Костный морфогенетический белок

Костные морфогенетические белки (BMPs; bone morphogenetic proteins) — это группа факторов роста (также иногда относимых к цитокинам), первоначально открыты благодаря их способности воздействовать на формирование кости и хряща. Сейчас показано. что белки BMP — одна из основных групп морфогенетических сигнальных белков, которые организуют построение тканей в теле. Важность BMP иллюстрируется тем, что нарушения их работы связаны с многочисленными патологиями. Особенно часто нарушения регуляции сигнальной системы BMP встречаются при раковых заболеваниях. Отсутствие сигнализирования  BMP — это, например, важный фактор развития рака толстой кишки, а переизбыток BMP-сигналов может стать причиной воспаления пищевода, провоцирует возникновение "пищевода Баррета" и, таким образом, играет важную роль в проявлении аденокарциномы пищевода.

Виды

Первоначально были открыты семь таких белков. Из них шесть(BMP2-BMP7) относится к  суперсемейству трансформирующего ростового фактора-бета. BMP1 — это металлопротеаза. С тех пор открыли ещё 13 видов белков BMP. Таким образом, сейчас известно  двадцать видов BMP.

Применение

BMP сейчас производят с помощью методов генной инженерии. Операции в ротовой полости и ортопедические операции существенно выиграли от появления на рынке препаратов BMP. BMP также нашёл применение в регенерационной медицине. Поскольку стимуляцию роста с помощью BMP необходимо локализовать и поддерживать несколько недель, BMP помещают в костный имплантат, откуда он постепенно поступает к месту перелома для улучшения остеогенеза. Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в данный момент разрешены к применению в медицинской практике (переломы длинных трубчатых костей, восстановление  межпозвоночного диска) два BMP-продукта.  Это Infuse BMP-2 (Medtronic) и OP-1 BMP-7 (Stryker Biotech). Infuse-продукт был также разрешён для применения в некоторых областях стоматологии, однако компанию Medtronic обвинили в необъективности при проведении исследований для продвижения своего продукта на рынок. Хотя продукт выполняет своё предназначение, после имплантации он часто вызывает раздражение кожи и мышечной ткани вокруг.

Функции

BMP воздействуют на клетки через специфические рецепторы на их поверхности, которые называются BMP-рецепторы (BMPR). Сигнальные пути, включающие BMP, BMPR и SMAD, играют важную роль в развитии сердца, центральной нервной системы и хряща, а также в постнатальном развитии кости. Они играют важную роль в эмбриональном развитии, в развитии зародыша и раннем формировании скелета. По существу, нарушение передачи сигналов BMP может влиять на строение всего организма развивающегося зародыша. Например, BMP4 и его ингибиторы NOG и хордин помогают регулировать полярность зародыша (то есть формирование передне-задней оси тела). Мутации в BMP и их ингибиторах обуславливают ряд болезней человека, затрагивающих скелет. Некоторые BMP также называются "морфогенетическими белками хрящевой ткани" (CDMP), в то время как остальные относятся к «факторам роста и дифференцировки» (GDF)

