Кетоконазол

Кетоконазол
Химическое соединение
ИЮПАК	1-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-Дихлорфенил)-2-(1H-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)пиперазин-1-ил]этан-1-он
Брутто- формула	C26H28Cl2N4O4
Мол. масса	531.431 г/моль
CAS	[www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=65277-42-1&rn=1 65277-42-1]
PubChem	[pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=456201 456201]
DrugBank	[www.drugbank.ca/drugs/DB01026 DB01026]
Классификация
АТХ	[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=J02AB02 J02AB02] [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=D01AC08 D01AC08] [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=G01AF11 G01AF11]
Фармакокинетика
Биодоступность		непостоянная
Связывание с белками плазмы		84 to 99%
Метаболизм		Печёночный
Экскреция		Желчь и Почки
Лекарственные формы
крем, шампунь, суппозитории вагинальные
Способ введения
Пероральный, местный
Торговые названия
Nizoral, Ветозорал, Дермазол (в России не зарегистрирована), Кетодин, Кето Плюс, Кеназол, Ливарол, Микозорал, Микокет, Низорал, Низорекс, Ороназол, Перхотал, Себозол, Фунгинок, Фунгистаб, Эберсепт

Кетоконазол (действующее вещество, по ИЮПАК: цис-1-ацетил-4-[4[[2-(2,4)-дихлофенил)-2-(1H-имидазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-ил]-метокси]фенил]пиперазин) — противогрибковый лекарственный препарат, производное имидазола. Впервые синтезирован в 1977 году.

Важными особенностями кетоконазола являются его эффективность при приеме внутрь, а также его влияние как на поверхностные, так и на системные микозы. Действие препарата связано с нарушением биосинтеза эргостерина, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для образования клеточной мембраны грибов. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Назначают кетоконазол при поверхностных и системных микозах:

• дерматомикозах и онихомикозах, вызванных бластомицетами;
• микозе волосистой части головы, влагалищном микозе;
• бластомицетозе полости рта и желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов и других микозах внутренних органов.

Профилактически может применяться для предупреждения грибковых инфекций при пониженной иммунологической резистентности организма.

Фармакологическое действие

Противогрибковое средство, обладает активностью в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов, диморфных грибов и эумицетов. Активен также в отношении стафилококков и стрептококков.

Механизм действия заключается в ингибировании синтеза эргостерола мембраны грибов и нарушении проницаемости клеточной стенки.

Неэффективен в отношении Aspergillus и Zygomycetes. Уменьшает образование андрогенов.

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая (особенно в кислой среде желудка). Биодоступность находится в прямой зависимости от величины принятой дозы. Связывается с белками плазмы и эритроцитами. TCmax — 2 ч. Динамика концентрации в крови описывается биэкспоненциальной кривой. Хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма: проникает в воспалительный экссудат, слюну, желчь, мочу, ушную серу, секрет сальных желез, фекалии, сухожилия, кожу и мягкие ткани. В незначительных количествах попадает в СМЖ и тестикулы (не создает терапевтических концентраций), проникает через плаценту и в грудное молоко.

Метаболизируется в печени (окислительное о-дезоксилирование, окислительная деградация, ароматическое гидроксилирование). Является ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7.

Выводится в неизмененном виде и в виде неактивных метаболитов: за 4 сут выводится 70 % от принятой дозы (57 % — с желчью и 13 % — почками). T1/2 — 2-4 ч.

Показания к применению

Грибковые инфекции, вызванные чувствительными возбудителями: микозы ЖКТ, глаз, половых органов, хронический рецидивирующий вагинальный кандидамикоз, дерматомикозы (в том числе области бороды и усов, волосистой части головы, рук), онихомикозы, молочница, фолликулит, трихофития, системные грибковые инфекции (бластомикоз, кандидамикоз, паракокцидиоидоз, кокцидиоидоз, криптококкоз, гистоплазмоз, хромомикоз, споротрихоз, паронихий, грибковый сепсис, грибковая пневмония); лейшманиоз (кожный и висцеральный); отрубевидный лишай, профилактика грибковых поражений у пациентов с повышенным риском их развития; рак предстательной железы (в высоких дозах в качестве вспомогательной антиандрогенной терапии), синдром Кашина—Бека (эндемический деформирующий остеоартроз), гирсутизм (лечение в качестве ЛС 3 или 4 линии). Повышеный уровень гормона кортизола гиперкортицизм (снижает секрецию гормона в коре надподчечников)

Противопоказания

Гиперчувствительность, период лактации.

