Ингибиторы протонного насоса

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск

Ингиби́торы прото́нного насо́са (синонимы: Ингиби́торы прото́нной по́мпы, Ингиби́торы прото́нового насо́са, Ингиби́торы прото́новой по́мпы; часто употребляется аббревиатура ИПП, реже — ИПН) — лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты посредством блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса — Н++-АТФазы. Относятся к антисекреторным препаратам.

По химическому строению все ингибиторы протонного насоса являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро. Различаются ингибиторы протонного насоса только химическими радикалами, которые придают им индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей рН-селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т. п.





Из истории ингибиторов протонного насоса

Первый опытный образец ИПП был синтезирован в 1974 году, в 1975 г. появился первый промышленный образец — тимопразол. Первый препарат из группы ИПП — омепразол был синтезирован в 1979 году[1] в Швеции в «Хэссле» — дочерней фирме компании «АстраЗенека» группой исследователей под руководством Ивана Эстхольма[2]. Он был представлен под торговым наименованием «Лосек» в 1988 году в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов[3]. Этот конгресс признал ингибиторы протонного насоса основной группой кислотоконтролирующих лекарственных средств[1].

«Лосек» имел очень большой коммерческий успех (даже больший, чем появившийся в 2001 году более совершенный «Нексиум» (эзомепразол) той же фирмы). В 1991 году специалисты крупнейшей японской фармацевтической фирмы «Такеда» синтезировали ИПП лансопразол, который стал одним из её самых успешных продуктов[4].

Успехи в создании антисекреторных препаратов привели к тому, что уменьшилось число операций язвенных больных, в частности, операций ваготомии и, в 1993 году, на конференции гастроэнтерологов в Йеле, было принято соглашение о том, что операция ваготомии не может рассматриваться как метод выбора в лечении язвенной болезни[3].

Клиническое использование

Ингибиторы протонного насоса применяются при лечении широкого круга заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе:

Современный подход к терапии кислотозависимых заболеваний часто предполагает отказ от терапии одним типом препарата, и заключается в том, что лечение производится комплексом препаратов по определённой, международно признанной «схеме»[17].

Механизм действия

За продукцию кислоты в желудке отвечают париетальные клетки фундальных желёз. Центральным звеном в секреции соляной кислоты является водородно-калиевая аденозинтрифосфатаза++-АТФаза), которая, будучи встроенная в апикальную (направленную в просвет желудка) мембрану париетальной клетки, выполняет роль протонного насоса, обеспечивающего перенос ионов водорода Н+ через мембрану в пространство желудка в обмен на ионы калия К+ в направлениях, противоположных электрохимическому градиенту для обоих ионов, используя для этого энергию гидролиза молекулы аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). После чего ион калия К+ уже по электрохимическому градиенту транспортируется обратно, вызывая совместный с ним перенос в просвет желудка иона хлора Cl.

Молекулы ингибиторов протонного насоса, накапливаясь во внутриклеточных канальцах париетальных клеток в непосредственной близости от молекул Н++-АТФазы, после некоторых преобразований трансформируются в тетрациклический сульфенамид, который ковалентно включается в цистеиновые группы Н++-АТФазы, делая, тем самым, последнюю неспособной участвовать в процессе транспортировки ионов.

Фармакокинетика

При приеме внутрь ИПН , попадая в кислую среду желудочного сока, могут преждевременно превратиться в сульфенамиды, которые плохо всасываются в кишечнике. Поэтому они применяются в капсулах, устойчивых к действию желудочного сока. Биодоступность омепразола в такой лекарственной форме составляет около 65%, пантопразола – 77%, у лансопразола она вариабельна. Препараты довольно быстро метаболизируются в печени, экскретируются через почки (омепразол, пантопразол) и желудочно-кишечный тракт (лансопразол). Период полувыведения омепразола – 60 минут, пантопразола – 80-90 минут, лансопразола – 90-120 минут. При заболеваниях печени и почек эти величины существенно не изменяются.

Место ингибиторов протонного насоса среди других противоязвенных препаратов

В соответствии с современными представлениям о причинах язвенной болезни и других кислотозависимых заболеваний, важнейшим фактором их развития является нарушение равновесия между кислотно-пептической агрессией и защитными механизмами слизистой оболочки. Препараты, используемые для лечения этих заболеваний, действуют преимущественно либо на звено агрессии, уменьшая объём соляной кислоты и пепсина, либо на защитное звено, стимулируя защитные свойства слизистой оболочки. К последним относят цитопротекторы, препараты, имеющие различные механизмы действия, направленные на стабилизацию защитных свойства слизистой оболочки, заживление эрозий и язв, восстановление структуры и функции эпителия желудочно-кишечного тракта[18].

Антациды уменьшают кислотность желудочного содержимого за счет химического взаимодействия с соляной кислотой. Однако, на попытку нейтрализации кислоты щёлочью организм отвечает увеличением кислотопродукции. Таким образом, кислотность желудочного сока не только не снижается, а часто даже повышается, особенно после окончания действия препарата. Возникает так называемый «кислотный рикошет». Поэтому современные антацидные препараты, кроме кислотонейтрализации, выполняют функции по стимуляции секреции гидрокарбонатов, увеличивают синтез гликопротеинов желудочной слизи, предохраняют эпителий капилляров от ульцерогенных факторов, связывают лизолецитин и жёлчные кислоты[19].

Антихолинергические средства (М-холиноблокаторы) ингибируют М-холинорецепторы, тем самым снижая желудочную секрецию. Их действие не направлено только на холинорецепторы париетальных клеток, они блокируют М-холинорецепторы в различных системах органов. Монотерапия этими препаратами не эффективна и ограничена побочными реакциями. Избирательный М-холиноблокатор пирензепин, действующий на холинорецепторы только фундальных желёз желудка по своей антисекреторной активности не может конкурировать с блокаторами Н2-рецепторов гистамина или ИПП[20].

Значительным продвижением в терапии кислотозависимых заболеваний стало создание антисекреторных препаратов, относящихся к группе блокаторов H2-гистаминовых рецепторов. Стимуляция H2-гистаминовых рецепторов париетальной клетки гистамином является необходимым условием для последующего секретирования соляной кислоты. Блокаторы H2-рецепторов конкурентным образом ингибируют H2-рецепторы, уменьшая, таким образом, продукцию соляной кислоты.

Самыми современными кислотоснижающими препаратами являются ингибиторы протонного насоса, которые встраиваясь в Н++-АТФазу, блокируют транспортировку ею протонов (ионов водорода Н+) в просвет желудка. Продолжительность эффективного антисекреторного действия ИПП определяется тем, что все «заблокированные» Н++-АТФазы заменяются в клетке новыми за 72-96 часов (а половина Н++-АТФаз — за 30-48 часов)[21], что заметно больше, чем время действия любого другого противоязвенного препарата.

В настоящее время разрабатывается новая серия блокаторов Н++-АТФазы, так называемые антагонисты кислотного насоса (англ. acid pump antagonist), которые, в отличие от ингибиторов протонного насоса, блокируют механизм транспортировки Н++-АТФазой ионов калия К+[22].

Критерии оценки антисекреторного эффекта препаратов

Оценка антисекреторного действия различных препаратов проводится с помощью суточной рН-метрии.

