Метформин

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
Метформин (Metformin)
Химическое соединение
ИЮПАК N,N-диметилимиддикарбоимид диамид (и в виде гидрохлорида)
Брутто-формула C4H11N5 
Мол.
масса 		129.164 г/моль
165.63 г/моль(HCl)
CAS [www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=657-24-9&rn=1 657-24-9]
PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=4091 4091]
DrugBank [www.drugbank.ca/drugs/APRD01099 APRD01099]
Классификация
Фарм. группа Гипогликемические синтетические и другие средства
АТХ [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=A10BA02 A10BA02]
МКБ-10 E[apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/E11 11 ]11 .
Фармакокинетика
Биодоступность 50—60 %
Период полувыведения 6.2 ч.
Экскреция почками
Лекарственные формы
Таблетки, таблетки покрытые оболочкой, таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой.
Способ введения
через рот
Торговые названия
Багомет, Гликон, Глиформин, Глюкофаж®, Глюкофаж® лонг, Метфогамма, Метформин, Метформин-БМС, Сиофор®, Формин Плива

Метформи́н — таблетированное сахароснижающее лекарственное средство класса бигуанидов для приёма внутрь. Этот препарат применяется при лечении сахарного диабета 2-го типа, особенно у лиц с избыточным весом и ожирением, и при этом сохранённой нормальной функцией почек.[1][2][3] Проводятся исследования по применению метформина при гестационном диабете и синдроме поликистозных яичников. Препарат исследован и для других заболеваний, при которых резистентность к инсулину может быть важным фактором. Ученые США собираются начать массовые испытания препарата в рамках исследований по продлению жизни человека. У лабораторных мышей, получавших метформин, продолжительность жизни возросла на 40 процентов.

При правильном назначении метформин вызывает мало побочных эффектов (среди которых чаще возникают желудочно-кишечные расстройства) и связан с низким риском гипогликемии. Лактоацидоз (накопление молочной кислоты в крови) может быть серьёзной проблемой при передозировке и при назначении людям с противопоказаниями, но в остальном значительного риска нет. Метформин способствует снижению уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов и не связан с увеличением веса, и это единственный антидиабетический препарат, который способен снизить смертность от сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете. Входит в список важнейших лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения наряду с другим пероральным антидиабетическим препаратом глибенкламидом[4].





История

Метформин впервые был описан в научной литературе в 1922 году Эмилем Вернером и Джеймсом Беллом как продукт в синтезе N, N -диметилгуанидина.[5] В 1929 году Слотта и Чеше обнаружили его сахароснижающее действие у кроликов, отметив, что он был самым сильным из бигуанидов, которые они изучали.[6] Эти результаты были забыты, как и работы над другими аналогами гуанидина, такие как синталин, на фоне популярности инсулина.[7]

Интерес к метформину, однако, вернулся в конце 1940-х годов. В 1950 году было обнаружено, что метформин, в отличие от некоторых других подобных соединений, не снижает артериальное давление и частоту сердечных сокращений у животных.[8] В этом же году филиппинский врач Эусебио Гарсия[9] применял метформин (который называл флюамин) для лечения гриппа. Он заметил, что препарат «снижает уровень сахара в крови до минимального физиологического уровня» при лечении пациентов и был нетоксичен. Гарсия также считал, что метформин обладает бактериостатическим, противовирусным, противомалярйным, антипиретическим и обезболивающим эффектами.[10] В серии статей в 1954 году польский фармаколог Януш Супневский[11] не смог подтвердить большинство из этих эффектов, в том числе снижение уровня сахара в крови, но наблюдал некоторые антивирусные эффекты у человека.[12][13]

В больнице Сальпетриер французский диабетолог Жан Стерн изучал сахароснижающие свойства галегина (алкалоид, выделенный из козлятника аптечного), структурно связанного с метформином и наблюдал за краткосрочным его использованием в качестве антидиабетического средства до того, как были разработаны синталины.[14] Позднее, работая в лабораториях Aron в Париже, он повторно исследовал сахароснижающую активность метформина и нескольких аналогичных бигуанидов. Стерн был первым, кто попытался применить метформин для лечения сахарного диабета у человека; он придумал название «Глюкофаг» (англ. «Glucophage» — «пожиратель глюкозы») для этого препарата и опубликовал свои результаты в 1957 году.[7][14]

Метформин стал доступен в Британском национальном формуляре в 1958 году и начал впервые продаваться в Великобритании.[15]

Широкий интерес к метформину возродился только после вывода из лекарственного оборота других бигуанидов в 1970-х годах. Метформин был одобрен в Канаде в 1972 году,[16] а в США он был одобрен FDA для лечения сахарного диабета 2 типа только в 1994 году.[17] Произведённый по лицензии компанией Bristol-Myers Squibb Глюкофаг был первым торговым названием метформина для продажи в США, начиная с 3 марта 1995 года.[18] Дженерики теперь доступны в нескольких странах, и метформин, как полагают, стал наиболее часто выписываемым антидиабетическим препаратом в мире.[14][19]

