial perfusion. Eur Heart J. 28, suppl.1, 670: P 4023. 2007. • Couvreur N, Tissier R, Chetboul V, Gouni V, Pouchelon JL, Bruneval P et al. If current inhibition by ivabradine improves global and regional systolic function in post-infarcted myocardium. Eur Heart J. 28, suppl.1, 833: P 4702. 2007. • Savelieva I, Borer JS, Camm AJ. Low incidence of severe bradycardia during therapy with ivabradine: the heart lowering effect is limited by baseline heart rate. Eur Heart J. 28, suppl.1, 219: P 1390. 2007. • Custodis F, Baumhaekel M, Schlimmer N, List F, Boehm M, Laufs U. Heart rate reduction by if-current inhibition reduces atherosclerosis and improves endothelial as well as erectile function in ApoE-/- mice. Eur Heart J. 28, suppl.1, 109: P 722. 2007. • Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Long-Term Safety and Efficacy of Ivabradine in Patients with Chronic Stable Angina. Cardiology. 2007; 108(4):387-396. • Hjalmarson A. Heart rate: an independent risk factor in cardiovascular disease. European Heart Journal. Supplements 2007; 9 (suppl F):F3-F7. • Heusch G, Schulz R. The role of heart rate and the benefits of heart rate reduction in acute myocardial ischaemia. European Heart Journal. Supplements 2007; 9 (suppl F):F8-F14. • Steg PG. Overview of large morbidity/mortality trials with ivabradine: focus on the Beautiful study. European Heart Journal. Supplements 2007; 9 (suppl F):F15-F19. • Swedberg K. Pure heart rate reduction: further perspectives in heart failure. European Heart Journal. Supplements 2007; 9 (suppl F):F20-F24. • Cervetto L, Demontis GC, Gargini C. Cellular mechanisms underlying the pharmacological induction of phosphenes. Br J Pharmacol.2007; 150(4):383-390.

2008: • Babu KS, Gadzik F, Holgate ST. Absence of respiratory effects with ivabradine in patients with asthma.Br J Clin Pharmacol.2008;66:96-101. • Borer JS, Le Heuzey JY. Characterization of the Heart Rate-Lowering Action of Ivabradine, a Selective If Current Inhibitor.Am J of Ther.2008, 15, 461—473. • Custodis F, Baumhäkel M, Schlimmer N, et al.Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves endothelial function, and prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2008;117:2377-2387. • De Ferrari G.M, Tavazzi L, Agnesina L, et al. Favourable effects of heart rate reduction with intravenous administration of Ivabradine in patients with advanced heart failure. Eur J Heart Fail. 2008, doi:10.1016/j.ejheart.2008.04.005. • Drouin A, Gendron M-E, Thorin E, et al.Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidaemic mice.Br J Pharmacol. 2008;154:749-757. • Fox K, Ferrari R, Tendera M, et al. The BEAUTIFUL Study Group. The BEAUTIFUL Study: Randomized Trial of Ivabradine in Patients with Stable Coronary Artery Disease and Left Ventricular Systolic Dysfunction — Baseline Characteristics of the Study Population. Cardiology. 2008;110:271-282. • Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:807-816. • Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators.Heart rate as a pronostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:817-822. • Heusch G, Skyschally A, Gres P, van Caster P, Schilawa D, Schulz R. European Heart Journal. 2008;29, 2265—2275. • Savelieva I, Camm AJ. If inhibition with ivabradine: electrophysiological effects and safety. Drug Safety.2008;31(2):95-107.

2009: • Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators.Effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J. (2009). 30, 2337—2345. • Macher J.P, Lévy S. Effect of Ivabradine, a Novel Antianginal Agent, on Driving Performance. Clin Drug Invest. 2009; 29 (5): 339—334. • Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE study investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving -blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009;30:540-548. • Fasullo S, Cannizzaro S, Maringhini G, Ganci F, Giambanco F, Vitale G, Pinto V, Migliore G, Torres D, Sarullo FM, Paterna S, Di Pasquale P.Comparison of ivabradine versus metoprolol in early phases of reperfused anterior myocardial infarction with impaired left ventricular function: preliminary findings. J Card Fail. 2009;15(10):856-863. • Ulu N, Henning RH, Goris M, Schoemaker RG, van Gilst WH. Effects of ivabradine and metoprolol on cardiac angiogenesis and endothelial dysfunction in rats with heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2009 • Köster R, Kaehler J, Meinertz T; REDUCTION Study Group. Treatment of stable angina pectoris by ivabradine in every day practice: the REDUCTION study. Am Heart J. 2009;158:e51-e57. • Ceconi C, Cargnoni A, Francolini G, Parinello G, Ferrari R. Heart rate reduction with ivabradine improves energy metabolism and mechanical function of isolated ischaemic rabbit heart. Cardiovasc Res. 2009;84(1):72-82. • Christensen LP, Zhang RL, Zheng W, Campanelli JJ, Dedkov EI, Weiss RM, Tomanek RJ. Postmyocardial infarction remodeling and coronary reserve: effects of ivabradine and beta blockade therapy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;297(1):H322-330. • Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Efficacy of I(f) inhibition with ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris. Cardiology. 2009;114(2):116-125. • Milliez P, Messaoudi S, Nehme J, Rodriguez C, Samuel JL, Delcayre C. Beneficial effects of delayed ivabradine treatment on cardiac anatomical and electrical remodeling in rat severe chronic heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;296(2):H435-441. 2010: • Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT) : the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial.Lancet. 2010;376:886-894. • Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled study. Lancet. 2010;376:875-885. • Guaricci AI, Schuijf JD, Cademartiri F, Brunetti ND, Montrone D, Maffei E, Tedeschi C, Ieva R, Di Biase L, Midiri M, Macarini L, Di Biase M. Incremental value and safety of oral ivabradine for heart rate reduction in computed tomography coronary angiography. Int J Cardiol. 2010 Nov 22. • Sarullo FM, Fazio G, Puccio D, Fasullo S, Paterna S, Novo S, Di Pasquale P.Impact of off-label use of ivabradine on exercise capacity, gas exchange, functional class, quality of life, and neurohormonal modulation in patients with ischemic chronic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010;15(4):349-355. • Koester R, Kaehler J, Ebelt H, Soeffker G, Werdan K, Meinertz T. Ivabradine in combination with beta-blocker therapy for the treatment of stable angina pectoris in every day clinical practice. Clin Res Cardiol. 2010; 99(10):665-672. • Baumhäkel M, Custodis F, Schlimmer N, Laufs U, Böhm M. Heart rate reduction with ivabradine improves erectile dysfunction in parallel to decrease in atherosclerotic plaque load in ApoE-knockout mice. Atherosclerosis. 2010;212(1):55-62. • Borer JS, Tardif JC. Efficacy of ivabradine, a selective I(f) inhibitor, in patients with chronic stable angina pectoris and diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2010;105(1):29-35. • Couvreur N, Tissier R, Pons S, Chetboul V, Gouni V, Bruneval P, Mandet C, Pouchelon JL, Berdeaux A, Ghaleh B. Chronic heart rate reduction with ivabradine improves systolic function of the reperfused heart through a dual mechanism involving a direct mechanical effect and a long-term increase in FKBP12/12.6 expression. Eur Heart J. 2010;31(12):1529-1537. • Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled outcome trial of ivabradine in chronic heart failure: the Systolic Heart Failure Treatment with the I(f) Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT). Eur J Heart Fail. 2010;12(1):75-81.

2011: • Tendera M, Talajic M, Robertson M, et al. Safety of Ivabradine in Patients With Coronary Artery Disease and Left Ventricular Systolic Dysfunction (from the BEAUTIFUL Holter Substudy). Am J Cardiol. 2011;107(6):805-811. • Ekman I, Chassany O, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K. Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study. Eur Heart J. 2011;32(19):2395-2404. • Tardif JC, O’Meara E, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K; on behalf of the SHIFT Investigators. Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy.Eur Heart J. 2011;32(20):2507-2515. • Ceconi C, Freedman SB, Tardif JC, Hildebrandt P, McDonagh T, Gueret P, Parrinello G, Robertson M, Steg PG, Tendera M, Ford I, Fox K, Ferrari R; BEAUTIFUL Echo-BNP Investigators. Effect of heart rate reduction by ivabradine on left ventricular remodeling in the echocardiographic substudy of BEAUTIFUL. Int J Cardiol. 2011;146(3):408-414. • Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Stillitano F, Bouly M, Cerbai E, Mugelli A, Ferrari R. Heart rate reduction with ivabradine prevents the global phenotype of left ventricular remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;300(1):H366-373. • Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, Zacharis EA, Vardas PE. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis. 2011;215(1):160-165. • Koester R, Kaehler J, Meinertz T. Ivabradine for the treatment of stable angina pectoris in octogenarians. Clin Res Cardiol. 2011;100(2):121-128 • Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, Brakenhielm E, Richard V, Lallemand F, Henry JP, Mulder P, Thuillez C. Heart Rate Reduction Induced by the If Current Inhibitor Ivabradine Improves Diastolic Function and Attenuates Cardiac Tissue Hypoxia. J Cardiovasc Pharmacol. 2011 • Pichler P, Pichler-Cetin E, Vertesich M, Mendel H, Sochor H, Dock W, Syeda B. Ivabradine Versus Metoprolol for Heart Rate Reduction Before Coronary Computed Tomography Angiography. Am J Cardiol. 2011 Oct 17 • Bolduc V, Drouin A, Gillis MA, Duquette N, Thorin-Trescases N, Frayne-Robillard I, Des Rosiers C, Tardif JC, Thorin E. Heart rate-associated mechanical stress impairs carotid but not cerebral artery compliance in dyslipidemic atherosclerotic mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011. • Amosova E, Andrejev E, Zaderey I, Rudenko U, Ceconi C, Ferrari R. Efficacy of Ivabradine in Combination with Beta-Blocker Versus Uptitration of Beta-Blocker in Patients with Stable Angina. Cardiovasc Drugs Ther. 2011 Aug 10. • Schirmer SH, Degen A, Baumhäkel M, Custodis F, Schuh L, Kohlhaas M, Friedrich E, Bahlmann F, Kappl R, Maack C, Böhm M, Laufs U. Heart-rate reduction by If-channel inhibition with ivabradine restores collateral artery growth in hypercholesterolemic atherosclerosis. Eur Heart J. 2011 Aug 6. • Volterrani M, Cice G, Caminiti G, Vitale C, D’Isa S, Perrone Filardi P, Acquistapace F, Marazzi G, Fini M, Rosano GM. Effect of Carvedilol, Ivabradine or their combination on exercise capacity in patients with Heart Failure (the CARVIVA HF trial). Int J Cardiol. 2011;151(2):218-224. • Lauzier B, Vaillant F, Gélinas R, Bouchard B, Brownsey R, Thorin E, Tardif JC, Des Rosiers C. Ivabradine reduces heart rate while preserving metabolic fluxes and energy status of healthy normoxic working hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011.