Для оценки антисекреторного эффекта применяют следующие критерии:

  • продолжительность латентного периода — время от момента приёма препарата до того момента, когда внутрижелудочная кислотность достигнет уровня рН = 4 (этот момент считается временем начала действия препарата)[7][10][15][21];
  • продолжительность времени действия препарата — время от момента начала действия, до момента, когда величина внутрижелудочного рН станет меньше 4[15] (при этом допускается, что во время периода действия рН опускается ниже 4, а затем опять поднимается) или 3[7][21];
  • среднесуточное значение рН[7][10];
  • процент времени с внутрижелудочным рН > 4 — характеризует выраженность времени действия[10][21];
  • иногда вместо процента времени с внутрижелудочным рН > 4 рассматривают два критерия: процент времени с 4 < рН 7 и процент времени с рН > 7[7].

В соответствии с этими критериями установлено[7], что в отношении продолжительности времени действия, среднесуточного значения рН, процента времени с внутрижелудочным рН > 4 (а также рН > 7) ИПП превосходят блокаторы Н2-рецепторов, среди ИПП лучшие показатели в этом отношении у рабепразола[10][15]. В то же время, в отношении латентного периода такого решающего преимущества у ИПП над блокаторами Н2-рецепторов (фамотидином), нет[7].

Влияние генетических особенностей на терапию ИПП

Известно, что генетические особенности, связанные с расой, а также специфика механизма действия омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола, с одной стороны, и рабепразола, с другой, существенно влияют на ряд различий в выраженности ингибирования кислотообразования в желудке у части пациентов и, соответственно, на эффективность их лечения[23], имеется значительный разброс продолжительности антисекреторного эффекта как по разным ингибиторам протонного насоса, так и индивидуально от 1 до 12 суток[24].

Терапевтический эффект ИПП существенно зависит от скорости выведения препаратов из организма. Метаболизм всех пяти разрешенных в России ИПП происходит в печени с участием изоформ цитохрома Р450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу CYR2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП. В российской популяции показатели распространенности мутаций гена CYP2C19 (wt/wt — гомозиготы, нет мутаций, быстрый метаболизм ИПП; wt/mt — гетерозиготы, одна мутация; mt/mt — две мутации, медленный метаболизм), кодирующего метаболизм ИПП, для представителей европеоидной расы: 50,6 %, 40,5 % и 3,3 %, для монголоидной расы — 34,0 %, 47,6 % и 18,4 %, соответственно. От 8,3 до 20,5 % пациентов резистентны к однократно принятой дозе ИПП. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP2С19 является определяющим фактором того, что скорость наступления и длительность антисекреторного эффекта ИПП у пациентов существенно различаются.[25] Поэтому с целью исключения «неудачи» при терапии ИПП, подбор препаратов рекомендуется проводить под контролем суточной рН-метрии.[26]

Омепразоловая резистентность

В гастроэнтерологии существует понятие «омепразоловая резистентность», означающее поддержание кислотности в теле желудка ниже 4 на протяжении не менее 12 часов при суточном рН-мониторировании после двукратного приема стандартной дозы препарата. По данным В.T. Ивашкина, резистентность у взрослых к ингибиторам протонного насоса в первые сутки приема препаратов колеблется от 25,7 до 42,4 %, а на четвертые сутки — от 5,6 до 27,8 %[1].

Ночной кислотный прорыв

Ещё один феномен, связанный с применением ингибиторов протонного насоса — так называемый «ночной кислотный прорыв» — ночное понижение рН ниже 4 продолжительностью не менее часа, которое встречается у 70 % пациентов, в том числе у здоровых, вне зависимости от типа ИПП[27][28]. Впервые описан в 1998 году Peqhini P. L. c коллегами[29]. До конца причина этого феномена не ясна, но ряд авторов[27][28] объясняет его тем, что вечером, в момент приёма ИПП, не у всех пациентов все Н++-АТФазы находятся в активном состоянии и ИПП не воздействует на неактивированные Н++-АТФазы. Так как время выведения ИПП около часа-полутора, к моменту активации Н++-АТФаз ИПП уже выведен и активированные ночью Н++-АТФазы начинают секретировать соляную кислоту. Известно, что ночной кислотный прорыв никак не связан с резистентностью к некоторым ИПП.

Подбор индивидуальной терапии антисекреторными препаратами

В современной гастроэнтерологии для лечения язвенной болезни применяется около 500 препаратов[30], что косвенно показывает наличие проблемы выбора конкретного препарата (конкретной терапии) в каждом отдельном случае.

Исходя также из перечисленных выше некоторых особенностей терапии ИПП (генетика, резистентность, ночные кислотные прорывы и другое) можно утверждать, что какого-либо одного «самого современного» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует, назначение антисекреторных средств должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН-метрии или гастроскопии[1][24].

Общие характеристики ингибиторов протонного насоса

Ингибиторы протонного насоса обладают общими для всех препаратов чертами[23]:

  • похожий механизм действия, главным звеном которого является блокирование Н+/К±АТФазы;
  • быстрое всасывание в двенадцатиперстной и других отделах тонкой кишки;
  • неустойчивость к воздействию кислого содержимого желудка;
  • высокие уровни активации в кислой среде;
  • короткий период полувыведения (T1/2): не более 1 — 1,7 часа (который может быть несколько больше при почечной недостаточности);
  • увеличение эффективности некоторых неустойчивых в кислой среде препаратов за счёт подъёма уровня рН в желудке;
  • риск осложнений после лечения ИПП у беременных, а также у родившихся у них детей;
  • врождённая или приобретённая резистентность к препаратам у части (до 10 %) пациентов;
  • около 3 — 10 % пациентов имеют те или иные генетические особенности, которые сказываются на эффективности препарата, времени полувыделения, скорости метаболизма и других. важных для излечения, характеристиках.

Противопоказания и ограничения при применении ИПН

В общем противопоказаниями и ограничениями к применению ИПН являются: гиперчувствительность к замещенным бензимидазолам (фактически к ИПН), беременность (в инструкциях к некоторым препаратам содержится формулировка: допускается к применению, если польза для беременной превышает риск для матери и плода), кормление грудью, детский возраст, для некоторых ИПН — заболевания печени.[31] Конкретные противопоказания и ограничения к применению указаны в инструкциях, прилагаемых к каждому препарату.

Отсутствие в России разрешения на терапию ИПН детей раннего возраста

В Российской Федерации отсутствуют разрешения на приём ИПН детьми раннего возраста, несмотря на то, что они прошли все необходимые испытания за рубежом и применяются в развитых странах. Таким образом врач, зная об их эффективности и безопасности, не может сделать соответствующее назначение, иначе он нарушает действующие законодательные нормы.[32]

Длительный или в больших дозах приём ИПН повышает риск перелома костей

По информации FDA при приёме ИПН в течение года и дольше или в больших дозах повышается риск переломов бедра, запястья и позвоночника.[33]