Получение и свойства вещества

Стандартный синтез метформина был впервые описан в 1922 году. Он образуется во время реакции гидрохлорида диметиламина c 2-цианогуанидином (дициандиамид) при нагревании:[5][20]

В соответствии с процедурой, описанной в 1975 году в патенте Aron[21] и Энциклопедии фармацевтического производства (англ. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia),[22] эквимолярное количество диметиламина и 2-цианогуанидина растворяют в толуоле с охлаждением для достижения концентрированного раствора, а затем медленно добавляют эквимолярное количество хлористого водорода. Смесь начинает кипеть сама по себе, и после охлаждения образуется осадок гидрохлорида метформина с 96 % выходом.

До 2005 года учёные ошибочно[23] предполагали, что метформин находится в протонированной таутомерной форме. Разность энергий между правильным таутомером и ранее представляемыми составляла около 9 ккал/моль. Препарат применяется в качестве гидрохлорида метформина. Структура последнего была также уточнена[24].

Недавняя публикация описывает улучшенный (экологически чистый, с использованием только нескольких миллиграмм реагентов и нескольких капель растворителя) метод синтеза метформина, который включает пятиминутную реакцию в сверхвысокочастотных волнах.[25]

Фармакодинамика

Метформин снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения образования глюкозы (глюконеогенеза) в печени[26]. У больного сахарным диабетом 2 типа скорость глюконеогенеза в 3 раза выше от нормы. Метформин снижает этот показатель более чем на одну треть[27]. Метформин активизирует АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК) — фермент печени, который играет важную роль в инсулиновой сигнализации, во всём энергетическом балансе организма и метаболизме глюкозы и жиров[28]. Активация АМФК необходима для ингибирующего эффекта метформина на глюконеогенез в печени.[29] В исследовании, опубликованном в 2008 году, механизм действия метформина был описан более подробно. Оно показало, что активация АМФК необходима для увеличения экспрессии белка SHP (англ. Small heterodimer partner), который в свою очередь подавляет экспрессию фосфоенолпируват карбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы, участвующих в глюконеогенезе.[30] Метформин часто применяют в исследованиях AICA (англ. aminoimidazole carboxamide) рибонуклеотида как агониста АМФК. Механизм, посредством которого бигуаниды активируют АМФК, остаётся непонятным, однако исследования показывают, что метформин увеличивает количество цитозольного АМФ.[31].

Показано, что метформин обладает умеренным ингибиторным эффектом дыхательного комплекса I; по-видимому, данное свойство препарата лежит в основе механизма его действия[32].

В дополнение к подавлению глюконеогенеза в печени метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину, усиливает периферический захват глюкозы (путём фосфорилирования фактора GLUT4), повышает окисление жирных кислот[33] и уменьшает всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта. Увеличение периферической утилизации глюкозы может быть связано с улучшением связывания инсулина с рецепторами инсулина.[34] АМФК, вероятно, также играет в этом роль, так как назначение метформина увеличивает активность АМФК в скелетных мышцах.[35] АМФК, как известно, вызывает синтез GLUT4 на плазматической мембране, в результате чего происходит инсулин-независимое поглощение глюкозы. Некоторые метаболические эффекты метформина, по всей видимости, происходят по АМФК-независимым механизмам; исследование в 2008 году показало, что «метаболические эффекты метформина в сердечной мышце могут возникать независимо от изменений активности АМФК и могут быть опосредованы p38 МАРК (англ. p38 mitogen-activated protein kinases) и РКС-зависимыми механизмами».[36]

Препарат снижает концентрацию в сыворотке крови ТГ, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) и не изменяет концентрацию липопротеинов других плотностей. Стабилизирует или снижает массу тела. При отсутствии в крови инсулина терапевтический эффект не проявляется. Гипогликемических реакций не вызывает. Улучшает фибринолитические свойства крови за счёт подавления ингибитора активатора профибринолизина (плазминогена) тканевого типа.

С помощью терапии метформином можно добиться снижения уровня глюкозы на 20 %, а содержание гликозилированного гемоглобина на 1,5 %. Монотерапия метформином по сравнению с другими средствами для снижения концентрации глюкозы в крови (пиоглитазоном, акарбозой, препаратами сульфонилмочевины), а также по сравнению с диетой, инсулином или плацебо снижает риск развития инфаркта миокарда, а также снижает общую смертность в популяции лиц с сахарным диабетом второго типа («инсулиннезависимого»), что было продемонстрировано в систематическом обзоре 29 клинических исследований, опубликованном в библиотеке Кохрейна (Cochrane Collaboration) в 2005 году (источник [dokta.ru/saxarnyj-diabet-vtorogo-tipa-medikamentoznoe-lechenie dokta.ru], секция о метформине).

