Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты — лекарственное средство. Под торговой маркой «Дикарбимин» позиционировался производителем как лейкопоэтическое средство, под торговой маркой «Ингавирин» как противовирусный и противовоспалительный препарат для лечения и профилактики гриппа (в том числе свиного) и ОРВИ.

Под торговой маркой «Ингавирин» препарат включен Минздравом РФ в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

В США и Западной Европе не зарегистрирован, в списках лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения отсутствует. По данным представителей Формулярного комитета РАМН и Общества специалистов доказательной медицины (ОСДМ), эффективность препарата не доказана.

Ингавирин производится компанией Валента, продажи в России в 2010 году составили 460 тысяч упаковок на сумму 220 млн рублей. В других странах не распространен.

История

Идея разработки препарата зародились во второй половине XX века и принадлежит академику Р. П. Евстегнеевой. По сообщению А. Г. Чучалина, она мечтала создать эффективный препарат для лечения аллергии. Результатом десятилетий опытов и исследований различных природных источников гистамина последователями академика Евстегнеевой стала синтезация нового поколения низкомолекулярных лекарственных препаратов, имеющих мощное антигистаминное действие. В дальнейшем выяснилось, что активное вещество инновационного препарата имеет не просто антигистаминные свойства, а воздействует непосредственно на рецепторы интерферона, а слабость этих рецепторов, как известно, является предпосылкой к развитию как аллергических, так и вирусных заболеваний.

В 2008 году был зарегистрирован Минздравом РФ для рецептурного применению с достаточно скромной доказательной базой (минимально необходимым набором документов), ввиду чего ряд источников ссылается на недостаточность полноценных результатов качественных плацебо-контролируемых клинических исследований эффективности для получения регистрационного удостоверения. Есть мнение, что эпидемия свиного гриппа, начавшаяся вскоре после этого, и рекомендации Минздравсоцразвития в значительной мере способствовали повышению его продаж. В частности, поддержку препарату оказывал главный терапевт РФ Александр Чучалин (ранее — руководитель группы разработчиков препарата), заявлявший в 2009 году о его высокой эффективности против разнообразнейших вирусов, в том числе вируса гриппа А/H1N1: «препарат легко встраивается в геном вируса А/Н1N1 и разрушает его».

Действующее вещество — имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты было зарегистрировано компанией «Валента» под торговыми названиями «Ингавирин» и «Дикарбамин» в 2008 году. Несмотря на то, что под действие Федерального закона № 61-ФЗ они не подпадали ввиду регистрации за 2 года до вступления его в силу (ФЗ от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», в главе 6, статье 12, пункте 6.2 запрещающего производителю регистрацию одного препарата под разными торговыми наименованиями) производитель отозвал регистрационное удостоверение Дикарбамина в 2013 году (до мая 2014 года). По сообщениям ряда источников указывается, что имел место факт получения регистрационного удостоверения препарата, до получения разрешения на проведение III—IV фазы КИ, однако подтверждений данной информации нет.

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты также до 2014 года был зарегистрирован в дозе 100 мг был в России как Дикарбамин — препарат снижающий токсичность цитостатической терапии (ранее в отсутствии данной классификации входил в группу препаратов стимуляции лейкопоэза) у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных новообразований.

Ингавирин (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты в дозах 30 и 90 мг) как противовирусный препарат был зарегистрирован в 2008 году.

Несмотря на одно и то же действующее вещество этих препаратов, в инструкциях по применению представлены противоречивые фармакодинамические данные, что по словам экспертов вероятно обусловлено наличием исследований с «радиометкой» у Дикарбамина ввиду специфики лечения пациентов, у которых он применялся.

Сравнение Дикарбамина и Ингавирина

Содержание имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты

• Ингавирин содержит 90 мг имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты. Курс приема 5-7 дней для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.
• Дикарбамин содержит 100 мг имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты. Курсы приема (до 28 дней) — за 5 дней до и на протяжении всего курса химиотерапии для защиты формулы крови/иммунитета.