Ингибиторы протонного насоса в классификаторах и перечнях

  • В Анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ) существует отдельная группа «Ингибиторы протонного насоса», имеющая код A02BC и входящая в раздел A02B «Противоязвенные препараты»[34]. В международном аналоге АТХ — классификаторе ATC раздел A02B называется «Препараты для лечения язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезней» (англ. Drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux diaseas (GORD))[35].
  • Группу A02BC «Ингибиторы протонного насоса» образуют следующие препараты: омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол.
  • В АТХ также существует группа A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori», которая предусматривает использование омепразола, пантопразола, лансопразола и эзомепразола в составе комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori.
  • Кроме входящих в группу A02BC, к ингибиторам протонного насоса относится также тенатопразол[36], новый препарат, который ещё не допущен к применению и не включён в соответствующие реестры.
  • В Фармакологическим указателе также имеется отдельная группа «ингибиторы протонного насоса», которая входит в категорию «Желудочно-кишечные средства»[37].
  • Один ИПП — омепразол (капсулы; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; таблетки, покрытые оболочкой) включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (в раздел «А02В. „Препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)“»[38]).
  • Стандарты медицинской помощи, утверждённые Минздравсоцразвития России, определяют, что при лечении больных:
    • язвой желудка и двенадцатиперстной кишки[39] ИПП используются в 10 % случаев, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью[40] — в 90 %, в том числе, в 50 % из них назначается омепразол (курсовая доза 560—900 мг), в других 50 % — рабепразол (450—560 мг);
    • хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией ИПП используются в 70 % случаев, в том числе, в 25 % из них назначается омепразол (курсовая доза 280 мг), ещё в 25 % — рабепразол (280 мг)[41];
    • пищеводом Баретта ИПП используются в 80 % случаев при стационарной помощи[42] и в 100 % — при амбулаторной[43], в том числе, в 10 % из них назначается омепразол (курсовая доза 560—1200 мг), в остальных 90 % — рабепразол (при стационарной помощи; 280 мг) или эзомепразол (при амбулаторной; 2,4 г);
    • с термическими и химическими ожогами пищевода — в 40 % случаев назначается омепразол (курсовая доза 400 мг), в 10 % — лансопразол (300 мг), в 10 % — эзомепразол (200 мг), в 10 % — рабепразол (200 мг)[44].
  • В России разрешены к применению шесть ИПП: омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол и декслансопразол (Дексилант®)[31].
  • Food and Drug Administration (государственный орган США) одобрены следующие 6 ИПП (указаны годы одобрения и торговые наименования лекарств во время первых регистраций): омепразол (1989, Losec), лансопразол (1995, Prevacid), рабепразол (1999, AcipHex), пантопразол (2000, Protonix), эзомепразол (2001, Nexium)[45] и декслансопразол (2009, Kapidex)[46].

Напишите отзыв о статье "Ингибиторы протонного насоса"