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность (натощак) составляет 50—60 %, приём с пищей снижает Cmax на 40 % и замедляет её достижение на 35 мин.[37][38] Пик концентрации в плазме (С max) достигается в течение одного-трёх часов (1,81—2,69 ч) с немедленным высвобождением метформина и от четырёх до восьми часов с формой замедленного высвобождения.[37][38] Связывание метформина с белками плазмы незначительно, о чём свидетельствует очень высокий объём распределения (654 ± 358 л после однократной дозы 850 мг). Стабильный эффект обычно достигается через один или два дня.[37]

Метформин не метаболизируется. Он выводится из организма с мочой в неизменном виде путём канальцевой секреции; метформин не обнаруживается в плазме крови в течение 24 часов после однократного приёма.[37][39] Средний период полувыведения в плазме крови составляет 6,2 часа (начальный T1/2 — от 1,7 до 3 ч, окончательный — от 9 до 17 ч).[37] Метформин распределяется (и возможно накапливается) в эритроцитах с гораздо бо́льшим периодом полувыведения: 17,6 ч[37] (сообщается о значениях в пределах 18,5-31,5 часов при однодозовом изучении лиц, не страдающих сахарным диабетом).[39]

Абсорбция — 48—52 %. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Концентрация в плазме не превышает 1 мкг/мл (в течение 24—48 ч).

Показания

Лечение сахарного диабета

Основное назначение метформина — лечение сахарного диабета 2 типа, особенно людей с избыточным весом. В этой группе более 10 лет лечения, метформин снижал риск осложнений сахарного диабета и смертность в целом примерно на 30 % по сравнению с инсулином и препаратами сульфонилмочевины (глибенкламид и хлорпропамид) и примерно на 40 % по сравнению с группой, получавшей только рекомендации по диете.[40] Эти различия сохраняются у пациентов, которые наблюдались в течение 5-10 лет после исследования.[41] Так как интенсивный контроль глюкозы в крови с применением метформина уменьшает риск диабет-связанных конечных точек у больных сахарным диабетом с избыточной массой тела и это связано с меньшим набором веса и меньшими гипогликемическими приступами, чем в группе, получавшей инсулин и препараты сульфонилмочевины, метформин может быть препаратом выбора у таких пациентов.[40][42]

Метформин имеет более низкий риск гипогликемии, чем препараты сульфонилмочевины,[43][44] хотя она иногда возникает во время интенсивных физических нагрузок, дефицита калорий или при использовании с другими сахароснижающими препаратами.[45][46] Метформин также не связан с увеличением веса и умеренно уменьшает уровень ЛПНП и триглицеридов.[43][44]

Кроме того, может применяться в комплексной терапии с другими препаратами при лечении ожирения.

Экспериментальные показания

Метформин всё чаще используют при лечении синдрома поликистозных яичников (СПКЯ),[47] неалкогольных жировых болезней печени[48] и преждевременном половом созревании[49] — при других заболеваниях, которые проявляются резистентностью к инсулину. Эти показания ещё считаются экспериментальными. Преимуществом метформина при неалкогольных жировых болезнях печени не было широко изучено;[50] хотя некоторые рандомизированные контролируемые испытания обнаружили значительное улучшение при его использовании, доказательств по-прежнему недостаточно.[51][52]

Предиабет

Лечение метформином людей, имеющих риск развития сахарного диабета 2 типа, может уменьшить вероятность развития болезни, хотя интенсивные физические упражнения и коррекция диеты значительно лучше подходят для этой цели. В крупном исследовании США, известном как Программа по профилактике сахарного диабета, участники были разделены на группы. Одна группа получала плацебо, другая — метформин, а третья — рекомендации по изменению образа жизни; все три наблюдались в среднем в течение трёх лет. Интенсивная программа по изменению образа жизни включала 16 уроков по диете и физическим упражнениям; пациентам была поставлена цель снижения массы тела на 7 % и физическая активность не менее 150 минут в неделю. Заболеваемость сахарным диабетом была на 58 % ниже в группе с модификацией образа жизни и на 31 % в группе, получавшей метформин. Среди молодых людей с более высоким индексом массы тела изменение образа жизни не было более эффективным, чем применение метформина, а для пожилых людей с низким индексом массы тела метформин был не лучше, чем плацебо в профилактике сахарного диабета.[53] После десяти лет заболеваемость сахарным диабетом была на 34 % ниже в группе с модификацией образа жизни и на 18 % ниже в группе, получавшей метформин.[54] Неясно, замедлял ли метформин прогрессирование предиабета в сахарный диабет (истинный профилактический эффект) или же снижение риска развития сахарного диабета было просто из-за его сахароснижающего действия (лечебный эффект).[55]