Фармакокинетика:

• Действующее вещество препарата Ингавирин «доступными способами в крови не определяется»
• Действующее вещество Дикарбамина «определяется через 10 минут в плазме крови», что объясняется проведенными исследованиями с «радиометкой»

Классификация:

• Ингавирин зарегистрирован как противовирусное и противовоспалительное средство [J05AX] и [L03] и относящийся к фармако-терапевтической группе: противовирусные и иммуностимулирующие средства
• Дикарбамин был зарегистрирован как препарат, снижающий токсичность цитостатической терапии [V03AF], при этом данный препарат относится к фармако-терапевтической группе: противовирусные и иммуностимулирующие средства

Показания:

• Ингавирин предназначен для лечения и профилактики гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция).
• Дикарбамин показан для гематопротекции (защиты крови) у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных новообразований.

Противопоказания:

• Ингавирин применение препарата во время беременности не изучалось, противопоказан детям младше 7 лет (для детской формы 60 мг), а также при индивидуальной непереносимости препарата
• Дикарбамин противопоказан при индивидуальной непереносимости препарата

Отпуск по рецепту:

• Ингавирин до 2012 года продавался по рецепту, с 2012 года получил безрецептурный статус и продаётся без рецепта
• Дикарбамин до 2014 года отпускался по рецепту. В настоящее время не продается и не производится.

Статус:

• Ингавирин — зарегистрирован и продаётся в РФ и ряде стран СНГ.
• Дикарбамин — компания-производитель Валента отозвала регистрационное удостоверение на данный препарат в мае 2014 г.

Ингавирин

Зарубежные публикации по исследованиям препарата Ингавирин или его действующего вещества в базе данных Pubmed ограничиваются материалами 23 международной конференции «Международного общества по антивирусным исследованиям», проходившей в Сан-Франциско (США), где отдельно обсуждалась защитная активность Ингавирина против вирусов гриппа типа А; а также большое количество русскоязычных публикаций, многие из которых выполнены в том числе в соавторстве с разработчиками препарата. В США и Западной Европе препарат не зарегистрирован и на текущий момент препарат не рассматривается в качестве лекарственного средства ни в одной из публикаций Всемирной организации здравоохранения.

Механизм действия препарата

Заявления о механизме действия препарата разнообразны и противоречивы. Данные о механизме действия препарата на сайте производителя и в инструкции противоречат друг другу В частности, на официальном сайте препарата производителем заявляется без каких-либо уточнений, что Ингавирин «сканирует клетки и выборочно лечит зараженные», благодаря чему якобы обеспечивается высокая безопасность препарата.

Действие препарата Ингавирин, по данным сотрудников производителя, направлено не на какой-либо белок вируса, а использует «иную стратегию», а на увеличение количества и активностей интерфероновых рецепторов зараженной клетки^{[нет в источнике]}К:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан). По мнению авторов, не исключается «нейтрализация иммунносупрессирующего действия вируса». Препарат активирует продукцию клетками белков МxA, PKR

При сравнении эффективности на мышах Ингавирин проявил противовирусное действие с меньшей эффективностью по гриппозной пневмонии, чем у Арбидола и римантадина, на основе чего авторы исследования пришли к выводу об отсутствии прямого вирусспецифического действия Ингавирина и предположили, что его эффективность обусловлена «иными фармакологическими свойствами».

Согласно тексту инструкции по применению Ингавирина, «противовирусный механизм его действия связан с подавлением репродукции вируса на этапе ядерной фазы, задержкой миграции вновь синтезированного NP-вируса из цитоплазмы в ядро», в то же время подтверждающих такое заявление публикаций по состоянию на 2014 год обнаружено не было.

Известно, что противовирусная активность препарата in vitro и in vivo должна быть подтверждена в нескольких независимых лабораториях. Исследований, проведенных в других центрах, в доступных источниках не найдено.

По заявлению д.б.н. И. А. Ленёвой, участвовавшей в исследованиях Ингавирина, прямым противовирусным действием препарат не обладает.

Согласно инструкции, препарат обладает противовоспалительной активностью.

Российские клинические испытания

Данные о противовирусной активности Ингавирина ограничены и недостаточно обоснованы. По словам члена Формулярного комитета РАМН Василия Власова, не существует доказательств того, что Ингавирин эффективен.