2012: • Becher PM, Lindner D, Miteva K, Savvatis K, Zietsch C, Schmack B, Van Linthout S, Westermann D, Schultheiss HP, Tschöpe C. Role of Heart Rate Reduction in the Prevention of Experimental Heart Failure: Comparison Between If-Channel Blockade and β-Receptor Blockade. Hypertension. 2012 May;59(5):949-57. • Guaricci AI, Schuijf JD, Cademartiri F, Brunetti ND, Montrone D, Maffei E, Tedeschi C, Ieva R, Di Biase L, Midiri M, Macarini L, Di Biase M. Incremental value and safety of oral ivabradine for heart rate reduction in computed tomography coronary angiography. Int J Cardiol. 2012 Apr 5;156(1):28-33. • Zhang R, Bobylev D, Stiefel P, Haverich A, Bara C. Lasting reduction of heart transplant tachycardia with ivabradine is effective and well tolerated: results of 48-month study. Clin Res Cardiol. 2012 Mar 4. • Suffredini S, Stillitano F, Comini L, Bouly M, Brogioni S, Ceconi C, Ferrari R, Mugelli A, Cerbai E. Long-term treatment with ivabradine in post-myocardial infarcted rats counteracts f-channel overexpression. Br J Pharmacol. 2012 Mar;165(5):1457-66. • Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, Brakenhielm E, Richard V, Lallemand F, Henry JP, Mulder P, Thuillez C. Heart rate reduction induced by the if current inhibitor ivabradine improves diastolic function and attenuates cardiac tissue hypoxia. J Cardiovasc Pharmacol. 2012 Mar;59(3):260-7. • Pichler P, Pichler-Cetin E, Vertesich M, Mendel H, Sochor H, Dock W, Syeda B. Ivabradine versus metoprolol for heart rate reduction before coronary computed tomography angiography. Am J Cardiol. 2012 Jan 15;109(2):169-73. • Werdan K, Ebelt H, Nuding S, Höpfner F, Hack G, Müller-Werdan U. Ivabradine in combination with beta-blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: results from the ADDITIONS study. Clin Res Cardiol. 2012 Jan 10. • Beytur A, Binbay M, Sarihan ME, Parlakpinar H, Polat A, Gunaydin MO, Acet A. Dose-dependent protective effect of ivabradine against ischemia-reperfusion-induced renal injury in rats. Kidney Blood Press Res. 2012;35(2):114-9.

Отрывок, характеризующий Ивабрадин

– С тобой, Машенька, пришла посидеть, – сказала няня, – да вот княжовы свечи венчальные перед угодником зажечь принесла, мой ангел, – сказала она вздохнув.
– Ах как я рада, няня.
– Бог милостив, голубка. – Няня зажгла перед киотом обвитые золотом свечи и с чулком села у двери. Княжна Марья взяла книгу и стала читать. Только когда слышались шаги или голоса, княжна испуганно, вопросительно, а няня успокоительно смотрели друг на друга. Во всех концах дома было разлито и владело всеми то же чувство, которое испытывала княжна Марья, сидя в своей комнате. По поверью, что чем меньше людей знает о страданиях родильницы, тем меньше она страдает, все старались притвориться незнающими; никто не говорил об этом, но во всех людях, кроме обычной степенности и почтительности хороших манер, царствовавших в доме князя, видна была одна какая то общая забота, смягченность сердца и сознание чего то великого, непостижимого, совершающегося в эту минуту.
В большой девичьей не слышно было смеха. В официантской все люди сидели и молчали, на готове чего то. На дворне жгли лучины и свечи и не спали. Старый князь, ступая на пятку, ходил по кабинету и послал Тихона к Марье Богдановне спросить: что? – Только скажи: князь приказал спросить что? и приди скажи, что она скажет.
– Доложи князю, что роды начались, – сказала Марья Богдановна, значительно посмотрев на посланного. Тихон пошел и доложил князю.
– Хорошо, – сказал князь, затворяя за собою дверь, и Тихон не слыхал более ни малейшего звука в кабинете. Немного погодя, Тихон вошел в кабинет, как будто для того, чтобы поправить свечи. Увидав, что князь лежал на диване, Тихон посмотрел на князя, на его расстроенное лицо, покачал головой, молча приблизился к нему и, поцеловав его в плечо, вышел, не поправив свечей и не сказав, зачем он приходил. Таинство торжественнейшее в мире продолжало совершаться. Прошел вечер, наступила ночь. И чувство ожидания и смягчения сердечного перед непостижимым не падало, а возвышалось. Никто не спал.

Была одна из тех мартовских ночей, когда зима как будто хочет взять свое и высыпает с отчаянной злобой свои последние снега и бураны. Навстречу немца доктора из Москвы, которого ждали каждую минуту и за которым была выслана подстава на большую дорогу, к повороту на проселок, были высланы верховые с фонарями, чтобы проводить его по ухабам и зажорам.
Княжна Марья уже давно оставила книгу: она сидела молча, устремив лучистые глаза на сморщенное, до малейших подробностей знакомое, лицо няни: на прядку седых волос, выбившуюся из под платка, на висящий мешочек кожи под подбородком.
Няня Савишна, с чулком в руках, тихим голосом рассказывала, сама не слыша и не понимая своих слов, сотни раз рассказанное о том, как покойница княгиня в Кишиневе рожала княжну Марью, с крестьянской бабой молдаванкой, вместо бабушки.
– Бог помилует, никогда дохтура не нужны, – говорила она. Вдруг порыв ветра налег на одну из выставленных рам комнаты (по воле князя всегда с жаворонками выставлялось по одной раме в каждой комнате) и, отбив плохо задвинутую задвижку, затрепал штофной гардиной, и пахнув холодом, снегом, задул свечу. Княжна Марья вздрогнула; няня, положив чулок, подошла к окну и высунувшись стала ловить откинутую раму. Холодный ветер трепал концами ее платка и седыми, выбившимися прядями волос.
– Княжна, матушка, едут по прешпекту кто то! – сказала она, держа раму и не затворяя ее. – С фонарями, должно, дохтур…
– Ах Боже мой! Слава Богу! – сказала княжна Марья, – надо пойти встретить его: он не знает по русски.
Княжна Марья накинула шаль и побежала навстречу ехавшим. Когда она проходила переднюю, она в окно видела, что какой то экипаж и фонари стояли у подъезда. Она вышла на лестницу. На столбике перил стояла сальная свеча и текла от ветра. Официант Филипп, с испуганным лицом и с другой свечей в руке, стоял ниже, на первой площадке лестницы. Еще пониже, за поворотом, по лестнице, слышны были подвигавшиеся шаги в теплых сапогах. И какой то знакомый, как показалось княжне Марье, голос, говорил что то.
– Слава Богу! – сказал голос. – А батюшка?
– Почивать легли, – отвечал голос дворецкого Демьяна, бывшего уже внизу.
Потом еще что то сказал голос, что то ответил Демьян, и шаги в теплых сапогах стали быстрее приближаться по невидному повороту лестницы. «Это Андрей! – подумала княжна Марья. Нет, это не может быть, это было бы слишком необыкновенно», подумала она, и в ту же минуту, как она думала это, на площадке, на которой стоял официант со свечой, показались лицо и фигура князя Андрея в шубе с воротником, обсыпанным снегом. Да, это был он, но бледный и худой, и с измененным, странно смягченным, но тревожным выражением лица. Он вошел на лестницу и обнял сестру.
– Вы не получили моего письма? – спросил он, и не дожидаясь ответа, которого бы он и не получил, потому что княжна не могла говорить, он вернулся, и с акушером, который вошел вслед за ним (он съехался с ним на последней станции), быстрыми шагами опять вошел на лестницу и опять обнял сестру. – Какая судьба! – проговорил он, – Маша милая – и, скинув шубу и сапоги, пошел на половину княгини.


Маленькая княгиня лежала на подушках, в белом чепчике. (Страдания только что отпустили ее.) Черные волосы прядями вились у ее воспаленных, вспотевших щек; румяный, прелестный ротик с губкой, покрытой черными волосиками, был раскрыт, и она радостно улыбалась. Князь Андрей вошел в комнату и остановился перед ней, у изножья дивана, на котором она лежала. Блестящие глаза, смотревшие детски, испуганно и взволнованно, остановились на нем, не изменяя выражения. «Я вас всех люблю, я никому зла не делала, за что я страдаю? помогите мне», говорило ее выражение. Она видела мужа, но не понимала значения его появления теперь перед нею. Князь Андрей обошел диван и в лоб поцеловал ее.
– Душенька моя, – сказал он: слово, которое никогда не говорил ей. – Бог милостив. – Она вопросительно, детски укоризненно посмотрела на него.
– Я от тебя ждала помощи, и ничего, ничего, и ты тоже! – сказали ее глаза. Она не удивилась, что он приехал; она не поняла того, что он приехал. Его приезд не имел никакого отношения до ее страданий и облегчения их. Муки вновь начались, и Марья Богдановна посоветовала князю Андрею выйти из комнаты.
Акушер вошел в комнату. Князь Андрей вышел и, встретив княжну Марью, опять подошел к ней. Они шопотом заговорили, но всякую минуту разговор замолкал. Они ждали и прислушивались.
– Allez, mon ami, [Иди, мой друг,] – сказала княжна Марья. Князь Андрей опять пошел к жене, и в соседней комнате сел дожидаясь. Какая то женщина вышла из ее комнаты с испуганным лицом и смутилась, увидав князя Андрея. Он закрыл лицо руками и просидел так несколько минут. Жалкие, беспомощно животные стоны слышались из за двери. Князь Андрей встал, подошел к двери и хотел отворить ее. Дверь держал кто то.
– Нельзя, нельзя! – проговорил оттуда испуганный голос. – Он стал ходить по комнате. Крики замолкли, еще прошло несколько секунд. Вдруг страшный крик – не ее крик, она не могла так кричать, – раздался в соседней комнате. Князь Андрей подбежал к двери; крик замолк, послышался крик ребенка.
«Зачем принесли туда ребенка? подумал в первую секунду князь Андрей. Ребенок? Какой?… Зачем там ребенок? Или это родился ребенок?» Когда он вдруг понял всё радостное значение этого крика, слезы задушили его, и он, облокотившись обеими руками на подоконник, всхлипывая, заплакал, как плачут дети. Дверь отворилась. Доктор, с засученными рукавами рубашки, без сюртука, бледный и с трясущейся челюстью, вышел из комнаты. Князь Андрей обратился к нему, но доктор растерянно взглянул на него и, ни слова не сказав, прошел мимо. Женщина выбежала и, увидав князя Андрея, замялась на пороге. Он вошел в комнату жены. Она мертвая лежала в том же положении, в котором он видел ее пять минут тому назад, и то же выражение, несмотря на остановившиеся глаза и на бледность щек, было на этом прелестном, детском личике с губкой, покрытой черными волосиками.
«Я вас всех люблю и никому дурного не делала, и что вы со мной сделали?» говорило ее прелестное, жалкое, мертвое лицо. В углу комнаты хрюкнуло и пискнуло что то маленькое, красное в белых трясущихся руках Марьи Богдановны.

Через два часа после этого князь Андрей тихими шагами вошел в кабинет к отцу. Старик всё уже знал. Он стоял у самой двери, и, как только она отворилась, старик молча старческими, жесткими руками, как тисками, обхватил шею сына и зарыдал как ребенок.

Через три дня отпевали маленькую княгиню, и, прощаясь с нею, князь Андрей взошел на ступени гроба. И в гробу было то же лицо, хотя и с закрытыми глазами. «Ах, что вы со мной сделали?» всё говорило оно, и князь Андрей почувствовал, что в душе его оторвалось что то, что он виноват в вине, которую ему не поправить и не забыть. Он не мог плакать. Старик тоже вошел и поцеловал ее восковую ручку, спокойно и высоко лежащую на другой, и ему ее лицо сказало: «Ах, что и за что вы это со мной сделали?» И старик сердито отвернулся, увидав это лицо.

Еще через пять дней крестили молодого князя Николая Андреича. Мамушка подбородком придерживала пеленки, в то время, как гусиным перышком священник мазал сморщенные красные ладонки и ступеньки мальчика.
Крестный отец дед, боясь уронить, вздрагивая, носил младенца вокруг жестяной помятой купели и передавал его крестной матери, княжне Марье. Князь Андрей, замирая от страха, чтоб не утопили ребенка, сидел в другой комнате, ожидая окончания таинства. Он радостно взглянул на ребенка, когда ему вынесла его нянюшка, и одобрительно кивнул головой, когда нянюшка сообщила ему, что брошенный в купель вощечок с волосками не потонул, а поплыл по купели.