Синдром поликистозных яичников

Антидиабетическая терапия была предложена с конца 1980-х годов в качестве лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), при котором часто возникает резистентность к инсулину.[56] О применении метформина при СПКЯ впервые сообщалось в 1994 году, в небольшом исследовании, проведённом в Андском университете, Венесуэла.[57][58] Национальный институт здоровья Великобритании в 2004 году рекомендовал женщинам с СПКЯ и индексом массы тела выше 25 назначать метформин для лечения ановуляции и бесплодия, когда другие методы лечения не принесли положительных результатов.[59] Однако два крупных клинических исследования, проведённые в 2006—2007 годах, получили в основном отрицательные результаты: применение метформина при СПКЯ не эффективнее плацебо и комбинация метформина и кломифена не эффективнее, чем монотерапия кломифеном.[60][61] Учитывая это, в последующих обзорах было отмечено, что крупные рандомизированные контролируемые исследования в целом не подтвердили перспективность такой терапии, предложенной в ранних небольших исследованиях. Международные руководства по клинической практике не рекомендуют метформин в качестве первой линии лечения СПКЯ[62] или вообще не рекомендуют, за исключением женщин с нарушением толерантности к глюкозе.[63] Руководства предлагают кломифен как препарат первой линии и подчёркивают важность изменения образа жизни независимо от медикаментозного лечения.

По другому мнению, систематический обзор четырёх сравнительных испытаний метформина и кломифена показал их одинаковую эффективность для лечения бесплодия.[64] Редакционный совет BMJ отметил, что четыре исследования показали положительные результаты применения метформина у пациенток, у которых кломифен был неэффективен, и предложил использовать метформин в качестве препарата второй линии, когда лечение кломифеном неэффективно.[65] В другом обзоре рекомендован метформин как препарат первой линии, потому что он оказывает положительное влияние не только на ановуляцию, но и на резистентность к инсулину, гирсутизм и ожирение, которые часто связаны с СПКЯ.[66] Большой обзор Cochrane Collaboration 27 рандомизированных клинических испытаний установил, что метформин улучшает овуляцию и наступление беременности, особенно в сочетании с кломифеном, но это не связано с увеличением числа живорождённых.[67]

Гестационный диабет

Несколько обзорных и рандомизированных контролируемых исследований показали, что метформин столь же эффективен и безопасен, как и инсулин для лечения гестационного диабета,[68][69][70] и в небольших исследованиях по типу случай-контроль пришли к мнению, что дети матерей, получавших метформин вместо инсулина, могут быть здоровее в неонатальном периоде.[71] Тем не менее, некоторые проблемы были подняты в отношении исследований, опубликованных до сих пор, и доказательства долгосрочной безопасности метформина для матери и ребёнка по-прежнему отсутствуют.[72]

Исследовательские находки

Крупное исследование по типу случай-контроль, проведённое в MD Anderson Cancer Center, показало, что метформин может защитить от рака поджелудочной железы. Риск рака поджелудочной железы у испытуемых, принимавших метформин, оказался на 62 % ниже, чем у участников исследования, которые не принимали его, а у испытуемых, которые получали инсулин или препараты сульфонилмочевины, было обнаружено повышение в 5 раз и 2,5 раза риска развития рака поджелудочной железы, соответственно, по сравнению с участниками, которые ничего не получали.[73] Исследование имело некоторые ограничения, однако, и причина этого снижения риска пока неясна.[73] Наблюдательные исследования, проведённые в Университете Данди, показали снижение на 25-37 % случаев заболевания раком у диабетиков, принимавших метформин.[74][75]

Несколько эпидемиологических и случай-контроль исследований показали, что диабетики, применяющие метформин, могут иметь риск развития рака ниже по сравнению с теми, кто использует другие сахароснижающие препараты. Причины этого явления остаются неясными, и результаты требуют подтверждения в контролируемых исследованиях.[76]

Одно рандомизированное контролируемое исследование показало, что метформин может уменьшить набор веса у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, особенно в сочетании с изменением образа жизни (обучение, диета и упражнения)[77].

В эксперименте Национального института изучения проблем старения продолжительность жизни мышей, получавших метформин в относительно низкой дозировке, выросла на 5,83% по сравнению с обычной, при этом начало возрастных заболеваний было отсрочено. В то же время более высокие дозы оказались токсичными, и продолжительность жизни получавших их мышей была невысока[78].

В 2016 году начнется официальное испытание на людях лекарства от старости. По мнению ученых, лекарство может помочь людям пребывать в добром здравии и в 110, и в 120 лет. Хотя это может показаться научной фантастикой, но ученые уже доказали, что препарат метформин, который сейчас применяется для лечения диабета, продлевает жизнь животных, и теперь власти США дали добро на то, чтобы протестировать его на людях.

