Карбамазепин

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
Карбамазепин (Carbamazepinum)
Химическое соединение
ИЮПАК бензо[b][1]бензазепин-11-карбоксамид
Брутто-
формула 		C15H12N2O 
Мол.
масса 		236,26858 г/моль
CAS [www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=298-46-4&rn=1 298-46-4]
PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=2554 2554]
DrugBank [www.drugbank.ca/drugs/APRD00337 APRD00337]
Классификация
Фарм. группа противоэпилептические средства, нормотимики
АТХ [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=N03AF01 N03AF01]
Фармакокинетика
Биодоступность 80 %
Метаболизм печень (при помощи цитохрома CYP3A4)
Период полувыведения первая доза: 25−65 ч. (в среднем около 36 ч.)
повторные дозы: 12−24 ч.
Экскреция 72 % с мочой,
28 % с калом
Лекарственные формы
• таблетки, в том числе с модифицированным высвобождением (200 и 400 мг),
• сироп (100 мг/5 мл)
Торговые названия
«Зептол», «Карбалепсин ретард», «Тегретол», «Финлепсин»

Карбамазепи́н — противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных карбоксамида. В основном используется в качестве противосудорожного препарата при больших судорожных припадках (тонико-клонических эпилептических приступах) и при фокальной психомоторной эпилепсии. В умеренной степени оказывает нормотимическое действие. Механизм действия карбамазепина до конца не изучен, но в целом он имеет сходство с противоэпилептическими препаратами группы производных гидантоина (дифенилгидантоин, фенитоин).

Карбамазепин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов[1]. В анатомо-терапевтической классификации зарегистрирован под кодом [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=N03AF01 N03AF01].





Свойства и получение

По физическим свойствам карбамазепин представляет собой белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде (18 мг/л при температуре 25°С), растворимый в этаноле, пропиленгликоле, ацетоне и других органических растворителях. Температура плавления 190,2 °С.

Структурно карбамазепин близок к трициклическим антидепрессантам (например, имеет структурное сходство с имипрамином).

В готовых лекарственных формах карбамазепин может быть представлен в виде дигидрата.

Синтез карбамазепина[2]:

История

Карбамазепин был открыт в 1953 году химиком Вальтером Шиндлером в Базеле (Швейцария)[3]. В 1960 году Шиндлер разработал метод синтеза этого препарата, противоэпилептические свойства были обнаружены позднее.

В 1962 году карбамазепин стал первым на рынке препаратом, позволяющим лечить невралгию тройничного нерва. С 1965 года он стал использоваться в качестве противосудорожного в Великобритании, а в США был одобрен в 1974 году.

В 1971 году доктора Такезаки и Ханаока впервые использовали карбамазепин в терапии маниакальных синдромов у пациентов, невосприимчивых к антипсихотикам (препараты лития в то время не были доступны в Японии). Доктор Окума, работая независимо, с успехом использовал препарат в этих же целях. Эти два исследования отмечали как противоэпилептические характеристики препарата, так и его свойства, позволяющие подавлять агрессию. Поэтому на протяжении 1970-х годов карбамазепин также исследовался на предмет лечения биполярных расстройств[4].

В России карбамазепин как лекарственное средство впервые был зарегистрирован в мае 1997 года под номером 97/167/1 и на данный момент широко представлен на фармацевтическом рынке под различными торговыми наименованиями, а также в виде дженериков.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм фармакологического действия карбамазепина полностью не изучен. По одной из основных версий, он связан с блокированием натриевых каналов в мембранах нейронов центральной нервной системы, позволяющих нервным клеткам генерировать потенциалы действия. При этом карбамазепин предположительно взаимодействует с рецепторами, связанными с медленными натриевыми каналами, блокируя этим самым их активацию. Уменьшение количества доступных для активации натриевых каналов (терапевтические концентрации препарата выводят из взаимодействия около половины каналов) повышает порог возбудимости нейронов[5]. Таким образом карбамазепин снижает синаптическое проведение импульсов и препятствует возникновению серийных разрядов нейронов, благодаря чему повышается судорожный порог и уменьшается риск развития эпилептического приступа. Аналогичный механизм действия имеет дифенилгидантоин, хотя карбамазепин оказывает более выраженное воздействие на каналы.

Действие карбамазепина может быть связано также с усилением проводимости хлорных каналов, выражающимся в кратковременном воздействии на субъединицы α1, β2, γ2 ГАМКА-рецепторов, ассоциированных с данными каналами. Такой же, хотя и более выраженный, механизм действия имеет фенитоин[6].

Предположены и другие возможные способы действия карбамазепина, обусловливающие его противосудорожное действие: снижение высвобождения возбуждающего нейромедиатора глутамата, увеличение проводимости калиевых каналов или модуляция потенциал-зависимых кальциевых каналов[7].

Фармакокинетика

Карбамазепин, попадая в печень, запускает индукцию экспрессии печёночной микросомальной ферментной системы CYP3A4, которая, в свою очередь, метаболизирует карбамазепин[8]. После начала терапии карбамазепином концентрации его предсказуемы (соответствуют периоду полувыведения) и индивидуальны для каждого пациента. Однако после того, как достаточное количество карбамазепина появилось в тканях печени, активность CYP3A4 повышается, ускоряя клиренс препарата и укорачивая период полувыведения. Автоиндукция будет продолжаться с последующим увеличением дозы, но, как правило, плато достигают в течение 5—7 дней поддерживающей дозы. Увеличение дозы в размере 200 мг каждые 1—2 недели, вероятно, будет необходимо для достижения стабильного противосудорожного эффекта. Стабильные концентрации карбамазепина накапливаются обычно за 2—3 недели после начала терапии[9].

У пациентов с генетическим полиморфизмом метаболизм карбамазепина изменяется, так, например, носителям SCN1A IVS5-91G>A и EPHX1 c.337T>C аллеля требуются более высокие дозы карбамазепина. Кроме того, модели множественной регрессии концентрации доз карбамазепина также показали, что генетические варианты в SCN1A, EPHX1 и UGT2B7 генах интерактивно влияют на концентрацию дозы[10].