Участие Ростова в дуэли Долохова с Безуховым было замято стараниями старого графа, и Ростов вместо того, чтобы быть разжалованным, как он ожидал, был определен адъютантом к московскому генерал губернатору. Вследствие этого он не мог ехать в деревню со всем семейством, а оставался при своей новой должности всё лето в Москве. Долохов выздоровел, и Ростов особенно сдружился с ним в это время его выздоровления. Долохов больной лежал у матери, страстно и нежно любившей его. Старушка Марья Ивановна, полюбившая Ростова за его дружбу к Феде, часто говорила ему про своего сына.
– Да, граф, он слишком благороден и чист душою, – говаривала она, – для нашего нынешнего, развращенного света. Добродетели никто не любит, она всем глаза колет. Ну скажите, граф, справедливо это, честно это со стороны Безухова? А Федя по своему благородству любил его, и теперь никогда ничего дурного про него не говорит. В Петербурге эти шалости с квартальным там что то шутили, ведь они вместе делали? Что ж, Безухову ничего, а Федя все на своих плечах перенес! Ведь что он перенес! Положим, возвратили, да ведь как же и не возвратить? Я думаю таких, как он, храбрецов и сынов отечества не много там было. Что ж теперь – эта дуэль! Есть ли чувство, честь у этих людей! Зная, что он единственный сын, вызвать на дуэль и стрелять так прямо! Хорошо, что Бог помиловал нас. И за что же? Ну кто же в наше время не имеет интриги? Что ж, коли он так ревнив? Я понимаю, ведь он прежде мог дать почувствовать, а то год ведь продолжалось. И что же, вызвал на дуэль, полагая, что Федя не будет драться, потому что он ему должен. Какая низость! Какая гадость! Я знаю, вы Федю поняли, мой милый граф, оттого то я вас душой люблю, верьте мне. Его редкие понимают. Это такая высокая, небесная душа!
Сам Долохов часто во время своего выздоровления говорил Ростову такие слова, которых никак нельзя было ожидать от него. – Меня считают злым человеком, я знаю, – говаривал он, – и пускай. Я никого знать не хочу кроме тех, кого люблю; но кого я люблю, того люблю так, что жизнь отдам, а остальных передавлю всех, коли станут на дороге. У меня есть обожаемая, неоцененная мать, два три друга, ты в том числе, а на остальных я обращаю внимание только на столько, на сколько они полезны или вредны. И все почти вредны, в особенности женщины. Да, душа моя, – продолжал он, – мужчин я встречал любящих, благородных, возвышенных; но женщин, кроме продажных тварей – графинь или кухарок, всё равно – я не встречал еще. Я не встречал еще той небесной чистоты, преданности, которых я ищу в женщине. Ежели бы я нашел такую женщину, я бы жизнь отдал за нее. А эти!… – Он сделал презрительный жест. – И веришь ли мне, ежели я еще дорожу жизнью, то дорожу только потому, что надеюсь еще встретить такое небесное существо, которое бы возродило, очистило и возвысило меня. Но ты не понимаешь этого.
– Нет, я очень понимаю, – отвечал Ростов, находившийся под влиянием своего нового друга.

Осенью семейство Ростовых вернулось в Москву. В начале зимы вернулся и Денисов и остановился у Ростовых. Это первое время зимы 1806 года, проведенное Николаем Ростовым в Москве, было одно из самых счастливых и веселых для него и для всего его семейства. Николай привлек с собой в дом родителей много молодых людей. Вера была двадцати летняя, красивая девица; Соня шестнадцати летняя девушка во всей прелести только что распустившегося цветка; Наташа полу барышня, полу девочка, то детски смешная, то девически обворожительная.
В доме Ростовых завелась в это время какая то особенная атмосфера любовности, как это бывает в доме, где очень милые и очень молодые девушки. Всякий молодой человек, приезжавший в дом Ростовых, глядя на эти молодые, восприимчивые, чему то (вероятно своему счастию) улыбающиеся, девические лица, на эту оживленную беготню, слушая этот непоследовательный, но ласковый ко всем, на всё готовый, исполненный надежды лепет женской молодежи, слушая эти непоследовательные звуки, то пенья, то музыки, испытывал одно и то же чувство готовности к любви и ожидания счастья, которое испытывала и сама молодежь дома Ростовых.
В числе молодых людей, введенных Ростовым, был одним из первых – Долохов, который понравился всем в доме, исключая Наташи. За Долохова она чуть не поссорилась с братом. Она настаивала на том, что он злой человек, что в дуэли с Безуховым Пьер был прав, а Долохов виноват, что он неприятен и неестествен.
– Нечего мне понимать, – с упорным своевольством кричала Наташа, – он злой и без чувств. Вот ведь я же люблю твоего Денисова, он и кутила, и всё, а я всё таки его люблю, стало быть я понимаю. Не умею, как тебе сказать; у него всё назначено, а я этого не люблю. Денисова…
– Ну Денисов другое дело, – отвечал Николай, давая чувствовать, что в сравнении с Долоховым даже и Денисов был ничто, – надо понимать, какая душа у этого Долохова, надо видеть его с матерью, это такое сердце!
– Уж этого я не знаю, но с ним мне неловко. И ты знаешь ли, что он влюбился в Соню?
– Какие глупости…
– Я уверена, вот увидишь. – Предсказание Наташи сбывалось. Долохов, не любивший дамского общества, стал часто бывать в доме, и вопрос о том, для кого он ездит, скоро (хотя и никто не говорил про это) был решен так, что он ездит для Сони. И Соня, хотя никогда не посмела бы сказать этого, знала это и всякий раз, как кумач, краснела при появлении Долохова.
Долохов часто обедал у Ростовых, никогда не пропускал спектакля, где они были, и бывал на балах adolescentes [подростков] у Иогеля, где всегда бывали Ростовы. Он оказывал преимущественное внимание Соне и смотрел на нее такими глазами, что не только она без краски не могла выдержать этого взгляда, но и старая графиня и Наташа краснели, заметив этот взгляд.
Видно было, что этот сильный, странный мужчина находился под неотразимым влиянием, производимым на него этой черненькой, грациозной, любящей другого девочкой.
Ростов замечал что то новое между Долоховым и Соней; но он не определял себе, какие это были новые отношения. «Они там все влюблены в кого то», думал он про Соню и Наташу. Но ему было не так, как прежде, ловко с Соней и Долоховым, и он реже стал бывать дома.
С осени 1806 года опять всё заговорило о войне с Наполеоном еще с большим жаром, чем в прошлом году. Назначен был не только набор рекрут, но и еще 9 ти ратников с тысячи. Повсюду проклинали анафемой Бонапартия, и в Москве только и толков было, что о предстоящей войне. Для семейства Ростовых весь интерес этих приготовлений к войне заключался только в том, что Николушка ни за что не соглашался оставаться в Москве и выжидал только конца отпуска Денисова с тем, чтобы с ним вместе ехать в полк после праздников. Предстоящий отъезд не только не мешал ему веселиться, но еще поощрял его к этому. Большую часть времени он проводил вне дома, на обедах, вечерах и балах.

ХI
На третий день Рождества, Николай обедал дома, что в последнее время редко случалось с ним. Это был официально прощальный обед, так как он с Денисовым уезжал в полк после Крещенья. Обедало человек двадцать, в том числе Долохов и Денисов.
Никогда в доме Ростовых любовный воздух, атмосфера влюбленности не давали себя чувствовать с такой силой, как в эти дни праздников. «Лови минуты счастия, заставляй себя любить, влюбляйся сам! Только это одно есть настоящее на свете – остальное всё вздор. И этим одним мы здесь только и заняты», – говорила эта атмосфера. Николай, как и всегда, замучив две пары лошадей и то не успев побывать во всех местах, где ему надо было быть и куда его звали, приехал домой перед самым обедом. Как только он вошел, он заметил и почувствовал напряженность любовной атмосферы в доме, но кроме того он заметил странное замешательство, царствующее между некоторыми из членов общества. Особенно взволнованы были Соня, Долохов, старая графиня и немного Наташа. Николай понял, что что то должно было случиться до обеда между Соней и Долоховым и с свойственною ему чуткостью сердца был очень нежен и осторожен, во время обеда, в обращении с ними обоими. В этот же вечер третьего дня праздников должен был быть один из тех балов у Иогеля (танцовального учителя), которые он давал по праздникам для всех своих учеников и учениц.
– Николенька, ты поедешь к Иогелю? Пожалуйста, поезжай, – сказала ему Наташа, – он тебя особенно просил, и Василий Дмитрич (это был Денисов) едет.
– Куда я не поеду по приказанию г'афини! – сказал Денисов, шутливо поставивший себя в доме Ростовых на ногу рыцаря Наташи, – pas de chale [танец с шалью] готов танцовать.
– Коли успею! Я обещал Архаровым, у них вечер, – сказал Николай.
– А ты?… – обратился он к Долохову. И только что спросил это, заметил, что этого не надо было спрашивать.
– Да, может быть… – холодно и сердито отвечал Долохов, взглянув на Соню и, нахмурившись, точно таким взглядом, каким он на клубном обеде смотрел на Пьера, опять взглянул на Николая.
«Что нибудь есть», подумал Николай и еще более утвердился в этом предположении тем, что Долохов тотчас же после обеда уехал. Он вызвал Наташу и спросил, что такое?
– А я тебя искала, – сказала Наташа, выбежав к нему. – Я говорила, ты всё не хотел верить, – торжествующе сказала она, – он сделал предложение Соне.
Как ни мало занимался Николай Соней за это время, но что то как бы оторвалось в нем, когда он услыхал это. Долохов был приличная и в некоторых отношениях блестящая партия для бесприданной сироты Сони. С точки зрения старой графини и света нельзя было отказать ему. И потому первое чувство Николая, когда он услыхал это, было озлобление против Сони. Он приготавливался к тому, чтобы сказать: «И прекрасно, разумеется, надо забыть детские обещания и принять предложение»; но не успел он еще сказать этого…
– Можешь себе представить! она отказала, совсем отказала! – заговорила Наташа. – Она сказала, что любит другого, – прибавила она, помолчав немного.
«Да иначе и не могла поступить моя Соня!» подумал Николай.
– Сколько ее ни просила мама, она отказала, и я знаю, она не переменит, если что сказала…
– А мама просила ее! – с упреком сказал Николай.
– Да, – сказала Наташа. – Знаешь, Николенька, не сердись; но я знаю, что ты на ней не женишься. Я знаю, Бог знает отчего, я знаю верно, ты не женишься.
– Ну, этого ты никак не знаешь, – сказал Николай; – но мне надо поговорить с ней. Что за прелесть, эта Соня! – прибавил он улыбаясь.
– Это такая прелесть! Я тебе пришлю ее. – И Наташа, поцеловав брата, убежала.
Через минуту вошла Соня, испуганная, растерянная и виноватая. Николай подошел к ней и поцеловал ее руку. Это был первый раз, что они в этот приезд говорили с глазу на глаз и о своей любви.
– Sophie, – сказал он сначала робко, и потом всё смелее и смелее, – ежели вы хотите отказаться не только от блестящей, от выгодной партии; но он прекрасный, благородный человек… он мой друг…
Соня перебила его.
– Я уж отказалась, – сказала она поспешно.
– Ежели вы отказываетесь для меня, то я боюсь, что на мне…
Соня опять перебила его. Она умоляющим, испуганным взглядом посмотрела на него.
– Nicolas, не говорите мне этого, – сказала она.
– Нет, я должен. Может быть это suffisance [самонадеянность] с моей стороны, но всё лучше сказать. Ежели вы откажетесь для меня, то я должен вам сказать всю правду. Я вас люблю, я думаю, больше всех…
– Мне и довольно, – вспыхнув, сказала Соня.
– Нет, но я тысячу раз влюблялся и буду влюбляться, хотя такого чувства дружбы, доверия, любви, я ни к кому не имею, как к вам. Потом я молод. Мaman не хочет этого. Ну, просто, я ничего не обещаю. И я прошу вас подумать о предложении Долохова, – сказал он, с трудом выговаривая фамилию своего друга.
– Не говорите мне этого. Я ничего не хочу. Я люблю вас, как брата, и всегда буду любить, и больше мне ничего не надо.
– Вы ангел, я вас не стою, но я только боюсь обмануть вас. – Николай еще раз поцеловал ее руку.