Примечания

  1. 1 2 3 4 Бельмер С. В. [www.gastroscan.ru/above/belm12.htm Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний]. Доктор. Ру. 2004, № 6, с. 6-9.
  2. Шведские изобретения и открытия. [quality-of-life.ru/upload/Sweden_se/Russian/fact_sheets/Swedish_inventions_and_discoveries_OD91b.pdf Из побеждённых в победители]. Инфобюллетень, январь 2007, с. 3.
  3. 1 2 Ивашкин В. Т. [www.gastroscan.ru/batra2/ivash03.htm Школа клинициста]. Медицинский вестник. 14.06.2006, c. 9-10.
  4. Официальный сайт Takeda Pharmaceutical. [www.takeda.com/about-takeda/history/article_77.html Lansoprazole].
  5. Звягин А. А., Щербаков П. Л., Почивалов А. В., Кашников В. В. [www.ssmu.ru/bull/05/p2/3357.doc Эзомепразол (нексиум) в лечении функциональной диспепсии у детей по данным суточного рН-мониторирования]. Бюллетень сибирской медицины, 2005.
  6. Охлобыстин А. В. [www.gastroscan.ru/doctor/ohl05.htm Диагностика и лечение синдрома Золлингера-Эллисона]. Русский Медицинский журнал. — 1998. — Т. 6. — № 7.
  7. 1 2 3 4 5 6 7 Калмыкова Е. А., Лучинкин И. Г., Сардаров Р. Ш., Силуянов С. В., Сохикян М. Б., Ступин В. А., Токарева Е. Ю. [www.rmj.ru/articles_5741.htm Инъекционные формы блокаторов желудочной секреции в профилактике рецидивов язвенных кровотечений]. РМЖ, 2007, т. 15, № 29.
  8. Брискин Б. C., Гарсия Х. С. [www.pharmateca.ru/cgi-bin/statyi.pl?full=1&magid=59&mid=1085056570&sid=709 Возможности использования ингибитора протонной помпы омепразола (лосек) для лечения кровоточащих дуоденальных язв]. Фарматека, № 4-5 (100) 2005.
  9. Прохорова Л. И., Давыдова А. Н. [www.volgmed.ru/science/s/recommendation_01_esophagus_reflux_childhood.pdf Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей]. ВолГМУ, 2007.
  10. 1 2 3 4 5 Корниенко Е. А., Клочко О. Г. [www.gastroscan.ru/ulcer/korn01.htm Выбор ингибиторов протонной помпы при лечении детей]. Вопросы детской диетологии. 2004, т. 2, № 2.
  11. Афиногенова О. Б., Давыдов Б. И. [www.medpressa.kuzdrav.ru/files/MiD/MID2004_4.pdf Современные проблемы гастродуоденита у детей и подростков]. Мать и дитя, № 4(19), 2004.
  12. Литература в статье «Пищевод Барретта».
  13. Антонова Е. А., Герасимова Т. А., Луппова Н. Е., Орлов А. В., Приворотский В. Ф., Романюк Ф. П. [www.rmj.ru/articles_453.htm Заболевания респираторного тракта у детей, ассоциированные с гастроэзофагеальным рефлюксом]. РМЖ, 2004, т.12 № 3.
  14. Бейтуганова И. М., Чучалин А. Г. [www.gastroscan.ru/gerb/bey.htm Рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма]. РМЖ, т. 6, № 17, 1998.
  15. 1 2 3 4 Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Пирогова А. И., Овсянникова Е. В. [www.m-vesti.ru/downloads/kp3-03.pdf Эффективность париета в комплексной терапии обострения хронического панкреатита]. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. № 3, 2003, с. 18-24.
  16. Алексеева О. П., Долбин И. В., Пикулев Д. В. [web.archive.org/web/20081203044403/www.gma.nnov.ru/NGMA/admin/mag/820.pdf Сочетанное течение ишемической болезни сердца и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни]. НМЖ, 7, 2006, с. 7-12.
  17. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Баранская Е. К., Лапина Т. Л., Хакимова Д. Р. [www.i-s.ru/jazv.htm Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни]. М.: 2002.
  18. Яковенко А. В., Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. и др. [www.gastroscan.ru/batra2/yako02.htm Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка]. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006, № 2, с.1-4.
  19. Ильченко А. А., Селезнева Э. Я. [medi.ru/doc/6790405.htm Внутрижелудочная рН-метрия в оценке кислото-нейтрализующей активности антацидов]. Российский Гастроэнтерологический журнал, № 4, 1999.
  20. Нурмухаметова Е. А. [www.old.consilium-medicum.com/media/provisor/01_04/23.shtml Препараты для лечения кислотно-пептических заболеваний]. Consilium Provisorum. № 4, т.1, 2001.
  21. 1 2 3 4 Яковенко А. В. [www.i-s.ru/jak24a.htm рН-метрия в клинической практике.] Учебно-методическое пособие. Федеральный гастроэнтерологический центр МЗ РФ, 2001, 35 с.
  22. Yeo. M et all. [www.agcg.re.kr/attach/oxb_down.php?d=m_19&t=19_51_0.file&m=1&n=2006-3논문.pdf The Novel Acid Pump Antagonists for Anti-secretory Actions with Their Peculiar Application Biyond Acid Suppression]. J. Clin. Biobem. Nutr., 38, 1—8, Jan 2006.
  23. 1 2 Васильев Ю. В. [www.rusmg.ru/php/content.php?id=8736 Ингибиторы протонного насоса]. Лечащий Врач, 2007, № 1.
  24. 1 2 Бредихина Н. А., Кованова Л. А. [www.gastroscan.ru/above6/bre03.htm Индивидуальные варианты антисекреторного эффекта различных ИПН при кислотозависимых состояниях]. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Приложение № 1 2007, с. 33-34.
  25. Никонов Е. Л. [www.gastroscan.ru/literature/authors/1253 Клинико-патогенетические особенности различных видов антисекреторной терапии у больных кислото-зависимыми заболеваниями.] Автореферат дисс. д.м.н., 14.00.05 — внутренние болезни. РГМУ, ДГМУ, ИПК СЗ, Москва, 2004.
  26. Хавкин А. И., Жихарева Н. С., Дроздовская Н. В. [www.gastroscan.ru/literature/authors/1257 Медикаментозная терапия язвенной болезни у детей.] Лечащий врач. — 2006. — № 1. — с. 26-30.
  27. 1 2 Fass R. [www.turner-white.com/memberfile.php?PubCode=hp_dec04_acid.pdf Nocturnal Acid Breakpthrough: A Critical Assesment]. Hospital Phisician, Dec 2004, рр. 47-52.
  28. 1 2 Пасечников В. Д., Пасечников Д. В. [www.gastroscan.ru/above6/pas15.htm Клиническое значение феномена ночного кислотного прорыва при применении ингибиторов протонной помпы]. Фарматека. Гастроэнтерология. 2004. № 13 (90).
  29. Peqhini P. L., Katz P. O., Bracy N. A., Castell D. O. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9625124 Nocturnal recovery of gastric acid secretion with twice-daily dosing of proton pump inhibitors]. Am J Gastroenterol. 1998 May;93(5):763-7.
  30. Гастроэнтерологический портал России. [www.gastroportal.ru/php/content.php?id=305 Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. Часть 2.].
  31. 1 2 Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. [www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1680.htm Омепразол], [www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2670.htm пантопразол], [www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2463.htm лансопразол], [www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2809.htm рабепразол], [www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3090.htm эзомепразол], [www.rlsnet.ru/mnn_index_id_6532.htm декслансопразол].
  32. Эрдес С. И. [www.gastroscan.ru/literature/authors/5082 Структура гастроэнтерологической заболеваемости у детей стала иной]. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2011. № 5. С. 4-6.
  33. Управление по контролю качества продуктов и лекарств США. [www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm213377.htm FDA. Possible Fracture Risk with High Dose, Long-term Use of Proton Pump Inhibitors] (перевод на русский: [www.gastroscan.ru/literature/authors/3427 FDA предупреждает: ингибиторы протонной помпы повышают риск переломов]). 25 мая 2010.
  34. РеЛеС.ру. Анатомо-Терапевтически-Химическая (АТХ) классификация. [www.reles.ru/cat/atxguide/27/ Противоязвенные препараты].
  35. The WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. [www.whocc.no/atcddd/ A02B Drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux diaseas (GORD). Войти в «Complete ATC index 2008», ввести код A02BC, установить флаг «АТС» и нажать «search».].
  36. Galmiche J, Bruley Des Varannes S, Ducrotté P, Sacher-Huvelin S, Vavasseur F, Taccoen A, Fiorentini P, Homerin M (2004). «Tenatoprazole, a novel proton pump inhibitor with a prolonged plasma half-life: effects on intragastric pH and comparison with esomeprazole in healthy volunteers.». Aliment Pharmacol Ther 19 (6): 655–62. DOI:10.1111/j.1365-2036.2004.01893.x. PMID 15023167.
  37. РеЛеС.ру. Фармакологический указатель. [www.reles.ru/cat/pharmguide/107/ Желудочно-кишечные средства].
  38. [www.rg.ru/2010/01/13/perechenlek-dok.html Распоряжение Правительства Российской Федерации от 30.12.2009 № 2135-р.]. Российская газета. Федеральный выпуск № 5082 от 13 января 2010 г.
  39. Стандарт медицинской помощи больным язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. [www.gastroscan.ru/literature/authors/2353 Приказ Минздравсоцразвития от 22.11.2004 N 241]
  40. Стандарт медицинской помощи больным гастроэзофагальным рефлюксом. [www.gastroscan.ru/literature/authors/2354 Приказ Минздравсоцразвития от 22.11.2004 N 247]
  41. Стандарт медицинской помощи больным хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией. [www.gastroscan.ru/literature/authors/2355 Приказ Минздравсоцразвития от 22.11.2004 N 248]
  42. Стандарт медицинской помощи больным с другими болезнями пищевода (Пищевод Баретта). [www.gastroscan.ru/above2/prikaz652.htm Утвержден Приказом Минздравсоцразвития от 27.10.2005, № 652]
  43. Стандарт медицинской помощи больным язвой пищевода. [www.gastroscan.ru/prikazmz.htm#a1 Приказ Минздравсоцразвития от 20.01.2006, N 32]
  44. Стандарт медицинской помощи больным с термическими и химическими ожогами пищевода. [www.gastroscan.ru/literature/authors/2357 Приказ Минздравсоцразвития от 06.07.2006 г., N 525]
  45. Mandy L. [www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/pharmacy/julyaugust2001/esomeprazole.htm Esomeprazole (Nexium™): A New Proton Pump Inhibitor]. The Cleveland Clinic Center for Continuing Education. Pharmacotherapy Update. Vol. IV, No. IV July/August 2001.
  46. [www.takeda.com/press/article_32521.html FDA Approves KAPIDEX (dexlansoprazole) delayed release capsules for the Treatment of GERD]

Источники

  • Лопина О. Д., Котлобай А. А., Рубцов А. М. [www.gastroscan.ru/batra2/lop01.htm Молекулярные механизмы регуляции секреции соляной кислоты слизистой оболочки желудка.] Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997, № 6, с. 15-19.
  • Бельмер С. В. и др. [www.gastroscan.ru/tobol2.htm#d Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний]. В кн. «Кислотозависимые состояния у детей». Под. ред. акад. РАМН В. А. Таболина, М.: 1999.

Ссылки

  • Сайт «Функциональная гастроэнтерология». [www.gastroscan.ru/handbook/121/2666 Ингибиторы протонной помпы].

См. также

Отрывок, характеризующий Ингибиторы протонного насоса

– Да, порох, – сказал граф. – В меня пошла! И какой голос: хоть и моя дочь, а я правду скажу, певица будет, Саломони другая. Мы взяли итальянца ее учить.
– Не рано ли? Говорят, вредно для голоса учиться в эту пору.
– О, нет, какой рано! – сказал граф. – Как же наши матери выходили в двенадцать тринадцать лет замуж?
– Уж она и теперь влюблена в Бориса! Какова? – сказала графиня, тихо улыбаясь, глядя на мать Бориса, и, видимо отвечая на мысль, всегда ее занимавшую, продолжала. – Ну, вот видите, держи я ее строго, запрещай я ей… Бог знает, что бы они делали потихоньку (графиня разумела: они целовались бы), а теперь я знаю каждое ее слово. Она сама вечером прибежит и всё мне расскажет. Может быть, я балую ее; но, право, это, кажется, лучше. Я старшую держала строго.
– Да, меня совсем иначе воспитывали, – сказала старшая, красивая графиня Вера, улыбаясь.
Но улыбка не украсила лица Веры, как это обыкновенно бывает; напротив, лицо ее стало неестественно и оттого неприятно.
Старшая, Вера, была хороша, была неглупа, училась прекрасно, была хорошо воспитана, голос у нее был приятный, то, что она сказала, было справедливо и уместно; но, странное дело, все, и гостья и графиня, оглянулись на нее, как будто удивились, зачем она это сказала, и почувствовали неловкость.
– Всегда с старшими детьми мудрят, хотят сделать что нибудь необыкновенное, – сказала гостья.
– Что греха таить, ma chere! Графинюшка мудрила с Верой, – сказал граф. – Ну, да что ж! всё таки славная вышла, – прибавил он, одобрительно подмигивая Вере.
Гостьи встали и уехали, обещаясь приехать к обеду.
– Что за манера! Уж сидели, сидели! – сказала графиня, проводя гостей.