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Можно назначать карбамазепин в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. Не следует назначать карбамазепин одновременно с необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ниаламидом и др., фуразолидоном) в связи с возможностью усиления побочных эффектов[11]. Фенобарбитал и гексамидин ослабляют противоэпилептическую активность карбамазепина. Конкурентное использование пропоксифена с карбамазепином может замедлить метаболизм карбамазепина, в результате чего повысится концентрация последнего в крови и увеличится токсичность[12][13].

Применение

Карбамазепин применяют при психомоторной эпилепсии, сильных припадках, смешанных формах (главным образом при комбинации больших припадков с психомоторными проявлениями), локальных формах (посттравматического и постэнцефалитического происхождения). При малых припадках недостаточно эффективен[14].

Карбамазепин применяют для предупреждения развития судорожных припадков при синдроме алкогольной абстиненции (в условиях стационара), спазмах мышц лица при невралгии тройничного нерва, глоссофарингеальной невралгии, болевом синдроме при диабетической невропатии, несахарном диабете центрального генеза, полиурии и полидипсии нейрогормональной природы[13].

Карбамазепин также применяют при лечении аффективных расстройств[15]. По имеющимся данным, препарат эффективен при маниакально-депрессивных состояниях, причём его действие более выражено при маниакальном синдроме, чем при депрессии. Вместе с тем, в отношении приступов депрессии он оказывает профилактический эффект. В ряде случаев карбамазепин более эффективен, чем препараты лития, и менее токсичен. При комбинации с литием могут усилиться нейротоксические побочные явления[16].

В настоящий момент ведётся исследование эффективности карбамазепина в лечении неизбирательного, неподобающего сексуального поведения в лобно-височной деменции[17].

Противопоказания

Препарат противопоказан при нарушениях сердечной проводимости, поражениях печени, гиперчувствительности к карбамазепину[18]. Не рекомендуется назначать препарат во время беременности.

Побочные эффекты

Гипергидроз, раздвоение в глазах, гиперсомния, сопор, желудочное расстройство, метеоризм.

Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны потеря аппетита, тошнота, редко — рвота, головная боль, сонливость, атаксия, нарушение аккомодации. Уменьшение или исчезновение побочных явлений происходит при временном прекращении приёма препарата или уменьшении дозы. Имеются также данные об аллергических реакциях, лейкопении, тромбоцитопении, агранулоцитозе, гепатитах, кожных реакциях, эксфолиативном дерматите. При появлении этих реакций приём препарата прекращают[13].

Следует учитывать возможность появления психических расстройств у больных эпилепсией, прошедших курс лечения карбамазепином.

В процессе лечения карбамазепином необходимо систематически следить за картиной крови. Не рекомендуется назначать препарат во время беременности[13].

Карбамазепин, часто назначаемый в психиатрии и неврологии препарат, производит вредные побочные эффекты в пределах от 33—50 %, хотя большинство из этих побочных эффектов слабые, преходящие и обратимые. Карбамазепин-индуцированная гипонатриемия является достаточно хорошо описанным побочным эффектом и может быть причиной некоторых из более часто отмеченных признаков и симптомов, связанных с побочными эффектами карбамазепина. Предрасполагающие факторы риска, такие как: возраст, доза / уровень карбамазепина и полипрагмазии, были изучены в многочисленных клинических исследованиях, однако минимальный консенсус был найден, касающийся дозировки / уровня карбамазепина и полипрагмазии как предрасполагающих факторов риска, в то время как возраст является наиболее вероятно не предрасполагающим фактором риска в карбамазепин-индуцированной гипонатриемии. Исследования клинических и фундаментальных наук не в состоянии изучить механизм антидиуретического влияния карбамазепина. Наиболее вероятный механизм включает в себя изменение либо чувствительности, либо точки установки осморецептора[19].

Режим дозирования

Основное

Назначают внутрь (во время еды) или после еды взрослым, начиная с 0,1 г (1/2 таблетки) 2—3 раза в день, постепенно увеличивая дозу до 0,4—1,2 г (2—6 таблеток) в день[13].

Средняя суточная доза для детей составляет 20 мг на 1 кг массы тела, то есть в среднем в возрасте до 1 года от 0,1 до 0,2 г в день; от 1 года до 5 лет 0,2—0,4 г; от 5 до 10 лет — 0,4—0,6 г; от 10 до 15 лет — 0,6—1 г в день[20].

При гиперкинезии

Имеются данные об эффективности препарата в ряде случаев у больных с различными гиперкинезами. Начальную дозу 0,1 г постепенно (через 4—5 дней) увеличивали до 0,4—1,2 г в сутки. После 1—4 нед. снижали дозу до 0,1—0,2 г в день, затем в тех же дозах назначали ежедневно или через день в течение 1—2 нед.[20]

При невралгии тройничного нерва

Назначают карбамазепин при невралгии тройничного нерва, начиная с 0,1 г 2 раза в день, затем дозу повышают на 0,1 г в сутки при необходимости до 0,6—0,8 г (в 3—4 приёма). Эффект наступает обычно через 1—3 дня после начала лечения. После исчезновения болей дозу постепенно снижают (до 0,2—0,1 г в день). Назначают препарат длительно; при преждевременной отмене препарата боли могут возобновиться. В настоящее время карбамазепин рассматривается как одно из наиболее эффективных средств при этой патологии[20].

Научные исследования

Карбамазепин и судорожные припадки

Было проведено исследование 480 больных с парциальными и с вторично генерализованными эпилептическими припадками. Больные были случайно распределены по группам, принимающим карбамазепин или вальпроат в течение 1—5 лет. Эффективность обоих препаратов при лечении генерализованных эпилептических припадков была практически одинакова, а при лечении сложных парциальных судорог карбамазепин был более эффективен, чем вальпроат, по четырём из пяти оцениваемых параметров:

  • По общему количеству приступов
  • Числу приступов в месяц
  • Продолжительности периода ремиссии
  • Интенсивности судорожных приступов.