В случае успеха это будет означать, что состояние здоровья 70-летнего человека будет соответствовать самочувствию 50-летнего. Более того, это может открыть новую эру в медицине, когда врачи будут лечить не рак, диабет, слабоумие по отдельности, а сразу основной механизм — старение. «Если удастся замедлить процесс старения, то будут замедлены и все патологии, развивающиеся в ходе старения», — говорит один из авторов исследования, профессор Гордон Литгоу из Института исследования проблем старения в Калифорнии. Старение не является неизбежным, потому что все клетки содержат план ДНК, который может поддерживать правильное функционирование тела постоянно. Некоторые морские существа не стареют вовсе.

Метформин увеличивает количество молекул кислорода, поступающих в клетку, что повышает её надежность и долговечность. Когда бельгийские исследователи протестировали метформин на крошечных аскаридах C.elegans, черви не только старели медленнее, но они также остались здоровыми дольше. У мышей, получавших метформин, продолжительность жизни увеличилась почти на 40%, а их кости стали крепче. В 2014 году Университет Кардиффа обнаружил, что, когда пациенты с сахарным диабетом получили метформин, они на самом деле жили дольше, чем остальные.

Новое клиническое испытание планируется начать следующей зимой в США. Ученые из ряда институтов в настоящее время занимаются сбором средств и привлечением 3000 участников эксперимента в возрасте 70–80 лет, которые имеют или рискуют приобрести рак, болезни сердца и слабоумие. Ученые надеются показать, что препарат замедляет процесс старения и останавливает болезнь. Средний возраст жизни сегодня в развитых странах — около 80 лет. Если результаты исследований на людях покажут те же результаты, что и на животных, мы можем рассчитывать на то, что этот срок увеличится в полтора раза, передает The Independent.

Противопоказания

Метформин противопоказан людям с любыми состояниями, которые могут увеличить риск развития лактатацидоза, включая заболевания почек (уровень креатинина более 150 мкмоль/л (1,7 мг/дл),[79] хотя это условная граница), лёгких и печени, алкоголизм. По информации производителей, сердечная недостаточность, в частности, нестабильная или острая застойная сердечная недостаточность увеличивает риск лактатацидоза при использовании метформина.[80] Однако систематический обзор контролируемых клинических исследований в 2007 году показал, что метформин — единственный антидиабетический препарат, безвредный для людей с сердечной недостаточностью, и что он может уменьшить смертность по сравнению с другими антидиабетическими средствами.[81]

Рекомендуется временно отменять метформин за двое суток перед любым радиографическим исследованием с введением йодированного контраста (например, при КТ или ангиографии с контрастным усилением), так как контрастное вещество может временно снижать функцию почек, опосредованно приводя к лактатацидозу и вызывая задержку метформина в организме.[82][83] Рекомендуют возобновлять приём метформина только через двое суток, когда происходит восстановление функции почек.[82][83]

Также противопоказания: гиперчувствительность, гипергликемическая кома, кетоацидоз, острый инфаркт миокарда, дегидратация, гипокалорийная диета (менее 1 000 ккал/сут), лактатацидоз (в том числе, в анамнезе), беременность, период лактации.

C осторожностью

Возраст старше 60 лет, выполнение тяжёлой физической работы (повышенная опасность развития лактатацидоза).

Побочные эффекты

Желудочно-кишечные

Наиболее распространённые побочные эффекты метформина — желудочно-кишечные расстройства, в том числе «металлический» привкус во рту, снижение аппетита, диарея, кишечные колики, тошнота, рвота и метеоризм; метформин чаще ассоциируется с желудочно-кишечными побочными эффектами, чем большинство других антидиабетических препаратов.[44]

В клиническом исследовании, в котором приняло участие 286 пациентов, 53,2 % из 141 участника, которые получали метформин немедленного высвобождения, сообщали о возникновении диареи, по сравнению с 11,7 % в группе, получавшей плацебо, и 25,5 % сообщали о возникновении тошноты, рвоты, по сравнению с 8,3 % в группе плацебо.[84]

Желудочно-кишечное расстройство может вызвать сильный дискомфорт для пациента; оно возникает чаще при первом назначении метформина или при увеличении дозы. Дискомфорт часто можно избежать, начиная с низкой дозы (1-1,7 г в сутки) и постепенно увеличивая дозу. Желудочно-кишечные расстройства после длительного, постоянного использования возникают реже.