Когда Наташа вышла из гостиной и побежала, она добежала только до цветочной. В этой комнате она остановилась, прислушиваясь к говору в гостиной и ожидая выхода Бориса. Она уже начинала приходить в нетерпение и, топнув ножкой, сбиралась было заплакать оттого, что он не сейчас шел, когда заслышались не тихие, не быстрые, приличные шаги молодого человека.
Наташа быстро бросилась между кадок цветов и спряталась.
Борис остановился посереди комнаты, оглянулся, смахнул рукой соринки с рукава мундира и подошел к зеркалу, рассматривая свое красивое лицо. Наташа, притихнув, выглядывала из своей засады, ожидая, что он будет делать. Он постоял несколько времени перед зеркалом, улыбнулся и пошел к выходной двери. Наташа хотела его окликнуть, но потом раздумала. «Пускай ищет», сказала она себе. Только что Борис вышел, как из другой двери вышла раскрасневшаяся Соня, сквозь слезы что то злобно шепчущая. Наташа удержалась от своего первого движения выбежать к ней и осталась в своей засаде, как под шапкой невидимкой, высматривая, что делалось на свете. Она испытывала особое новое наслаждение. Соня шептала что то и оглядывалась на дверь гостиной. Из двери вышел Николай.
– Соня! Что с тобой? Можно ли это? – сказал Николай, подбегая к ней.
– Ничего, ничего, оставьте меня! – Соня зарыдала.
– Нет, я знаю что.
– Ну знаете, и прекрасно, и подите к ней.
– Соооня! Одно слово! Можно ли так мучить меня и себя из за фантазии? – говорил Николай, взяв ее за руку.
Соня не вырывала у него руки и перестала плакать.
Наташа, не шевелясь и не дыша, блестящими главами смотрела из своей засады. «Что теперь будет»? думала она.
– Соня! Мне весь мир не нужен! Ты одна для меня всё, – говорил Николай. – Я докажу тебе.
– Я не люблю, когда ты так говоришь.
– Ну не буду, ну прости, Соня! – Он притянул ее к себе и поцеловал.
«Ах, как хорошо!» подумала Наташа, и когда Соня с Николаем вышли из комнаты, она пошла за ними и вызвала к себе Бориса.
– Борис, подите сюда, – сказала она с значительным и хитрым видом. – Мне нужно сказать вам одну вещь. Сюда, сюда, – сказала она и привела его в цветочную на то место между кадок, где она была спрятана. Борис, улыбаясь, шел за нею.
– Какая же это одна вещь ? – спросил он.
Она смутилась, оглянулась вокруг себя и, увидев брошенную на кадке свою куклу, взяла ее в руки.
– Поцелуйте куклу, – сказала она.
Борис внимательным, ласковым взглядом смотрел в ее оживленное лицо и ничего не отвечал.
– Не хотите? Ну, так подите сюда, – сказала она и глубже ушла в цветы и бросила куклу. – Ближе, ближе! – шептала она. Она поймала руками офицера за обшлага, и в покрасневшем лице ее видны были торжественность и страх.
– А меня хотите поцеловать? – прошептала она чуть слышно, исподлобья глядя на него, улыбаясь и чуть не плача от волненья.
Борис покраснел.
– Какая вы смешная! – проговорил он, нагибаясь к ней, еще более краснея, но ничего не предпринимая и выжидая.
Она вдруг вскочила на кадку, так что стала выше его, обняла его обеими руками, так что тонкие голые ручки согнулись выше его шеи и, откинув движением головы волосы назад, поцеловала его в самые губы.
Она проскользнула между горшками на другую сторону цветов и, опустив голову, остановилась.
– Наташа, – сказал он, – вы знаете, что я люблю вас, но…
– Вы влюблены в меня? – перебила его Наташа.
– Да, влюблен, но, пожалуйста, не будем делать того, что сейчас… Еще четыре года… Тогда я буду просить вашей руки.
Наташа подумала.
– Тринадцать, четырнадцать, пятнадцать, шестнадцать… – сказала она, считая по тоненьким пальчикам. – Хорошо! Так кончено?
И улыбка радости и успокоения осветила ее оживленное лицо.
– Кончено! – сказал Борис.
– Навсегда? – сказала девочка. – До самой смерти?
И, взяв его под руку, она с счастливым лицом тихо пошла с ним рядом в диванную.


Графиня так устала от визитов, что не велела принимать больше никого, и швейцару приказано было только звать непременно кушать всех, кто будет еще приезжать с поздравлениями. Графине хотелось с глазу на глаз поговорить с другом своего детства, княгиней Анной Михайловной, которую она не видала хорошенько с ее приезда из Петербурга. Анна Михайловна, с своим исплаканным и приятным лицом, подвинулась ближе к креслу графини.
– С тобой я буду совершенно откровенна, – сказала Анна Михайловна. – Уж мало нас осталось, старых друзей! От этого я так и дорожу твоею дружбой.
Анна Михайловна посмотрела на Веру и остановилась. Графиня пожала руку своему другу.
– Вера, – сказала графиня, обращаясь к старшей дочери, очевидно, нелюбимой. – Как у вас ни на что понятия нет? Разве ты не чувствуешь, что ты здесь лишняя? Поди к сестрам, или…
Красивая Вера презрительно улыбнулась, видимо не чувствуя ни малейшего оскорбления.
– Ежели бы вы мне сказали давно, маменька, я бы тотчас ушла, – сказала она, и пошла в свою комнату.
Но, проходя мимо диванной, она заметила, что в ней у двух окошек симметрично сидели две пары. Она остановилась и презрительно улыбнулась. Соня сидела близко подле Николая, который переписывал ей стихи, в первый раз сочиненные им. Борис с Наташей сидели у другого окна и замолчали, когда вошла Вера. Соня и Наташа с виноватыми и счастливыми лицами взглянули на Веру.
Весело и трогательно было смотреть на этих влюбленных девочек, но вид их, очевидно, не возбуждал в Вере приятного чувства.
– Сколько раз я вас просила, – сказала она, – не брать моих вещей, у вас есть своя комната.
Она взяла от Николая чернильницу.
– Сейчас, сейчас, – сказал он, мокая перо.
– Вы всё умеете делать не во время, – сказала Вера. – То прибежали в гостиную, так что всем совестно сделалось за вас.
Несмотря на то, или именно потому, что сказанное ею было совершенно справедливо, никто ей не отвечал, и все четверо только переглядывались между собой. Она медлила в комнате с чернильницей в руке.
– И какие могут быть в ваши года секреты между Наташей и Борисом и между вами, – всё одни глупости!
– Ну, что тебе за дело, Вера? – тихеньким голоском, заступнически проговорила Наташа.
Она, видимо, была ко всем еще более, чем всегда, в этот день добра и ласкова.
– Очень глупо, – сказала Вера, – мне совестно за вас. Что за секреты?…
– У каждого свои секреты. Мы тебя с Бергом не трогаем, – сказала Наташа разгорячаясь.
– Я думаю, не трогаете, – сказала Вера, – потому что в моих поступках никогда ничего не может быть дурного. А вот я маменьке скажу, как ты с Борисом обходишься.
– Наталья Ильинишна очень хорошо со мной обходится, – сказал Борис. – Я не могу жаловаться, – сказал он.
– Оставьте, Борис, вы такой дипломат (слово дипломат было в большом ходу у детей в том особом значении, какое они придавали этому слову); даже скучно, – сказала Наташа оскорбленным, дрожащим голосом. – За что она ко мне пристает? Ты этого никогда не поймешь, – сказала она, обращаясь к Вере, – потому что ты никогда никого не любила; у тебя сердца нет, ты только madame de Genlis [мадам Жанлис] (это прозвище, считавшееся очень обидным, было дано Вере Николаем), и твое первое удовольствие – делать неприятности другим. Ты кокетничай с Бергом, сколько хочешь, – проговорила она скоро.
– Да уж я верно не стану перед гостями бегать за молодым человеком…
– Ну, добилась своего, – вмешался Николай, – наговорила всем неприятностей, расстроила всех. Пойдемте в детскую.
Все четверо, как спугнутая стая птиц, поднялись и пошли из комнаты.
– Мне наговорили неприятностей, а я никому ничего, – сказала Вера.
– Madame de Genlis! Madame de Genlis! – проговорили смеющиеся голоса из за двери.
Красивая Вера, производившая на всех такое раздражающее, неприятное действие, улыбнулась и видимо не затронутая тем, что ей было сказано, подошла к зеркалу и оправила шарф и прическу. Глядя на свое красивое лицо, она стала, повидимому, еще холоднее и спокойнее.