У Иогеля были самые веселые балы в Москве. Это говорили матушки, глядя на своих adolescentes, [девушек,] выделывающих свои только что выученные па; это говорили и сами adolescentes и adolescents, [девушки и юноши,] танцовавшие до упаду; эти взрослые девицы и молодые люди, приезжавшие на эти балы с мыслию снизойти до них и находя в них самое лучшее веселье. В этот же год на этих балах сделалось два брака. Две хорошенькие княжны Горчаковы нашли женихов и вышли замуж, и тем еще более пустили в славу эти балы. Особенного на этих балах было то, что не было хозяина и хозяйки: был, как пух летающий, по правилам искусства расшаркивающийся, добродушный Иогель, который принимал билетики за уроки от всех своих гостей; было то, что на эти балы еще езжали только те, кто хотел танцовать и веселиться, как хотят этого 13 ти и 14 ти летние девочки, в первый раз надевающие длинные платья. Все, за редкими исключениями, были или казались хорошенькими: так восторженно они все улыбались и так разгорались их глазки. Иногда танцовывали даже pas de chale лучшие ученицы, из которых лучшая была Наташа, отличавшаяся своею грациозностью; но на этом, последнем бале танцовали только экосезы, англезы и только что входящую в моду мазурку. Зала была взята Иогелем в дом Безухова, и бал очень удался, как говорили все. Много было хорошеньких девочек, и Ростовы барышни были из лучших. Они обе были особенно счастливы и веселы. В этот вечер Соня, гордая предложением Долохова, своим отказом и объяснением с Николаем, кружилась еще дома, не давая девушке дочесать свои косы, и теперь насквозь светилась порывистой радостью.
Наташа, не менее гордая тем, что она в первый раз была в длинном платье, на настоящем бале, была еще счастливее. Обе были в белых, кисейных платьях с розовыми лентами.
Наташа сделалась влюблена с самой той минуты, как она вошла на бал. Она не была влюблена ни в кого в особенности, но влюблена была во всех. В того, на кого она смотрела в ту минуту, как она смотрела, в того она и была влюблена.
– Ах, как хорошо! – всё говорила она, подбегая к Соне.
Николай с Денисовым ходили по залам, ласково и покровительственно оглядывая танцующих.
– Как она мила, к'асавица будет, – сказал Денисов.
– Кто?
– Г'афиня Наташа, – отвечал Денисов.
– И как она танцует, какая г'ация! – помолчав немного, опять сказал он.
– Да про кого ты говоришь?
– Про сест'у п'о твою, – сердито крикнул Денисов.
Ростов усмехнулся.
– Mon cher comte; vous etes l'un de mes meilleurs ecoliers, il faut que vous dansiez, – сказал маленький Иогель, подходя к Николаю. – Voyez combien de jolies demoiselles. [Любезный граф, вы один из лучших моих учеников. Вам надо танцовать. Посмотрите, сколько хорошеньких девушек!] – Он с тою же просьбой обратился и к Денисову, тоже своему бывшему ученику.
– Non, mon cher, je fe'ai tapisse'ie, [Нет, мой милый, я посижу у стенки,] – сказал Денисов. – Разве вы не помните, как дурно я пользовался вашими уроками?
– О нет! – поспешно утешая его, сказал Иогель. – Вы только невнимательны были, а вы имели способности, да, вы имели способности.
Заиграли вновь вводившуюся мазурку; Николай не мог отказать Иогелю и пригласил Соню. Денисов подсел к старушкам и облокотившись на саблю, притопывая такт, что то весело рассказывал и смешил старых дам, поглядывая на танцующую молодежь. Иогель в первой паре танцовал с Наташей, своей гордостью и лучшей ученицей. Мягко, нежно перебирая своими ножками в башмачках, Иогель первым полетел по зале с робевшей, но старательно выделывающей па Наташей. Денисов не спускал с нее глаз и пристукивал саблей такт, с таким видом, который ясно говорил, что он сам не танцует только от того, что не хочет, а не от того, что не может. В середине фигуры он подозвал к себе проходившего мимо Ростова.
– Это совсем не то, – сказал он. – Разве это польская мазу'ка? А отлично танцует. – Зная, что Денисов и в Польше даже славился своим мастерством плясать польскую мазурку, Николай подбежал к Наташе:
– Поди, выбери Денисова. Вот танцует! Чудо! – сказал он.
Когда пришел опять черед Наташе, она встала и быстро перебирая своими с бантиками башмачками, робея, одна пробежала через залу к углу, где сидел Денисов. Она видела, что все смотрят на нее и ждут. Николай видел, что Денисов и Наташа улыбаясь спорили, и что Денисов отказывался, но радостно улыбался. Он подбежал.
– Пожалуйста, Василий Дмитрич, – говорила Наташа, – пойдемте, пожалуйста.
– Да, что, увольте, г'афиня, – говорил Денисов.
– Ну, полно, Вася, – сказал Николай.
– Точно кота Ваську угова'ивают, – шутя сказал Денисов.
– Целый вечер вам буду петь, – сказала Наташа.
– Волшебница всё со мной сделает! – сказал Денисов и отстегнул саблю. Он вышел из за стульев, крепко взял за руку свою даму, приподнял голову и отставил ногу, ожидая такта. Только на коне и в мазурке не видно было маленького роста Денисова, и он представлялся тем самым молодцом, каким он сам себя чувствовал. Выждав такт, он с боку, победоносно и шутливо, взглянул на свою даму, неожиданно пристукнул одной ногой и, как мячик, упруго отскочил от пола и полетел вдоль по кругу, увлекая за собой свою даму. Он не слышно летел половину залы на одной ноге, и, казалось, не видел стоявших перед ним стульев и прямо несся на них; но вдруг, прищелкнув шпорами и расставив ноги, останавливался на каблуках, стоял так секунду, с грохотом шпор стучал на одном месте ногами, быстро вертелся и, левой ногой подщелкивая правую, опять летел по кругу. Наташа угадывала то, что он намерен был сделать, и, сама не зная как, следила за ним – отдаваясь ему. То он кружил ее, то на правой, то на левой руке, то падая на колена, обводил ее вокруг себя, и опять вскакивал и пускался вперед с такой стремительностью, как будто он намерен был, не переводя духа, перебежать через все комнаты; то вдруг опять останавливался и делал опять новое и неожиданное колено. Когда он, бойко закружив даму перед ее местом, щелкнул шпорой, кланяясь перед ней, Наташа даже не присела ему. Она с недоуменьем уставила на него глаза, улыбаясь, как будто не узнавая его. – Что ж это такое? – проговорила она.
Несмотря на то, что Иогель не признавал эту мазурку настоящей, все были восхищены мастерством Денисова, беспрестанно стали выбирать его, и старики, улыбаясь, стали разговаривать про Польшу и про доброе старое время. Денисов, раскрасневшись от мазурки и отираясь платком, подсел к Наташе и весь бал не отходил от нее.


Два дня после этого, Ростов не видал Долохова у своих и не заставал его дома; на третий день он получил от него записку. «Так как я в доме у вас бывать более не намерен по известным тебе причинам и еду в армию, то нынче вечером я даю моим приятелям прощальную пирушку – приезжай в английскую гостинницу». Ростов в 10 м часу, из театра, где он был вместе с своими и Денисовым, приехал в назначенный день в английскую гостинницу. Его тотчас же провели в лучшее помещение гостинницы, занятое на эту ночь Долоховым. Человек двадцать толпилось около стола, перед которым между двумя свечами сидел Долохов. На столе лежало золото и ассигнации, и Долохов метал банк. После предложения и отказа Сони, Николай еще не видался с ним и испытывал замешательство при мысли о том, как они свидятся.
Светлый холодный взгляд Долохова встретил Ростова еще у двери, как будто он давно ждал его.
– Давно не видались, – сказал он, – спасибо, что приехал. Вот только домечу, и явится Илюшка с хором.
– Я к тебе заезжал, – сказал Ростов, краснея.
Долохов не отвечал ему. – Можешь поставить, – сказал он.
Ростов вспомнил в эту минуту странный разговор, который он имел раз с Долоховым. – «Играть на счастие могут только дураки», сказал тогда Долохов.
– Или ты боишься со мной играть? – сказал теперь Долохов, как будто угадав мысль Ростова, и улыбнулся. Из за улыбки его Ростов увидал в нем то настроение духа, которое было у него во время обеда в клубе и вообще в те времена, когда, как бы соскучившись ежедневной жизнью, Долохов чувствовал необходимость каким нибудь странным, большей частью жестоким, поступком выходить из нее.
Ростову стало неловко; он искал и не находил в уме своем шутки, которая ответила бы на слова Долохова. Но прежде, чем он успел это сделать, Долохов, глядя прямо в лицо Ростову, медленно и с расстановкой, так, что все могли слышать, сказал ему:
– А помнишь, мы говорили с тобой про игру… дурак, кто на счастье хочет играть; играть надо наверное, а я хочу попробовать.
«Попробовать на счастие, или наверное?» подумал Ростов.
– Да и лучше не играй, – прибавил он, и треснув разорванной колодой, прибавил: – Банк, господа!
Придвинув вперед деньги, Долохов приготовился метать. Ростов сел подле него и сначала не играл. Долохов взглядывал на него.
– Что ж не играешь? – сказал Долохов. И странно, Николай почувствовал необходимость взять карту, поставить на нее незначительный куш и начать игру.
– Со мной денег нет, – сказал Ростов.
– Поверю!
Ростов поставил 5 рублей на карту и проиграл, поставил еще и опять проиграл. Долохов убил, т. е. выиграл десять карт сряду у Ростова.
– Господа, – сказал он, прометав несколько времени, – прошу класть деньги на карты, а то я могу спутаться в счетах.
Один из игроков сказал, что, он надеется, ему можно поверить.
– Поверить можно, но боюсь спутаться; прошу класть деньги на карты, – отвечал Долохов. – Ты не стесняйся, мы с тобой сочтемся, – прибавил он Ростову.
Игра продолжалась: лакей, не переставая, разносил шампанское.
Все карты Ростова бились, и на него было написано до 800 т рублей. Он надписал было над одной картой 800 т рублей, но в то время, как ему подавали шампанское, он раздумал и написал опять обыкновенный куш, двадцать рублей.
– Оставь, – сказал Долохов, хотя он, казалось, и не смотрел на Ростова, – скорее отыграешься. Другим даю, а тебе бью. Или ты меня боишься? – повторил он.
Ростов повиновался, оставил написанные 800 и поставил семерку червей с оторванным уголком, которую он поднял с земли. Он хорошо ее после помнил. Он поставил семерку червей, надписав над ней отломанным мелком 800, круглыми, прямыми цифрами; выпил поданный стакан согревшегося шампанского, улыбнулся на слова Долохова, и с замиранием сердца ожидая семерки, стал смотреть на руки Долохова, державшего колоду. Выигрыш или проигрыш этой семерки червей означал многое для Ростова. В Воскресенье на прошлой неделе граф Илья Андреич дал своему сыну 2 000 рублей, и он, никогда не любивший говорить о денежных затруднениях, сказал ему, что деньги эти были последние до мая, и что потому он просил сына быть на этот раз поэкономнее. Николай сказал, что ему и это слишком много, и что он дает честное слово не брать больше денег до весны. Теперь из этих денег оставалось 1 200 рублей. Стало быть, семерка червей означала не только проигрыш 1 600 рублей, но и необходимость изменения данному слову. Он с замиранием сердца смотрел на руки Долохова и думал: «Ну, скорей, дай мне эту карту, и я беру фуражку, уезжаю домой ужинать с Денисовым, Наташей и Соней, и уж верно никогда в руках моих не будет карты». В эту минуту домашняя жизнь его, шуточки с Петей, разговоры с Соней, дуэты с Наташей, пикет с отцом и даже спокойная постель в Поварском доме, с такою силою, ясностью и прелестью представились ему, как будто всё это было давно прошедшее, потерянное и неоцененное счастье. Он не мог допустить, чтобы глупая случайность, заставив семерку лечь прежде на право, чем на лево, могла бы лишить его всего этого вновь понятого, вновь освещенного счастья и повергнуть его в пучину еще неиспытанного и неопределенного несчастия. Это не могло быть, но он всё таки ожидал с замиранием движения рук Долохова. Ширококостые, красноватые руки эти с волосами, видневшимися из под рубашки, положили колоду карт, и взялись за подаваемый стакан и трубку.
– Так ты не боишься со мной играть? – повторил Долохов, и, как будто для того, чтобы рассказать веселую историю, он положил карты, опрокинулся на спинку стула и медлительно с улыбкой стал рассказывать:
– Да, господа, мне говорили, что в Москве распущен слух, будто я шулер, поэтому советую вам быть со мной осторожнее.
– Ну, мечи же! – сказал Ростов.
– Ох, московские тетушки! – сказал Долохов и с улыбкой взялся за карты.
– Ааах! – чуть не крикнул Ростов, поднимая обе руки к волосам. Семерка, которая была нужна ему, уже лежала вверху, первой картой в колоде. Он проиграл больше того, что мог заплатить.
– Однако ты не зарывайся, – сказал Долохов, мельком взглянув на Ростова, и продолжая метать.