Длительное применение метформина было связано с повышением уровня гомоцистеина[85] и нарушением всасывания витамина B12.[86][87] Высокие дозы и длительное применение связаны с повышением заболеваемости недостаточностью витамина B12[88], и некоторые исследователи рекомендуют раннее выявление и профилактику таких состояний.[89]

Лактатацидоз

Лактатацидоз — наиболее тяжёлый побочный эффект при применении бигуанидов. Фенформин, другой бигуанид, был отозван с фармакологического рынка из-за высокого риска развития лактатацидоза (40—64 случая на миллион человеко-лет). Однако метформин безопаснее, чем фенформин.[90] Данное осложнение при применении метформина встречается очень редко, и подавляющее большинство таких случаев связано с сопутствующими состояниями, такими как нарушения функции печени или почек.[91]

Поглощение лактата печенью уменьшается при применении метформина, потому что лактат является субстратом для печёночного глюконеогенеза — процесс, который ингибирует метформин. У здоровых лиц этот небольшой избыток просто удаляется с помощью других механизмов (в том числе поглощение почками, когда их функция не нарушена), и происходит незначительное повышение уровня лактата в крови.[43] Однако при нарушенной функции почек удаление метформина и лактата снижается, что приводит к повышению их уровня в крови и в итоге вызывает лактатацидоз за счёт накопления молочной кислоты. Поскольку метформин снижает поглощение печенью лактата, любое состояние, которое может вызвать лактатацидоз, является противопоказанием к его использованию. Наиболее частые причины повышенного образования молочной кислоты: алкоголизм (из-за истощения запасов НАД+), сердечная недостаточность и заболевания дыхательных путей (из-за недостаточной оксигенации тканей); заболевания почек — наиболее частая причина нарушения экскреции молочной кислоты.[92]

Кроме того, предполагают, что метформин увеличивает образование лактата в тонкой кишке; потенциально это может способствовать развитию лактатацидоза у больных с факторами риска.[26] Однако клиническое значение этого явления неизвестно, и риск развития метформин-связанного лактатацидоза чаще всего объясняется снижением печёночной поглощения, а не увеличением образования в тонкой кишке.[43][92][93]

Другие побочные эффекты

Также обнаружено, что метформин снижает уровень тиреотропного гормона в крови у больных с гипотиреозом,[94] а у мужчин снижает уровень тестостерона.[95][96] Клиническое значение этих изменений до сих пор неизвестно. При аллергии на препарат возможна кожная сыпь. В единичных случаях развивается мегалобластная анемия[97].

В случаях возникновения побочных эффектов дозу следует уменьшить или отменить приём препарата.

Взаимодействие

Блокатор H2-гистаминовых рецепторов циметидин приводит к увеличению в плазме концентрации метформина за счёт сокращения выведения его из организма почками;[98] так как метформин и циметидин выводятся из организма путём канальцевой секреции, то, в частности, катионная (положительно заряженная) форма циметидина может конкурировать с метформином за один и тот же механизм транспорта.[37] Небольшое двойное слепое рандомизированное исследование показало, что цефалексин также увеличивает концентрацию метформина по такому же механизму. Теоретически, любой другой катионный препарат (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин) может привести к подобному эффекту.[37] Несовместим с этанолом (лактатацидоз). С осторожностью назначают в сочетании с непрямыми антикоагулянтами. Производные сульфонилмочевины, инсулин, акарбоза, ингибиторы МАО, окситетрациклин, ингибиторы АПФ, клофибрат, циклофосфамид и салицилаты усиливают действие. При одновременном применении с ГКС, гормональными контрацептивами для приёма внутрь, эпинефрином, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, тиазидными диуретиками, производными никотиновой кислоты возможно уменьшение гипогликемического действия метформина. Нифедипин повышает абсорбцию, Cmax, замедляет выведение.

Режим дозирования

Внутрь, во время или непосредственно после еды, пациентам, не получающим инсулин, — по 1 г (2 таблетки) 2 раза в день в первые 3 дня или по 500 мг 3 раза в день, в последующем с 4 по 14 день — по 1 г 3 раза в день; через 15 дней дозировку можно уменьшить с учётом содержания глюкозы в крови и моче. Поддерживающая суточная доза — 1—2 г. Таблетки ретард (850 мг) принимают по 1 утром и вечером. Максимальная суточная доза — 3 г. При одновременном применении инсулина в дозе менее 40 ЕД/сут режим дозирования метформина тот же, при этом дозу инсулина можно постепенно снижать (на 4—8 ЕД/сут через день). При дозе инсулина более 40 ЕД/сут применение метформина и снижение дозы инсулина требуют большой осторожности и проводятся в стационаре[99].