В гостиной продолжался разговор.
– Ah! chere, – говорила графиня, – и в моей жизни tout n'est pas rose. Разве я не вижу, что du train, que nous allons, [не всё розы. – при нашем образе жизни,] нашего состояния нам не надолго! И всё это клуб, и его доброта. В деревне мы живем, разве мы отдыхаем? Театры, охоты и Бог знает что. Да что обо мне говорить! Ну, как же ты это всё устроила? Я часто на тебя удивляюсь, Annette, как это ты, в свои годы, скачешь в повозке одна, в Москву, в Петербург, ко всем министрам, ко всей знати, со всеми умеешь обойтись, удивляюсь! Ну, как же это устроилось? Вот я ничего этого не умею.
– Ах, душа моя! – отвечала княгиня Анна Михайловна. – Не дай Бог тебе узнать, как тяжело остаться вдовой без подпоры и с сыном, которого любишь до обожания. Всему научишься, – продолжала она с некоторою гордостью. – Процесс мой меня научил. Ежели мне нужно видеть кого нибудь из этих тузов, я пишу записку: «princesse une telle [княгиня такая то] желает видеть такого то» и еду сама на извозчике хоть два, хоть три раза, хоть четыре, до тех пор, пока не добьюсь того, что мне надо. Мне всё равно, что бы обо мне ни думали.
– Ну, как же, кого ты просила о Бореньке? – спросила графиня. – Ведь вот твой уже офицер гвардии, а Николушка идет юнкером. Некому похлопотать. Ты кого просила?
– Князя Василия. Он был очень мил. Сейчас на всё согласился, доложил государю, – говорила княгиня Анна Михайловна с восторгом, совершенно забыв всё унижение, через которое она прошла для достижения своей цели.
– Что он постарел, князь Василий? – спросила графиня. – Я его не видала с наших театров у Румянцевых. И думаю, забыл про меня. Il me faisait la cour, [Он за мной волочился,] – вспомнила графиня с улыбкой.
– Всё такой же, – отвечала Анна Михайловна, – любезен, рассыпается. Les grandeurs ne lui ont pas touriene la tete du tout. [Высокое положение не вскружило ему головы нисколько.] «Я жалею, что слишком мало могу вам сделать, милая княгиня, – он мне говорит, – приказывайте». Нет, он славный человек и родной прекрасный. Но ты знаешь, Nathalieie, мою любовь к сыну. Я не знаю, чего я не сделала бы для его счастья. А обстоятельства мои до того дурны, – продолжала Анна Михайловна с грустью и понижая голос, – до того дурны, что я теперь в самом ужасном положении. Мой несчастный процесс съедает всё, что я имею, и не подвигается. У меня нет, можешь себе представить, a la lettre [буквально] нет гривенника денег, и я не знаю, на что обмундировать Бориса. – Она вынула платок и заплакала. – Мне нужно пятьсот рублей, а у меня одна двадцатипятирублевая бумажка. Я в таком положении… Одна моя надежда теперь на графа Кирилла Владимировича Безухова. Ежели он не захочет поддержать своего крестника, – ведь он крестил Борю, – и назначить ему что нибудь на содержание, то все мои хлопоты пропадут: мне не на что будет обмундировать его.
Графиня прослезилась и молча соображала что то.
– Часто думаю, может, это и грех, – сказала княгиня, – а часто думаю: вот граф Кирилл Владимирович Безухой живет один… это огромное состояние… и для чего живет? Ему жизнь в тягость, а Боре только начинать жить.
– Он, верно, оставит что нибудь Борису, – сказала графиня.
– Бог знает, chere amie! [милый друг!] Эти богачи и вельможи такие эгоисты. Но я всё таки поеду сейчас к нему с Борисом и прямо скажу, в чем дело. Пускай обо мне думают, что хотят, мне, право, всё равно, когда судьба сына зависит от этого. – Княгиня поднялась. – Теперь два часа, а в четыре часа вы обедаете. Я успею съездить.
И с приемами петербургской деловой барыни, умеющей пользоваться временем, Анна Михайловна послала за сыном и вместе с ним вышла в переднюю.
– Прощай, душа моя, – сказала она графине, которая провожала ее до двери, – пожелай мне успеха, – прибавила она шопотом от сына.
– Вы к графу Кириллу Владимировичу, ma chere? – сказал граф из столовой, выходя тоже в переднюю. – Коли ему лучше, зовите Пьера ко мне обедать. Ведь он у меня бывал, с детьми танцовал. Зовите непременно, ma chere. Ну, посмотрим, как то отличится нынче Тарас. Говорит, что у графа Орлова такого обеда не бывало, какой у нас будет.