Через полтора часа времени большинство игроков уже шутя смотрели на свою собственную игру.
Вся игра сосредоточилась на одном Ростове. Вместо тысячи шестисот рублей за ним была записана длинная колонна цифр, которую он считал до десятой тысячи, но которая теперь, как он смутно предполагал, возвысилась уже до пятнадцати тысяч. В сущности запись уже превышала двадцать тысяч рублей. Долохов уже не слушал и не рассказывал историй; он следил за каждым движением рук Ростова и бегло оглядывал изредка свою запись за ним. Он решил продолжать игру до тех пор, пока запись эта не возрастет до сорока трех тысяч. Число это было им выбрано потому, что сорок три составляло сумму сложенных его годов с годами Сони. Ростов, опершись головою на обе руки, сидел перед исписанным, залитым вином, заваленным картами столом. Одно мучительное впечатление не оставляло его: эти ширококостые, красноватые руки с волосами, видневшимися из под рубашки, эти руки, которые он любил и ненавидел, держали его в своей власти.
«Шестьсот рублей, туз, угол, девятка… отыграться невозможно!… И как бы весело было дома… Валет на пе… это не может быть!… И зачем же он это делает со мной?…» думал и вспоминал Ростов. Иногда он ставил большую карту; но Долохов отказывался бить её, и сам назначал куш. Николай покорялся ему, и то молился Богу, как он молился на поле сражения на Амштетенском мосту; то загадывал, что та карта, которая первая попадется ему в руку из кучи изогнутых карт под столом, та спасет его; то рассчитывал, сколько было шнурков на его куртке и с столькими же очками карту пытался ставить на весь проигрыш, то за помощью оглядывался на других играющих, то вглядывался в холодное теперь лицо Долохова, и старался проникнуть, что в нем делалось.
«Ведь он знает, что значит для меня этот проигрыш. Не может же он желать моей погибели? Ведь он друг был мне. Ведь я его любил… Но и он не виноват; что ж ему делать, когда ему везет счастие? И я не виноват, говорил он сам себе. Я ничего не сделал дурного. Разве я убил кого нибудь, оскорбил, пожелал зла? За что же такое ужасное несчастие? И когда оно началось? Еще так недавно я подходил к этому столу с мыслью выиграть сто рублей, купить мама к именинам эту шкатулку и ехать домой. Я так был счастлив, так свободен, весел! И я не понимал тогда, как я был счастлив! Когда же это кончилось, и когда началось это новое, ужасное состояние? Чем ознаменовалась эта перемена? Я всё так же сидел на этом месте, у этого стола, и так же выбирал и выдвигал карты, и смотрел на эти ширококостые, ловкие руки. Когда же это совершилось, и что такое совершилось? Я здоров, силен и всё тот же, и всё на том же месте. Нет, это не может быть! Верно всё это ничем не кончится».
Он был красен, весь в поту, несмотря на то, что в комнате не было жарко. И лицо его было страшно и жалко, особенно по бессильному желанию казаться спокойным.
Запись дошла до рокового числа сорока трех тысяч. Ростов приготовил карту, которая должна была итти углом от трех тысяч рублей, только что данных ему, когда Долохов, стукнув колодой, отложил ее и, взяв мел, начал быстро своим четким, крепким почерком, ломая мелок, подводить итог записи Ростова.
– Ужинать, ужинать пора! Вот и цыгане! – Действительно с своим цыганским акцентом уж входили с холода и говорили что то какие то черные мужчины и женщины. Николай понимал, что всё было кончено; но он равнодушным голосом сказал:
– Что же, не будешь еще? А у меня славная карточка приготовлена. – Как будто более всего его интересовало веселье самой игры.
«Всё кончено, я пропал! думал он. Теперь пуля в лоб – одно остается», и вместе с тем он сказал веселым голосом:
– Ну, еще одну карточку.
– Хорошо, – отвечал Долохов, окончив итог, – хорошо! 21 рубль идет, – сказал он, указывая на цифру 21, рознившую ровный счет 43 тысяч, и взяв колоду, приготовился метать. Ростов покорно отогнул угол и вместо приготовленных 6.000, старательно написал 21.
– Это мне всё равно, – сказал он, – мне только интересно знать, убьешь ты, или дашь мне эту десятку.
Долохов серьезно стал метать. О, как ненавидел Ростов в эту минуту эти руки, красноватые с короткими пальцами и с волосами, видневшимися из под рубашки, имевшие его в своей власти… Десятка была дана.
– За вами 43 тысячи, граф, – сказал Долохов и потягиваясь встал из за стола. – А устаешь однако так долго сидеть, – сказал он.
– Да, и я тоже устал, – сказал Ростов.
Долохов, как будто напоминая ему, что ему неприлично было шутить, перебил его: Когда прикажете получить деньги, граф?
Ростов вспыхнув, вызвал Долохова в другую комнату.
– Я не могу вдруг заплатить всё, ты возьмешь вексель, – сказал он.
– Послушай, Ростов, – сказал Долохов, ясно улыбаясь и глядя в глаза Николаю, – ты знаешь поговорку: «Счастлив в любви, несчастлив в картах». Кузина твоя влюблена в тебя. Я знаю.
«О! это ужасно чувствовать себя так во власти этого человека», – думал Ростов. Ростов понимал, какой удар он нанесет отцу, матери объявлением этого проигрыша; он понимал, какое бы было счастье избавиться от всего этого, и понимал, что Долохов знает, что может избавить его от этого стыда и горя, и теперь хочет еще играть с ним, как кошка с мышью.
– Твоя кузина… – хотел сказать Долохов; но Николай перебил его.
– Моя кузина тут ни при чем, и о ней говорить нечего! – крикнул он с бешенством.
– Так когда получить? – спросил Долохов.
– Завтра, – сказал Ростов, и вышел из комнаты.


Сказать «завтра» и выдержать тон приличия было не трудно; но приехать одному домой, увидать сестер, брата, мать, отца, признаваться и просить денег, на которые не имеешь права после данного честного слова, было ужасно.
Дома еще не спали. Молодежь дома Ростовых, воротившись из театра, поужинав, сидела у клавикорд. Как только Николай вошел в залу, его охватила та любовная, поэтическая атмосфера, которая царствовала в эту зиму в их доме и которая теперь, после предложения Долохова и бала Иогеля, казалось, еще более сгустилась, как воздух перед грозой, над Соней и Наташей. Соня и Наташа в голубых платьях, в которых они были в театре, хорошенькие и знающие это, счастливые, улыбаясь, стояли у клавикорд. Вера с Шиншиным играла в шахматы в гостиной. Старая графиня, ожидая сына и мужа, раскладывала пасьянс с старушкой дворянкой, жившей у них в доме. Денисов с блестящими глазами и взъерошенными волосами сидел, откинув ножку назад, у клавикорд, и хлопая по ним своими коротенькими пальцами, брал аккорды, и закатывая глаза, своим маленьким, хриплым, но верным голосом, пел сочиненное им стихотворение «Волшебница», к которому он пытался найти музыку.
Волшебница, скажи, какая сила
Влечет меня к покинутым струнам;
Какой огонь ты в сердце заронила,
Какой восторг разлился по перстам!
Пел он страстным голосом, блестя на испуганную и счастливую Наташу своими агатовыми, черными глазами.
– Прекрасно! отлично! – кричала Наташа. – Еще другой куплет, – говорила она, не замечая Николая.
«У них всё то же» – подумал Николай, заглядывая в гостиную, где он увидал Веру и мать с старушкой.
– А! вот и Николенька! – Наташа подбежала к нему.
– Папенька дома? – спросил он.
– Как я рада, что ты приехал! – не отвечая, сказала Наташа, – нам так весело. Василий Дмитрич остался для меня еще день, ты знаешь?
– Нет, еще не приезжал папа, – сказала Соня.
– Коко, ты приехал, поди ко мне, дружок! – сказал голос графини из гостиной. Николай подошел к матери, поцеловал ее руку и, молча подсев к ее столу, стал смотреть на ее руки, раскладывавшие карты. Из залы всё слышались смех и веселые голоса, уговаривавшие Наташу.
– Ну, хорошо, хорошо, – закричал Денисов, – теперь нечего отговариваться, за вами barcarolla, умоляю вас.
Графиня оглянулась на молчаливого сына.
– Что с тобой? – спросила мать у Николая.
– Ах, ничего, – сказал он, как будто ему уже надоел этот всё один и тот же вопрос.
– Папенька скоро приедет?
– Я думаю.
«У них всё то же. Они ничего не знают! Куда мне деваться?», подумал Николай и пошел опять в залу, где стояли клавикорды.
Соня сидела за клавикордами и играла прелюдию той баркароллы, которую особенно любил Денисов. Наташа собиралась петь. Денисов восторженными глазами смотрел на нее.
Николай стал ходить взад и вперед по комнате.
«И вот охота заставлять ее петь? – что она может петь? И ничего тут нет веселого», думал Николай.
Соня взяла первый аккорд прелюдии.
«Боже мой, я погибший, я бесчестный человек. Пулю в лоб, одно, что остается, а не петь, подумал он. Уйти? но куда же? всё равно, пускай поют!»
Николай мрачно, продолжая ходить по комнате, взглядывал на Денисова и девочек, избегая их взглядов.
«Николенька, что с вами?» – спросил взгляд Сони, устремленный на него. Она тотчас увидала, что что нибудь случилось с ним.
Николай отвернулся от нее. Наташа с своею чуткостью тоже мгновенно заметила состояние своего брата. Она заметила его, но ей самой так было весело в ту минуту, так далека она была от горя, грусти, упреков, что она (как это часто бывает с молодыми людьми) нарочно обманула себя. Нет, мне слишком весело теперь, чтобы портить свое веселье сочувствием чужому горю, почувствовала она, и сказала себе:
«Нет, я верно ошибаюсь, он должен быть весел так же, как и я». Ну, Соня, – сказала она и вышла на самую середину залы, где по ее мнению лучше всего был резонанс. Приподняв голову, опустив безжизненно повисшие руки, как это делают танцовщицы, Наташа, энергическим движением переступая с каблучка на цыпочку, прошлась по середине комнаты и остановилась.
«Вот она я!» как будто говорила она, отвечая на восторженный взгляд Денисова, следившего за ней.
«И чему она радуется! – подумал Николай, глядя на сестру. И как ей не скучно и не совестно!» Наташа взяла первую ноту, горло ее расширилось, грудь выпрямилась, глаза приняли серьезное выражение. Она не думала ни о ком, ни о чем в эту минуту, и из в улыбку сложенного рта полились звуки, те звуки, которые может производить в те же промежутки времени и в те же интервалы всякий, но которые тысячу раз оставляют вас холодным, в тысячу первый раз заставляют вас содрогаться и плакать.
Наташа в эту зиму в первый раз начала серьезно петь и в особенности оттого, что Денисов восторгался ее пением. Она пела теперь не по детски, уж не было в ее пеньи этой комической, ребяческой старательности, которая была в ней прежде; но она пела еще не хорошо, как говорили все знатоки судьи, которые ее слушали. «Не обработан, но прекрасный голос, надо обработать», говорили все. Но говорили это обыкновенно уже гораздо после того, как замолкал ее голос. В то же время, когда звучал этот необработанный голос с неправильными придыханиями и с усилиями переходов, даже знатоки судьи ничего не говорили, и только наслаждались этим необработанным голосом и только желали еще раз услыхать его. В голосе ее была та девственная нетронутость, то незнание своих сил и та необработанная еще бархатность, которые так соединялись с недостатками искусства пенья, что, казалось, нельзя было ничего изменить в этом голосе, не испортив его.
«Что ж это такое? – подумал Николай, услыхав ее голос и широко раскрывая глаза. – Что с ней сделалось? Как она поет нынче?» – подумал он. И вдруг весь мир для него сосредоточился в ожидании следующей ноты, следующей фразы, и всё в мире сделалось разделенным на три темпа: «Oh mio crudele affetto… [О моя жестокая любовь…] Раз, два, три… раз, два… три… раз… Oh mio crudele affetto… Раз, два, три… раз. Эх, жизнь наша дурацкая! – думал Николай. Всё это, и несчастье, и деньги, и Долохов, и злоба, и честь – всё это вздор… а вот оно настоящее… Hy, Наташа, ну, голубчик! ну матушка!… как она этот si возьмет? взяла! слава Богу!» – и он, сам не замечая того, что он поет, чтобы усилить этот si, взял втору в терцию высокой ноты. «Боже мой! как хорошо! Неужели это я взял? как счастливо!» подумал он.
О! как задрожала эта терция, и как тронулось что то лучшее, что было в душе Ростова. И это что то было независимо от всего в мире, и выше всего в мире. Какие тут проигрыши, и Долоховы, и честное слово!… Всё вздор! Можно зарезать, украсть и всё таки быть счастливым…