Суммарное число пациентов в ремиссии после испытаний при приёме карбамазепина было 34 % (75 % — при генерализованных тонико-клонических судорогах, 62 % — при сложных парциальных судорогах).

Это позволило сделать вывод о том, что карбамазепин и вальпроат можно применять с одинаковой эффективностью при лечении вторично генерализованных эпилептических припадков, но при сложных парциальных судорогах эффективнее карбамазепин[21].

Карбамазепин и биполярное расстройство

В исследованиях, изучающих влияние галоперидола на купирование маниакального состояния, проведённых с участием 2022 пациентов, удалось показать, что нет особенных различий в эффективности галоперидола, рисперидона, оланзапина, карбамазепина или вальпроатов[22].

Карбамазепин и триггерная зона невралгии тройничного нерва

Чтобы исследовать взаимосвязь между эффективностью карбамазепина и наличием триггерной зоны для диагностики невралгии тройничного нерва, карбамазепин был введён 61 пациенту с подозрением на невралгию тройничного нерва. Все пациенты прошли обследование посредством магнитно-резонансной томографии либо компьютерной томографии. Окончательный диагноз был поставлен челюстно-лицевым хирургом и нейрохирургом. Из 61 пациента 50 был поставлен окончательный диагноз «невралгия тройничного нерва», а у 6 — атипичные лицевые боли. Карбамазепин был эффективен в качестве обезболивающего 45 из 50 пациентов (90 %) с невралгией тройничного нерва и 5 из 11 пациентов (45 %) с другими заболеваниями. Тем не менее, карбамазепин облегчил боль некоторых больных, не страдающих невралгией тройничного нерва. У 30 из 31 пациента (97 %) с особой триггерной зоной и у 20 из 30 (67 %) без триггерной зоны была диагностирована невралгия тройничного нерва, из чего сделан вывод, что эффективность карбамазепина является вспомогательным показателем невралгии тройничного нерва, а наличие особой триггерной зоны является сильным индикатором[23].

Лекарственные формы

По состоянию на 2012 год на фармацевтическом рынке в России присутствуют различные торговые марки карбамазепина: «Зептол» фирмы Sun Pharmaceutical Industries (Индия), «Тегретол» от фирмы Novartis (Франция), «Финлепсин» от Pliva (Польша), а также множество дженериков производства России, Канады, Индии и Китая со значительным разбросом цен. В основном карбамазепин выпускается в форме таблеток по 200 мг («Тегретол» также представлен таблетками по 400 мг). Кроме этого, фармацевтическое предприятие Novartis производит карбамазепин в форме сиропа 100 мг/5 мл (под той же торговой маркой) для применения в педиатрии[7].

Ряд производителей выпускают лекарственные формы карбамазепина с модифицированным высвобождением — таблетки пролонгированного действия (ретард) по 200 и 400 мг. Помимо торговых марок «Зептол», «Тегретол ЦР» и «Финлепсин ретард» от вышеуказанных производителей, данная лекформа производится также российским предприятием ОАО «Акрихин ХФК» под наименованием «Карбалепсин ретард». Важным преимуществом пролонгированной формы является возможность приёма 1—2 раза в день (как правило, однократно на ночь). У некоторых больных при переходе на таблетки ретард может потребоваться коррекция дозировки, хотя обычно необходимости в повышении дозы не возникает.

Разработчиками модифицированных лекарственных форм указывается, что пролонгированная лекарственная форма обеспечивает поддержание более стабильной концентрации карбамазепина в крови без «пиков» и «провалов», что, по их данным, позволяет повысить эффективность терапии даже при использовании относительно низких доз, а также снизить частоту и выраженность осложнений, связанных с резким повышением уровня плазменной концентрации препарата (таких как головокружение, сонливость, потеря координации и др.).

Однако, по результатам независимого мета-анализа результатов десяти проведённых клинических исследований, было установлено, что только в одном из них проявились статистически значимые различия между пролонгированной и обычной формами карбамазепина, выразившиеся в снижении количества приступов у пациентов, которым назначались таблетки-ретард. В остальных исследованиях существенных различий в эффективности обнаружено не было. И хотя больные, принимавшие модифицированную форму карбамазепина, как правило, испытывали меньше побочных эффектов (определённое уменьшение их числа было зафиксировано в четырёх испытаниях из девяти), авторами анализа отмечено, что имеющихся данных недостаточно для формулировки достоверных выводов[24].

В настоящее время появляются и другие разработки новых лекарственных форм карбамазепина. Так, в декабре 2011 года сотрудниками исследовательского центра фирмы Novartis сообщалось, что ими разработана методика получения нанокристаллов карбамазепина при помощи технологии электрораспыления с последующим отжигом при высоких температурах. Растворимость и скорость растворения нанокристаллов карбамазепина увеличились значительно по сравнению со стандартными частицами карбамазепина, плохо растворимого при обычных условиях. В публикации утверждается, что в технологиях электрораспыления есть потенциал для производства лекарственных форм с повышенной биодоступностью, методика производства которых может быть легко интегрирована в непрерывный фармацевтический производственный процесс[25].