С осторожностью

Печеночная недостаточность, одновременный прием потенциально гепатотоксичных ЛС, алкоголизм, ахлоргидрия, гипохлоргидрия, беременность, детский возраст (до 2 лет) (безопасность и эффективность применения не установлены).

Режим дозирования

Внутрь, за 1 прием, во время еды.

При дерматомикозах и разноцветном лишае назначают по 200—400 мг/сут в течение 1-8 нед.

При онихомикозах — 200—400 мг/сут в течение 3-12 мес до выздоровления, включая нормализацию лабораторных показателей.

При системных микозах — по 200—400 мг/сут в течение 2 нед, затем — по 200 мг в течение 4-6 нед, до полного выздоровления.

При вульвовагинальном кандидамикозе — по 200—400 мг в течение 3-5 дней.

При паронихии — по 200—400 мг/сут; при грибковой пневмонии, сепсисе — по 0.4-1 г/сут; при синдроме Кашина-Бека — по 600—1200 мг/сут; при др. грибковых заболеваниях — по 200—400 мг.

Максимальная суточная доза для взрослых — 1 г при системных микозах и 1.2 г при раке предстательной железы (по 400 мг 3 раза в день). Длительность лечения при системных микозах — от 6 мес и более; при паракокцидиоидозе — 3-12 мес.

Детям от 2 лет и старше при вульвовагинальном кандидамикозе, при паронихии, грибковой пневмонии, сепсисе — 5-10 мг/кг однократно в течение 5 дней.

Передозировка

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, контроль состояния пациента.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, токсический гепатит (повышение активности «печеночных» трансаминаз или ЩФ, гиперкреатининемия).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, обратимое повышение внутричерепного давления.

Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо у мужчин, олигоспермия, импотенция, дисменорея.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия.

Может вызвать лекарственный гепатит (см.).

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, лихорадка, фотофобия.

Прочие: алопеция, гинекомастия (обратимая), временное снижение концентрации тестостерона в плазме крови (нормализуется менее, чем через 24 ч после приема).

Взаимодействие

Этанол и др. гепатотоксические ЛС увеличивают риск развития повреждений печеночной паренехимы. При совместном употреблении этанола возможно возникновение дисульфирамоподобных реакций.

Повышает концентрацию производных сульфонилмочевины и увеличивает риск возникновения гипогликемии.

Рифампицин и изониазид снижают концентрацию кетоконазола в плазме.

Ослабляет эффект амфотерицина В.

Повышает концентрацию в плазме циклоспорина, непрямых антикоагулянтов, дигоксина, мидазолама, триазолама и метилпреднизолона.

Увеличивает биодоступость индинавира.

Снижает стимулирующее действие кортикотропина на надпочечники.

При сочетании с терфенадином, астемизолом и цизапридом увеличивает риск возникновения тяжелой желудочковой тахикардии, в том числе типа «пируэт».

Повышает риск развития кровотечения «прорыва» при одномоментном использовании пероральных контрацептивов с низким содержанием гормонов.

Усиливает токсичность фенитоина.

Антацидные и антихолинергические ЛС, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов и др. ЛС, снижающие кислотность желудочного сока, уменьшают всасывание кетоконазола.

Будучи селективным ингибитором CYP3A4, кетоконазол взаимодействует с препаратом для лечения эректильной дисфункции тадалафилом (увеличивает площадь под кривой «концентрация-время» на 107 %); также увеличивает концентрацию в крови силденафила и варденафила.

Особые указания

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, функциональное состояние печени и почек.

Если лечение кожных поражений проводилось ГКС, то кетоконазол назначают не ранее чем через 2 нед после их отмены.