В инструкции по медицинскому применению противовирусного средства Ингавирин и в других источниках информации нет данных о ингибирующей концентрации препарата (ИК50 — концентрация препарата, подавляющая размножение вируса на 50 % in vitro).

Исследования эффективности Ингавирина доказали, что максимальная нетоксичная концентрация препарата в крови не оказывает противовирусное действие.

Исследования in vitro

В исследовании на культуре клеток собак и куриных эмбрионов отмечено, что концентрация вещества, подавляющая репродукцию вируса в два раза, не достижима. Применение более высокой дозы токсично для клеток.

Исследования на животных

Опубликованы результаты исследования «Экспериментального изучения эффективности препарата Ингавирин в отношении вируса гриппа А (H3N2) на интраназально инфицированных белых мышах»^{[нет в источнике]}К:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан), проведенного в Филиале ФГУ «48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации».

Группой российских ученых из НИИ гриппа при участии сотрудников ВалентаФарм было опубликовано прямое сравнение ингавирина, тамифлю и рибовирина на мышах, в котором было показано, что ингавирин уступает в одинаковых дозах препаратам сравнения по защите чувствительных к вирусу гриппа животных, однако существенно менее токсичен, чем тамифлю и рибовирин. Это позволяет при увеличении дозы в среднем на 30 % в сравнении с тамифлю и рибовирином получать лучший или сравнимый результатК:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)

Показания к применению

Производителем препарат позиционируется для применения при:

• Лечении гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция) у взрослых (90 мг) и детей от 7 до 17 лет (60 мг).
• Профилактике гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций у взрослых.

Побочное действие

Согласно инструкции по применению, единственным побочным эффектом препарата являются редкие аллергические реакции, что предполагает частоту их развития от 1/1000 до 1/10 000.

В клинических исследованиях препарата, побочные эффекты, как правило, вообще не наблюдались.

Однако в одном из российских исследований, несмотря на отсутствие побочных эффектов в группах как Ингавирина, так и сравнения (плацебо, Арбидол), делается вывод «о меньшей токсичности»^{[нет в источнике]}К:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан) Ингавирина.

Ингавирин противопоказан лицам с индивидуальной непереносимостью компонентов препарата (в состав вспомогательных веществ входит лактоза), детям и подросткам до 13 лет и беременным женщинам. В связи с недостаточностью сведений о безопасности препарата его следует с осторожностью назначать и другим пациентам, входящим в категорию риска.

Отрывок, характеризующий Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты

– Это совершенные разбойники, особенно Долохов, – говорила гостья. – Он сын Марьи Ивановны Долоховой, такой почтенной дамы, и что же? Можете себе представить: они втроем достали где то медведя, посадили с собой в карету и повезли к актрисам. Прибежала полиция их унимать. Они поймали квартального и привязали его спина со спиной к медведю и пустили медведя в Мойку; медведь плавает, а квартальный на нем.
– Хороша, ma chere, фигура квартального, – закричал граф, помирая со смеху.
– Ах, ужас какой! Чему тут смеяться, граф?
Но дамы невольно смеялись и сами.
– Насилу спасли этого несчастного, – продолжала гостья. – И это сын графа Кирилла Владимировича Безухова так умно забавляется! – прибавила она. – А говорили, что так хорошо воспитан и умен. Вот всё воспитание заграничное куда довело. Надеюсь, что здесь его никто не примет, несмотря на его богатство. Мне хотели его представить. Я решительно отказалась: у меня дочери.
– Отчего вы говорите, что этот молодой человек так богат? – спросила графиня, нагибаясь от девиц, которые тотчас же сделали вид, что не слушают. – Ведь у него только незаконные дети. Кажется… и Пьер незаконный.
Гостья махнула рукой.
– У него их двадцать незаконных, я думаю.
Княгиня Анна Михайловна вмешалась в разговор, видимо, желая выказать свои связи и свое знание всех светских обстоятельств.
– Вот в чем дело, – сказала она значительно и тоже полушопотом. – Репутация графа Кирилла Владимировича известна… Детям своим он и счет потерял, но этот Пьер любимый был.
– Как старик был хорош, – сказала графиня, – еще прошлого года! Красивее мужчины я не видывала.
– Теперь очень переменился, – сказала Анна Михайловна. – Так я хотела сказать, – продолжала она, – по жене прямой наследник всего именья князь Василий, но Пьера отец очень любил, занимался его воспитанием и писал государю… так что никто не знает, ежели он умрет (он так плох, что этого ждут каждую минуту, и Lorrain приехал из Петербурга), кому достанется это огромное состояние, Пьеру или князю Василию. Сорок тысяч душ и миллионы. Я это очень хорошо знаю, потому что мне сам князь Василий это говорил. Да и Кирилл Владимирович мне приходится троюродным дядей по матери. Он и крестил Борю, – прибавила она, как будто не приписывая этому обстоятельству никакого значения.
– Князь Василий приехал в Москву вчера. Он едет на ревизию, мне говорили, – сказала гостья.
– Да, но, entre nous, [между нами,] – сказала княгиня, – это предлог, он приехал собственно к графу Кирилле Владимировичу, узнав, что он так плох.
– Однако, ma chere, это славная штука, – сказал граф и, заметив, что старшая гостья его не слушала, обратился уже к барышням. – Хороша фигура была у квартального, я воображаю.
И он, представив, как махал руками квартальный, опять захохотал звучным и басистым смехом, колебавшим всё его полное тело, как смеются люди, всегда хорошо евшие и особенно пившие. – Так, пожалуйста же, обедать к нам, – сказал он.