– Mon cher Boris, [Дорогой Борис,] – сказала княгиня Анна Михайловна сыну, когда карета графини Ростовой, в которой они сидели, проехала по устланной соломой улице и въехала на широкий двор графа Кирилла Владимировича Безухого. – Mon cher Boris, – сказала мать, выпрастывая руку из под старого салопа и робким и ласковым движением кладя ее на руку сына, – будь ласков, будь внимателен. Граф Кирилл Владимирович всё таки тебе крестный отец, и от него зависит твоя будущая судьба. Помни это, mon cher, будь мил, как ты умеешь быть…
– Ежели бы я знал, что из этого выйдет что нибудь, кроме унижения… – отвечал сын холодно. – Но я обещал вам и делаю это для вас.
Несмотря на то, что чья то карета стояла у подъезда, швейцар, оглядев мать с сыном (которые, не приказывая докладывать о себе, прямо вошли в стеклянные сени между двумя рядами статуй в нишах), значительно посмотрев на старенький салоп, спросил, кого им угодно, княжен или графа, и, узнав, что графа, сказал, что их сиятельству нынче хуже и их сиятельство никого не принимают.
– Мы можем уехать, – сказал сын по французски.
– Mon ami! [Друг мой!] – сказала мать умоляющим голосом, опять дотрогиваясь до руки сына, как будто это прикосновение могло успокоивать или возбуждать его.
Борис замолчал и, не снимая шинели, вопросительно смотрел на мать.
– Голубчик, – нежным голоском сказала Анна Михайловна, обращаясь к швейцару, – я знаю, что граф Кирилл Владимирович очень болен… я затем и приехала… я родственница… Я не буду беспокоить, голубчик… А мне бы только надо увидать князя Василия Сергеевича: ведь он здесь стоит. Доложи, пожалуйста.
Швейцар угрюмо дернул снурок наверх и отвернулся.
– Княгиня Друбецкая к князю Василию Сергеевичу, – крикнул он сбежавшему сверху и из под выступа лестницы выглядывавшему официанту в чулках, башмаках и фраке.
Мать расправила складки своего крашеного шелкового платья, посмотрелась в цельное венецианское зеркало в стене и бодро в своих стоптанных башмаках пошла вверх по ковру лестницы.
– Mon cher, voue m'avez promis, [Мой друг, ты мне обещал,] – обратилась она опять к Сыну, прикосновением руки возбуждая его.
Сын, опустив глаза, спокойно шел за нею.
Они вошли в залу, из которой одна дверь вела в покои, отведенные князю Василью.
В то время как мать с сыном, выйдя на середину комнаты, намеревались спросить дорогу у вскочившего при их входе старого официанта, у одной из дверей повернулась бронзовая ручка и князь Василий в бархатной шубке, с одною звездой, по домашнему, вышел, провожая красивого черноволосого мужчину. Мужчина этот был знаменитый петербургский доктор Lorrain.
– C'est donc positif? [Итак, это верно?] – говорил князь.
– Mon prince, «errare humanum est», mais… [Князь, человеку ошибаться свойственно.] – отвечал доктор, грассируя и произнося латинские слова французским выговором.
– C'est bien, c'est bien… [Хорошо, хорошо…]
Заметив Анну Михайловну с сыном, князь Василий поклоном отпустил доктора и молча, но с вопросительным видом, подошел к ним. Сын заметил, как вдруг глубокая горесть выразилась в глазах его матери, и слегка улыбнулся.
– Да, в каких грустных обстоятельствах пришлось нам видеться, князь… Ну, что наш дорогой больной? – сказала она, как будто не замечая холодного, оскорбительного, устремленного на нее взгляда.
Князь Василий вопросительно, до недоумения, посмотрел на нее, потом на Бориса. Борис учтиво поклонился. Князь Василий, не отвечая на поклон, отвернулся к Анне Михайловне и на ее вопрос отвечал движением головы и губ, которое означало самую плохую надежду для больного.
– Неужели? – воскликнула Анна Михайловна. – Ах, это ужасно! Страшно подумать… Это мой сын, – прибавила она, указывая на Бориса. – Он сам хотел благодарить вас.
Борис еще раз учтиво поклонился.
– Верьте, князь, что сердце матери никогда не забудет того, что вы сделали для нас.
– Я рад, что мог сделать вам приятное, любезная моя Анна Михайловна, – сказал князь Василий, оправляя жабо и в жесте и голосе проявляя здесь, в Москве, перед покровительствуемою Анною Михайловной еще гораздо большую важность, чем в Петербурге, на вечере у Annette Шерер.
– Старайтесь служить хорошо и быть достойным, – прибавил он, строго обращаясь к Борису. – Я рад… Вы здесь в отпуску? – продиктовал он своим бесстрастным тоном.
– Жду приказа, ваше сиятельство, чтоб отправиться по новому назначению, – отвечал Борис, не выказывая ни досады за резкий тон князя, ни желания вступить в разговор, но так спокойно и почтительно, что князь пристально поглядел на него.
– Вы живете с матушкой?
– Я живу у графини Ростовой, – сказал Борис, опять прибавив: – ваше сиятельство.
– Это тот Илья Ростов, который женился на Nathalie Шиншиной, – сказала Анна Михайловна.
– Знаю, знаю, – сказал князь Василий своим монотонным голосом. – Je n'ai jamais pu concevoir, comment Nathalieie s'est decidee a epouser cet ours mal – leche l Un personnage completement stupide et ridicule.Et joueur a ce qu'on dit. [Я никогда не мог понять, как Натали решилась выйти замуж за этого грязного медведя. Совершенно глупая и смешная особа. К тому же игрок, говорят.]
– Mais tres brave homme, mon prince, [Но добрый человек, князь,] – заметила Анна Михайловна, трогательно улыбаясь, как будто и она знала, что граф Ростов заслуживал такого мнения, но просила пожалеть бедного старика. – Что говорят доктора? – спросила княгиня, помолчав немного и опять выражая большую печаль на своем исплаканном лице.
– Мало надежды, – сказал князь.
– А мне так хотелось еще раз поблагодарить дядю за все его благодеяния и мне и Боре. C'est son filleuil, [Это его крестник,] – прибавила она таким тоном, как будто это известие должно было крайне обрадовать князя Василия.
Князь Василий задумался и поморщился. Анна Михайловна поняла, что он боялся найти в ней соперницу по завещанию графа Безухого. Она поспешила успокоить его.
– Ежели бы не моя истинная любовь и преданность дяде, – сказала она, с особенною уверенностию и небрежностию выговаривая это слово: – я знаю его характер, благородный, прямой, но ведь одни княжны при нем…Они еще молоды… – Она наклонила голову и прибавила шопотом: – исполнил ли он последний долг, князь? Как драгоценны эти последние минуты! Ведь хуже быть не может; его необходимо приготовить ежели он так плох. Мы, женщины, князь, – она нежно улыбнулась, – всегда знаем, как говорить эти вещи. Необходимо видеть его. Как бы тяжело это ни было для меня, но я привыкла уже страдать.
Князь, видимо, понял, и понял, как и на вечере у Annette Шерер, что от Анны Михайловны трудно отделаться.
– Не было бы тяжело ему это свидание, chere Анна Михайловна, – сказал он. – Подождем до вечера, доктора обещали кризис.
– Но нельзя ждать, князь, в эти минуты. Pensez, il у va du salut de son ame… Ah! c'est terrible, les devoirs d'un chretien… [Подумайте, дело идет о спасения его души! Ах! это ужасно, долг христианина…]
Из внутренних комнат отворилась дверь, и вошла одна из княжен племянниц графа, с угрюмым и холодным лицом и поразительно несоразмерною по ногам длинною талией.
Князь Василий обернулся к ней.
– Ну, что он?
– Всё то же. И как вы хотите, этот шум… – сказала княжна, оглядывая Анну Михайловну, как незнакомую.
– Ah, chere, je ne vous reconnaissais pas, [Ах, милая, я не узнала вас,] – с счастливою улыбкой сказала Анна Михайловна, легкою иноходью подходя к племяннице графа. – Je viens d'arriver et je suis a vous pour vous aider a soigner mon oncle . J`imagine, combien vous avez souffert, [Я приехала помогать вам ходить за дядюшкой. Воображаю, как вы настрадались,] – прибавила она, с участием закатывая глаза.
Княжна ничего не ответила, даже не улыбнулась и тотчас же вышла. Анна Михайловна сняла перчатки и в завоеванной позиции расположилась на кресле, пригласив князя Василья сесть подле себя.
– Борис! – сказала она сыну и улыбнулась, – я пройду к графу, к дяде, а ты поди к Пьеру, mon ami, покаместь, да не забудь передать ему приглашение от Ростовых. Они зовут его обедать. Я думаю, он не поедет? – обратилась она к князю.
– Напротив, – сказал князь, видимо сделавшийся не в духе. – Je serais tres content si vous me debarrassez de ce jeune homme… [Я был бы очень рад, если бы вы меня избавили от этого молодого человека…] Сидит тут. Граф ни разу не спросил про него.
Он пожал плечами. Официант повел молодого человека вниз и вверх по другой лестнице к Петру Кирилловичу.