У больных с ахлоргидрией или гипохлоргидрией из-за непредсказуемого снижения степени всасывания кетоконазол может оказаться малоэффективным при пероральном приеме. Употребление кислых напитков повышает всасывание кетоконазола.

При применении в дозе 400 мг и более наблюдается снижение «кортизолового ответа» при стимуляции надпочечников АКТГ, поэтому в период лечения необходимо контролировать функцию надпочечников у пациентов с надпочечниковой недостаточностью, а также у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (в том числе обширные хирургические вмешательства).

Ссылки

• [www.regmed.ru/search.asp Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Кетоконазол, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС», «Показывать лекформы»]. Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (24.07.2008). — Типовая клинико-фармакологическая статья является подзаконным актом и не охраняется авторским правом согласно части четвёртой Гражданского кодекса Российской Федерации №230-ФЗ от 18 декабря 2006 года. Проверено 2 ноября 2008. [www.webcitation.org/618KN21rk Архивировано из первоисточника 22 августа 2011].

Отрывок, характеризующий Кетоконазол

– Как здесь? Да как же не взорвали мост, когда он минирован?
– А это я у вас спрашиваю. Этого никто, и сам Бонапарте, не знает.
Болконский пожал плечами.
– Но ежели мост перейден, значит, и армия погибла: она будет отрезана, – сказал он.
– В этом то и штука, – отвечал Билибин. – Слушайте. Вступают французы в Вену, как я вам говорил. Всё очень хорошо. На другой день, то есть вчера, господа маршалы: Мюрат Ланн и Бельяр, садятся верхом и отправляются на мост. (Заметьте, все трое гасконцы.) Господа, – говорит один, – вы знаете, что Таборский мост минирован и контраминирован, и что перед ним грозный tete de pont и пятнадцать тысяч войска, которому велено взорвать мост и нас не пускать. Но нашему государю императору Наполеону будет приятно, ежели мы возьмем этот мост. Проедемте втроем и возьмем этот мост. – Поедемте, говорят другие; и они отправляются и берут мост, переходят его и теперь со всею армией по сю сторону Дуная направляются на нас, на вас и на ваши сообщения.
– Полноте шутить, – грустно и серьезно сказал князь Андрей.
Известие это было горестно и вместе с тем приятно князю Андрею.
Как только он узнал, что русская армия находится в таком безнадежном положении, ему пришло в голову, что ему то именно предназначено вывести русскую армию из этого положения, что вот он, тот Тулон, который выведет его из рядов неизвестных офицеров и откроет ему первый путь к славе! Слушая Билибина, он соображал уже, как, приехав к армии, он на военном совете подаст мнение, которое одно спасет армию, и как ему одному будет поручено исполнение этого плана.
– Полноте шутить, – сказал он.
– Не шучу, – продолжал Билибин, – ничего нет справедливее и печальнее. Господа эти приезжают на мост одни и поднимают белые платки; уверяют, что перемирие, и что они, маршалы, едут для переговоров с князем Ауэрспергом. Дежурный офицер пускает их в tete de pont. [мостовое укрепление.] Они рассказывают ему тысячу гасконских глупостей: говорят, что война кончена, что император Франц назначил свидание Бонапарту, что они желают видеть князя Ауэрсперга, и тысячу гасконад и проч. Офицер посылает за Ауэрспергом; господа эти обнимают офицеров, шутят, садятся на пушки, а между тем французский баталион незамеченный входит на мост, сбрасывает мешки с горючими веществами в воду и подходит к tete de pont. Наконец, является сам генерал лейтенант, наш милый князь Ауэрсперг фон Маутерн. «Милый неприятель! Цвет австрийского воинства, герой турецких войн! Вражда кончена, мы можем подать друг другу руку… император Наполеон сгорает желанием узнать князя Ауэрсперга». Одним словом, эти господа, не даром гасконцы, так забрасывают Ауэрсперга прекрасными словами, он так прельщен своею столь быстро установившеюся интимностью с французскими маршалами, так ослеплен видом мантии и страусовых перьев Мюрата, qu'il n'y voit que du feu, et