Наступило молчание. Графиня глядела на гостью, приятно улыбаясь, впрочем, не скрывая того, что не огорчится теперь нисколько, если гостья поднимется и уедет. Дочь гостьи уже оправляла платье, вопросительно глядя на мать, как вдруг из соседней комнаты послышался бег к двери нескольких мужских и женских ног, грохот зацепленного и поваленного стула, и в комнату вбежала тринадцатилетняя девочка, запахнув что то короткою кисейною юбкою, и остановилась по средине комнаты. Очевидно было, она нечаянно, с нерассчитанного бега, заскочила так далеко. В дверях в ту же минуту показались студент с малиновым воротником, гвардейский офицер, пятнадцатилетняя девочка и толстый румяный мальчик в детской курточке.
Граф вскочил и, раскачиваясь, широко расставил руки вокруг бежавшей девочки.
– А, вот она! – смеясь закричал он. – Именинница! Ma chere, именинница!
– Ma chere, il y a un temps pour tout, [Милая, на все есть время,] – сказала графиня, притворяясь строгою. – Ты ее все балуешь, Elie, – прибавила она мужу.
– Bonjour, ma chere, je vous felicite, [Здравствуйте, моя милая, поздравляю вас,] – сказала гостья. – Quelle delicuse enfant! [Какое прелестное дитя!] – прибавила она, обращаясь к матери.
Черноглазая, с большим ртом, некрасивая, но живая девочка, с своими детскими открытыми плечиками, которые, сжимаясь, двигались в своем корсаже от быстрого бега, с своими сбившимися назад черными кудрями, тоненькими оголенными руками и маленькими ножками в кружевных панталончиках и открытых башмачках, была в том милом возрасте, когда девочка уже не ребенок, а ребенок еще не девушка. Вывернувшись от отца, она подбежала к матери и, не обращая никакого внимания на ее строгое замечание, спрятала свое раскрасневшееся лицо в кружевах материной мантильи и засмеялась. Она смеялась чему то, толкуя отрывисто про куклу, которую вынула из под юбочки.
– Видите?… Кукла… Мими… Видите.
И Наташа не могла больше говорить (ей всё смешно казалось). Она упала на мать и расхохоталась так громко и звонко, что все, даже чопорная гостья, против воли засмеялись.
– Ну, поди, поди с своим уродом! – сказала мать, притворно сердито отталкивая дочь. – Это моя меньшая, – обратилась она к гостье.
Наташа, оторвав на минуту лицо от кружевной косынки матери, взглянула на нее снизу сквозь слезы смеха и опять спрятала лицо.
Гостья, принужденная любоваться семейною сценой, сочла нужным принять в ней какое нибудь участие.
– Скажите, моя милая, – сказала она, обращаясь к Наташе, – как же вам приходится эта Мими? Дочь, верно?
Наташе не понравился тон снисхождения до детского разговора, с которым гостья обратилась к ней. Она ничего не ответила и серьезно посмотрела на гостью.
Между тем всё это молодое поколение: Борис – офицер, сын княгини Анны Михайловны, Николай – студент, старший сын графа, Соня – пятнадцатилетняя племянница графа, и маленький Петруша – меньшой сын, все разместились в гостиной и, видимо, старались удержать в границах приличия оживление и веселость, которыми еще дышала каждая их черта. Видно было, что там, в задних комнатах, откуда они все так стремительно прибежали, у них были разговоры веселее, чем здесь о городских сплетнях, погоде и comtesse Apraksine. [о графине Апраксиной.] Изредка они взглядывали друг на друга и едва удерживались от смеха.
Два молодые человека, студент и офицер, друзья с детства, были одних лет и оба красивы, но не похожи друг на друга. Борис был высокий белокурый юноша с правильными тонкими чертами спокойного и красивого лица; Николай был невысокий курчавый молодой человек с открытым выражением лица. На верхней губе его уже показывались черные волосики, и во всем лице выражались стремительность и восторженность.
Николай покраснел, как только вошел в гостиную. Видно было, что он искал и не находил, что сказать; Борис, напротив, тотчас же нашелся и рассказал спокойно, шутливо, как эту Мими куклу он знал еще молодою девицей с неиспорченным еще носом, как она в пять лет на его памяти состарелась и как у ней по всему черепу треснула голова. Сказав это, он взглянул на Наташу. Наташа отвернулась от него, взглянула на младшего брата, который, зажмурившись, трясся от беззвучного смеха, и, не в силах более удерживаться, прыгнула и побежала из комнаты так скоро, как только могли нести ее быстрые ножки. Борис не рассмеялся.
– Вы, кажется, тоже хотели ехать, maman? Карета нужна? – .сказал он, с улыбкой обращаясь к матери.
– Да, поди, поди, вели приготовить, – сказала она, уливаясь.
Борис вышел тихо в двери и пошел за Наташей, толстый мальчик сердито побежал за ними, как будто досадуя на расстройство, происшедшее в его занятиях.