Напишите отзыв о статье "Карбамазепин"

Примечания

  1. ↑ [www.rg.ru/2011/12/14/lekarstva-site-dok.html Распоряжение Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2011 г. N 2199-р г. Москва] // Российская газета. — Федеральный выпуск, 2011. — № 5660.
  2. ↑ Schindler, W.; 1960, [www.google.com/patents/US2,948,718 U.S. Patent 2 948 718].
  3. ↑ W. Schindler, F. Häfliger [onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hlca.19540370211/abstract;jsessionid=0578EB7CA1E9AAB39BD4EAEFB150D7B6.d01t03 Über Derivate des Iminodibenzyls] (англ.) // Helvetica Chimica Acta. — 1954. — Вып. Volume 37, Issue 2. — С. 472—483.
  4. ↑ Okuma T, Kishimoto A. A history of investigation on the mood stabilizing effect of carbamazepine in Japan (англ.) // Psychiatry Clin Neurosc. — 1998. — Вып. 52(1). — P. 3—12. — PMID 9682927.
  5. ↑ Willow M., Kuenzel E. A., Catterall W. A. [molpharm.aspetjournals.org/content/25/2/228.short Inhibition of voltage-sensitive sodium channels in neuroblastoma cells and synaptosomes by the anticonvulsant drugs diphenylhydantoin and carbamazepine] (англ.) // Molecular Pharmacology. — 1984. — Т. 25, № 2. — P. 228—234.
  6. ↑ Granger P., Biton B., Faure C. [molpharm.aspetjournals.org/content/47/6/1189 Modulation of the gamma-aminobutyric acid type A receptor by the antiepileptic drugs carbamazepine and phenytoin] (англ.) // Molecular Pharmacology. — 1995. — Т. 47, № 6. — P. 1189—1196.
  7. ↑ 1 2 [www.regmed.ru/search.asp Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Карбамазепин, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС», «Показывать лекформы»]. Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (23.08.2010). Проверено 22 января 2012. [www.webcitation.org/65AqxAtpd Архивировано из первоисточника 3 февраля 2012].
  8. ↑ Pienimäki P, Hartikainen AL, Arvela P, Partanen T, Herva R, Pelkonen O, Vähäkangas K. Carbamazepine and its metabolites in human perfused placenta and in maternal and cord blood // Epilepsia. — 1995. — PMID 7614907.
  9. ↑ Larry A. Applied Clinical Pharmacokinetics. — McGraw-Hill, 2008. — Вып. 2. — ISBN 978-0-8385-0388-1.
  10. ↑ Hung CC, Chang WL, Ho JL, Tai JJ, Hsieh TJ, Huang HC, Hsieh YW, Liou HH. Association of polymorphisms in EPHX1, UGT2B7, ABCB1, ABCC2, SCN1A and SCN2A genes with carbamazepine therapy optimization // Pharmacogenomics. — 2011. — PMID 22188362.
  11. ↑ Lexi-Comp. [www.merck.com/mmpe/lexicomp/carbamazepine.html Carbamazepine]. The Merck Manual Professional (February 2009). [www.webcitation.org/5uKvOP99i Архивировано из первоисточника 18 ноября 2010]. Retrieved on May 3, 2009.
  12. ↑ [www.emedicine.com/emerg/topic77.htm eMedicine - Toxicity, Carbamazepine]. [www.webcitation.org/5ZpbVBsOJ Архивировано из первоисточника 4 августа 2008].
  13. ↑ 1 2 3 4 5 [www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1214.htm Карбамазепин (Carbamazepine)]. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  14. ↑ [www.drugs.com/monograph/carbamazepine.html Carbamazepine]. The American Society of Health-System Pharmacists. Проверено 3 апреля 2011. [www.webcitation.org/65AqyBNeX Архивировано из первоисточника 3 февраля 2012].
  15. ↑ Rao JS, Bazinet RP, Rapoport SI, Lee HJ. Chronic administration of carbamazepine down-regulates AP-2 DNA-binding activity and AP-2alpha protein expression in rat frontal cortex // Biol Psychiatry. — 2007. — PMID 16806101.
  16. ↑ Ceron-Litvoc D, Soares BG, Geddes J, Litvoc J, de Lima MS (January 2009). «Comparison of carbamazepine and lithium in treatment of bipolar disorder: a systematic review of randomized controlled trials». Hum Psychopharmacol 24 (1): 19–28. DOI:10.1002/hup.990. PMID 19053079.
  17. ↑ Poetter CE, Stewart JT. Treatment of indiscriminate, inappropriate sexual behavior in frontotemporal dementia with carbamazepine // J Clin Psychopharmacol. — 2012. — PMID 22217950.
  18. ↑ De Vriese AS, Philippe J, Van Renterghem DM, De Cuyper CA, Hindryckx PH, Matthys EG, Louagie A. Carbamazepine hypersensitivity syndrome: report of 4 cases and review of the literature // Medicine. — Baltimore, 1995. — PMID 7760721.
  19. ↑ Gandelman MS. Review of carbamazepine-induced hyponatremia // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. — 1994. — PMID 8208974.
  20. ↑ 1 2 3 [www.rlsnet.ru/tn_index_id_1664.htm Карбамазепин (Carbamazepine)]. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  21. ↑ Richard H. Mattson, M.D., Joyce A. Cramer, B.S., Joseph F. Collins, Sc.D., and the Department of Veterans Affairs Epilepsy Cooperative Study No. 264 Group* A Comparison of Valproate with Carbamazepine for the Treatment of Complex Partial Seizures and Secondarily Generalized Tonic–Clonic Seizures in Adults // N Engl J Med. — 1992. www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199209103271104
  22. ↑ Cipriani A, Rendell JM, Geddes JR. Haloperidol alone or in combination for acute mania // Cochrane Database Syst Rev. — 2006. — PMID 16856043.
  23. ↑ Sato J, Saitoh T, Notani K, Fukuda H, Kaneyama K, Segami N. Diagnostic significance of carbamazepine and trigger zones in trigeminal neuralgia // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. — 2004. — PMID 14716252.
  24. ↑ Powell G., Saunders M., Marson A. G. [summaries.cochrane.org/CD007124/immediate-release-versus-controlled-release-carbamazepine-in-the-treatment-of-epilepsy Immediate-release versus controlled-release carbamazepine in the treatment of epilepsy] // Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. — Art. No.: CD007124. DOI: 10.1002/14651858.CD007124.pub2.
  25. ↑ Wang M, Rutledge GC, Myerson AS, Trout BL. Production and characterization of carbamazepine nanocrystals by electrospraying for continuous pharmaceutical manufacturing // J Pharm Sci. — 2011. — PMID 22189503.

Литература

  • Shamshin V. P., Voronin V. G., Borisov M. M., Mufazalova T. P. [link.springer.com/article/10.1007%2FBF00758637 Synthesis of carbamazepine and its antialcohol activity] // Pharmaceutical Chemistry Journal. — Kluwer Academic Publishers-Plenum Publishers. — Vol. 21, № 6. — P. 443-448. — DOI:10.1007/BF00758637.

Ссылки

  • [www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1214.htm Карбамазепин]. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  • [www.pubpk.org/index.php?title=Carbamazepine Carbamazepine Pharmacokinetics — PubPK]
  • [www.psycheducation.org/depression/meds/carbamazepine.htm Carbamazepine overview]
Противоэпилептические препараты — АТХ код [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=N03A N03A]
Барбитураты и их производные
Производные гидантоина
Производные оксазолидина
Производные сукцинимида
Производные бензодиазепина
Производные карбоксамида
Производные жирных кислот
Другие
* — препарат не зарегистрирован в России

Отрывок, характеризующий Карбамазепин



Так же, как трудно объяснить, для чего, куда спешат муравьи из раскиданной кочки, одни прочь из кочки, таща соринки, яйца и мертвые тела, другие назад в кочку – для чего они сталкиваются, догоняют друг друга, дерутся, – так же трудно было бы объяснить причины, заставлявшие русских людей после выхода французов толпиться в том месте, которое прежде называлось Москвою. Но так же, как, глядя на рассыпанных вокруг разоренной кочки муравьев, несмотря на полное уничтожение кочки, видно по цепкости, энергии, по бесчисленности копышущихся насекомых, что разорено все, кроме чего то неразрушимого, невещественного, составляющего всю силу кочки, – так же и Москва, в октябре месяце, несмотря на то, что не было ни начальства, ни церквей, ни святынь, ни богатств, ни домов, была та же Москва, какою она была в августе. Все было разрушено, кроме чего то невещественного, но могущественного и неразрушимого.
Побуждения людей, стремящихся со всех сторон в Москву после ее очищения от врага, были самые разнообразные, личные, и в первое время большей частью – дикие, животные. Одно только побуждение было общее всем – это стремление туда, в то место, которое прежде называлось Москвой, для приложения там своей деятельности.
Через неделю в Москве уже было пятнадцать тысяч жителей, через две было двадцать пять тысяч и т. д. Все возвышаясь и возвышаясь, число это к осени 1813 года дошло до цифры, превосходящей население 12 го года.
Первые русские люди, которые вступили в Москву, были казаки отряда Винцингероде, мужики из соседних деревень и бежавшие из Москвы и скрывавшиеся в ее окрестностях жители. Вступившие в разоренную Москву русские, застав ее разграбленною, стали тоже грабить. Они продолжали то, что делали французы. Обозы мужиков приезжали в Москву с тем, чтобы увозить по деревням все, что было брошено по разоренным московским домам и улицам. Казаки увозили, что могли, в свои ставки; хозяева домов забирали все то, что они находили и других домах, и переносили к себе под предлогом, что это была их собственность.
Но за первыми грабителями приезжали другие, третьи, и грабеж с каждым днем, по мере увеличения грабителей, становился труднее и труднее и принимал более определенные формы.
Французы застали Москву хотя и пустою, но со всеми формами органически правильно жившего города, с его различными отправлениями торговли, ремесел, роскоши, государственного управления, религии. Формы эти были безжизненны, но они еще существовали. Были ряды, лавки, магазины, лабазы, базары – большинство с товарами; были фабрики, ремесленные заведения; были дворцы, богатые дома, наполненные предметами роскоши; были больницы, остроги, присутственные места, церкви, соборы. Чем долее оставались французы, тем более уничтожались эти формы городской жизни, и под конец все слилось в одно нераздельное, безжизненное поле грабежа.
Грабеж французов, чем больше он продолжался, тем больше разрушал богатства Москвы и силы грабителей. Грабеж русских, с которого началось занятие русскими столицы, чем дольше он продолжался, чем больше было в нем участников, тем быстрее восстановлял он богатство Москвы и правильную жизнь города.
Кроме грабителей, народ самый разнообразный, влекомый – кто любопытством, кто долгом службы, кто расчетом, – домовладельцы, духовенство, высшие и низшие чиновники, торговцы, ремесленники, мужики – с разных сторон, как кровь к сердцу, – приливали к Москве.
Через неделю уже мужики, приезжавшие с пустыми подводами, для того чтоб увозить вещи, были останавливаемы начальством и принуждаемы к тому, чтобы вывозить мертвые тела из города. Другие мужики, прослышав про неудачу товарищей, приезжали в город с хлебом, овсом, сеном, сбивая цену друг другу до цены ниже прежней. Артели плотников, надеясь на дорогие заработки, каждый день входили в Москву, и со всех сторон рубились новые, чинились погорелые дома. Купцы в балаганах открывали торговлю. Харчевни, постоялые дворы устраивались в обгорелых домах. Духовенство возобновило службу во многих не погоревших церквах. Жертвователи приносили разграбленные церковные вещи. Чиновники прилаживали свои столы с сукном и шкафы с бумагами в маленьких комнатах. Высшее начальство и полиция распоряжались раздачею оставшегося после французов добра. Хозяева тех домов, в которых было много оставлено свезенных из других домов вещей, жаловались на несправедливость своза всех вещей в Грановитую палату; другие настаивали на том, что французы из разных домов свезли вещи в одно место, и оттого несправедливо отдавать хозяину дома те вещи, которые у него найдены. Бранили полицию; подкупали ее; писали вдесятеро сметы на погоревшие казенные вещи; требовали вспомоществований. Граф Растопчин писал свои прокламации.


В конце января Пьер приехал в Москву и поселился в уцелевшем флигеле. Он съездил к графу Растопчину, к некоторым знакомым, вернувшимся в Москву, и собирался на третий день ехать в Петербург. Все торжествовали победу; все кипело жизнью в разоренной и оживающей столице. Пьеру все были рады; все желали видеть его, и все расспрашивали его про то, что он видел. Пьер чувствовал себя особенно дружелюбно расположенным ко всем людям, которых он встречал; но невольно теперь он держал себя со всеми людьми настороже, так, чтобы не связать себя чем нибудь. Он на все вопросы, которые ему делали, – важные или самые ничтожные, – отвечал одинаково неопределенно; спрашивали ли у него: где он будет жить? будет ли он строиться? когда он едет в Петербург и возьмется ли свезти ящичек? – он отвечал: да, может быть, я думаю, и т. д.
О Ростовых он слышал, что они в Костроме, и мысль о Наташе редко приходила ему. Ежели она и приходила, то только как приятное воспоминание давно прошедшего. Он чувствовал себя не только свободным от житейских условий, но и от этого чувства, которое он, как ему казалось, умышленно напустил на себя.
На третий день своего приезда в Москву он узнал от Друбецких, что княжна Марья в Москве. Смерть, страдания, последние дни князя Андрея часто занимали Пьера и теперь с новой живостью пришли ему в голову. Узнав за обедом, что княжна Марья в Москве и живет в своем не сгоревшем доме на Вздвиженке, он в тот же вечер поехал к ней.
Дорогой к княжне Марье Пьер не переставая думал о князе Андрее, о своей дружбе с ним, о различных с ним встречах и в особенности о последней в Бородине.
«Неужели он умер в том злобном настроении, в котором он был тогда? Неужели не открылось ему перед смертью объяснение жизни?» – думал Пьер. Он вспомнил о Каратаеве, о его смерти и невольно стал сравнивать этих двух людей, столь различных и вместе с тем столь похожих по любви, которую он имел к обоим, и потому, что оба жили и оба умерли.
В самом серьезном расположении духа Пьер подъехал к дому старого князя. Дом этот уцелел. В нем видны были следы разрушения, но характер дома был тот же. Встретивший Пьера старый официант с строгим лицом, как будто желая дать почувствовать гостю, что отсутствие князя не нарушает порядка дома, сказал, что княжна изволили пройти в свои комнаты и принимают по воскресеньям.
– Доложи; может быть, примут, – сказал Пьер.
– Слушаю с, – отвечал официант, – пожалуйте в портретную.
Через несколько минут к Пьеру вышли официант и Десаль. Десаль от имени княжны передал Пьеру, что она очень рада видеть его и просит, если он извинит ее за бесцеремонность, войти наверх, в ее комнаты.
В невысокой комнатке, освещенной одной свечой, сидела княжна и еще кто то с нею, в черном платье. Пьер помнил, что при княжне всегда были компаньонки. Кто такие и какие они, эти компаньонки, Пьер не знал и не помнил. «Это одна из компаньонок», – подумал он, взглянув на даму в черном платье.
Княжна быстро встала ему навстречу и протянула руку.
– Да, – сказала она, всматриваясь в его изменившееся лицо, после того как он поцеловал ее руку, – вот как мы с вами встречаемся. Он и последнее время часто говорил про вас, – сказала она, переводя свои глаза с Пьера на компаньонку с застенчивостью, которая на мгновение поразила Пьера.
– Я так была рада, узнав о вашем спасенье. Это было единственное радостное известие, которое мы получили с давнего времени. – Опять еще беспокойнее княжна оглянулась на компаньонку и хотела что то сказать; но Пьер перебил ее.
– Вы можете себе представить, что я ничего не знал про него, – сказал он. – Я считал его убитым. Все, что я узнал, я узнал от других, через третьи руки. Я знаю только, что он попал к Ростовым… Какая судьба!
Пьер говорил быстро, оживленно. Он взглянул раз на лицо компаньонки, увидал внимательно ласково любопытный взгляд, устремленный на него, и, как это часто бывает во время разговора, он почему то почувствовал, что эта компаньонка в черном платье – милое, доброе, славное существо, которое не помешает его задушевному разговору с княжной Марьей.
Но когда он сказал последние слова о Ростовых, замешательство в лице княжны Марьи выразилось еще сильнее. Она опять перебежала глазами с лица Пьера на лицо дамы в черном платье и сказала:
– Вы не узнаете разве?
Пьер взглянул еще раз на бледное, тонкое, с черными глазами и странным ртом, лицо компаньонки. Что то родное, давно забытое и больше чем милое смотрело на него из этих внимательных глаз.
«Но нет, это не может быть, – подумал он. – Это строгое, худое и бледное, постаревшее лицо? Это не может быть она. Это только воспоминание того». Но в это время княжна Марья сказала: «Наташа». И лицо, с внимательными глазами, с трудом, с усилием, как отворяется заржавелая дверь, – улыбнулось, и из этой растворенной двери вдруг пахнуло и обдало Пьера тем давно забытым счастием, о котором, в особенности теперь, он не думал. Пахнуло, охватило и поглотило его всего. Когда она улыбнулась, уже не могло быть сомнений: это была Наташа, и он любил ее.
В первую же минуту Пьер невольно и ей, и княжне Марье, и, главное, самому себе сказал неизвестную ему самому тайну. Он покраснел радостно и страдальчески болезненно. Он хотел скрыть свое волнение. Но чем больше он хотел скрыть его, тем яснее – яснее, чем самыми определенными словами, – он себе, и ей, и княжне Марье говорил, что он любит ее.
«Нет, это так, от неожиданности», – подумал Пьер. Но только что он хотел продолжать начатый разговор с княжной Марьей, он опять взглянул на Наташу, и еще сильнейшая краска покрыла его лицо, и еще сильнейшее волнение радости и страха охватило его душу. Он запутался в словах и остановился на середине речи.
Пьер не заметил Наташи, потому что он никак не ожидал видеть ее тут, но он не узнал ее потому, что происшедшая в ней, с тех пор как он не видал ее, перемена была огромна. Она похудела и побледнела. Но не это делало ее неузнаваемой: ее нельзя было узнать в первую минуту, как он вошел, потому что на этом лице, в глазах которого прежде всегда светилась затаенная улыбка радости жизни, теперь, когда он вошел и в первый раз взглянул на нее, не было и тени улыбки; были одни глаза, внимательные, добрые и печально вопросительные.
Смущение Пьера не отразилось на Наташе смущением, но только удовольствием, чуть заметно осветившим все ее лицо.