oubl celui qu'il devait faire faire sur l'ennemi. [Что он видит только их огонь и забывает о своем, о том, который он обязан был открыть против неприятеля.] (Несмотря на живость своей речи, Билибин не забыл приостановиться после этого mot, чтобы дать время оценить его.) Французский баталион вбегает в tete de pont, заколачивают пушки, и мост взят. Нет, но что лучше всего, – продолжал он, успокоиваясь в своем волнении прелестью собственного рассказа, – это то, что сержант, приставленный к той пушке, по сигналу которой должно было зажигать мины и взрывать мост, сержант этот, увидав, что французские войска бегут на мост, хотел уже стрелять, но Ланн отвел его руку. Сержант, который, видно, был умнее своего генерала, подходит к Ауэрспергу и говорит: «Князь, вас обманывают, вот французы!» Мюрат видит, что дело проиграно, ежели дать говорить сержанту. Он с удивлением (настоящий гасконец) обращается к Ауэрспергу: «Я не узнаю столь хваленую в мире австрийскую дисциплину, – говорит он, – и вы позволяете так говорить с вами низшему чину!» C'est genial. Le prince d'Auersperg se pique d'honneur et fait mettre le sergent aux arrets. Non, mais avouez que c'est charmant toute cette histoire du pont de Thabor. Ce n'est ni betise, ni lachete… [Это гениально. Князь Ауэрсперг оскорбляется и приказывает арестовать сержанта. Нет, признайтесь, что это прелесть, вся эта история с мостом. Это не то что глупость, не то что подлость…]
– С'est trahison peut etre, [Быть может, измена,] – сказал князь Андрей, живо воображая себе серые шинели, раны, пороховой дым, звуки пальбы и славу, которая ожидает его.
– Non plus. Cela met la cour dans de trop mauvais draps, – продолжал Билибин. – Ce n'est ni trahison, ni lachete, ni betise; c'est comme a Ulm… – Он как будто задумался, отыскивая выражение: – c'est… c'est du Mack. Nous sommes mackes , [Также нет. Это ставит двор в самое нелепое положение; это ни измена, ни подлость, ни глупость; это как при Ульме, это… это Маковщина . Мы обмаковались. ] – заключил он, чувствуя, что он сказал un mot, и свежее mot, такое mot, которое будет повторяться.
Собранные до тех пор складки на лбу быстро распустились в знак удовольствия, и он, слегка улыбаясь, стал рассматривать свои ногти.
– Куда вы? – сказал он вдруг, обращаясь к князю Андрею, который встал и направился в свою комнату.
– Я еду.
– Куда?
– В армию.
– Да вы хотели остаться еще два дня?
– А теперь я еду сейчас.
И князь Андрей, сделав распоряжение об отъезде, ушел в свою комнату.
– Знаете что, мой милый, – сказал Билибин, входя к нему в комнату. – Я подумал об вас. Зачем вы поедете?
И в доказательство неопровержимости этого довода складки все сбежали с лица.
Князь Андрей вопросительно посмотрел на своего собеседника и ничего не ответил.
– Зачем вы поедете? Я знаю, вы думаете, что ваш долг – скакать в армию теперь, когда армия в опасности. Я это понимаю, mon cher, c'est de l'heroisme. [мой дорогой, это героизм.]
– Нисколько, – сказал князь Андрей.
– Но вы un philoSophiee, [философ,] будьте же им вполне, посмотрите на вещи с другой стороны, и вы увидите, что ваш долг, напротив, беречь себя. Предоставьте это другим, которые ни на что более не годны… Вам не велено приезжать назад, и отсюда вас не отпустили; стало быть, вы можете остаться и ехать с нами, куда нас повлечет наша несчастная судьба. Говорят, едут в Ольмюц. А Ольмюц очень милый город. И мы с вами вместе спокойно поедем в моей коляске.
– Перестаньте шутить, Билибин, – сказал Болконский.
– Я говорю вам искренно и дружески. Рассудите. Куда и для чего вы поедете теперь, когда вы можете оставаться здесь? Вас ожидает одно из двух (он собрал кожу над левым виском): или не доедете до армии и мир будет заключен, или поражение и срам со всею кутузовскою армией.
И Билибин распустил кожу, чувствуя, что дилемма его неопровержима.
– Этого я не могу рассудить, – холодно сказал князь Андрей, а подумал: «еду для того, чтобы спасти армию».
– Mon cher, vous etes un heros, [Мой дорогой, вы – герой,] – сказал Билибин.