Из молодежи, не считая старшей дочери графини (которая была четырьмя годами старше сестры и держала себя уже, как большая) и гостьи барышни, в гостиной остались Николай и Соня племянница. Соня была тоненькая, миниатюрненькая брюнетка с мягким, отененным длинными ресницами взглядом, густой черною косой, два раза обвившею ее голову, и желтоватым оттенком кожи на лице и в особенности на обнаженных худощавых, но грациозных мускулистых руках и шее. Плавностью движений, мягкостью и гибкостью маленьких членов и несколько хитрою и сдержанною манерой она напоминала красивого, но еще не сформировавшегося котенка, который будет прелестною кошечкой. Она, видимо, считала приличным выказывать улыбкой участие к общему разговору; но против воли ее глаза из под длинных густых ресниц смотрели на уезжавшего в армию cousin [двоюродного брата] с таким девическим страстным обожанием, что улыбка ее не могла ни на мгновение обмануть никого, и видно было, что кошечка присела только для того, чтоб еще энергичнее прыгнуть и заиграть с своим соusin, как скоро только они так же, как Борис с Наташей, выберутся из этой гостиной.
– Да, ma chere, – сказал старый граф, обращаясь к гостье и указывая на своего Николая. – Вот его друг Борис произведен в офицеры, и он из дружбы не хочет отставать от него; бросает и университет и меня старика: идет в военную службу, ma chere. А уж ему место в архиве было готово, и всё. Вот дружба то? – сказал граф вопросительно.
– Да ведь война, говорят, объявлена, – сказала гостья.
– Давно говорят, – сказал граф. – Опять поговорят, поговорят, да так и оставят. Ma chere, вот дружба то! – повторил он. – Он идет в гусары.
Гостья, не зная, что сказать, покачала головой.
– Совсем не из дружбы, – отвечал Николай, вспыхнув и отговариваясь как будто от постыдного на него наклепа. – Совсем не дружба, а просто чувствую призвание к военной службе.
Он оглянулся на кузину и на гостью барышню: обе смотрели на него с улыбкой одобрения.
– Нынче обедает у нас Шуберт, полковник Павлоградского гусарского полка. Он был в отпуску здесь и берет его с собой. Что делать? – сказал граф, пожимая плечами и говоря шуточно о деле, которое, видимо, стоило ему много горя.
– Я уж вам говорил, папенька, – сказал сын, – что ежели вам не хочется меня отпустить, я останусь. Но я знаю, что я никуда не гожусь, кроме как в военную службу; я не дипломат, не чиновник, не умею скрывать того, что чувствую, – говорил он, всё поглядывая с кокетством красивой молодости на Соню и гостью барышню.
Кошечка, впиваясь в него глазами, казалась каждую секунду готовою заиграть и выказать всю свою кошачью натуру.
– Ну, ну, хорошо! – сказал старый граф, – всё горячится. Всё Бонапарте всем голову вскружил; все думают, как это он из поручиков попал в императоры. Что ж, дай Бог, – прибавил он, не замечая насмешливой улыбки гостьи.
Большие заговорили о Бонапарте. Жюли, дочь Карагиной, обратилась к молодому Ростову:
– Как жаль, что вас не было в четверг у Архаровых. Мне скучно было без вас, – сказала она, нежно улыбаясь ему.
Польщенный молодой человек с кокетливой улыбкой молодости ближе пересел к ней и вступил с улыбающейся Жюли в отдельный разговор, совсем не замечая того, что эта его невольная улыбка ножом ревности резала сердце красневшей и притворно улыбавшейся Сони. – В середине разговора он оглянулся на нее. Соня страстно озлобленно взглянула на него и, едва удерживая на глазах слезы, а на губах притворную улыбку, встала и вышла из комнаты. Всё оживление Николая исчезло. Он выждал первый перерыв разговора и с расстроенным лицом вышел из комнаты отыскивать Соню.