Открытие

Для детального изучения истории открытия и выделения BMP рекомендуется прочитать книгу A. H. Reddi "Bone Morphogenetic Proteins: an Unconventional Approach to Isolation of First Mammalian Morphogens" издательства Cytokine и отчеты по ростовым факторам. Со времён Гиппократа было известно, что кости имеют большой потенциал к восстановлению. Николас Сен, хирург медицинского института в Чикаго, описал использование антисептических  декальцинированных костных имплантатов в лечении остеомиелита и некоторых костных деформаций. Пьер Лакро предположил, что существует гипотетическая субстанция, стимулирующая рост кости. Биологическая теория о костном морфогенезе была развита доктором Marshall R. Urist. Urist сделал ключевое открытие: установил, что деминерализованные части кости стимулируют остеогенез. Это открытие было опубликовано в 1995 году в журнале Science. M. Urist предложил название «Bone morphogenetic protein» в научной литературе в  Journal of Dental Research в 1971 году. Marshall Urist умер 4 февраля 2001 года. Дань уважения ему и его исследованиям была отдана в журнале Journal of Bone and Joint Surger. Костная индукция - это непрерывный многоэтапный процесс. Ключевыми ступенями являются  хемотаксис, митоз и дифференцировка. В ранних исследованиях H. Reddi определил последовательность процессов при костном морфогенезе. На основе этого труда казалось вероятным, что морфогены присутствуют в костном матриксе. Используя набор биопроб для формирования кости, он провел исследование по выделению и очистке предполагаемых BMP. Главным камнем преткновения в выделении и очистке BMP была нерастворимость деминерализованного костного матрикса. Чтобы преодолеть это препятствие, H. Reddi и Kuber Sampath использовали диссоциирующие экстракты, такие как 4M гуанидин HCL или 1% SDS. Эта работа стала прорывом на пути к окончательной очистке BMP в лаборатории H. Reddi, а также позволило клонировать ген BMP (John Wozney и его коллеги).

Список BMP

BMP1

BMP1 не относится к семейству белков TGF-β. Это металлопротеаза, которая  воздействует на проколлаген I, II, и III. Участвует в развитии хряща. Хромосома: 8; локализация: 8p21.

BMP2

Воздействует на образование хряща и кости. Играет ключевую роль в дифференцировке остеобластов. Хромосома: 20; локализация: 20р12.

BMP3

Воздействует на образование кости. Хромосома: 14; локализация: 14р22.

BMP4

Регулируют образование зубов, конечностей. Также играют роль в заживлении переломов. Хромосома: 14; локализация: 14q22-q23.

BMP5

Играет роль в развитии хряща. Хромосома: 6; локализация: 6p12.1.

BMP6

Контролирует гомеостаз с помощью регуляции гепсидина. Хромосома: 6; локализация: 6p12.1.

BMP7

Играет ключевую роль в дифференцировке остеобластов. Также стимулирует образование SMAD1. Хромосома: 20; локализация: 20q13.

BMP8а

Участвует в развитии кости и хряща. Хромосома: 1; локализация: 1p35-p32.

BMP8b

Экспрессируется в гиппокампе. Хромосома: 1; локализация: 1p35-p32.

BMP10

Может играть роль в образовании перегородок в сердце эмбриона. Хромосома: 2; локализация: 2p14.

BMP15

Может играть роль в развитии ооцитов и фолликулов. Хромосома: Х; локализация: Xp11.2.

BMP-рецепторы

Рецепторы костных морфогенетических белков (BMP-receptors) — семейство трансмембранных киназ, включающее в себя два рецептора I типа (BMPR1A и BMPR1B), а также рецептор II типа BMPR2. К соответствующим типам относятся также активиновые рецепторы ACVR1 и ACVR2. Лиганды относятся к суперсемейству TGF-beta. Рецептор II типа связывается с лигандом в отсутствие рецептора I типа.

BMPR1A

BMPR1A (англ. bone morphogenetic protein receptor, type IA, также CD292) — белок, кодируемый у человека геном BMPR1A.

Было доказано, что BMPR1A играет роль в дифференцировке клеток, в процессах апоптоза и развитии адипоцитов.

Лиганды-агонисты: BMP2, BMP4, BMP6, BMP7, GDF6.

BMPR1B

BMPR1B (англ. bone morphogenetic protein receptor, type B) кодируется в ДНК человека геном BMPR1B и связывается с костными морфогенетическими белками, членами группы TGF beta-лигандов. Задействован в образовании костной ткани, клеточном росте и дифференцировке клеток. После связывания с лигандом для запуска сигнального каскада нужно, чтобы BMPR1B-рецептор связался с BMP-рецептором второго типа (BMP type 2 receptor). В результате формируется сложный рецепторный комплекс, состоящий из двух рецепторов первого и двух — второго типа.

Содержится в гранулезных клетках человека и животных и играет важную роль в образовании фолликулов яичника.

Применение в клинической практике

Белки группы BMP потенциально полезны в терапии сочленений позвонков. BMP-2 и BMP-7 хорошо проявили себя в клинических исследованиях для лечения разных видов костных патологий, включая медленное срастание и несрастание. BMP-2 и BMP-7 были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и допущены для клинического применения при лечении людей. Стандартный курс лечения BMP стоит от $6000 до $10,000, что существенно дороже других методов, таких как костная пластика, однако дешевле стоимости процедур, необходимых в многоступенчатой ортопедической хирургии. BMP-7 также недавно нашли применение в лечении хронических заболеваний почек. Компания Curis преуспела в разработке BMP-7 для этих целей.  В 2001 году  Curis выдал лицензию на производство BMP-7 компании Ortho Biotech Products, дочерней компании Johnson & Johnson.

Ссылки

• [www.spineuniverse.com/displayarticle.php/article1992.html BMP: The What and the Who]
• [bmpedia.wikidot.com/bmp-family BMPedia - the Bone Morphogenetic Protein Wiki]
• MeSH Bone+Morphogenetic+Proteins
• Chen, Di, Zhao, Ming, and Mundy, Gregory R. (2004). «Bone Morphogenetic Proteins». Growth Factors 22 (4): 233–241. DOI:10.1080/08977190412331279890. PMID 15621726.
• Cheng H, Jiang W, Phillips F, Haydon R, Peng Y, Zhou L, Luu H, An N, Breyer B, Vanichakarn P, Szatkowski J, Park J, He T (2003). «Osteogenic activity of the fourteen types of human bone morphogenetic proteins (BMPs)». J Bone Joint Surg Am 85-A (8): 1544–52. PMID 12925636. [www.jbjs.org/article.aspx?articleid=26039 link]

Отрывок, характеризующий Костный морфогенетический белок

– Благодарю всех, господа, все части действовали геройски: пехота, кавалерия и артиллерия. Каким образом в центре оставлены два орудия? – спросил он, ища кого то глазами. (Князь Багратион не спрашивал про орудия левого фланга; он знал уже, что там в самом начале дела были брошены все пушки.) – Я вас, кажется, просил, – обратился он к дежурному штаб офицеру.
– Одно было подбито, – отвечал дежурный штаб офицер, – а другое, я не могу понять; я сам там всё время был и распоряжался и только что отъехал… Жарко было, правда, – прибавил он скромно.
Кто то сказал, что капитан Тушин стоит здесь у самой деревни, и что за ним уже послано.
– Да вот вы были, – сказал князь Багратион, обращаясь к князю Андрею.
– Как же, мы вместе немного не съехались, – сказал дежурный штаб офицер, приятно улыбаясь Болконскому.
– Я не имел удовольствия вас видеть, – холодно и отрывисто сказал князь Андрей.
Все молчали. На пороге показался Тушин, робко пробиравшийся из за спин генералов. Обходя генералов в тесной избе, сконфуженный, как и всегда, при виде начальства, Тушин не рассмотрел древка знамени и спотыкнулся на него. Несколько голосов засмеялось.
– Каким образом орудие оставлено? – спросил Багратион, нахмурившись не столько на капитана, сколько на смеявшихся, в числе которых громче всех слышался голос Жеркова.
Тушину теперь только, при виде грозного начальства, во всем ужасе представилась его вина и позор в том, что он, оставшись жив, потерял два орудия. Он так был взволнован, что до сей минуты не успел подумать об этом. Смех офицеров еще больше сбил его с толку. Он стоял перед Багратионом с дрожащею нижнею челюстью и едва проговорил:
– Не знаю… ваше сиятельство… людей не было, ваше сиятельство.
– Вы бы могли из прикрытия взять!
Что прикрытия не было, этого не сказал Тушин, хотя это была сущая правда. Он боялся подвести этим другого начальника и молча, остановившимися глазами, смотрел прямо в лицо Багратиону, как смотрит сбившийся ученик в глаза экзаменатору.
Молчание было довольно продолжительно. Князь Багратион, видимо, не желая быть строгим, не находился, что сказать; остальные не смели вмешаться в разговор. Князь Андрей исподлобья смотрел на Тушина, и пальцы его рук нервически двигались.
– Ваше сиятельство, – прервал князь Андрей молчание своим резким голосом, – вы меня изволили послать к батарее капитана Тушина. Я был там и нашел две трети людей и лошадей перебитыми, два орудия исковерканными, и прикрытия никакого.
Князь Багратион и Тушин одинаково упорно смотрели теперь на сдержанно и взволнованно говорившего Болконского.
– И ежели, ваше сиятельство, позволите мне высказать свое мнение, – продолжал он, – то успехом дня мы обязаны более всего действию этой батареи и геройской стойкости капитана Тушина с его ротой, – сказал князь Андрей и, не ожидая ответа, тотчас же встал и отошел от стола.
Князь Багратион посмотрел на Тушина и, видимо не желая выказать недоверия к резкому суждению Болконского и, вместе с тем, чувствуя себя не в состоянии вполне верить ему, наклонил голову и сказал Тушину, что он может итти. Князь Андрей вышел за ним.
– Вот спасибо: выручил, голубчик, – сказал ему Тушин.
Князь Андрей оглянул Тушина и, ничего не сказав, отошел от него. Князю Андрею было грустно и тяжело. Всё это было так странно, так непохоже на то, чего он надеялся.

«Кто они? Зачем они? Что им нужно? И когда всё это кончится?» думал Ростов, глядя на переменявшиеся перед ним тени. Боль в руке становилась всё мучительнее. Сон клонил непреодолимо, в глазах прыгали красные круги, и впечатление этих голосов и этих лиц и чувство одиночества сливались с чувством боли. Это они, эти солдаты, раненые и нераненые, – это они то и давили, и тяготили, и выворачивали жилы, и жгли мясо в его разломанной руке и плече. Чтобы избавиться от них, он закрыл глаза.
Он забылся на одну минуту, но в этот короткий промежуток забвения он видел во сне бесчисленное количество предметов: он видел свою мать и ее большую белую руку, видел худенькие плечи Сони, глаза и смех Наташи, и Денисова с его голосом и усами, и Телянина, и всю свою историю с Теляниным и Богданычем. Вся эта история была одно и то же, что этот солдат с резким голосом, и эта то вся история и этот то солдат так мучительно, неотступно держали, давили и все в одну сторону тянули его руку. Он пытался устраняться от них, но они не отпускали ни на волос, ни на секунду его плечо. Оно бы не болело, оно было бы здорово, ежели б они не тянули его; но нельзя было избавиться от них.
Он открыл глаза и поглядел вверх. Черный полог ночи на аршин висел над светом углей. В этом свете летали порошинки падавшего снега. Тушин не возвращался, лекарь не приходил. Он был один, только какой то солдатик сидел теперь голый по другую сторону огня и грел свое худое желтое тело.
«Никому не нужен я! – думал Ростов. – Некому ни помочь, ни пожалеть. А был же и я когда то дома, сильный, веселый, любимый». – Он вздохнул и со вздохом невольно застонал.
– Ай болит что? – спросил солдатик, встряхивая свою рубаху над огнем, и, не дожидаясь ответа, крякнув, прибавил: – Мало ли за день народу попортили – страсть!
Ростов не слушал солдата. Он смотрел на порхавшие над огнем снежинки и вспоминал русскую зиму с теплым, светлым домом, пушистою шубой, быстрыми санями, здоровым телом и со всею любовью и заботою семьи. «И зачем я пошел сюда!» думал он.
На другой день французы не возобновляли нападения, и остаток Багратионова отряда присоединился к армии Кутузова.



Князь Василий не обдумывал своих планов. Он еще менее думал сделать людям зло для того, чтобы приобрести выгоду. Он был только светский человек, успевший в свете и сделавший привычку из этого успеха. У него постоянно, смотря по обстоятельствам, по сближениям с людьми, составлялись различные планы и соображения, в которых он сам не отдавал себе хорошенько отчета, но которые составляли весь интерес его жизни. Не один и не два таких плана и соображения бывало у него в ходу, а десятки, из которых одни только начинали представляться ему, другие достигались, третьи уничтожались. Он не говорил себе, например: «Этот человек теперь в силе, я должен приобрести его доверие и дружбу и через него устроить себе выдачу единовременного пособия», или он не говорил себе: «Вот Пьер богат, я должен заманить его жениться на дочери и занять нужные мне 40 тысяч»; но человек в силе встречался ему, и в ту же минуту инстинкт подсказывал ему, что этот человек может быть полезен, и князь Василий сближался с ним и при первой возможности, без приготовления, по инстинкту, льстил, делался фамильярен, говорил о том, о чем нужно было.
Пьер был у него под рукою в Москве, и князь Василий устроил для него назначение в камер юнкеры, что тогда равнялось чину статского советника, и настоял на том, чтобы молодой человек с ним вместе ехал в Петербург и остановился в его доме. Как будто рассеянно и вместе с тем с несомненной уверенностью, что так должно быть, князь Василий делал всё, что было нужно для того, чтобы женить Пьера на своей дочери. Ежели бы князь Василий обдумывал вперед свои планы, он не мог бы иметь такой естественности в обращении и такой простоты и фамильярности в сношении со всеми людьми, выше и ниже себя поставленными. Что то влекло его постоянно к людям сильнее или богаче его, и он одарен был редким искусством ловить именно ту минуту, когда надо и можно было пользоваться людьми.
Пьер, сделавшись неожиданно богачом и графом Безухим, после недавнего одиночества и беззаботности, почувствовал себя до такой степени окруженным, занятым, что ему только в постели удавалось остаться одному с самим собою. Ему нужно было подписывать бумаги, ведаться с присутственными местами, о значении которых он не имел ясного понятия, спрашивать о чем то главного управляющего, ехать в подмосковное имение и принимать множество лиц, которые прежде не хотели и знать о его существовании, а теперь были бы обижены и огорчены, ежели бы он не захотел их видеть. Все эти разнообразные лица – деловые, родственники, знакомые – все были одинаково хорошо, ласково расположены к молодому наследнику; все они, очевидно и несомненно, были убеждены в высоких достоинствах Пьера. Беспрестанно он слышал слова: «С вашей необыкновенной добротой» или «при вашем прекрасном сердце», или «вы сами так чисты, граф…» или «ежели бы он был так умен, как вы» и т. п., так что он искренно начинал верить своей необыкновенной доброте и своему необыкновенному уму, тем более, что и всегда, в глубине души, ему казалось, что он действительно очень добр и очень умен. Даже люди, прежде бывшие злыми и очевидно враждебными, делались с ним нежными и любящими. Столь сердитая старшая из княжен, с длинной талией, с приглаженными, как у куклы, волосами, после похорон пришла в комнату Пьера. Опуская глаза и беспрестанно вспыхивая, она сказала ему, что очень жалеет о бывших между ними недоразумениях и что теперь не чувствует себя вправе ничего просить, разве только позволения, после постигшего ее удара, остаться на несколько недель в доме, который она так любила и где столько принесла жертв. Она не могла удержаться и заплакала при этих словах. Растроганный тем, что эта статуеобразная княжна могла так измениться, Пьер взял ее за руку и просил извинения, сам не зная, за что. С этого дня княжна начала вязать полосатый шарф для Пьера и совершенно изменилась к нему.