– Она приехала гостить ко мне, – сказала княжна Марья. – Граф и графиня будут на днях. Графиня в ужасном положении. Но Наташе самой нужно было видеть доктора. Ее насильно отослали со мной.
– Да, есть ли семья без своего горя? – сказал Пьер, обращаясь к Наташе. – Вы знаете, что это было в тот самый день, как нас освободили. Я видел его. Какой был прелестный мальчик.
Наташа смотрела на него, и в ответ на его слова только больше открылись и засветились ее глаза.
– Что можно сказать или подумать в утешенье? – сказал Пьер. – Ничего. Зачем было умирать такому славному, полному жизни мальчику?
– Да, в наше время трудно жить бы было без веры… – сказала княжна Марья.
– Да, да. Вот это истинная правда, – поспешно перебил Пьер.
– Отчего? – спросила Наташа, внимательно глядя в глаза Пьеру.
– Как отчего? – сказала княжна Марья. – Одна мысль о том, что ждет там…
Наташа, не дослушав княжны Марьи, опять вопросительно поглядела на Пьера.
– И оттого, – продолжал Пьер, – что только тот человек, который верит в то, что есть бог, управляющий нами, может перенести такую потерю, как ее и… ваша, – сказал Пьер.
Наташа раскрыла уже рот, желая сказать что то, но вдруг остановилась. Пьер поспешил отвернуться от нее и обратился опять к княжне Марье с вопросом о последних днях жизни своего друга. Смущение Пьера теперь почти исчезло; но вместе с тем он чувствовал, что исчезла вся его прежняя свобода. Он чувствовал, что над каждым его словом, действием теперь есть судья, суд, который дороже ему суда всех людей в мире. Он говорил теперь и вместе с своими словами соображал то впечатление, которое производили его слова на Наташу. Он не говорил нарочно того, что бы могло понравиться ей; но, что бы он ни говорил, он с ее точки зрения судил себя.
Княжна Марья неохотно, как это всегда бывает, начала рассказывать про то положение, в котором она застала князя Андрея. Но вопросы Пьера, его оживленно беспокойный взгляд, его дрожащее от волнения лицо понемногу заставили ее вдаться в подробности, которые она боялась для самой себя возобновлять в воображенье.
– Да, да, так, так… – говорил Пьер, нагнувшись вперед всем телом над княжной Марьей и жадно вслушиваясь в ее рассказ. – Да, да; так он успокоился? смягчился? Он так всеми силами души всегда искал одного; быть вполне хорошим, что он не мог бояться смерти. Недостатки, которые были в нем, – если они были, – происходили не от него. Так он смягчился? – говорил Пьер. – Какое счастье, что он свиделся с вами, – сказал он Наташе, вдруг обращаясь к ней и глядя на нее полными слез глазами.
Лицо Наташи вздрогнуло. Она нахмурилась и на мгновенье опустила глаза. С минуту она колебалась: говорить или не говорить?
– Да, это было счастье, – сказала она тихим грудным голосом, – для меня наверное это было счастье. – Она помолчала. – И он… он… он говорил, что он желал этого, в ту минуту, как я пришла к нему… – Голос Наташи оборвался. Она покраснела, сжала руки на коленах и вдруг, видимо сделав усилие над собой, подняла голову и быстро начала говорить:
– Мы ничего не знали, когда ехали из Москвы. Я не смела спросить про него. И вдруг Соня сказала мне, что он с нами. Я ничего не думала, не могла представить себе, в каком он положении; мне только надо было видеть его, быть с ним, – говорила она, дрожа и задыхаясь. И, не давая перебивать себя, она рассказала то, чего она еще никогда, никому не рассказывала: все то, что она пережила в те три недели их путешествия и жизни в Ярославль.
Пьер слушал ее с раскрытым ртом и не спуская с нее своих глаз, полных слезами. Слушая ее, он не думал ни о князе Андрее, ни о смерти, ни о том, что она рассказывала. Он слушал ее и только жалел ее за то страдание, которое она испытывала теперь, рассказывая.
Княжна, сморщившись от желания удержать слезы, сидела подле Наташи и слушала в первый раз историю этих последних дней любви своего брата с Наташей.
Этот мучительный и радостный рассказ, видимо, был необходим для Наташи.
Она говорила, перемешивая ничтожнейшие подробности с задушевнейшими тайнами, и, казалось, никогда не могла кончить. Несколько раз она повторяла то же самое.
За дверью послышался голос Десаля, спрашивавшего, можно ли Николушке войти проститься.
– Да вот и все, все… – сказала Наташа. Она быстро встала, в то время как входил Николушка, и почти побежала к двери, стукнулась головой о дверь, прикрытую портьерой, и с стоном не то боли, не то печали вырвалась из комнаты.
Пьер смотрел на дверь, в которую она вышла, и не понимал, отчего он вдруг один остался во всем мире.
Княжна Марья вызвала его из рассеянности, обратив его внимание на племянника, который вошел в комнату.
Лицо Николушки, похожее на отца, в минуту душевного размягчения, в котором Пьер теперь находился, так на него подействовало, что он, поцеловав Николушку, поспешно встал и, достав платок, отошел к окну. Он хотел проститься с княжной Марьей, но она удержала его.
– Нет, мы с Наташей не спим иногда до третьего часа; пожалуйста, посидите. Я велю дать ужинать. Подите вниз; мы сейчас придем.
Прежде чем Пьер вышел, княжна сказала ему:
– Это в первый раз она так говорила о нем.