– Как секреты то этой всей молодежи шиты белыми нитками! – сказала Анна Михайловна, указывая на выходящего Николая. – Cousinage dangereux voisinage, [Бедовое дело – двоюродные братцы и сестрицы,] – прибавила она.
– Да, – сказала графиня, после того как луч солнца, проникнувший в гостиную вместе с этим молодым поколением, исчез, и как будто отвечая на вопрос, которого никто ей не делал, но который постоянно занимал ее. – Сколько страданий, сколько беспокойств перенесено за то, чтобы теперь на них радоваться! А и теперь, право, больше страха, чем радости. Всё боишься, всё боишься! Именно тот возраст, в котором так много опасностей и для девочек и для мальчиков.
– Всё от воспитания зависит, – сказала гостья.
– Да, ваша правда, – продолжала графиня. – До сих пор я была, слава Богу, другом своих детей и пользуюсь полным их доверием, – говорила графиня, повторяя заблуждение многих родителей, полагающих, что у детей их нет тайн от них. – Я знаю, что я всегда буду первою confidente [поверенной] моих дочерей, и что Николенька, по своему пылкому характеру, ежели будет шалить (мальчику нельзя без этого), то всё не так, как эти петербургские господа.
– Да, славные, славные ребята, – подтвердил граф, всегда разрешавший запутанные для него вопросы тем, что всё находил славным. – Вот подите, захотел в гусары! Да вот что вы хотите, ma chere!
– Какое милое существо ваша меньшая, – сказала гостья. – Порох!
– Да, порох, – сказал граф. – В меня пошла! И какой голос: хоть и моя дочь, а я правду скажу, певица будет, Саломони другая. Мы взяли итальянца ее учить.
– Не рано ли? Говорят, вредно для голоса учиться в эту пору.
– О, нет, какой рано! – сказал граф. – Как же наши матери выходили в двенадцать тринадцать лет замуж?
– Уж она и теперь влюблена в Бориса! Какова? – сказала графиня, тихо улыбаясь, глядя на мать Бориса, и, видимо отвечая на мысль, всегда ее занимавшую, продолжала. – Ну, вот видите, держи я ее строго, запрещай я ей… Бог знает, что бы они делали потихоньку (графиня разумела: они целовались бы), а теперь я знаю каждое ее слово. Она сама вечером прибежит и всё мне расскажет. Может быть, я балую ее; но, право, это, кажется, лучше. Я старшую держала строго.
– Да, меня совсем иначе воспитывали, – сказала старшая, красивая графиня Вера, улыбаясь.
Но улыбка не украсила лица Веры, как это обыкновенно бывает; напротив, лицо ее стало неестественно и оттого неприятно.
Старшая, Вера, была хороша, была неглупа, училась прекрасно, была хорошо воспитана, голос у нее был приятный, то, что она сказала, было справедливо и уместно; но, странное дело, все, и гостья и графиня, оглянулись на нее, как будто удивились, зачем она это сказала, и почувствовали неловкость.
– Всегда с старшими детьми мудрят, хотят сделать что нибудь необыкновенное, – сказала гостья.
– Что греха таить, ma chere! Графинюшка мудрила с Верой, – сказал граф. – Ну, да что ж! всё таки славная вышла, – прибавил он, одобрительно подмигивая Вере.
Гостьи встали и уехали, обещаясь приехать к обеду.
– Что за манера! Уж сидели, сидели! – сказала графиня, проводя гостей.