Передозировка

Обзор сообщений в течение пяти лет об умышленных и случайных передозировках метформином показал, что случаи серьёзных побочных явлений были редки, хотя у пожилых пациентов риск был выше.[100] Аналогичное исследование, где зарегистрированные случаи передозировки анализировались в центре контроля за ядами Техаса в период с 2000 по 2006 год, установило, что приём дозы более 5 г часто вызывало серьёзные медицинские исходы у взрослых.[101] В медицинской литературе зарегистрированы случаи выживаемости после преднамеренной передозировки до 63 г метформина.[102] Смертельные исходы передозировки редки, но случаются.[103][104][105] У здоровых детей дозы менее 1,700 г не вызывают значительные токсические эффекты.[106]

Наиболее распространённые симптомы передозировки: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, тахикардия, сонливость и редко гипогликемия или гипергликемия.[101][104] Главное потенциально опасное для жизни осложнение передозировки метформином — лактатацидоз, который приводит к накоплению лактата в организме.[107][108] Пациенты с признаками лактатацидоза требуют немедленной госпитализации. Специфического антидота при передозировке метформином нет. Вначале при лактатацидозе возможно применение раствора бикарбоната натрия, хотя большие дозы не рекомендуются, поскольку это может увеличить внутриклеточный ацидоз.[105] Ацидоз, который не реагирует на введение бикарбоната натрия, требует применения стандартного гемодиализа или непрерывной вено-венозной гемофильтрации. Кроме того, из-за низкомолекулярности метформина и отсутствия связывания его с белками плазмы, эти методы весьма эффективны при удалении метформина из плазмы крови, предотвращая дальнейшее накопление лактата.[109][110][111]

Определение уровня метформина в плазме или сыворотке крови возможно для контроля лечения, для подтверждения диагноза передозировки у госпитализированных пациентов или при судмедэкспертизе для установки причины смерти. Концентрация метформина в крови или плазме, как правило, составляет 1-4 мг/л у лиц, получающих препарат в терапевтических целях, 40-120 мг/л у лиц с передозировкой и 80-200 мг/л при смертельном исходе. Обычно применяют хроматографические методы.[112][113]

При дозе 85 г метформина гипогликемия не развивалась, даже если в этих же условиях развивался лактатацидоз, который также может быть вызван передозировкой метформина гидрохлорида или сопутствующими факторами риска. Ранними симптомами молочнокислого ацидоза являются повышение температуры тела, боль в животе, миалгия, в дальнейшем могут отмечаться тахипноэ, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.

Особые указания

При лечении необходим контроль функции почек; определение лактата в плазме следует проводить не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии. При развитии лактатацидоза приём метформина следует незамедлительно прекратить. Не рекомендуется назначение при опасности дегидратации. Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадкой могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина. При сочетанном лечении с производными сульфонилмочевины необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови. Комбинированное применение с инсулином рекомендуется проводить в стационаре.

Напишите отзыв о статье "Метформин"