Пьер так и не успел выбрать себе карьеры в Петербурге и, действительно, был выслан в Москву за буйство. История, которую рассказывали у графа Ростова, была справедлива. Пьер участвовал в связываньи квартального с медведем. Он приехал несколько дней тому назад и остановился, как всегда, в доме своего отца. Хотя он и предполагал, что история его уже известна в Москве, и что дамы, окружающие его отца, всегда недоброжелательные к нему, воспользуются этим случаем, чтобы раздражить графа, он всё таки в день приезда пошел на половину отца. Войдя в гостиную, обычное местопребывание княжен, он поздоровался с дамами, сидевшими за пяльцами и за книгой, которую вслух читала одна из них. Их было три. Старшая, чистоплотная, с длинною талией, строгая девица, та самая, которая выходила к Анне Михайловне, читала; младшие, обе румяные и хорошенькие, отличавшиеся друг от друга только тем, что у одной была родинка над губой, очень красившая ее, шили в пяльцах. Пьер был встречен как мертвец или зачумленный. Старшая княжна прервала чтение и молча посмотрела на него испуганными глазами; младшая, без родинки, приняла точно такое же выражение; самая меньшая, с родинкой, веселого и смешливого характера, нагнулась к пяльцам, чтобы скрыть улыбку, вызванную, вероятно, предстоящею сценой, забавность которой она предвидела. Она притянула вниз шерстинку и нагнулась, будто разбирая узоры и едва удерживаясь от смеха.
– Bonjour, ma cousine, – сказал Пьер. – Vous ne me гесоnnaissez pas? [Здравствуйте, кузина. Вы меня не узнаете?]
– Я слишком хорошо вас узнаю, слишком хорошо.
– Как здоровье графа? Могу я видеть его? – спросил Пьер неловко, как всегда, но не смущаясь.
– Граф страдает и физически и нравственно, и, кажется, вы позаботились о том, чтобы причинить ему побольше нравственных страданий.
– Могу я видеть графа? – повторил Пьер.
– Гм!.. Ежели вы хотите убить его, совсем убить, то можете видеть. Ольга, поди посмотри, готов ли бульон для дяденьки, скоро время, – прибавила она, показывая этим Пьеру, что они заняты и заняты успокоиваньем его отца, тогда как он, очевидно, занят только расстроиванием.
Ольга вышла. Пьер постоял, посмотрел на сестер и, поклонившись, сказал:
– Так я пойду к себе. Когда можно будет, вы мне скажите.
Он вышел, и звонкий, но негромкий смех сестры с родинкой послышался за ним.
На другой день приехал князь Василий и поместился в доме графа. Он призвал к себе Пьера и сказал ему:
– Mon cher, si vous vous conduisez ici, comme a Petersbourg, vous finirez tres mal; c'est tout ce que je vous dis. [Мой милый, если вы будете вести себя здесь, как в Петербурге, вы кончите очень дурно; больше мне нечего вам сказать.] Граф очень, очень болен: тебе совсем не надо его видеть.
С тех пор Пьера не тревожили, и он целый день проводил один наверху, в своей комнате.
В то время как Борис вошел к нему, Пьер ходил по своей комнате, изредка останавливаясь в углах, делая угрожающие жесты к стене, как будто пронзая невидимого врага шпагой, и строго взглядывая сверх очков и затем вновь начиная свою прогулку, проговаривая неясные слова, пожимая плечами и разводя руками.
– L'Angleterre a vecu, [Англии конец,] – проговорил он, нахмуриваясь и указывая на кого то пальцем. – M. Pitt comme traitre a la nation et au droit des gens est condamiene a… [Питт, как изменник нации и народному праву, приговаривается к…] – Он не успел договорить приговора Питту, воображая себя в эту минуту самим Наполеоном и вместе с своим героем уже совершив опасный переезд через Па де Кале и завоевав Лондон, – как увидал входившего к нему молодого, стройного и красивого офицера. Он остановился. Пьер оставил Бориса четырнадцатилетним мальчиком и решительно не помнил его; но, несмотря на то, с свойственною ему быстрою и радушною манерой взял его за руку и дружелюбно улыбнулся.
– Вы меня помните? – спокойно, с приятной улыбкой сказал Борис. – Я с матушкой приехал к графу, но он, кажется, не совсем здоров.
– Да, кажется, нездоров. Его всё тревожат, – отвечал Пьер, стараясь вспомнить, кто этот молодой человек.
Борис чувствовал, что Пьер не узнает его, но не считал нужным называть себя и, не испытывая ни малейшего смущения, смотрел ему прямо в глаза.
– Граф Ростов просил вас нынче приехать к нему обедать, – сказал он после довольно долгого и неловкого для Пьера молчания.
– А! Граф Ростов! – радостно заговорил Пьер. – Так вы его сын, Илья. Я, можете себе представить, в первую минуту не узнал вас. Помните, как мы на Воробьевы горы ездили c m me Jacquot… [мадам Жако…] давно.
– Вы ошибаетесь, – неторопливо, с смелою и несколько насмешливою улыбкой проговорил Борис. – Я Борис, сын княгини Анны Михайловны Друбецкой. Ростова отца зовут Ильей, а сына – Николаем. И я m me Jacquot никакой не знал.
Пьер замахал руками и головой, как будто комары или пчелы напали на него.
– Ах, ну что это! я всё спутал. В Москве столько родных! Вы Борис…да. Ну вот мы с вами и договорились. Ну, что вы думаете о булонской экспедиции? Ведь англичанам плохо придется, ежели только Наполеон переправится через канал? Я думаю, что экспедиция очень возможна. Вилльнев бы не оплошал!
Борис ничего не знал о булонской экспедиции, он не читал газет и о Вилльневе в первый раз слышал.
– Мы здесь в Москве больше заняты обедами и сплетнями, чем политикой, – сказал он своим спокойным, насмешливым тоном. – Я ничего про это не знаю и не думаю. Москва занята сплетнями больше всего, – продолжал он. – Теперь говорят про вас и про графа.
Пьер улыбнулся своей доброю улыбкой, как будто боясь за своего собеседника, как бы он не сказал чего нибудь такого, в чем стал бы раскаиваться. Но Борис говорил отчетливо, ясно и сухо, прямо глядя в глаза Пьеру.
– Москве больше делать нечего, как сплетничать, – продолжал он. – Все заняты тем, кому оставит граф свое состояние, хотя, может быть, он переживет всех нас, чего я от души желаю…
– Да, это всё очень тяжело, – подхватил Пьер, – очень тяжело. – Пьер всё боялся, что этот офицер нечаянно вдастся в неловкий для самого себя разговор.
– А вам должно казаться, – говорил Борис, слегка краснея, но не изменяя голоса и позы, – вам должно казаться, что все заняты только тем, чтобы получить что нибудь от богача.