Когда Наташа вышла из гостиной и побежала, она добежала только до цветочной. В этой комнате она остановилась, прислушиваясь к говору в гостиной и ожидая выхода Бориса. Она уже начинала приходить в нетерпение и, топнув ножкой, сбиралась было заплакать оттого, что он не сейчас шел, когда заслышались не тихие, не быстрые, приличные шаги молодого человека.
Наташа быстро бросилась между кадок цветов и спряталась.
Борис остановился посереди комнаты, оглянулся, смахнул рукой соринки с рукава мундира и подошел к зеркалу, рассматривая свое красивое лицо. Наташа, притихнув, выглядывала из своей засады, ожидая, что он будет делать. Он постоял несколько времени перед зеркалом, улыбнулся и пошел к выходной двери. Наташа хотела его окликнуть, но потом раздумала. «Пускай ищет», сказала она себе. Только что Борис вышел, как из другой двери вышла раскрасневшаяся Соня, сквозь слезы что то злобно шепчущая. Наташа удержалась от своего первого движения выбежать к ней и осталась в своей засаде, как под шапкой невидимкой, высматривая, что делалось на свете. Она испытывала особое новое наслаждение. Соня шептала что то и оглядывалась на дверь гостиной. Из двери вышел Николай.
– Соня! Что с тобой? Можно ли это? – сказал Николай, подбегая к ней.
– Ничего, ничего, оставьте меня! – Соня зарыдала.
– Нет, я знаю что.
– Ну знаете, и прекрасно, и подите к ней.
– Соооня! Одно слово! Можно ли так мучить меня и себя из за фантазии? – говорил Николай, взяв ее за руку.
Соня не вырывала у него руки и перестала плакать.
Наташа, не шевелясь и не дыша, блестящими главами смотрела из своей засады. «Что теперь будет»? думала она.
– Соня! Мне весь мир не нужен! Ты одна для меня всё, – говорил Николай. – Я докажу тебе.
– Я не люблю, когда ты так говоришь.
– Ну не буду, ну прости, Соня! – Он притянул ее к себе и поцеловал.
«Ах, как хорошо!» подумала Наташа, и когда Соня с Николаем вышли из комнаты, она пошла за ними и вызвала к себе Бориса.
– Борис, подите сюда, – сказала она с значительным и хитрым видом. – Мне нужно сказать вам одну вещь. Сюда, сюда, – сказала она и привела его в цветочную на то место между кадок, где она была спрятана. Борис, улыбаясь, шел за нею.
– Какая же это одна вещь ? – спросил он.
Она смутилась, оглянулась вокруг себя и, увидев брошенную на кадке свою куклу, взяла ее в руки.
– Поцелуйте куклу, – сказала она.
Борис внимательным, ласковым взглядом смотрел в ее оживленное лицо и ничего не отвечал.
– Не хотите? Ну, так подите сюда, – сказала она и глубже ушла в цветы и бросила куклу. – Ближе, ближе! – шептала она. Она поймала руками офицера за обшлага, и в покрасневшем лице ее видны были торжественность и страх.