В ту же ночь, откланявшись военному министру, Болконский ехал в армию, сам не зная, где он найдет ее, и опасаясь по дороге к Кремсу быть перехваченным французами.
В Брюнне всё придворное население укладывалось, и уже отправлялись тяжести в Ольмюц. Около Эцельсдорфа князь Андрей выехал на дорогу, по которой с величайшею поспешностью и в величайшем беспорядке двигалась русская армия. Дорога была так запружена повозками, что невозможно было ехать в экипаже. Взяв у казачьего начальника лошадь и казака, князь Андрей, голодный и усталый, обгоняя обозы, ехал отыскивать главнокомандующего и свою повозку. Самые зловещие слухи о положении армии доходили до него дорогой, и вид беспорядочно бегущей армии подтверждал эти слухи.
«Cette armee russe que l'or de l'Angleterre a transportee, des extremites de l'univers, nous allons lui faire eprouver le meme sort (le sort de l'armee d'Ulm)», [«Эта русская армия, которую английское золото перенесло сюда с конца света, испытает ту же участь (участь ульмской армии)».] вспоминал он слова приказа Бонапарта своей армии перед началом кампании, и слова эти одинаково возбуждали в нем удивление к гениальному герою, чувство оскорбленной гордости и надежду славы. «А ежели ничего не остается, кроме как умереть? думал он. Что же, коли нужно! Я сделаю это не хуже других».
Князь Андрей с презрением смотрел на эти бесконечные, мешавшиеся команды, повозки, парки, артиллерию и опять повозки, повозки и повозки всех возможных видов, обгонявшие одна другую и в три, в четыре ряда запружавшие грязную дорогу. Со всех сторон, назади и впереди, покуда хватал слух, слышались звуки колес, громыхание кузовов, телег и лафетов, лошадиный топот, удары кнутом, крики понуканий, ругательства солдат, денщиков и офицеров. По краям дороги видны были беспрестанно то павшие ободранные и неободранные лошади, то сломанные повозки, у которых, дожидаясь чего то, сидели одинокие солдаты, то отделившиеся от команд солдаты, которые толпами направлялись в соседние деревни или тащили из деревень кур, баранов, сено или мешки, чем то наполненные.
На спусках и подъемах толпы делались гуще, и стоял непрерывный стон криков. Солдаты, утопая по колена в грязи, на руках подхватывали орудия и фуры; бились кнуты, скользили копыта, лопались постромки и надрывались криками груди. Офицеры, заведывавшие движением, то вперед, то назад проезжали между обозами. Голоса их были слабо слышны посреди общего гула, и по лицам их видно было, что они отчаивались в возможности остановить этот беспорядок. «Voila le cher [„Вот дорогое] православное воинство“, подумал Болконский, вспоминая слова Билибина.
Желая спросить у кого нибудь из этих людей, где главнокомандующий, он подъехал к обозу. Прямо против него ехал странный, в одну лошадь, экипаж, видимо, устроенный домашними солдатскими средствами, представлявший середину между телегой, кабриолетом и коляской. В экипаже правил солдат и сидела под кожаным верхом за фартуком женщина, вся обвязанная платками. Князь Андрей подъехал и уже обратился с вопросом к солдату, когда его внимание обратили отчаянные крики женщины, сидевшей в кибиточке. Офицер, заведывавший обозом, бил солдата, сидевшего кучером в этой колясочке, за то, что он хотел объехать других, и плеть попадала по фартуку экипажа. Женщина пронзительно кричала. Увидав князя Андрея, она высунулась из под фартука и, махая худыми руками, выскочившими из под коврового платка, кричала: