Куллин 4A
Поделись знанием:
Вот что доносили чины армии.
«Грабежи продолжаются в городе, несмотря на повеление прекратить их. Порядок еще не восстановлен, и нет ни одного купца, отправляющего торговлю законным образом. Только маркитанты позволяют себе продавать, да и то награбленные вещи».
«La partie de mon arrondissement continue a etre en proie au pillage des soldats du 3 corps, qui, non contents d'arracher aux malheureux refugies dans des souterrains le peu qui leur reste, ont meme la ferocite de les blesser a coups de sabre, comme j'en ai vu plusieurs exemples».
«Rien de nouveau outre que les soldats se permettent de voler et de piller. Le 9 octobre».
«Le vol et le pillage continuent. Il y a une bande de voleurs dans notre district qu'il faudra faire arreter par de fortes gardes. Le 11 octobre».
[«Часть моего округа продолжает подвергаться грабежу солдат 3 го корпуса, которые не довольствуются тем, что отнимают скудное достояние несчастных жителей, попрятавшихся в подвалы, но еще и с жестокостию наносят им раны саблями, как я сам много раз видел».
«Ничего нового, только что солдаты позволяют себе грабить и воровать. 9 октября».
«Воровство и грабеж продолжаются. Существует шайка воров в нашем участке, которую надо будет остановить сильными мерами. 11 октября».]
«Император чрезвычайно недоволен, что, несмотря на строгие повеления остановить грабеж, только и видны отряды гвардейских мародеров, возвращающиеся в Кремль. В старой гвардии беспорядки и грабеж сильнее, нежели когда либо, возобновились вчера, в последнюю ночь и сегодня. С соболезнованием видит император, что отборные солдаты, назначенные охранять его особу, долженствующие подавать пример подчиненности, до такой степени простирают ослушание, что разбивают погреба и магазины, заготовленные для армии. Другие унизились до того, что не слушали часовых и караульных офицеров, ругали их и били».
«Le grand marechal du palais se plaint vivement, – писал губернатор, – que malgre les defenses reiterees, les soldats continuent a faire leurs besoins dans toutes les cours et meme jusque sous les fenetres de l'Empereur».
[«Обер церемониймейстер дворца сильно жалуется на то, что, несмотря на все запрещения, солдаты продолжают ходить на час во всех дворах и даже под окнами императора».]
Войско это, как распущенное стадо, топча под ногами тот корм, который мог бы спасти его от голодной смерти, распадалось и гибло с каждым днем лишнего пребывания в Москве.
Но оно не двигалось.
Оно побежало только тогда, когда его вдруг охватил панический страх, произведенный перехватами обозов по Смоленской дороге и Тарутинским сражением. Это же самое известие о Тарутинском сражении, неожиданно на смотру полученное Наполеоном, вызвало в нем желание наказать русских, как говорит Тьер, и он отдал приказание о выступлении, которого требовало все войско.
Убегая из Москвы, люди этого войска захватили с собой все, что было награблено. Наполеон тоже увозил с собой свой собственный tresor [сокровище]. Увидав обоз, загромождавший армию. Наполеон ужаснулся (как говорит Тьер). Но он, с своей опытностью войны, не велел сжечь всо лишние повозки, как он это сделал с повозками маршала, подходя к Москве, но он посмотрел на эти коляски и кареты, в которых ехали солдаты, и сказал, что это очень хорошо, что экипажи эти употребятся для провианта, больных и раненых.
Положение всего войска было подобно положению раненого животного, чувствующего свою погибель и не знающего, что оно делает. Изучать искусные маневры Наполеона и его войска и его цели со времени вступления в Москву и до уничтожения этого войска – все равно, что изучать значение предсмертных прыжков и судорог смертельно раненного животного. Очень часто раненое животное, заслышав шорох, бросается на выстрел на охотника, бежит вперед, назад и само ускоряет свой конец. То же самое делал Наполеон под давлением всего его войска. Шорох Тарутинского сражения спугнул зверя, и он бросился вперед на выстрел, добежал до охотника, вернулся назад, опять вперед, опять назад и, наконец, как всякий зверь, побежал назад, по самому невыгодному, опасному пути, но по знакомому, старому следу.
Наполеон, представляющийся нам руководителем всего этого движения (как диким представлялась фигура, вырезанная на носу корабля, силою, руководящею корабль), Наполеон во все это время своей деятельности был подобен ребенку, который, держась за тесемочки, привязанные внутри кареты, воображает, что он правит.
6 го октября, рано утром, Пьер вышел из балагана и, вернувшись назад, остановился у двери, играя с длинной, на коротких кривых ножках, лиловой собачонкой, вертевшейся около него. Собачонка эта жила у них в балагане, ночуя с Каратаевым, но иногда ходила куда то в город и опять возвращалась. Она, вероятно, никогда никому не принадлежала, и теперь она была ничья и не имела никакого названия. Французы звали ее Азор, солдат сказочник звал ее Фемгалкой, Каратаев и другие звали ее Серый, иногда Вислый. Непринадлежание ее никому и отсутствие имени и даже породы, даже определенного цвета, казалось, нисколько не затрудняло лиловую собачонку. Пушной хвост панашем твердо и кругло стоял кверху, кривые ноги служили ей так хорошо, что часто она, как бы пренебрегая употреблением всех четырех ног, поднимала грациозно одну заднюю и очень ловко и скоро бежала на трех лапах. Все для нее было предметом удовольствия. То, взвизгивая от радости, она валялась на спине, то грелась на солнце с задумчивым и значительным видом, то резвилась, играя с щепкой или соломинкой.
Одеяние Пьера теперь состояло из грязной продранной рубашки, единственном остатке его прежнего платья, солдатских порток, завязанных для тепла веревочками на щиколках по совету Каратаева, из кафтана и мужицкой шапки. Пьер очень изменился физически в это время. Он не казался уже толст, хотя и имел все тот же вид крупности и силы, наследственной в их породе. Борода и усы обросли нижнюю часть лица; отросшие, спутанные волосы на голове, наполненные вшами, курчавились теперь шапкою. Выражение глаз было твердое, спокойное и оживленно готовое, такое, какого никогда не имел прежде взгляд Пьера. Прежняя его распущенность, выражавшаяся и во взгляде, заменилась теперь энергической, готовой на деятельность и отпор – подобранностью. Ноги его были босые.
Пьер смотрел то вниз по полю, по которому в нынешнее утро разъездились повозки и верховые, то вдаль за реку, то на собачонку, притворявшуюся, что она не на шутку хочет укусить его, то на свои босые ноги, которые он с удовольствием переставлял в различные положения, пошевеливая грязными, толстыми, большими пальцами. И всякий раз, как он взглядывал на свои босые ноги, на лице его пробегала улыбка оживления и самодовольства. Вид этих босых ног напоминал ему все то, что он пережил и понял за это время, и воспоминание это было ему приятно.
Погода уже несколько дней стояла тихая, ясная, с легкими заморозками по утрам – так называемое бабье лето.
В воздухе, на солнце, было тепло, и тепло это с крепительной свежестью утреннего заморозка, еще чувствовавшегося в воздухе, было особенно приятно.
На всем, и на дальних и на ближних предметах, лежал тот волшебно хрустальный блеск, который бывает только в эту пору осени. Вдалеке виднелись Воробьевы горы, с деревнею, церковью и большим белым домом. И оголенные деревья, и песок, и камни, и крыши домов, и зеленый шпиль церкви, и углы дальнего белого дома – все это неестественно отчетливо, тончайшими линиями вырезалось в прозрачном воздухе. Вблизи виднелись знакомые развалины полуобгорелого барского дома, занимаемого французами, с темно зелеными еще кустами сирени, росшими по ограде. И даже этот разваленный и загаженный дом, отталкивающий своим безобразием в пасмурную погоду, теперь, в ярком, неподвижном блеске, казался чем то успокоительно прекрасным.
Французский капрал, по домашнему расстегнутый, в колпаке, с коротенькой трубкой в зубах, вышел из за угла балагана и, дружески подмигнув, подошел к Пьеру.
– Quel soleil, hein, monsieur Kiril? (так звали Пьера все французы). On dirait le printemps. [Каково солнце, а, господин Кирил? Точно весна.] – И капрал прислонился к двери и предложил Пьеру трубку, несмотря на то, что всегда он ее предлагал и всегда Пьер отказывался.
– Si l'on marchait par un temps comme celui la… [В такую бы погоду в поход идти…] – начал он.
Пьер расспросил его, что слышно о выступлении, и капрал рассказал, что почти все войска выступают и что нынче должен быть приказ и о пленных. В балагане, в котором был Пьер, один из солдат, Соколов, был при смерти болен, и Пьер сказал капралу, что надо распорядиться этим солдатом. Капрал сказал, что Пьер может быть спокоен, что на это есть подвижной и постоянный госпитали, и что о больных будет распоряжение, и что вообще все, что только может случиться, все предвидено начальством.
– Et puis, monsieur Kiril, vous n'avez qu'a dire un mot au capitaine, vous savez. Oh, c'est un… qui n'oublie jamais rien. Dites au capitaine quand il fera sa tournee, il fera tout pour vous… [И потом, господин Кирил, вам стоит сказать слово капитану, вы знаете… Это такой… ничего не забывает. Скажите капитану, когда он будет делать обход; он все для вас сделает…]
Капитан, про которого говорил капрал, почасту и подолгу беседовал с Пьером и оказывал ему всякого рода снисхождения.
– Vois tu, St. Thomas, qu'il me disait l'autre jour: Kiril c'est un homme qui a de l'instruction, qui parle francais; c'est un seigneur russe, qui a eu des malheurs, mais c'est un homme. Et il s'y entend le… S'il demande quelque chose, qu'il me dise, il n'y a pas de refus. Quand on a fait ses etudes, voyez vous, on aime l'instruction et les gens comme il faut. C'est pour vous, que je dis cela, monsieur Kiril. Dans l'affaire de l'autre jour si ce n'etait grace a vous, ca aurait fini mal. [Вот, клянусь святым Фомою, он мне говорил однажды: Кирил – это человек образованный, говорит по французски; это русский барин, с которым случилось несчастие, но он человек. Он знает толк… Если ему что нужно, отказа нет. Когда учился кой чему, то любишь просвещение и людей благовоспитанных. Это я про вас говорю, господин Кирил. Намедни, если бы не вы, то худо бы кончилось.]
И, поболтав еще несколько времени, капрал ушел. (Дело, случившееся намедни, о котором упоминал капрал, была драка между пленными и французами, в которой Пьеру удалось усмирить своих товарищей.) Несколько человек пленных слушали разговор Пьера с капралом и тотчас же стали спрашивать, что он сказал. В то время как Пьер рассказывал своим товарищам то, что капрал сказал о выступлении, к двери балагана подошел худощавый, желтый и оборванный французский солдат. Быстрым и робким движением приподняв пальцы ко лбу в знак поклона, он обратился к Пьеру и спросил его, в этом ли балагане солдат Platoche, которому он отдал шить рубаху.
С неделю тому назад французы получили сапожный товар и полотно и роздали шить сапоги и рубахи пленным солдатам.
– Готово, готово, соколик! – сказал Каратаев, выходя с аккуратно сложенной рубахой.
Каратаев, по случаю тепла и для удобства работы, был в одних портках и в черной, как земля, продранной рубашке. Волоса его, как это делают мастеровые, были обвязаны мочалочкой, и круглое лицо его казалось еще круглее и миловиднее.
– Уговорец – делу родной братец. Как сказал к пятнице, так и сделал, – говорил Платон, улыбаясь и развертывая сшитую им рубашку.
Француз беспокойно оглянулся и, как будто преодолев сомнение, быстро скинул мундир и надел рубаху. Под мундиром на французе не было рубахи, а на голое, желтое, худое тело был надет длинный, засаленный, шелковый с цветочками жилет. Француз, видимо, боялся, чтобы пленные, смотревшие на него, не засмеялись, и поспешно сунул голову в рубашку. Никто из пленных не сказал ни слова.
– Вишь, в самый раз, – приговаривал Платон, обдергивая рубаху. Француз, просунув голову и руки, не поднимая глаз, оглядывал на себе рубашку и рассматривал шов.
– Что ж, соколик, ведь это не швальня, и струмента настоящего нет; а сказано: без снасти и вша не убьешь, – говорил Платон, кругло улыбаясь и, видимо, сам радуясь на свою работу.
– C'est bien, c'est bien, merci, mais vous devez avoir de la toile de reste? [Хорошо, хорошо, спасибо, а полотно где, что осталось?] – сказал француз.
– Она еще ладнее будет, как ты на тело то наденешь, – говорил Каратаев, продолжая радоваться на свое произведение. – Вот и хорошо и приятно будет.
– Merci, merci, mon vieux, le reste?.. – повторил француз, улыбаясь, и, достав ассигнацию, дал Каратаеву, – mais le reste… [Спасибо, спасибо, любезный, а остаток то где?.. Остаток то давай.]
Пьер видел, что Платон не хотел понимать того, что говорил француз, и, не вмешиваясь, смотрел на них. Каратаев поблагодарил за деньги и продолжал любоваться своею работой. Француз настаивал на остатках и попросил Пьера перевести то, что он говорил.
– На что же ему остатки то? – сказал Каратаев. – Нам подверточки то важные бы вышли. Ну, да бог с ним. – И Каратаев с вдруг изменившимся, грустным лицом достал из за пазухи сверточек обрезков и, не глядя на него, подал французу. – Эхма! – проговорил Каратаев и пошел назад. Француз поглядел на полотно, задумался, взглянул вопросительно на Пьера, и как будто взгляд Пьера что то сказал ему.
– Platoche, dites donc, Platoche, – вдруг покраснев, крикнул француз пискливым голосом. – Gardez pour vous, [Платош, а Платош. Возьми себе.] – сказал он, подавая обрезки, повернулся и ушел.
– Вот поди ты, – сказал Каратаев, покачивая головой. – Говорят, нехристи, а тоже душа есть. То то старички говаривали: потная рука торовата, сухая неподатлива. Сам голый, а вот отдал же. – Каратаев, задумчиво улыбаясь и глядя на обрезки, помолчал несколько времени. – А подверточки, дружок, важнеющие выдут, – сказал он и вернулся в балаган.
Прошло четыре недели с тех пор, как Пьер был в плену. Несмотря на то, что французы предлагали перевести его из солдатского балагана в офицерский, он остался в том балагане, в который поступил с первого дня.
В разоренной и сожженной Москве Пьер испытал почти крайние пределы лишений, которые может переносить человек; но, благодаря своему сильному сложению и здоровью, которого он не сознавал до сих пор, и в особенности благодаря тому, что эти лишения подходили так незаметно, что нельзя было сказать, когда они начались, он переносил не только легко, но и радостно свое положение. И именно в это то самое время он получил то спокойствие и довольство собой, к которым он тщетно стремился прежде. Он долго в своей жизни искал с разных сторон этого успокоения, согласия с самим собою, того, что так поразило его в солдатах в Бородинском сражении, – он искал этого в филантропии, в масонстве, в рассеянии светской жизни, в вине, в геройском подвиге самопожертвования, в романтической любви к Наташе; он искал этого путем мысли, и все эти искания и попытки все обманули его. И он, сам не думая о том, получил это успокоение и это согласие с самим собою только через ужас смерти, через лишения и через то, что он понял в Каратаеве. Те страшные минуты, которые он пережил во время казни, как будто смыли навсегда из его воображения и воспоминания тревожные мысли и чувства, прежде казавшиеся ему важными. Ему не приходило и мысли ни о России, ни о войне, ни о политике, ни о Наполеоне. Ему очевидно было, что все это не касалось его, что он не призван был и потому не мог судить обо всем этом. «России да лету – союзу нету», – повторял он слова Каратаева, и эти слова странно успокоивали его. Ему казалось теперь непонятным и даже смешным его намерение убить Наполеона и его вычисления о кабалистическом числе и звере Апокалипсиса. Озлобление его против жены и тревога о том, чтобы не было посрамлено его имя, теперь казались ему не только ничтожны, но забавны. Что ему было за дело до того, что эта женщина вела там где то ту жизнь, которая ей нравилась? Кому, в особенности ему, какое дело было до того, что узнают или не узнают, что имя их пленного было граф Безухов?
Теперь он часто вспоминал свой разговор с князем Андреем и вполне соглашался с ним, только несколько иначе понимая мысль князя Андрея. Князь Андрей думал и говорил, что счастье бывает только отрицательное, но он говорил это с оттенком горечи и иронии. Как будто, говоря это, он высказывал другую мысль – о том, что все вложенные в нас стремленья к счастью положительному вложены только для того, чтобы, не удовлетворяя, мучить нас. Но Пьер без всякой задней мысли признавал справедливость этого. Отсутствие страданий, удовлетворение потребностей и вследствие того свобода выбора занятий, то есть образа жизни, представлялись теперь Пьеру несомненным и высшим счастьем человека. Здесь, теперь только, в первый раз Пьер вполне оценил наслажденье еды, когда хотелось есть, питья, когда хотелось пить, сна, когда хотелось спать, тепла, когда было холодно, разговора с человеком, когда хотелось говорить и послушать человеческий голос. Удовлетворение потребностей – хорошая пища, чистота, свобода – теперь, когда он был лишен всего этого, казались Пьеру совершенным счастием, а выбор занятия, то есть жизнь, теперь, когда выбор этот был так ограничен, казались ему таким легким делом, что он забывал то, что избыток удобств жизни уничтожает все счастие удовлетворения потребностей, а большая свобода выбора занятий, та свобода, которую ему в его жизни давали образование, богатство, положение в свете, что эта то свобода и делает выбор занятий неразрешимо трудным и уничтожает самую потребность и возможность занятия.
Все мечтания Пьера теперь стремились к тому времени, когда он будет свободен. А между тем впоследствии и во всю свою жизнь Пьер с восторгом думал и говорил об этом месяце плена, о тех невозвратимых, сильных и радостных ощущениях и, главное, о том полном душевном спокойствии, о совершенной внутренней свободе, которые он испытывал только в это время.
Когда он в первый день, встав рано утром, вышел на заре из балагана и увидал сначала темные купола, кресты Ново Девичьего монастыря, увидал морозную росу на пыльной траве, увидал холмы Воробьевых гор и извивающийся над рекою и скрывающийся в лиловой дали лесистый берег, когда ощутил прикосновение свежего воздуха и услыхал звуки летевших из Москвы через поле галок и когда потом вдруг брызнуло светом с востока и торжественно выплыл край солнца из за тучи, и купола, и кресты, и роса, и даль, и река, все заиграло в радостном свете, – Пьер почувствовал новое, не испытанное им чувство радости и крепости жизни.
И чувство это не только не покидало его во все время плена, но, напротив, возрастало в нем по мере того, как увеличивались трудности его положения.
Чувство это готовности на все, нравственной подобранности еще более поддерживалось в Пьере тем высоким мнением, которое, вскоре по его вступлении в балаган, установилось о нем между его товарищами. Пьер с своим знанием языков, с тем уважением, которое ему оказывали французы, с своей простотой, отдававший все, что у него просили (он получал офицерские три рубля в неделю), с своей силой, которую он показал солдатам, вдавливая гвозди в стену балагана, с кротостью, которую он выказывал в обращении с товарищами, с своей непонятной для них способностью сидеть неподвижно и, ничего не делая, думать, представлялся солдатам несколько таинственным и высшим существом. Те самые свойства его, которые в том свете, в котором он жил прежде, были для него если не вредны, то стеснительны – его сила, пренебрежение к удобствам жизни, рассеянность, простота, – здесь, между этими людьми, давали ему положение почти героя. И Пьер чувствовал, что этот взгляд обязывал его.
В ночь с 6 го на 7 е октября началось движение выступавших французов: ломались кухни, балаганы, укладывались повозки и двигались войска и обозы.
В семь часов утра конвой французов, в походной форме, в киверах, с ружьями, ранцами и огромными мешками, стоял перед балаганами, и французский оживленный говор, пересыпаемый ругательствами, перекатывался по всей линии.
В балагане все были готовы, одеты, подпоясаны, обуты и ждали только приказания выходить. Больной солдат Соколов, бледный, худой, с синими кругами вокруг глаз, один, не обутый и не одетый, сидел на своем месте и выкатившимися от худобы глазами вопросительно смотрел на не обращавших на него внимания товарищей и негромко и равномерно стонал. Видимо, не столько страдания – он был болен кровавым поносом, – сколько страх и горе оставаться одному заставляли его стонать.
Пьер, обутый в башмаки, сшитые для него Каратаевым из цибика, который принес француз для подшивки себе подошв, подпоясанный веревкою, подошел к больному и присел перед ним на корточки.
– Что ж, Соколов, они ведь не совсем уходят! У них тут гошпиталь. Может, тебе еще лучше нашего будет, – сказал Пьер.
– О господи! О смерть моя! О господи! – громче застонал солдат.
| Куллин 4A | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 PDB представление CUL4A (коричневый) на основе 2HYE. | |||||||||||||
| |||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||
| Символ | [www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=2554 CUL4A] | ||||||||||||
| Внешние ID | OMIM: [omim.org/entry/603137 603137 ] MGI: [www.informatics.jax.org/searches/accession_report.cgi?id=MGI:1914487 1914487 ] HomoloGene: [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=homologene&dopt=HomoloGene&list_uids=81724 81724 ] GeneCards: [www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?id_type=entrezgene&id=8451 CUL4A Gene] | ||||||||||||
| |||||||||||||
| Профиль экспрессии РНК | |||||||||||||
 | |||||||||||||
 | |||||||||||||
| [biogps.org/gene/8451/ Больше информации] | |||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||
| Вид | Человек | Мышь | |||||||||||
| Entrez | [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=8451&rn=1 8451] | [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=99375&rn=1 99375] | |||||||||||
| Ensembl | [www.ensembl.org/Homo_sapiens/geneview?gene=ENSG00000139842;db=core ENSG00000139842] | [www.ensembl.org/Mus_musculus/geneview?gene=ENSMUSG00000031446;db=core ENSMUSG00000031446] | |||||||||||
| UniProt | [www.expasy.org/uniprot/Q13619 Q13619] | [www.expasy.org/uniprot/Q3TCH7 Q3TCH7] | |||||||||||
| RefSeq (мРНК) | [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_001008895 NM_001008895] | [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_146207 NM_146207] | |||||||||||
| RefSeq (белок) | [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_001008895 NP_001008895] | [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_666319 NP_666319] | |||||||||||
| Локус (UCSC) | [genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Human&db=hg19&position=chr13:113862552-113919399 Chr 13: 113.86 – 113.92 Mb] | [genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Mouse&db=mm10&position=chr8:13105621-13147940 Chr 8: 13.11 – 13.15 Mb] | |||||||||||
| Поиск в PubMed | [www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=8451] | [www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=99375] | |||||||||||
Куллин 4A — белок, кодируемый у человека геном CUL4A [1][2]. CUL4A принадлежит к куллиновому семейству белков убиквитинлигазы и высоко гомологичен белку CUL4B. CUL4A регулирует многочисленные ключевые процессы, такие как репарация ДНК, ремоделирование хроматина, сперматогенеза, кроветворения и митотического клеточного цикла. В результате CUL4A был вовлечен в несколько раковых заболеваний и в патогенез некоторых вирусов, включая ВИЧ .
Содержание
Структура
Белок CUL4A имеет длину 759 аминокислот и образует расширенную, жесткую структуру, состоящую преимущественно из из альфа-спиралей. N-концом CUL4A связывается с бета-пропеллером[en] адаптерного белка[en] DDB1[en], который взаимодействует с многочисленными факторами, ассоциированными с DDB1-CUL4 (DCAF(ами)). В результате, N-конец имеет решающее значение для рекрутирования субстратов для комплекса убиквитинлигазы. В конце С-конца, CUL4A взаимодействует с белком RBX1[en]/ROC1 через его RING-домен[en]. RBX1 является основным компонентом комплекса куллин-RING убиквитинлигазы (CRL) и рекрутирует E2 убиквитин-конъюгирующие ферменты[en]. Таким образом, С-конец CUL4A - вместе с RBX1 и активиррованными ферментами Е2 — каталитическое ядро комплекса CRL4. CUL4A также модифицируется путём ковалентного присоединения молекулы NEDD8[en] к высоко консервативному остатку лизина в С-концевой области. Эта модификация, по-видимому, вызывает конформационные изменения, которые стимулируют гибкость в RING-домене белков куллин и повышенную активность убиквитинлигазы[3].
В целом, комплексы CRL4A имеют модульную структуру, которая позволяет сложное регулирование клетки и влияние на многочисленные субстраты и процессы в клетке. Хотя отдельные части изменяются, все основные куллин убиквитинлигазы обладают этими свойствами[4].
Функции
Повреждения и репарация ДНК
Адаптерный белок[en] DDB1 изначально характеризуется как большая субъединица гетеродимерного комплекса (UV-DDB), который служит для распознания поврежденний ДНК и участие в виде репарации, известной как эксцизионная репарация нуклеотидов (NER). Меньшая субъединица этого связывающего повреждения ДНК белкового комплекса известна как DDB2[en] и способна связывать непосредственно повреждения ДНК, связанные с УФ-облучением. DDB2 является белком DCAF и одновременно убиквитинированным субстратом комплекса CRL4, а также служит в качестве лигазы белка E3 для других субстратов, таких как XPC[en] и гистонов (см. следующий раздел) вблизи места повреждения[5]. Из-за его убиквитинирования повреждений ДНК и способности опознания белков DDB2 и XPC, CUL4A был описан как негативный регулятор активности NER[6][7]. В дополнение к «глобальному» типу NER, комплекс CRL4A также, кажется, играют роль «транскрипционной пары» NER совместно с белком ERCC-8[en][8]. Комплексы CRL4A, по всей видимости, были активированы определенными типами повреждений ДНК (особенно, УФ-облучение) и некоторые субстраты убиквитинированны после индукции повреждения ДНК.
Ремоделирование хроматина
Роль CUL4A в модификации хроматина во многом связана с репарационной деятельностью ДНК и происходит после индукции повреждения ДНК. Как CUL4A так и его тесно связаный гомолог CUL4B могут убиквитинировать гистоны H2A, H3 и H4[9][10]. Гомологи дрожжей CUL4A, Rtt101 убиквитинируют гистоны H3 и способствуют сборке нуклеосом; комплекс CRL4A выполняет аналогичные функции и в клетках человека[11]. Комплексы CRL4 также влияют на события метилирования гистонов и структуры хроматина посредством регулирования метилтрансфераз гистонов[en][12]. Монометилаза гистонов SETDT8[en] убиквитинируется комплексом хроматина CRL4 (Cdt2) в S-фазе и последуюшим повреждением ДНК PCNA[en]-зависимым образом[13][14][15].
Регулирование клеточного цикла и репликации ДНК
Комплексы CRL4A регулируют вход в фазу синтеза ДНК, или S-фазу митотического цикла, регулируя уровни экспрессии лицензирования фактора репликации белка Cdt1[en] и ингибитора циклин-зависимой киназы р21 . В обоих случаях, CRL4A использует Cdt2[en] как DCAF, связывая оба субстрата PCNA-зависимым образом. В невозмущенной прогрессии клеточного цикла, убиквитинирование и подавления этих белков комплексом CRL4ACdt2 происходит в начале репликации ДНК. Повреждение ДНК, такие как вследствие УФ-облучения, также индуцирует CRL4ACdt2 на опосредованное уничтожение этих белков. Интересно, что оба субстрата также регулируется комплексом CRL4ACdt2 .
CRL4-опосредованное разрушение р21 снимает ингибицию циклина E[en] - CdK2 и стимулирует вхождение в S-фазу. Потеря экспрессии Cdt2 увеличивает экспрессию р21 в клетках и стабилизирует p21 после УФ-облучения[16]. CUL4A удаляет результаты задержки вступления в S-фазу в мышиных эмбриональных фибробластах, которых спасли от удаления p21[7].
После стимуляции иннициации эукариотической репликации ДНК в точке начала репликации, Cdt1 инактивируется джеминином[en] и целевыми деградациями комплексами SCFSkp2 и CRL4Cdt2. Экспрессия Cdt1 стабилизируется РНК-интерференционно-опосредованным ударом DDB1 или обоих, как CUL4A так и CUL4B, который предполагает избыточные или перекрывающие функции обоих CUL4 белков для регулирования Cdt1[17][18]. Только снижение экспрессии джеминина (англ. Geminin) кажется, может вызвать повторную репликацию в сверхэкспрессирующих Cdt1 клетках.
Гемопоэз
Комплексы CRL4A появляются для индуцировния деградации многочисленных членов транскрипционного семейства НОХ, которые являются необходимыми регуляторами гемопоэза[19]. Первый член семейства HOX, который был определен в качестве цели CRL4A-опосредованной деградации — HOXA9, очень важный для поддержания гемопоэза стволовых клеток и был вовлечен в подгруппу миелоидных лейкозов[en][20][21]. Дегрон[en] HOXA9 расположен в пределах гомеодомена, что имеет решающее значение для связывания ДНК. Исследования выравнивания последовательности показали, что существует высоко консервативный мотив «LEXE» внутри одной спирали гомеодомена. Когда несколько аминокислот в пределах этого мотива мутировали, НОХВ4 стали устойчивыми к CRL4A-опосредованной деградации[19]. Рецептор субстрата или DCAF, необходимый для деградации белка HOX, остаётся неизвестным.
Сперматогенез и мейоз
Ген Cul4a необходим для нормального сперматогенеза и мейоза в мужских половых клетках мышей[22][23]. Мужские особи с дефицитом Cul4a производят аномальную сперму и бесплодны. Хотя как CUL4A так и CUL4B экспрессируются в мужских гаметах, CUL4A высоко экспрессируется в пахитене и диплотене. Именно на этих этапах дефицит CUL4A мужских половых клеток демонстрируют высокий уровень апоптоза, неправильной репарации ДНК и накопление субстрата CRL4 — Cdt1[en].
Нарушение регуляции
Рак
CUL4A усиливается в от 3 до 6% определенных карцином в том числе:. молочной железы, матки, легких, желудка и колоректального рака[24]. CUL4A также мутируется или усиливается в около 4% меланомы (хотя мутации носят распределеный характер и отдельные мутации возникают спонтанно).
В мышиных моделях, Cul4a приводит к потрясающему результату, выражающемуся в устойчивости к УФ-индуцированному канцерогенезу кожи[7]. Сверхэкспрессия Cre[en]-индуцированного Cul4a в легочной ткани мыши способствовало гиперплазии[25].
Из-за наблюдаемого усиления CUL4A в нескольких карциномах и тот факт, что комплексы CRL4 нацелены на несколько репараций ДНК и генов опухолевых супрессоров, CUL4A можно считать онкогеном в некоторых контекстах.
Вирусный патогенез
Благодаря прочной экспрессии (в частности, в процессе репликации ДНК) и модульной природе, комплексы CRL4A могут быть кооптированы или «захвачены» для стимуляции пролиферации вируса в клетках млекопитающих.
Некоторые парамиксовирусы блокируют отклик интерферона в клетках путём захвата STAT1 и нарушения сигнализации. Белок V обезьяньего вируса 5 действует как рецептор субстрата и моста взаимодействия между DDB1 и STAT белками (структура комплекса CRL4ASV5V на фото на вставке) - тем самым вызывая убиквитинирование STAT1 и деградацию[26][27].
DCAF1 также называют VPRBP[en] из-за его взаимодействия с белком ВИЧ-1 Vpr[en]. Хотя DCAF1/VPRBP кажется, играет решающую роль в подавлении опухоли, репликации ДНК и эмбриональном развитии, ВИЧ-1 «захватывает» комплекс убиквитинлигазы, индуцируя арест клеточного цикла в фазе G2[28][29][30]. CRL4ADCAF1-Vpr вызывает убиквитинирование ядерной изоформы урацил-ДНК гликозилазы[en][31][32]. ВИЧ-2 также, кажется, использует CRL4ADCAF1 с помощью белка Vpx[en], индуцированного разрушением лентивирусом ингибирования дезоксинуклеозидтрифосфогидролазы, именуемой SAMHD1[en][33][34].
Взаимодействия и субстраты
CUL4A xеловека напрямую взаимодействует с:
Комплексы CUL4A-DDB1-RBX1 человека способствуют убиквитинированию:
† белок субстрат CRL4A, только когда управляется вирусным белком.
Напишите отзыв о статье "Куллин 4A"
Примечания
- ↑ Kipreos ET, Lander LE, Wing JP, He WW, Hedgecock EM (Jun 1996). «cul-1 is required for cell cycle exit in C. elegans and identifies a novel gene family». Cell 85 (6): 829–39. DOI:10.1016/S0092-8674(00)81267-2. PMID 8681378.
- ↑ [www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=8451 Entrez Gene: CUL4A Cullin 4A].
- ↑ Duda DM, Borg LA, Scott DC, Hunt HW, Hammel M, Schulman BA (Sep 2008). «Structural insights into NEDD8 activation of cullin-RING ligases: conformational control of conjugation». Cell 134 (6): 995–1006. DOI:10.1016/j.cell.2008.07.022. PMID 18805092.
- ↑ Bosu DR, Kipreos ET (2008). «Cullin-RING ubiquitin ligases: global regulation and activation cycles». Cell Division 3: 7. DOI:10.1186/1747-1028-3-7. PMID 18282298.
- ↑ 1 2 Sugasawa K, Okuda Y, Saijo M, Nishi R, Matsuda N, Chu G, Mori T, Iwai S, Tanaka K, Tanaka K, Hanaoka F (May 2005). «UV-induced ubiquitylation of XPC protein mediated by UV-DDB-ubiquitin ligase complex». Cell 121 (3): 387–400. DOI:10.1016/j.cell.2005.02.035. PMID 15882621.
- ↑ Chen X, Zhang J, Lee J, Lin PS, Ford JM, Zheng N, Zhou P (May 2006). «A kinase-independent function of c-Abl in promoting proteolytic destruction of damaged DNA binding proteins». Molecular Cell 22 (4): 489–99. DOI:10.1016/j.molcel.2006.04.021. PMID 16713579.
- ↑ 1 2 3 4 Liu L, Lee S, Zhang J, Peters SB, Hannah J, Zhang Y, Yin Y, Koff A, Ma L, Zhou P (May 2009). «CUL4A abrogation augments DNA damage response and protection against skin carcinogenesis». Molecular Cell 34 (4): 451–60. DOI:10.1016/j.molcel.2009.04.020. PMID 19481525.
- ↑ Hannah J, Zhou P (Apr 2009). «Regulation of DNA damage response pathways by the cullin-RING ubiquitin ligases». DNA Repair 8 (4): 536–43. DOI:10.1016/j.dnarep.2009.01.011. PMID 19231300.
- ↑ Guerrero-Santoro J, Kapetanaki MG, Hsieh CL, Gorbachinsky I, Levine AS, Rapić-Otrin V (Jul 2008). «The cullin 4B-based UV-damaged DNA-binding protein ligase binds to UV-damaged chromatin and ubiquitinates histone H2A». Cancer Research 68 (13): 5014–22. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-07-6162. PMID 18593899.
- ↑ Wang H, Zhai L, Xu J, Joo HY, Jackson S, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Xiong Y, Zhang Y (May 2006). «Histone H3 and H4 ubiquitylation by the CUL4-DDB-ROC1 ubiquitin ligase facilitates cellular response to DNA damage». Molecular Cell 22 (3): 383–94. DOI:10.1016/j.molcel.2006.03.035. PMID 16678110.
- ↑ Han J, Zhang H, Zhang H, Wang Z, Zhou H, Zhang Z (Nov 2013). «A Cul4 E3 ubiquitin ligase regulates histone hand-off during nucleosome assembly». Cell 155 (4): 817–29. DOI:10.1016/j.cell.2013.10.014. PMID 24209620.
- ↑ Higa LA, Wu M, Ye T, Kobayashi R, Sun H, Zhang H (Nov 2006). «CUL4-DDB1 ubiquitin ligase interacts with multiple WD40-repeat proteins and regulates histone methylation». Nature Cell Biology 8 (11): 1277–83. DOI:10.1038/ncb1490. PMID 17041588.
- ↑ 1 2 Jørgensen S, Eskildsen M, Fugger K, Hansen L, Larsen MS, Kousholt AN, Syljuåsen RG, Trelle MB, Jensen ON, Helin K, Sørensen CS (Jan 2011). «SET8 is degraded via PCNA-coupled CRL4(CDT2) ubiquitylation in S phase and after UV irradiation». The Journal of Cell Biology 192 (1): 43–54. DOI:10.1083/jcb.201009076. PMID 21220508.
- ↑ 1 2 Tardat M, Brustel J, Kirsh O, Lefevbre C, Callanan M, Sardet C, Julien E (Nov 2010). «The histone H4 Lys 20 methyltransferase PR-Set7 regulates replication origins in mammalian cells». Nature Cell Biology 12 (11): 1086–93. DOI:10.1038/ncb2113. PMID 20953199.
- ↑ 1 2 Oda H, Hübner MR, Beck DB, Vermeulen M, Hurwitz J, Spector DL, Reinberg D (Nov 2010). «Regulation of the histone H4 monomethylase PR-Set7 by CRL4(Cdt2)-mediated PCNA-dependent degradation during DNA damage». Molecular Cell 40 (3): 364–76. DOI:10.1016/j.molcel.2010.10.011. PMID 21035370.
- ↑ 1 2 Abbas T, Sivaprasad U, Terai K, Amador V, Pagano M, Dutta A (Sep 2008). «PCNA-dependent regulation of p21 ubiquitylation and degradation via the CRL4Cdt2 ubiquitin ligase complex». Genes & Development 22 (18): 2496-506. DOI:10.1101/gad.1676108. PMID 18794347.
- ↑ 1 2 Higa LA, Mihaylov IS, Banks DP, Zheng J, Zhang H (Nov 2003). «Radiation-mediated proteolysis of CDT1 by CUL4-ROC1 and CSN complexes constitutes a new checkpoint». Nature Cell Biology 5 (11): 1008–15. DOI:10.1038/ncb1061. PMID 14578910.
- ↑ 1 2 Hu J, Xiong Y (Feb 2006). «An evolutionarily conserved function of proliferating cell nuclear antigen for Cdt1 degradation by the Cul4-Ddb1 ubiquitin ligase in response to DNA damage». The Journal of Biological Chemistry 281 (7): 3753–6. DOI:10.1074/jbc.C500464200. PMID 16407242.
- ↑ 1 2 3 Lee J, Shieh JH, Zhang J, Liu L, Zhang Y, Eom JY, Morrone G, Moore MA, Zhou P (May 2013). «Improved ex vivo expansion of adult hematopoietic stem cells by overcoming CUL4-mediated degradation of HOXB4». Blood 121 (20): 4082–9. DOI:10.1182/blood-2012-09-455204. PMID 23520338.
- ↑ 1 2 Zhang Y, Morrone G, Zhang J, Chen X, Lu X, Ma L, Moore M, Zhou P (Nov 2003). «CUL-4A stimulates ubiquitylation and degradation of the HOXA9 homeodomain protein». The EMBO Journal 22 (22): 6057–67. DOI:10.1093/emboj/cdg577. PMID 14609952.
- ↑ [www.bloodjournal.org/content/106/12/3988?sso-checked=true Blood Journal | Loss of expression of the Hoxa-9 homeobox gene impairs the proliferation and repopulating ability of hematopoietic stem cells]
- ↑ Yin Y, Lin C, Kim ST, Roig I, Chen H, Liu L, Veith GM, Jin RU, Keeney S, Jasin M, Moley K, Zhou P, Ma L (2011). «The E3 ubiquitin ligase Cullin 4A regulates meiotic progression in mouse spermatogenesis». Dev. Biol. 356 (1): 51–62. DOI:10.1016/j.ydbio.2011.05.661. PMID 21624359.
- ↑ Kopanja D, Roy N, Stoyanova T, Hess RA, Bagchi S, Raychaudhuri P (2011). «Cul4A is essential for spermatogenesis and male fertility». Dev. Biol. 352 (2): 278–87. DOI:10.1016/j.ydbio.2011.01.028. PMID 21291880.
- ↑ [www.cbioportal.org/cross_cancer.do cBioPortal for Cancer Genomics].
- ↑ Li T, Hung MS, Wang Y, Mao JH, Tan JL, Jahan K, Roos H, Xu Z, Jablons DM, You L (Mar 2011). «Transgenic mice for cre-inducible overexpression of the Cul4A gene». Genesis 49 (3): 134–41. DOI:10.1002/dvg.20708. PMID 21381181.
- ↑ 1 2 Ulane CM, Kentsis A, Cruz CD, Parisien JP, Schneider KL, Horvath CM (Aug 2005). «Composition and assembly of STAT-targeting ubiquitin ligase complexes: paramyxovirus V protein carboxyl terminus is an oligomerization domain». Journal of Virology 79 (16): 10180–9. DOI:10.1128/JVI.79.16.10180-10189.2005. PMID 16051811.
- ↑ 1 2 Precious B, Childs K, Fitzpatrick-Swallow V, Goodbourn S, Randall RE (Nov 2005). «Simian virus 5 V protein acts as an adaptor, linking DDB1 to STAT2, to facilitate the ubiquitination of STAT1». Journal of Virology 79 (21): 13434–41. DOI:10.1128/JVI.79.21.13434-13441.2005. PMID 16227264.
- ↑ McCall CM, Miliani de Marval PL, Chastain PD, Jackson SC, He YJ, Kotake Y, Cook JG, Xiong Y (Sep 2008). «Human immunodeficiency virus type 1 Vpr-binding protein VprBP, a WD40 protein associated with the DDB1-CUL4 E3 ubiquitin ligase, is essential for DNA replication and embryonic development». Molecular and Cellular Biology 28 (18): 5621–33. DOI:10.1128/MCB.00232-08. PMID 18606781.
- ↑ Le Rouzic E, Belaïdouni N, Estrabaud E, Morel M, Rain JC, Transy C, Margottin-Goguet F (Jan 2007). «[www.tandfonline.com/doi/pdf/10.4161/cc.6.2.3732 HIV1 Vpr arrests the cell cycle by recruiting DCAF1/VprBP, a receptor of the Cul4-DDB1 ubiquitin ligase]». Cell Cycle 6 (2): 182–8. DOI:10.4161/cc.6.2.3732. PMID 17314515.
- ↑ [www.jbc.org/content/282/37/27046.long The HIV1 Protein Vpr Acts to Promote G2 Cell Cycle Arrest by Engaging a DDB1 and Cullin4A-containing Ubiquitin Ligase Complex Using VprBP/DCAF1 as an Adaptor]
- ↑ 1 2 Ahn J, Vu T, Novince Z, Guerrero-Santoro J, Rapic-Otrin V, Gronenborn AM (Nov 2010). «HIV-1 Vpr loads uracil DNA glycosylase-2 onto DCAF1, a substrate recognition subunit of a cullin 4A-ring E3 ubiquitin ligase for proteasome-dependent degradation». The Journal of Biological Chemistry 285 (48): 37333–41. DOI:10.1074/jbc.M110.133181. PMID 20870715.
- ↑ 1 2 Wen X, Casey Klockow L, Nekorchuk M, Sharifi HJ, de Noronha CM (2012). «The HIV1 protein Vpr acts to enhance constitutive DCAF1-dependent UNG2 turnover». PloS One 7 (1): e30939. DOI:10.1371/journal.pone.0030939. PMID 22292079.
- ↑ 1 2 Hofmann H, Logue EC, Bloch N, Daddacha W, Polsky SB, Schultz ML, Kim B, Landau NR (Dec 2012). «The Vpx lentiviral accessory protein targets SAMHD1 for degradation in the nucleus». Journal of Virology 86 (23): 12552–60. DOI:10.1128/JVI.01657-12. PMID 22973040.
- ↑ 1 2 Ahn J, Hao C, Yan J, DeLucia M, Mehrens J, Wang C, Gronenborn AM, Skowronski J (Apr 2012). «HIV/simian immunodeficiency virus (SIV) accessory virulence factor Vpx loads the host cell restriction factor SAMHD1 onto the E3 ubiquitin ligase complex CRL4DCAF1». The Journal of Biological Chemistry 287 (15): 12550–8. DOI:10.1074/jbc.M112.340711. PMID 22362772.
- ↑ Shiyanov P, Nag A, Raychaudhuri P (Dec 1999). «Cullin 4A associates with the UV-damaged DNA-binding protein DDB». The Journal of Biological Chemistry 274 (50): 35309–12. DOI:10.1074/jbc.274.50.35309. PMID 10585395.
- ↑ Dias DC, Dolios G, Wang R, Pan ZQ (Dec 2002). «CUL7: A DOC domain-containing cullin selectively binds Skp1.Fbx29 to form an SCF-like complex». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (26): 16601-6. DOI:10.1073/pnas.252646399. PMID 12481031.
- ↑ Ohta T, Michel JJ, Schottelius AJ, Xiong Y (Apr 1999). «ROC1, a homolog of APC11, represents a family of cullin partners with an associated ubiquitin ligase activity». Molecular Cell 3 (4): 535-41. DOI:10.1016/s1097-2765(00)80482-7. PMID 10230407.
- ↑ Min KW, Hwang JW, Lee JS, Park Y, Tamura TA, Yoon JB (May 2003). «TIP120A associates with cullins and modulates ubiquitin ligase activity». The Journal of Biological Chemistry 278 (18): 15905-10. DOI:10.1074/jbc.M213070200. PMID 12609982.
- ↑ Serino G, Deng XW (2003). «[www.yale.edu/denglab/paper/Serino2003_2.pdf The COP9 signalosome: regulating plant development through the control of proteolysis]». Annual Review of Plant Biology 54: 165–82. DOI:10.1146/annurev.arplant.54.031902.134847. PMID 14502989.
- ↑ Chen X, Zhang Y, Douglas L, Zhou P (Dec 2001). «UV-damaged DNA-binding proteins are targets of CUL-4A-mediated ubiquitination and degradation». The Journal of Biological Chemistry 276 (51): 48175–82. DOI:10.1074/jbc.M106808200. PMID 11673459.
- ↑ Nishitani H, Shiomi Y, Iida H, Michishita M, Takami T, Tsurimoto T (Oct 2008). «CDK inhibitor p21 is degraded by a proliferating cell nuclear antigen-coupled Cul4-DDB1Cdt2 pathway during S phase and after UV irradiation». The Journal of Biological Chemistry 283 (43): 29045–52. DOI:10.1074/jbc.M806045200. PMID 18703516.
Литература
- Osaka F, Kawasaki H, Aida N, Saeki M, Chiba T, Kawashima S, Tanaka K, Kato S (Aug 1998). «A new NEDD8-ligating system for cullin-4A». Genes & Development 12 (15): 2263–8. DOI:10.1101/gad.12.15.2263. PMID 9694792.
- Chen LC, Manjeshwar S, Lu Y, Moore D, Ljung BM, Kuo WL, Dairkee SH, Wernick M, Collins C, Smith HS (Aug 1998). «The human homologue for the Caenorhabditis elegans cul-4 gene is amplified and overexpressed in primary breast cancers». Cancer Research 58 (16): 3677–83. PMID 9721878.
- Ohta T, Michel JJ, Schottelius AJ, Xiong Y (Apr 1999). «ROC1, a homolog of APC11, represents a family of cullin partners with an associated ubiquitin ligase activity». Molecular Cell 3 (4): 535–41. DOI:10.1016/S1097-2765(00)80482-7. PMID 10230407.
- Hori T, Osaka F, Chiba T, Miyamoto C, Okabayashi K, Shimbara N, Kato S, Tanaka K (Nov 1999). «Covalent modification of all members of human cullin family proteins by NEDD8». Oncogene 18 (48): 6829–34. DOI:10.1038/sj.onc.1203093. PMID 10597293.
- Lyapina S, Cope G, Shevchenko A, Serino G, Tsuge T, Zhou C, Wolf DA, Wei N, Shevchenko A, Deshaies RJ (May 2001). «Promotion of NEDD-CUL1 conjugate cleavage by COP9 signalosome». Science 292 (5520): 1382–5. DOI:10.1126/science.1059780. PMID 11337588.
- Chen X, Zhang Y, Douglas L, Zhou P (Dec 2001). «UV-damaged DNA-binding proteins are targets of CUL-4A-mediated ubiquitination and degradation». The Journal of Biological Chemistry 276 (51): 48175–82. DOI:10.1074/jbc.M106808200. PMID 11673459.
- Yasui K, Arii S, Zhao C, Imoto I, Ueda M, Nagai H, Emi M, Inazawa J (Jun 2002). «TFDP1, CUL4A, and CDC16 identified as targets for amplification at 13q34 in hepatocellular carcinomas». Hepatology 35 (6): 1476–84. DOI:10.1053/jhep.2002.33683. PMID 12029633.
- Liu J, Furukawa M, Matsumoto T, Xiong Y (Dec 2002). «NEDD8 modification of CUL1 dissociates p120(CAND1), an inhibitor of CUL1-SKP1 binding and SCF ligases». Molecular Cell 10 (6): 1511–8. DOI:10.1016/S1097-2765(02)00783-9. PMID 12504025.
- Min KW, Hwang JW, Lee JS, Park Y, Tamura TA, Yoon JB (May 2003). «TIP120A associates with cullins and modulates ubiquitin ligase activity». The Journal of Biological Chemistry 278 (18): 15905–10. DOI:10.1074/jbc.M213070200. PMID 12609982.
- Groisman R, Polanowska J, Kuraoka I, Sawada J, Saijo M, Drapkin R, Kisselev AF, Tanaka K, Nakatani Y (May 2003). «The ubiquitin ligase activity in the DDB2 and CSA complexes is differentially regulated by the COP9 signalosome in response to DNA damage». Cell 113 (3): 357–67. DOI:10.1016/S0092-8674(03)00316-7. PMID 12732143.
- Higa LA, Mihaylov IS, Banks DP, Zheng J, Zhang H (Nov 2003). «Radiation-mediated proteolysis of CDT1 by CUL4-ROC1 and CSN complexes constitutes a new checkpoint». Nature Cell Biology 5 (11): 1008–15. DOI:10.1038/ncb1061. PMID 14578910.
- Wertz IE, O'Rourke KM, Zhang Z, Dornan D, Arnott D, Deshaies RJ, Dixit VM (Feb 2004). «Human De-etiolated-1 regulates c-Jun by assembling a CUL4A ubiquitin ligase». Science 303 (5662): 1371–4. DOI:10.1126/science.1093549. PMID 14739464.
- Obuse C, Yang H, Nozaki N, Goto S, Okazaki T, Yoda K (Feb 2004). «Proteomics analysis of the centromere complex from HeLa interphase cells: UV-damaged DNA binding protein 1 (DDB-1) is a component of the CEN-complex, while BMI-1 is transiently co-localized with the centromeric region in interphase». Genes to Cells 9 (2): 105–20. DOI:10.1111/j.1365-2443.2004.00705.x. PMID 15009096.
- Hu J, McCall CM, Ohta T, Xiong Y (Oct 2004). «Targeted ubiquitination of CDT1 by the DDB1-CUL4A-ROC1 ligase in response to DNA damage». Nature Cell Biology 6 (10): 1003–9. DOI:10.1038/ncb1172. PMID 15448697.
- Nag A, Bagchi S, Raychaudhuri P (Nov 2004). «Cul4A physically associates with MDM2 and participates in the proteolysis of p53». Cancer Research 64 (22): 8152–5. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-2598. PMID 15548678.
- Matsuda N, Azuma K, Saijo M, Iemura S, Hioki Y, Natsume T, Chiba T, Tanaka K, Tanaka K (May 2005). «DDB2, the xeroderma pigmentosum group E gene product, is directly ubiquitylated by Cullin 4A-based ubiquitin ligase complex». DNA Repair 4 (5): 537–45. DOI:10.1016/j.dnarep.2004.12.012. PMID 15811626.
Отрывок, характеризующий Куллин 4A
Но самое поразительное явление недействительности высших распоряжений в то время было старание Наполеона остановить грабежи и восстановить дисциплину.Вот что доносили чины армии.
«Грабежи продолжаются в городе, несмотря на повеление прекратить их. Порядок еще не восстановлен, и нет ни одного купца, отправляющего торговлю законным образом. Только маркитанты позволяют себе продавать, да и то награбленные вещи».
«La partie de mon arrondissement continue a etre en proie au pillage des soldats du 3 corps, qui, non contents d'arracher aux malheureux refugies dans des souterrains le peu qui leur reste, ont meme la ferocite de les blesser a coups de sabre, comme j'en ai vu plusieurs exemples».
«Rien de nouveau outre que les soldats se permettent de voler et de piller. Le 9 octobre».
«Le vol et le pillage continuent. Il y a une bande de voleurs dans notre district qu'il faudra faire arreter par de fortes gardes. Le 11 octobre».
[«Часть моего округа продолжает подвергаться грабежу солдат 3 го корпуса, которые не довольствуются тем, что отнимают скудное достояние несчастных жителей, попрятавшихся в подвалы, но еще и с жестокостию наносят им раны саблями, как я сам много раз видел».
«Ничего нового, только что солдаты позволяют себе грабить и воровать. 9 октября».
«Воровство и грабеж продолжаются. Существует шайка воров в нашем участке, которую надо будет остановить сильными мерами. 11 октября».]
«Император чрезвычайно недоволен, что, несмотря на строгие повеления остановить грабеж, только и видны отряды гвардейских мародеров, возвращающиеся в Кремль. В старой гвардии беспорядки и грабеж сильнее, нежели когда либо, возобновились вчера, в последнюю ночь и сегодня. С соболезнованием видит император, что отборные солдаты, назначенные охранять его особу, долженствующие подавать пример подчиненности, до такой степени простирают ослушание, что разбивают погреба и магазины, заготовленные для армии. Другие унизились до того, что не слушали часовых и караульных офицеров, ругали их и били».
«Le grand marechal du palais se plaint vivement, – писал губернатор, – que malgre les defenses reiterees, les soldats continuent a faire leurs besoins dans toutes les cours et meme jusque sous les fenetres de l'Empereur».
[«Обер церемониймейстер дворца сильно жалуется на то, что, несмотря на все запрещения, солдаты продолжают ходить на час во всех дворах и даже под окнами императора».]
Войско это, как распущенное стадо, топча под ногами тот корм, который мог бы спасти его от голодной смерти, распадалось и гибло с каждым днем лишнего пребывания в Москве.
Но оно не двигалось.
Оно побежало только тогда, когда его вдруг охватил панический страх, произведенный перехватами обозов по Смоленской дороге и Тарутинским сражением. Это же самое известие о Тарутинском сражении, неожиданно на смотру полученное Наполеоном, вызвало в нем желание наказать русских, как говорит Тьер, и он отдал приказание о выступлении, которого требовало все войско.
Убегая из Москвы, люди этого войска захватили с собой все, что было награблено. Наполеон тоже увозил с собой свой собственный tresor [сокровище]. Увидав обоз, загромождавший армию. Наполеон ужаснулся (как говорит Тьер). Но он, с своей опытностью войны, не велел сжечь всо лишние повозки, как он это сделал с повозками маршала, подходя к Москве, но он посмотрел на эти коляски и кареты, в которых ехали солдаты, и сказал, что это очень хорошо, что экипажи эти употребятся для провианта, больных и раненых.
Положение всего войска было подобно положению раненого животного, чувствующего свою погибель и не знающего, что оно делает. Изучать искусные маневры Наполеона и его войска и его цели со времени вступления в Москву и до уничтожения этого войска – все равно, что изучать значение предсмертных прыжков и судорог смертельно раненного животного. Очень часто раненое животное, заслышав шорох, бросается на выстрел на охотника, бежит вперед, назад и само ускоряет свой конец. То же самое делал Наполеон под давлением всего его войска. Шорох Тарутинского сражения спугнул зверя, и он бросился вперед на выстрел, добежал до охотника, вернулся назад, опять вперед, опять назад и, наконец, как всякий зверь, побежал назад, по самому невыгодному, опасному пути, но по знакомому, старому следу.
Наполеон, представляющийся нам руководителем всего этого движения (как диким представлялась фигура, вырезанная на носу корабля, силою, руководящею корабль), Наполеон во все это время своей деятельности был подобен ребенку, который, держась за тесемочки, привязанные внутри кареты, воображает, что он правит.
6 го октября, рано утром, Пьер вышел из балагана и, вернувшись назад, остановился у двери, играя с длинной, на коротких кривых ножках, лиловой собачонкой, вертевшейся около него. Собачонка эта жила у них в балагане, ночуя с Каратаевым, но иногда ходила куда то в город и опять возвращалась. Она, вероятно, никогда никому не принадлежала, и теперь она была ничья и не имела никакого названия. Французы звали ее Азор, солдат сказочник звал ее Фемгалкой, Каратаев и другие звали ее Серый, иногда Вислый. Непринадлежание ее никому и отсутствие имени и даже породы, даже определенного цвета, казалось, нисколько не затрудняло лиловую собачонку. Пушной хвост панашем твердо и кругло стоял кверху, кривые ноги служили ей так хорошо, что часто она, как бы пренебрегая употреблением всех четырех ног, поднимала грациозно одну заднюю и очень ловко и скоро бежала на трех лапах. Все для нее было предметом удовольствия. То, взвизгивая от радости, она валялась на спине, то грелась на солнце с задумчивым и значительным видом, то резвилась, играя с щепкой или соломинкой.
Одеяние Пьера теперь состояло из грязной продранной рубашки, единственном остатке его прежнего платья, солдатских порток, завязанных для тепла веревочками на щиколках по совету Каратаева, из кафтана и мужицкой шапки. Пьер очень изменился физически в это время. Он не казался уже толст, хотя и имел все тот же вид крупности и силы, наследственной в их породе. Борода и усы обросли нижнюю часть лица; отросшие, спутанные волосы на голове, наполненные вшами, курчавились теперь шапкою. Выражение глаз было твердое, спокойное и оживленно готовое, такое, какого никогда не имел прежде взгляд Пьера. Прежняя его распущенность, выражавшаяся и во взгляде, заменилась теперь энергической, готовой на деятельность и отпор – подобранностью. Ноги его были босые.
Пьер смотрел то вниз по полю, по которому в нынешнее утро разъездились повозки и верховые, то вдаль за реку, то на собачонку, притворявшуюся, что она не на шутку хочет укусить его, то на свои босые ноги, которые он с удовольствием переставлял в различные положения, пошевеливая грязными, толстыми, большими пальцами. И всякий раз, как он взглядывал на свои босые ноги, на лице его пробегала улыбка оживления и самодовольства. Вид этих босых ног напоминал ему все то, что он пережил и понял за это время, и воспоминание это было ему приятно.
Погода уже несколько дней стояла тихая, ясная, с легкими заморозками по утрам – так называемое бабье лето.
В воздухе, на солнце, было тепло, и тепло это с крепительной свежестью утреннего заморозка, еще чувствовавшегося в воздухе, было особенно приятно.
На всем, и на дальних и на ближних предметах, лежал тот волшебно хрустальный блеск, который бывает только в эту пору осени. Вдалеке виднелись Воробьевы горы, с деревнею, церковью и большим белым домом. И оголенные деревья, и песок, и камни, и крыши домов, и зеленый шпиль церкви, и углы дальнего белого дома – все это неестественно отчетливо, тончайшими линиями вырезалось в прозрачном воздухе. Вблизи виднелись знакомые развалины полуобгорелого барского дома, занимаемого французами, с темно зелеными еще кустами сирени, росшими по ограде. И даже этот разваленный и загаженный дом, отталкивающий своим безобразием в пасмурную погоду, теперь, в ярком, неподвижном блеске, казался чем то успокоительно прекрасным.
Французский капрал, по домашнему расстегнутый, в колпаке, с коротенькой трубкой в зубах, вышел из за угла балагана и, дружески подмигнув, подошел к Пьеру.
– Quel soleil, hein, monsieur Kiril? (так звали Пьера все французы). On dirait le printemps. [Каково солнце, а, господин Кирил? Точно весна.] – И капрал прислонился к двери и предложил Пьеру трубку, несмотря на то, что всегда он ее предлагал и всегда Пьер отказывался.
– Si l'on marchait par un temps comme celui la… [В такую бы погоду в поход идти…] – начал он.
Пьер расспросил его, что слышно о выступлении, и капрал рассказал, что почти все войска выступают и что нынче должен быть приказ и о пленных. В балагане, в котором был Пьер, один из солдат, Соколов, был при смерти болен, и Пьер сказал капралу, что надо распорядиться этим солдатом. Капрал сказал, что Пьер может быть спокоен, что на это есть подвижной и постоянный госпитали, и что о больных будет распоряжение, и что вообще все, что только может случиться, все предвидено начальством.
– Et puis, monsieur Kiril, vous n'avez qu'a dire un mot au capitaine, vous savez. Oh, c'est un… qui n'oublie jamais rien. Dites au capitaine quand il fera sa tournee, il fera tout pour vous… [И потом, господин Кирил, вам стоит сказать слово капитану, вы знаете… Это такой… ничего не забывает. Скажите капитану, когда он будет делать обход; он все для вас сделает…]
Капитан, про которого говорил капрал, почасту и подолгу беседовал с Пьером и оказывал ему всякого рода снисхождения.
– Vois tu, St. Thomas, qu'il me disait l'autre jour: Kiril c'est un homme qui a de l'instruction, qui parle francais; c'est un seigneur russe, qui a eu des malheurs, mais c'est un homme. Et il s'y entend le… S'il demande quelque chose, qu'il me dise, il n'y a pas de refus. Quand on a fait ses etudes, voyez vous, on aime l'instruction et les gens comme il faut. C'est pour vous, que je dis cela, monsieur Kiril. Dans l'affaire de l'autre jour si ce n'etait grace a vous, ca aurait fini mal. [Вот, клянусь святым Фомою, он мне говорил однажды: Кирил – это человек образованный, говорит по французски; это русский барин, с которым случилось несчастие, но он человек. Он знает толк… Если ему что нужно, отказа нет. Когда учился кой чему, то любишь просвещение и людей благовоспитанных. Это я про вас говорю, господин Кирил. Намедни, если бы не вы, то худо бы кончилось.]
И, поболтав еще несколько времени, капрал ушел. (Дело, случившееся намедни, о котором упоминал капрал, была драка между пленными и французами, в которой Пьеру удалось усмирить своих товарищей.) Несколько человек пленных слушали разговор Пьера с капралом и тотчас же стали спрашивать, что он сказал. В то время как Пьер рассказывал своим товарищам то, что капрал сказал о выступлении, к двери балагана подошел худощавый, желтый и оборванный французский солдат. Быстрым и робким движением приподняв пальцы ко лбу в знак поклона, он обратился к Пьеру и спросил его, в этом ли балагане солдат Platoche, которому он отдал шить рубаху.
С неделю тому назад французы получили сапожный товар и полотно и роздали шить сапоги и рубахи пленным солдатам.
– Готово, готово, соколик! – сказал Каратаев, выходя с аккуратно сложенной рубахой.
Каратаев, по случаю тепла и для удобства работы, был в одних портках и в черной, как земля, продранной рубашке. Волоса его, как это делают мастеровые, были обвязаны мочалочкой, и круглое лицо его казалось еще круглее и миловиднее.
– Уговорец – делу родной братец. Как сказал к пятнице, так и сделал, – говорил Платон, улыбаясь и развертывая сшитую им рубашку.
Француз беспокойно оглянулся и, как будто преодолев сомнение, быстро скинул мундир и надел рубаху. Под мундиром на французе не было рубахи, а на голое, желтое, худое тело был надет длинный, засаленный, шелковый с цветочками жилет. Француз, видимо, боялся, чтобы пленные, смотревшие на него, не засмеялись, и поспешно сунул голову в рубашку. Никто из пленных не сказал ни слова.
– Вишь, в самый раз, – приговаривал Платон, обдергивая рубаху. Француз, просунув голову и руки, не поднимая глаз, оглядывал на себе рубашку и рассматривал шов.
– Что ж, соколик, ведь это не швальня, и струмента настоящего нет; а сказано: без снасти и вша не убьешь, – говорил Платон, кругло улыбаясь и, видимо, сам радуясь на свою работу.
– C'est bien, c'est bien, merci, mais vous devez avoir de la toile de reste? [Хорошо, хорошо, спасибо, а полотно где, что осталось?] – сказал француз.
– Она еще ладнее будет, как ты на тело то наденешь, – говорил Каратаев, продолжая радоваться на свое произведение. – Вот и хорошо и приятно будет.
– Merci, merci, mon vieux, le reste?.. – повторил француз, улыбаясь, и, достав ассигнацию, дал Каратаеву, – mais le reste… [Спасибо, спасибо, любезный, а остаток то где?.. Остаток то давай.]
Пьер видел, что Платон не хотел понимать того, что говорил француз, и, не вмешиваясь, смотрел на них. Каратаев поблагодарил за деньги и продолжал любоваться своею работой. Француз настаивал на остатках и попросил Пьера перевести то, что он говорил.
– На что же ему остатки то? – сказал Каратаев. – Нам подверточки то важные бы вышли. Ну, да бог с ним. – И Каратаев с вдруг изменившимся, грустным лицом достал из за пазухи сверточек обрезков и, не глядя на него, подал французу. – Эхма! – проговорил Каратаев и пошел назад. Француз поглядел на полотно, задумался, взглянул вопросительно на Пьера, и как будто взгляд Пьера что то сказал ему.
– Platoche, dites donc, Platoche, – вдруг покраснев, крикнул француз пискливым голосом. – Gardez pour vous, [Платош, а Платош. Возьми себе.] – сказал он, подавая обрезки, повернулся и ушел.
– Вот поди ты, – сказал Каратаев, покачивая головой. – Говорят, нехристи, а тоже душа есть. То то старички говаривали: потная рука торовата, сухая неподатлива. Сам голый, а вот отдал же. – Каратаев, задумчиво улыбаясь и глядя на обрезки, помолчал несколько времени. – А подверточки, дружок, важнеющие выдут, – сказал он и вернулся в балаган.
Прошло четыре недели с тех пор, как Пьер был в плену. Несмотря на то, что французы предлагали перевести его из солдатского балагана в офицерский, он остался в том балагане, в который поступил с первого дня.
В разоренной и сожженной Москве Пьер испытал почти крайние пределы лишений, которые может переносить человек; но, благодаря своему сильному сложению и здоровью, которого он не сознавал до сих пор, и в особенности благодаря тому, что эти лишения подходили так незаметно, что нельзя было сказать, когда они начались, он переносил не только легко, но и радостно свое положение. И именно в это то самое время он получил то спокойствие и довольство собой, к которым он тщетно стремился прежде. Он долго в своей жизни искал с разных сторон этого успокоения, согласия с самим собою, того, что так поразило его в солдатах в Бородинском сражении, – он искал этого в филантропии, в масонстве, в рассеянии светской жизни, в вине, в геройском подвиге самопожертвования, в романтической любви к Наташе; он искал этого путем мысли, и все эти искания и попытки все обманули его. И он, сам не думая о том, получил это успокоение и это согласие с самим собою только через ужас смерти, через лишения и через то, что он понял в Каратаеве. Те страшные минуты, которые он пережил во время казни, как будто смыли навсегда из его воображения и воспоминания тревожные мысли и чувства, прежде казавшиеся ему важными. Ему не приходило и мысли ни о России, ни о войне, ни о политике, ни о Наполеоне. Ему очевидно было, что все это не касалось его, что он не призван был и потому не мог судить обо всем этом. «России да лету – союзу нету», – повторял он слова Каратаева, и эти слова странно успокоивали его. Ему казалось теперь непонятным и даже смешным его намерение убить Наполеона и его вычисления о кабалистическом числе и звере Апокалипсиса. Озлобление его против жены и тревога о том, чтобы не было посрамлено его имя, теперь казались ему не только ничтожны, но забавны. Что ему было за дело до того, что эта женщина вела там где то ту жизнь, которая ей нравилась? Кому, в особенности ему, какое дело было до того, что узнают или не узнают, что имя их пленного было граф Безухов?
Теперь он часто вспоминал свой разговор с князем Андреем и вполне соглашался с ним, только несколько иначе понимая мысль князя Андрея. Князь Андрей думал и говорил, что счастье бывает только отрицательное, но он говорил это с оттенком горечи и иронии. Как будто, говоря это, он высказывал другую мысль – о том, что все вложенные в нас стремленья к счастью положительному вложены только для того, чтобы, не удовлетворяя, мучить нас. Но Пьер без всякой задней мысли признавал справедливость этого. Отсутствие страданий, удовлетворение потребностей и вследствие того свобода выбора занятий, то есть образа жизни, представлялись теперь Пьеру несомненным и высшим счастьем человека. Здесь, теперь только, в первый раз Пьер вполне оценил наслажденье еды, когда хотелось есть, питья, когда хотелось пить, сна, когда хотелось спать, тепла, когда было холодно, разговора с человеком, когда хотелось говорить и послушать человеческий голос. Удовлетворение потребностей – хорошая пища, чистота, свобода – теперь, когда он был лишен всего этого, казались Пьеру совершенным счастием, а выбор занятия, то есть жизнь, теперь, когда выбор этот был так ограничен, казались ему таким легким делом, что он забывал то, что избыток удобств жизни уничтожает все счастие удовлетворения потребностей, а большая свобода выбора занятий, та свобода, которую ему в его жизни давали образование, богатство, положение в свете, что эта то свобода и делает выбор занятий неразрешимо трудным и уничтожает самую потребность и возможность занятия.
Все мечтания Пьера теперь стремились к тому времени, когда он будет свободен. А между тем впоследствии и во всю свою жизнь Пьер с восторгом думал и говорил об этом месяце плена, о тех невозвратимых, сильных и радостных ощущениях и, главное, о том полном душевном спокойствии, о совершенной внутренней свободе, которые он испытывал только в это время.
Когда он в первый день, встав рано утром, вышел на заре из балагана и увидал сначала темные купола, кресты Ново Девичьего монастыря, увидал морозную росу на пыльной траве, увидал холмы Воробьевых гор и извивающийся над рекою и скрывающийся в лиловой дали лесистый берег, когда ощутил прикосновение свежего воздуха и услыхал звуки летевших из Москвы через поле галок и когда потом вдруг брызнуло светом с востока и торжественно выплыл край солнца из за тучи, и купола, и кресты, и роса, и даль, и река, все заиграло в радостном свете, – Пьер почувствовал новое, не испытанное им чувство радости и крепости жизни.
И чувство это не только не покидало его во все время плена, но, напротив, возрастало в нем по мере того, как увеличивались трудности его положения.
Чувство это готовности на все, нравственной подобранности еще более поддерживалось в Пьере тем высоким мнением, которое, вскоре по его вступлении в балаган, установилось о нем между его товарищами. Пьер с своим знанием языков, с тем уважением, которое ему оказывали французы, с своей простотой, отдававший все, что у него просили (он получал офицерские три рубля в неделю), с своей силой, которую он показал солдатам, вдавливая гвозди в стену балагана, с кротостью, которую он выказывал в обращении с товарищами, с своей непонятной для них способностью сидеть неподвижно и, ничего не делая, думать, представлялся солдатам несколько таинственным и высшим существом. Те самые свойства его, которые в том свете, в котором он жил прежде, были для него если не вредны, то стеснительны – его сила, пренебрежение к удобствам жизни, рассеянность, простота, – здесь, между этими людьми, давали ему положение почти героя. И Пьер чувствовал, что этот взгляд обязывал его.
В ночь с 6 го на 7 е октября началось движение выступавших французов: ломались кухни, балаганы, укладывались повозки и двигались войска и обозы.
В семь часов утра конвой французов, в походной форме, в киверах, с ружьями, ранцами и огромными мешками, стоял перед балаганами, и французский оживленный говор, пересыпаемый ругательствами, перекатывался по всей линии.
В балагане все были готовы, одеты, подпоясаны, обуты и ждали только приказания выходить. Больной солдат Соколов, бледный, худой, с синими кругами вокруг глаз, один, не обутый и не одетый, сидел на своем месте и выкатившимися от худобы глазами вопросительно смотрел на не обращавших на него внимания товарищей и негромко и равномерно стонал. Видимо, не столько страдания – он был болен кровавым поносом, – сколько страх и горе оставаться одному заставляли его стонать.
Пьер, обутый в башмаки, сшитые для него Каратаевым из цибика, который принес француз для подшивки себе подошв, подпоясанный веревкою, подошел к больному и присел перед ним на корточки.
– Что ж, Соколов, они ведь не совсем уходят! У них тут гошпиталь. Может, тебе еще лучше нашего будет, – сказал Пьер.
– О господи! О смерть моя! О господи! – громче застонал солдат.