Давно уже Ростов не испытывал такого наслаждения от музыки, как в этот день. Но как только Наташа кончила свою баркароллу, действительность опять вспомнилась ему. Он, ничего не сказав, вышел и пошел вниз в свою комнату. Через четверть часа старый граф, веселый и довольный, приехал из клуба. Николай, услыхав его приезд, пошел к нему.
– Ну что, повеселился? – сказал Илья Андреич, радостно и гордо улыбаясь на своего сына. Николай хотел сказать, что «да», но не мог: он чуть было не зарыдал. Граф раскуривал трубку и не заметил состояния сына.
«Эх, неизбежно!» – подумал Николай в первый и последний раз. И вдруг самым небрежным тоном, таким, что он сам себе гадок казался, как будто он просил экипажа съездить в город, он сказал отцу.
– Папа, а я к вам за делом пришел. Я было и забыл. Мне денег нужно.
– Вот как, – сказал отец, находившийся в особенно веселом духе. – Я тебе говорил, что не достанет. Много ли?
– Очень много, – краснея и с глупой, небрежной улыбкой, которую он долго потом не мог себе простить, сказал Николай. – Я немного проиграл, т. е. много даже, очень много, 43 тысячи.
– Что? Кому?… Шутишь! – крикнул граф, вдруг апоплексически краснея шеей и затылком, как краснеют старые люди.
– Я обещал заплатить завтра, – сказал Николай.
– Ну!… – сказал старый граф, разводя руками и бессильно опустился на диван.
– Что же делать! С кем это не случалось! – сказал сын развязным, смелым тоном, тогда как в душе своей он считал себя негодяем, подлецом, который целой жизнью не мог искупить своего преступления. Ему хотелось бы целовать руки своего отца, на коленях просить его прощения, а он небрежным и даже грубым тоном говорил, что это со всяким случается.
Граф Илья Андреич опустил глаза, услыхав эти слова сына и заторопился, отыскивая что то.
– Да, да, – проговорил он, – трудно, я боюсь, трудно достать…с кем не бывало! да, с кем не бывало… – И граф мельком взглянул в лицо сыну и пошел вон из комнаты… Николай готовился на отпор, но никак не ожидал этого.
– Папенька! па…пенька! – закричал он ему вслед, рыдая; простите меня! – И, схватив руку отца, он прижался к ней губами и заплакал.

В то время, как отец объяснялся с сыном, у матери с дочерью происходило не менее важное объяснение. Наташа взволнованная прибежала к матери.
– Мама!… Мама!… он мне сделал…
– Что сделал?
– Сделал, сделал предложение. Мама! Мама! – кричала она. Графиня не верила своим ушам. Денисов сделал предложение. Кому? Этой крошечной девочке Наташе, которая еще недавно играла в куклы и теперь еще брала уроки.
– Наташа, полно, глупости! – сказала она, еще надеясь, что это была шутка.
– Ну вот, глупости! – Я вам дело говорю, – сердито сказала Наташа. – Я пришла спросить, что делать, а вы мне говорите: «глупости»…
Графиня пожала плечами.
– Ежели правда, что мосьё Денисов сделал тебе предложение, то скажи ему, что он дурак, вот и всё.
– Нет, он не дурак, – обиженно и серьезно сказала Наташа.
– Ну так что ж ты хочешь? Вы нынче ведь все влюблены. Ну, влюблена, так выходи за него замуж! – сердито смеясь, проговорила графиня. – С Богом!
– Нет, мама, я не влюблена в него, должно быть не влюблена в него.
– Ну, так так и скажи ему.
– Мама, вы сердитесь? Вы не сердитесь, голубушка, ну в чем же я виновата?
– Нет, да что же, мой друг? Хочешь, я пойду скажу ему, – сказала графиня, улыбаясь.
– Нет, я сама, только научите. Вам всё легко, – прибавила она, отвечая на ее улыбку. – А коли бы видели вы, как он мне это сказал! Ведь я знаю, что он не хотел этого сказать, да уж нечаянно сказал.
– Ну всё таки надо отказать.
– Нет, не надо. Мне так его жалко! Он такой милый.
– Ну, так прими предложение. И то пора замуж итти, – сердито и насмешливо сказала мать.
– Нет, мама, мне так жалко его. Я не знаю, как я скажу.
– Да тебе и нечего говорить, я сама скажу, – сказала графиня, возмущенная тем, что осмелились смотреть, как на большую, на эту маленькую Наташу.
– Нет, ни за что, я сама, а вы слушайте у двери, – и Наташа побежала через гостиную в залу, где на том же стуле, у клавикорд, закрыв лицо руками, сидел Денисов. Он вскочил на звук ее легких шагов.
– Натали, – сказал он, быстрыми шагами подходя к ней, – решайте мою судьбу. Она в ваших руках!
– Василий Дмитрич, мне вас так жалко!… Нет, но вы такой славный… но не надо… это… а так я вас всегда буду любить.
Денисов нагнулся над ее рукою, и она услыхала странные, непонятные для нее звуки. Она поцеловала его в черную, спутанную, курчавую голову. В это время послышался поспешный шум платья графини. Она подошла к ним.
– Василий Дмитрич, я благодарю вас за честь, – сказала графиня смущенным голосом, но который казался строгим Денисову, – но моя дочь так молода, и я думала, что вы, как друг моего сына, обратитесь прежде ко мне. В таком случае вы не поставили бы меня в необходимость отказа.
– Г'афиня, – сказал Денисов с опущенными глазами и виноватым видом, хотел сказать что то еще и запнулся.
Наташа не могла спокойно видеть его таким жалким. Она начала громко всхлипывать.
– Г'афиня, я виноват перед вами, – продолжал Денисов прерывающимся голосом, – но знайте, что я так боготво'ю вашу дочь и всё ваше семейство, что две жизни отдам… – Он посмотрел на графиню и, заметив ее строгое лицо… – Ну п'ощайте, г'афиня, – сказал он, поцеловал ее руку и, не взглянув на Наташу, быстрыми, решительными шагами вышел из комнаты.

На другой день Ростов проводил Денисова, который не хотел более ни одного дня оставаться в Москве. Денисова провожали у цыган все его московские приятели, и он не помнил, как его уложили в сани и как везли первые три станции.
После отъезда Денисова, Ростов, дожидаясь денег, которые не вдруг мог собрать старый граф, провел еще две недели в Москве, не выезжая из дому, и преимущественно в комнате барышень.
Соня была к нему нежнее и преданнее чем прежде. Она, казалось, хотела показать ему, что его проигрыш был подвиг, за который она теперь еще больше любит его; но Николай теперь считал себя недостойным ее.
Он исписал альбомы девочек стихами и нотами, и не простившись ни с кем из своих знакомых, отослав наконец все 43 тысячи и получив росписку Долохова, уехал в конце ноября догонять полк, который уже был в Польше.



После своего объяснения с женой, Пьер поехал в Петербург. В Торжке на cтанции не было лошадей, или не хотел их смотритель. Пьер должен был ждать. Он не раздеваясь лег на кожаный диван перед круглым столом, положил на этот стол свои большие ноги в теплых сапогах и задумался.
– Прикажете чемоданы внести? Постель постелить, чаю прикажете? – спрашивал камердинер.
Пьер не отвечал, потому что ничего не слыхал и не видел. Он задумался еще на прошлой станции и всё продолжал думать о том же – о столь важном, что он не обращал никакого .внимания на то, что происходило вокруг него. Его не только не интересовало то, что он позже или раньше приедет в Петербург, или то, что будет или не будет ему места отдохнуть на этой станции, но всё равно было в сравнении с теми мыслями, которые его занимали теперь, пробудет ли он несколько часов или всю жизнь на этой станции.
Смотритель, смотрительша, камердинер, баба с торжковским шитьем заходили в комнату, предлагая свои услуги. Пьер, не переменяя своего положения задранных ног, смотрел на них через очки, и не понимал, что им может быть нужно и каким образом все они могли жить, не разрешив тех вопросов, которые занимали его. А его занимали всё одни и те же вопросы с самого того дня, как он после дуэли вернулся из Сокольников и провел первую, мучительную, бессонную ночь; только теперь в уединении путешествия, они с особенной силой овладели им. О чем бы он ни начинал думать, он возвращался к одним и тем же вопросам, которых он не мог разрешить, и не мог перестать задавать себе. Как будто в голове его свернулся тот главный винт, на котором держалась вся его жизнь. Винт не входил дальше, не выходил вон, а вертелся, ничего не захватывая, всё на том же нарезе, и нельзя было перестать вертеть его.
Вошел смотритель и униженно стал просить его сиятельство подождать только два часика, после которых он для его сиятельства (что будет, то будет) даст курьерских. Смотритель очевидно врал и хотел только получить с проезжего лишние деньги. «Дурно ли это было или хорошо?», спрашивал себя Пьер. «Для меня хорошо, для другого проезжающего дурно, а для него самого неизбежно, потому что ему есть нечего: он говорил, что его прибил за это офицер. А офицер прибил за то, что ему ехать надо было скорее. А я стрелял в Долохова за то, что я счел себя оскорбленным, а Людовика XVI казнили за то, что его считали преступником, а через год убили тех, кто его казнил, тоже за что то. Что дурно? Что хорошо? Что надо любить, что ненавидеть? Для чего жить, и что такое я? Что такое жизнь, что смерть? Какая сила управляет всем?», спрашивал он себя. И не было ответа ни на один из этих вопросов, кроме одного, не логического ответа, вовсе не на эти вопросы. Ответ этот был: «умрешь – всё кончится. Умрешь и всё узнаешь, или перестанешь спрашивать». Но и умереть было страшно.
Торжковская торговка визгливым голосом предлагала свой товар и в особенности козловые туфли. «У меня сотни рублей, которых мне некуда деть, а она в прорванной шубе стоит и робко смотрит на меня, – думал Пьер. И зачем нужны эти деньги? Точно на один волос могут прибавить ей счастья, спокойствия души, эти деньги? Разве может что нибудь в мире сделать ее и меня менее подверженными злу и смерти? Смерть, которая всё кончит и которая должна притти нынче или завтра – всё равно через мгновение, в сравнении с вечностью». И он опять нажимал на ничего не захватывающий винт, и винт всё так же вертелся на одном и том же месте.
Слуга его подал ему разрезанную до половины книгу романа в письмах m mе Suza. [мадам Сюза.] Он стал читать о страданиях и добродетельной борьбе какой то Аmelie de Mansfeld. [Амалии Мансфельд.] «И зачем она боролась против своего соблазнителя, думал он, – когда она любила его? Не мог Бог вложить в ее душу стремления, противного Его воле. Моя бывшая жена не боролась и, может быть, она была права. Ничего не найдено, опять говорил себе Пьер, ничего не придумано. Знать мы можем только то, что ничего не знаем. И это высшая степень человеческой премудрости».
Всё в нем самом и вокруг него представлялось ему запутанным, бессмысленным и отвратительным. Но в этом самом отвращении ко всему окружающему Пьер находил своего рода раздражающее наслаждение.
– Осмелюсь просить ваше сиятельство потесниться крошечку, вот для них, – сказал смотритель, входя в комнату и вводя за собой другого, остановленного за недостатком лошадей проезжающего. Проезжающий был приземистый, ширококостый, желтый, морщинистый старик с седыми нависшими бровями над блестящими, неопределенного сероватого цвета, глазами.
Пьер снял ноги со стола, встал и перелег на приготовленную для него кровать, изредка поглядывая на вошедшего, который с угрюмо усталым видом, не глядя на Пьера, тяжело раздевался с помощью слуги. Оставшись в заношенном крытом нанкой тулупчике и в валеных сапогах на худых костлявых ногах, проезжий сел на диван, прислонив к спинке свою очень большую и широкую в висках, коротко обстриженную голову и взглянул на Безухого. Строгое, умное и проницательное выражение этого взгляда поразило Пьера. Ему захотелось заговорить с проезжающим, но когда он собрался обратиться к нему с вопросом о дороге, проезжающий уже закрыл глаза и сложив сморщенные старые руки, на пальце одной из которых был большой чугунный перстень с изображением Адамовой головы, неподвижно сидел, или отдыхая, или о чем то глубокомысленно и спокойно размышляя, как показалось Пьеру. Слуга проезжающего был весь покрытый морщинами, тоже желтый старичек, без усов и бороды, которые видимо не были сбриты, а никогда и не росли у него. Поворотливый старичек слуга разбирал погребец, приготовлял чайный стол, и принес кипящий самовар. Когда всё было готово, проезжающий открыл глаза, придвинулся к столу и налив себе один стакан чаю, налил другой безбородому старичку и подал ему. Пьер начинал чувствовать беспокойство и необходимость, и даже неизбежность вступления в разговор с этим проезжающим.
Слуга принес назад свой пустой, перевернутый стакан с недокусанным кусочком сахара и спросил, не нужно ли чего.
– Ничего. Подай книгу, – сказал проезжающий. Слуга подал книгу, которая показалась Пьеру духовною, и проезжающий углубился в чтение. Пьер смотрел на него. Вдруг проезжающий отложил книгу, заложив закрыл ее и, опять закрыв глаза и облокотившись на спинку, сел в свое прежнее положение. Пьер смотрел на него и не успел отвернуться, как старик открыл глаза и уставил свой твердый и строгий взгляд прямо в лицо Пьеру.
Пьер чувствовал себя смущенным и хотел отклониться от этого взгляда, но блестящие, старческие глаза неотразимо притягивали его к себе.


– Имею удовольствие говорить с графом Безухим, ежели я не ошибаюсь, – сказал проезжающий неторопливо и громко. Пьер молча, вопросительно смотрел через очки на своего собеседника.
– Я слышал про вас, – продолжал проезжающий, – и про постигшее вас, государь мой, несчастье. – Он как бы подчеркнул последнее слово, как будто он сказал: «да, несчастье, как вы ни называйте, я знаю, что то, что случилось с вами в Москве, было несчастье». – Весьма сожалею о том, государь мой.
Пьер покраснел и, поспешно спустив ноги с постели, нагнулся к старику, неестественно и робко улыбаясь.
– Я не из любопытства упомянул вам об этом, государь мой, но по более важным причинам. – Он помолчал, не выпуская Пьера из своего взгляда, и подвинулся на диване, приглашая этим жестом Пьера сесть подле себя. Пьеру неприятно было вступать в разговор с этим стариком, но он, невольно покоряясь ему, подошел и сел подле него.
– Вы несчастливы, государь мой, – продолжал он. – Вы молоды, я стар. Я бы желал по мере моих сил помочь вам.
– Ах, да, – с неестественной улыбкой сказал Пьер. – Очень вам благодарен… Вы откуда изволите проезжать? – Лицо проезжающего было не ласково, даже холодно и строго, но несмотря на то, и речь и лицо нового знакомца неотразимо привлекательно действовали на Пьера.
– Но если по каким либо причинам вам неприятен разговор со мною, – сказал старик, – то вы так и скажите, государь мой. – И он вдруг улыбнулся неожиданно, отечески нежной улыбкой.
– Ах нет, совсем нет, напротив, я очень рад познакомиться с вами, – сказал Пьер, и, взглянув еще раз на руки нового знакомца, ближе рассмотрел перстень. Он увидал на нем Адамову голову, знак масонства.
– Позвольте мне спросить, – сказал он. – Вы масон?
– Да, я принадлежу к братству свободных каменьщиков, сказал проезжий, все глубже и глубже вглядываясь в глаза Пьеру. – И от себя и от их имени протягиваю вам братскую руку.
– Я боюсь, – сказал Пьер, улыбаясь и колеблясь между доверием, внушаемым ему личностью масона, и привычкой насмешки над верованиями масонов, – я боюсь, что я очень далек от пониманья, как это сказать, я боюсь, что мой образ мыслей насчет всего мироздания так противоположен вашему, что мы не поймем друг друга.
– Мне известен ваш образ мыслей, – сказал масон, – и тот ваш образ мыслей, о котором вы говорите, и который вам кажется произведением вашего мысленного труда, есть образ мыслей большинства людей, есть однообразный плод гордости, лени и невежества. Извините меня, государь мой, ежели бы я не знал его, я бы не заговорил с вами. Ваш образ мыслей есть печальное заблуждение.
– Точно так же, как я могу предполагать, что и вы находитесь в заблуждении, – сказал Пьер, слабо улыбаясь.
– Я никогда не посмею сказать, что я знаю истину, – сказал масон, всё более и более поражая Пьера своею определенностью и твердостью речи. – Никто один не может достигнуть до истины; только камень за камнем, с участием всех, миллионами поколений, от праотца Адама и до нашего времени, воздвигается тот храм, который должен быть достойным жилищем Великого Бога, – сказал масон и закрыл глаза.
– Я должен вам сказать, я не верю, не… верю в Бога, – с сожалением и усилием сказал Пьер, чувствуя необходимость высказать всю правду.
Масон внимательно посмотрел на Пьера и улыбнулся, как улыбнулся бы богач, державший в руках миллионы, бедняку, который бы сказал ему, что нет у него, у бедняка, пяти рублей, могущих сделать его счастие.
– Да, вы не знаете Его, государь мой, – сказал масон. – Вы не можете знать Его. Вы не знаете Его, оттого вы и несчастны.
– Да, да, я несчастен, подтвердил Пьер; – но что ж мне делать?
– Вы не знаете Его, государь мой, и оттого вы очень несчастны. Вы не знаете Его, а Он здесь, Он во мне. Он в моих словах, Он в тебе, и даже в тех кощунствующих речах, которые ты произнес сейчас! – строгим дрожащим голосом сказал масон.
Он помолчал и вздохнул, видимо стараясь успокоиться.
– Ежели бы Его не было, – сказал он тихо, – мы бы с вами не говорили о Нем, государь мой. О чем, о ком мы говорили? Кого ты отрицал? – вдруг сказал он с восторженной строгостью и властью в голосе. – Кто Его выдумал, ежели Его нет? Почему явилось в тебе предположение, что есть такое непонятное существо? Почему ты и весь мир предположили существование такого непостижимого существа, существа всемогущего, вечного и бесконечного во всех своих свойствах?… – Он остановился и долго молчал.
Пьер не мог и не хотел прерывать этого молчания.
– Он есть, но понять Его трудно, – заговорил опять масон, глядя не на лицо Пьера, а перед собою, своими старческими руками, которые от внутреннего волнения не могли оставаться спокойными, перебирая листы книги. – Ежели бы это был человек, в существовании которого ты бы сомневался, я бы привел к тебе этого человека, взял бы его за руку и показал тебе. Но как я, ничтожный смертный, покажу всё всемогущество, всю вечность, всю благость Его тому, кто слеп, или тому, кто закрывает глаза, чтобы не видать, не понимать Его, и не увидать, и не понять всю свою мерзость и порочность? – Он помолчал. – Кто ты? Что ты? Ты мечтаешь о себе, что ты мудрец, потому что ты мог произнести эти кощунственные слова, – сказал он с мрачной и презрительной усмешкой, – а ты глупее и безумнее малого ребенка, который бы, играя частями искусно сделанных часов, осмелился бы говорить, что, потому что он не понимает назначения этих часов, он и не верит в мастера, который их сделал. Познать Его трудно… Мы веками, от праотца Адама и до наших дней, работаем для этого познания и на бесконечность далеки от достижения нашей цели; но в непонимании Его мы видим только нашу слабость и Его величие… – Пьер, с замиранием сердца, блестящими глазами глядя в лицо масона, слушал его, не перебивал, не спрашивал его, а всей душой верил тому, что говорил ему этот чужой человек. Верил ли он тем разумным доводам, которые были в речи масона, или верил, как верят дети интонациям, убежденности и сердечности, которые были в речи масона, дрожанию голоса, которое иногда почти прерывало масона, или этим блестящим, старческим глазам, состарившимся на том же убеждении, или тому спокойствию, твердости и знанию своего назначения, которые светились из всего существа масона, и которые особенно сильно поражали его в сравнении с своей опущенностью и безнадежностью; – но он всей душой желал верить, и верил, и испытывал радостное чувство успокоения, обновления и возвращения к жизни.
– Он не постигается умом, а постигается жизнью, – сказал масон.
– Я не понимаю, – сказал Пьер, со страхом чувствуя поднимающееся в себе сомнение. Он боялся неясности и слабости доводов своего собеседника, он боялся не верить ему. – Я не понимаю, – сказал он, – каким образом ум человеческий не может постигнуть того знания, о котором вы говорите.
Масон улыбнулся своей кроткой, отеческой улыбкой.
– Высшая мудрость и истина есть как бы чистейшая влага, которую мы хотим воспринять в себя, – сказал он. – Могу ли я в нечистый сосуд воспринять эту чистую влагу и судить о чистоте ее? Только внутренним очищением самого себя я могу до известной чистоты довести воспринимаемую влагу.
– Да, да, это так! – радостно сказал Пьер.
– Высшая мудрость основана не на одном разуме, не на тех светских науках физики, истории, химии и т. д., на которые распадается знание умственное. Высшая мудрость одна. Высшая мудрость имеет одну науку – науку всего, науку объясняющую всё мироздание и занимаемое в нем место человека. Для того чтобы вместить в себя эту науку, необходимо очистить и обновить своего внутреннего человека, и потому прежде, чем знать, нужно верить и совершенствоваться. И для достижения этих целей в душе нашей вложен свет Божий, называемый совестью.
– Да, да, – подтверждал Пьер.
– Погляди духовными глазами на своего внутреннего человека и спроси у самого себя, доволен ли ты собой. Чего ты достиг, руководясь одним умом? Что ты такое? Вы молоды, вы богаты, вы умны, образованы, государь мой. Что вы сделали из всех этих благ, данных вам? Довольны ли вы собой и своей жизнью?
– Нет, я ненавижу свою жизнь, – сморщась проговорил Пьер.
– Ты ненавидишь, так измени ее, очисти себя, и по мере очищения ты будешь познавать мудрость. Посмотрите на свою жизнь, государь мой. Как вы проводили ее? В буйных оргиях и разврате, всё получая от общества и ничего не отдавая ему. Вы получили богатство. Как вы употребили его? Что вы сделали для ближнего своего? Подумали ли вы о десятках тысяч ваших рабов, помогли ли вы им физически и нравственно? Нет. Вы пользовались их трудами, чтоб вести распутную жизнь. Вот что вы сделали. Избрали ли вы место служения, где бы вы приносили пользу своему ближнему? Нет. Вы в праздности проводили свою жизнь. Потом вы женились, государь мой, взяли на себя ответственность в руководстве молодой женщины, и что же вы сделали? Вы не помогли ей, государь мой, найти путь истины, а ввергли ее в пучину лжи и несчастья. Человек оскорбил вас, и вы убили его, и вы говорите, что вы не знаете Бога, и что вы ненавидите свою жизнь. Тут нет ничего мудреного, государь мой! – После этих слов, масон, как бы устав от продолжительного разговора, опять облокотился на спинку дивана и закрыл глаза. Пьер смотрел на это строгое, неподвижное, старческое, почти мертвое лицо, и беззвучно шевелил губами. Он хотел сказать: да, мерзкая, праздная, развратная жизнь, – и не смел прерывать молчание.
Масон хрипло, старчески прокашлялся и кликнул слугу.
– Что лошади? – спросил он, не глядя на Пьера.
– Привели сдаточных, – отвечал слуга. – Отдыхать не будете?
– Нет, вели закладывать.
«Неужели же он уедет и оставит меня одного, не договорив всего и не обещав мне помощи?», думал Пьер, вставая и опустив голову, изредка взглядывая на масона, и начиная ходить по комнате. «Да, я не думал этого, но я вел презренную, развратную жизнь, но я не любил ее, и не хотел этого, думал Пьер, – а этот человек знает истину, и ежели бы он захотел, он мог бы открыть мне её». Пьер хотел и не смел сказать этого масону. Проезжающий, привычными, старческими руками уложив свои вещи, застегивал свой тулупчик. Окончив эти дела, он обратился к Безухому и равнодушно, учтивым тоном, сказал ему:
– Вы куда теперь изволите ехать, государь мой?
– Я?… Я в Петербург, – отвечал Пьер детским, нерешительным голосом. – Я благодарю вас. Я во всем согласен с вами. Но вы не думайте, чтобы я был так дурен. Я всей душой желал быть тем, чем вы хотели бы, чтобы я был; но я ни в ком никогда не находил помощи… Впрочем, я сам прежде всего виноват во всем. Помогите мне, научите меня и, может быть, я буду… – Пьер не мог говорить дальше; он засопел носом и отвернулся.
Масон долго молчал, видимо что то обдумывая.
– Помощь дается токмо от Бога, – сказал он, – но ту меру помощи, которую во власти подать наш орден, он подаст вам, государь мой. Вы едете в Петербург, передайте это графу Вилларскому (он достал бумажник и на сложенном вчетверо большом листе бумаги написал несколько слов). Один совет позвольте подать вам. Приехав в столицу, посвятите первое время уединению, обсуждению самого себя, и не вступайте на прежние пути жизни. Затем желаю вам счастливого пути, государь мой, – сказал он, заметив, что слуга его вошел в комнату, – и успеха…
Проезжающий был Осип Алексеевич Баздеев, как узнал Пьер по книге смотрителя. Баздеев был одним из известнейших масонов и мартинистов еще Новиковского времени. Долго после его отъезда Пьер, не ложась спать и не спрашивая лошадей, ходил по станционной комнате, обдумывая свое порочное прошедшее и с восторгом обновления представляя себе свое блаженное, безупречное и добродетельное будущее, которое казалось ему так легко. Он был, как ему казалось, порочным только потому, что он как то случайно запамятовал, как хорошо быть добродетельным. В душе его не оставалось ни следа прежних сомнений. Он твердо верил в возможность братства людей, соединенных с целью поддерживать друг друга на пути добродетели, и таким представлялось ему масонство.


Приехав в Петербург, Пьер никого не известил о своем приезде, никуда не выезжал, и стал целые дни проводить за чтением Фомы Кемпийского, книги, которая неизвестно кем была доставлена ему. Одно и всё одно понимал Пьер, читая эту книгу; он понимал неизведанное еще им наслаждение верить в возможность достижения совершенства и в возможность братской и деятельной любви между людьми, открытую ему Осипом Алексеевичем. Через неделю после его приезда молодой польский граф Вилларский, которого Пьер поверхностно знал по петербургскому свету, вошел вечером в его комнату с тем официальным и торжественным видом, с которым входил к нему секундант Долохова и, затворив за собой дверь и убедившись, что в комнате никого кроме Пьера не было, обратился к нему:
– Я приехал к вам с поручением и предложением, граф, – сказал он ему, не садясь. – Особа, очень высоко поставленная в нашем братстве, ходатайствовала о том, чтобы вы были приняты в братство ранее срока, и предложила мне быть вашим поручителем. Я за священный долг почитаю исполнение воли этого лица. Желаете ли вы вступить за моим поручительством в братство свободных каменьщиков?
Холодный и строгий тон человека, которого Пьер видел почти всегда на балах с любезною улыбкою, в обществе самых блестящих женщин, поразил Пьера.
– Да, я желаю, – сказал Пьер.
Вилларский наклонил голову. – Еще один вопрос, граф, сказал он, на который я вас не как будущего масона, но как честного человека (galant homme) прошу со всею искренностью отвечать мне: отреклись ли вы от своих прежних убеждений, верите ли вы в Бога?
Пьер задумался. – Да… да, я верю в Бога, – сказал он.
– В таком случае… – начал Вилларский, но Пьер перебил его. – Да, я верю в Бога, – сказал он еще раз.
– В таком случае мы можем ехать, – сказал Вилларский. – Карета моя к вашим услугам.
Всю дорогу Вилларский молчал. На вопросы Пьера, что ему нужно делать и как отвечать, Вилларский сказал только, что братья, более его достойные, испытают его, и что Пьеру больше ничего не нужно, как говорить правду.
Въехав в ворота большого дома, где было помещение ложи, и пройдя по темной лестнице, они вошли в освещенную, небольшую прихожую, где без помощи прислуги, сняли шубы. Из передней они прошли в другую комнату. Какой то человек в странном одеянии показался у двери. Вилларский, выйдя к нему навстречу, что то тихо сказал ему по французски и подошел к небольшому шкафу, в котором Пьер заметил невиданные им одеяния. Взяв из шкафа платок, Вилларский наложил его на глаза Пьеру и завязал узлом сзади, больно захватив в узел его волоса. Потом он пригнул его к себе, поцеловал и, взяв за руку, повел куда то. Пьеру было больно от притянутых узлом волос, он морщился от боли и улыбался от стыда чего то. Огромная фигура его с опущенными руками, с сморщенной и улыбающейся физиономией, неверными робкими шагами подвигалась за Вилларским.
Проведя его шагов десять, Вилларский остановился.
– Что бы ни случилось с вами, – сказал он, – вы должны с мужеством переносить всё, ежели вы твердо решились вступить в наше братство. (Пьер утвердительно отвечал наклонением головы.) Когда вы услышите стук в двери, вы развяжете себе глаза, – прибавил Вилларский; – желаю вам мужества и успеха. И, пожав руку Пьеру, Вилларский вышел.
Оставшись один, Пьер продолжал всё так же улыбаться. Раза два он пожимал плечами, подносил руку к платку, как бы желая снять его, и опять опускал ее. Пять минут, которые он пробыл с связанными глазами, показались ему часом. Руки его отекли, ноги подкашивались; ему казалось, что он устал. Он испытывал самые сложные и разнообразные чувства. Ему было и страшно того, что с ним случится, и еще более страшно того, как бы ему не выказать страха. Ему было любопытно узнать, что будет с ним, что откроется ему; но более всего ему было радостно, что наступила минута, когда он наконец вступит на тот путь обновления и деятельно добродетельной жизни, о котором он мечтал со времени своей встречи с Осипом Алексеевичем. В дверь послышались сильные удары. Пьер снял повязку и оглянулся вокруг себя. В комнате было черно – темно: только в одном месте горела лампада, в чем то белом. Пьер подошел ближе и увидал, что лампада стояла на черном столе, на котором лежала одна раскрытая книга. Книга была Евангелие; то белое, в чем горела лампада, был человечий череп с своими дырами и зубами. Прочтя первые слова Евангелия: «Вначале бе слово и слово бе к Богу», Пьер обошел стол и увидал большой, наполненный чем то и открытый ящик. Это был гроб с костями. Его нисколько не удивило то, что он увидал. Надеясь вступить в совершенно новую жизнь, совершенно отличную от прежней, он ожидал всего необыкновенного, еще более необыкновенного чем то, что он видел. Череп, гроб, Евангелие – ему казалось, что он ожидал всего этого, ожидал еще большего. Стараясь вызвать в себе чувство умиленья, он смотрел вокруг себя. – «Бог, смерть, любовь, братство людей», – говорил он себе, связывая с этими словами смутные, но радостные представления чего то. Дверь отворилась, и кто то вошел.
При слабом свете, к которому однако уже успел Пьер приглядеться, вошел невысокий человек. Видимо с света войдя в темноту, человек этот остановился; потом осторожными шагами он подвинулся к столу и положил на него небольшие, закрытые кожаными перчатками, руки.
Невысокий человек этот был одет в белый, кожаный фартук, прикрывавший его грудь и часть ног, на шее было надето что то вроде ожерелья, и из за ожерелья выступал высокий, белый жабо, окаймлявший его продолговатое лицо, освещенное снизу.
– Для чего вы пришли сюда? – спросил вошедший, по шороху, сделанному Пьером, обращаясь в его сторону. – Для чего вы, неверующий в истины света и не видящий света, для чего вы пришли сюда, чего хотите вы от нас? Премудрости, добродетели, просвещения?
В ту минуту как дверь отворилась и вошел неизвестный человек, Пьер испытал чувство страха и благоговения, подобное тому, которое он в детстве испытывал на исповеди: он почувствовал себя с глазу на глаз с совершенно чужим по условиям жизни и с близким, по братству людей, человеком. Пьер с захватывающим дыханье биением сердца подвинулся к ритору (так назывался в масонстве брат, приготовляющий ищущего к вступлению в братство). Пьер, подойдя ближе, узнал в риторе знакомого человека, Смольянинова, но ему оскорбительно было думать, что вошедший был знакомый человек: вошедший был только брат и добродетельный наставник. Пьер долго не мог выговорить слова, так что ритор должен был повторить свой вопрос.
– Да, я… я… хочу обновления, – с трудом выговорил Пьер.
– Хорошо, – сказал Смольянинов, и тотчас же продолжал: – Имеете ли вы понятие о средствах, которыми наш святой орден поможет вам в достижении вашей цели?… – сказал ритор спокойно и быстро.
– Я… надеюсь… руководства… помощи… в обновлении, – сказал Пьер с дрожанием голоса и с затруднением в речи, происходящим и от волнения, и от непривычки говорить по русски об отвлеченных предметах.
– Какое понятие вы имеете о франк масонстве?
– Я подразумеваю, что франк масонство есть fraterienité [братство]; и равенство людей с добродетельными целями, – сказал Пьер, стыдясь по мере того, как он говорил, несоответственности своих слов с торжественностью минуты. Я подразумеваю…
– Хорошо, – сказал ритор поспешно, видимо вполне удовлетворенный этим ответом. – Искали ли вы средств к достижению своей цели в религии?
– Нет, я считал ее несправедливою, и не следовал ей, – сказал Пьер так тихо, что ритор не расслышал его и спросил, что он говорит. – Я был атеистом, – отвечал Пьер.
– Вы ищете истины для того, чтобы следовать в жизни ее законам; следовательно, вы ищете премудрости и добродетели, не так ли? – сказал ритор после минутного молчания.