Пьера провели в освещенную большую столовую; через несколько минут послышались шаги, и княжна с Наташей вошли в комнату. Наташа была спокойна, хотя строгое, без улыбки, выражение теперь опять установилось на ее лице. Княжна Марья, Наташа и Пьер одинаково испытывали то чувство неловкости, которое следует обыкновенно за оконченным серьезным и задушевным разговором. Продолжать прежний разговор невозможно; говорить о пустяках – совестно, а молчать неприятно, потому что хочется говорить, а этим молчанием как будто притворяешься. Они молча подошли к столу. Официанты отодвинули и пододвинули стулья. Пьер развернул холодную салфетку и, решившись прервать молчание, взглянул на Наташу и княжну Марью. Обе, очевидно, в то же время решились на то же: у обеих в глазах светилось довольство жизнью и признание того, что, кроме горя, есть и радости.
– Вы пьете водку, граф? – сказала княжна Марья, и эти слова вдруг разогнали тени прошедшего.
– Расскажите же про себя, – сказала княжна Марья. – Про вас рассказывают такие невероятные чудеса.
– Да, – с своей, теперь привычной, улыбкой кроткой насмешки отвечал Пьер. – Мне самому даже рассказывают про такие чудеса, каких я и во сне не видел. Марья Абрамовна приглашала меня к себе и все рассказывала мне, что со мной случилось, или должно было случиться. Степан Степаныч тоже научил меня, как мне надо рассказывать. Вообще я заметил, что быть интересным человеком очень покойно (я теперь интересный человек); меня зовут и мне рассказывают.
Наташа улыбнулась и хотела что то сказать.
– Нам рассказывали, – перебила ее княжна Марья, – что вы в Москве потеряли два миллиона. Правда это?
– А я стал втрое богаче, – сказал Пьер. Пьер, несмотря на то, что долги жены и необходимость построек изменили его дела, продолжал рассказывать, что он стал втрое богаче.
– Что я выиграл несомненно, – сказал он, – так это свободу… – начал он было серьезно; но раздумал продолжать, заметив, что это был слишком эгоистический предмет разговора.
– А вы строитесь?
– Да, Савельич велит.
– Скажите, вы не знали еще о кончине графини, когда остались в Москве? – сказала княжна Марья и тотчас же покраснела, заметив, что, делая этот вопрос вслед за его словами о том, что он свободен, она приписывает его словам такое значение, которого они, может быть, не имели.
– Нет, – отвечал Пьер, не найдя, очевидно, неловким то толкование, которое дала княжна Марья его упоминанию о своей свободе. – Я узнал это в Орле, и вы не можете себе представить, как меня это поразило. Мы не были примерные супруги, – сказал он быстро, взглянув на Наташу и заметив в лице ее любопытство о том, как он отзовется о своей жене. – Но смерть эта меня страшно поразила. Когда два человека ссорятся – всегда оба виноваты. И своя вина делается вдруг страшно тяжела перед человеком, которого уже нет больше. И потом такая смерть… без друзей, без утешения. Мне очень, очень жаль еe, – кончил он и с удовольствием заметил радостное одобрение на лице Наташи.
– Да, вот вы опять холостяк и жених, – сказала княжна Марья.
Пьер вдруг багрово покраснел и долго старался не смотреть на Наташу. Когда он решился взглянуть на нее, лицо ее было холодно, строго и даже презрительно, как ему показалось.
– Но вы точно видели и говорили с Наполеоном, как нам рассказывали? – сказала княжна Марья.
Пьер засмеялся.
– Ни разу, никогда. Всегда всем кажется, что быть в плену – значит быть в гостях у Наполеона. Я не только не видал его, но и не слыхал о нем. Я был гораздо в худшем обществе.
Ужин кончался, и Пьер, сначала отказывавшийся от рассказа о своем плене, понемногу вовлекся в этот рассказ.
– Но ведь правда, что вы остались, чтоб убить Наполеона? – спросила его Наташа, слегка улыбаясь. – Я тогда догадалась, когда мы вас встретили у Сухаревой башни; помните?
Пьер признался, что это была правда, и с этого вопроса, понемногу руководимый вопросами княжны Марьи и в особенности Наташи, вовлекся в подробный рассказ о своих похождениях.
Сначала он рассказывал с тем насмешливым, кротким взглядом, который он имел теперь на людей и в особенности на самого себя; но потом, когда он дошел до рассказа об ужасах и страданиях, которые он видел, он, сам того не замечая, увлекся и стал говорить с сдержанным волнением человека, в воспоминании переживающего сильные впечатления.
Княжна Марья с кроткой улыбкой смотрела то на Пьера, то на Наташу. Она во всем этом рассказе видела только Пьера и его доброту. Наташа, облокотившись на руку, с постоянно изменяющимся, вместе с рассказом, выражением лица, следила, ни на минуту не отрываясь, за Пьером, видимо, переживая с ним вместе то, что он рассказывал. Не только ее взгляд, но восклицания и короткие вопросы, которые она делала, показывали Пьеру, что из того, что он рассказывал, она понимала именно то, что он хотел передать. Видно было, что она понимала не только то, что он рассказывал, но и то, что он хотел бы и не мог выразить словами. Про эпизод свой с ребенком и женщиной, за защиту которых он был взят, Пьер рассказал таким образом:
– Это было ужасное зрелище, дети брошены, некоторые в огне… При мне вытащили ребенка… женщины, с которых стаскивали вещи, вырывали серьги…
Пьер покраснел и замялся.
– Тут приехал разъезд, и всех тех, которые не грабили, всех мужчин забрали. И меня.
– Вы, верно, не все рассказываете; вы, верно, сделали что нибудь… – сказала Наташа и помолчала, – хорошее.
Пьер продолжал рассказывать дальше. Когда он рассказывал про казнь, он хотел обойти страшные подробности; но Наташа требовала, чтобы он ничего не пропускал.
Пьер начал было рассказывать про Каратаева (он уже встал из за стола и ходил, Наташа следила за ним глазами) и остановился.
– Нет, вы не можете понять, чему я научился у этого безграмотного человека – дурачка.
– Нет, нет, говорите, – сказала Наташа. – Он где же?
– Его убили почти при мне. – И Пьер стал рассказывать последнее время их отступления, болезнь Каратаева (голос его дрожал беспрестанно) и его смерть.


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=Карбамазепин&oldid=80041265»