Примечания

  1. ↑ Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005). [www.idf.org/webdata/docs/GGT2D%2009%20Oral%20therapy.pdf "Glucose control: oral therapy"]PDF (100 KB). In: [www.idf.org/Global_guideline Global Guideline for Type 2 Diabetes]. Brussels: International Diabetes Federation, 35-8. Retrieved on November 6, 2007.
  2. ↑ National Collaborating Centre for Chronic Conditions. [www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG66FullGuideline0509.pdf Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update)]. — London: Royal College of Physicians, 2008. — P. 86. — ISBN 9781860163333.
  3. ↑ American Diabetes Association (2009). «[care.diabetesjournals.org/content/32/Supplement_1/S13.full Standards of medical care in diabetes—2009]». Diabetes Care 32 Suppl 1: S13–61. DOI:10.2337/dc09-S013. PMID 19118286.
  4. ↑ (March 2010) [www.who.int/entity/medicines/publications/essentialmedicines/Updated_sixteenth_adult_list_en.pdf WHO Model List of Essential Medicines]PDF (433 KB), 16th edition, World Health Organization, p. 24. Retrieved on 22 December 2010.
  5. ↑ 1 2 Werner E, Bell J (1921). «The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively». J Chem Soc, Transactions 121: 1790–5. DOI:10.1039/CT9222101790.
  6. ↑ See Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) K. H. Slotta, R. Tschesche. (1929). «Uber Biguanide. II. Die Blutzuckersenkende Wirkung der Biguanides». Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft B: Abhandlungen 62: 1398–1405. DOI:10.1002/cber.19290620605.
  7. ↑ 1 2 (2007) «Metformin—life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007». The British Journal of Diabetes & Vascular Disease 7: 247–252. DOI:10.1177/14746514070070051001.
  8. ↑ Dawes GS, Mott JC (March 1950). «Circulatory and respiratory reflexes caused by aromatic guanidines». Br J Pharmacol Chemother 5 (1): 65–76. PMID 15405470.
  9. ↑ About Eusebio Y. Garcia, see: Carteciano J. [sntpost.stii.dost.gov.ph/frames/aprtojun05/Search_for_DOST_NRCP_13to14.htm Search for DOST-NRCP Dr. Eusebio Y. Garcia Award](недоступная ссылка — история). Philippines Department of Science and Technology (2005). Проверено 5 декабря 2009. [web.archive.org/20110827123153/sntpost.stii.dost.gov.ph/frames/aprtojun05/Search_for_DOST_NRCP_13to14.htm Архивировано из первоисточника 27 августа 2011].
  10. ↑ Quoted from Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) Garcia EY (1950). «Fluamine, a new synthetic analgesic and antiflu drug». J Philippine Med Assoc 26: 287–93.
  11. ↑ About Janusz Supniewski, see: Wołkow PP, Korbut R (April 2006). «[www.jpp.krakow.pl/journal/archive/0406_s1/pdf/119_0406_s1_article.pdf Pharmacology at the Jagiellonian University in Kracow, short review of contribution to global science and cardiovascular research through 400 years of history]» (pdf). J Physiol Pharmacol 57 Suppl 1: 119–36. PMID 16766803. Проверено 2009-12-05.
  12. ↑ See Chemical Abstracts, v.52, 22272 (1958) SUPNIEWSKI J, CHRUSCIEL T (1954). «[N-dimethyl-di-guanide and its biological properties.]» (Polish). Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2: 1–15. PMID 13269290.
  13. ↑ Quoted from Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955) Supniewski J, Krupinska, J (1954). «[Effect of biguanide derivatives on experimental cowpox in rabbits.]» (French). Bulletin de l'Academie Polonaise des Sciences, Classe 3: Mathematique, Astronomie, Physique, Chimie, Geologie et Geographie 2(Classe II): 161–5.
  14. ↑ 1 2 3 Bailey CJ, Day C (2004). «[www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/108564133/HTMLSTART Metformin: its botanical background]». Practical Diabetes International 21 (3): 115–7. DOI:10.1002/pdi.606.
  15. ↑ Hadden DR (October 2005). «[www.rcpe.ac.uk/journal/issue/journal_35_3/hadden_goats%20rue.pdf Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection]». J R Coll Physicians Edinb 35 (3): 258–60. PMID 16402501.
  16. ↑ Lucis OJ (January 1983). «The status of metformin in Canada». Can Med Assoc J 128 (1): 24–6. PMID 6847752.
  17. ↑ U.S. Food and Drug Administration (December 30, 1994). [www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00627.html FDA Approves New Diabetes Drug]. Пресс-релиз. [web.archive.org/web/20070929152824/www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00627.html Архивировано] из первоисточника 29 сентября 2007. Проверено 2007-01-06.
  18. ↑ GLUCOPHAGE Label and Approval History. U.S. Food and Drug Administration. Retrieved on 8 January 2007. Data available for download on [www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucm079750.htm FDA website].
  19. ↑ [drugtopics.modernmedicine.com/drugtopics/data/articlestandard//drugtopics/252010/674982/article.pdf 2009 Top 200 generic drugs by total prescriptions]PDF (71.7 KB). Drug Topics (June 17, 2010). Retrieved on September 2, 2010.
  20. ↑ Shapiro SL, Parrino VA, Freedman L (1959). «Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent». J Am Chem Soc 81 (9): 2220–5. DOI:10.1021/ja01518a052.
  21. ↑ (1975) «Procédé de préparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide» (French). Patent FR 2322860.
  22. ↑ Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (Sittig's Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia). — 3rd. — Norwich, NY: William Andrew, 2007. — Vol. 3. — P. 2208. — ISBN 0-8155-1526-X.
  23. ↑ Bharatam PV, Patel DS, Iqbal P, (2005). «Pharmacophoric Features of Biguanide Derivatives: An Electronic and Structural Analysis». J Med Chem 48 (24): 7615–7622. DOI:10.1021/jm050602z.
  24. ↑ Patel DS, Bharatam PV (2009). «Novel N(L)2 species with two lone pairs on nitrogen: systems isoelectronic to carbodicarbenes». Chem Commun (9): 1064–6. DOI:10.1039/b816595e.
  25. ↑ Anvar Shalmashi (2008). «[www.mdpi.net/molbank/molbank2008/m564.htm New Route to Metformin Hydrochloride (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) Synthesis]». Molbank.
  26. ↑ 1 2 Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR (2002). «[www.annals.org/cgi/reprint/137/1/25.pdf Metformin: an update]» (PDF). Ann Intern Med 137 (1): 25–33. PMID 12093242.
  27. ↑ Hundal R, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi S, Schumann W, Petersen K, Landau B, Shulman G (2000). «[diabetes.diabetesjournals.org/cgi/reprint/49/12/2063 Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes]» (PDF). Diabetes 49 (12): 2063–9. DOI:10.2337/diabetes.49.12.2063. PMID 11118008.
  28. ↑ Towler MC, Hardie DG (2007). «[circres.ahajournals.org/cgi/content/full/100/3/328 AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling]». Circ Res 100 (3): 328–41. DOI:10.1161/01.RES.0000256090.42690.05. PMID 17307971.
  29. ↑ Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman M, Goodyear L, Moller D (2001). «[www.jci.org/cgi/content/full/108/8/1167 Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action]». J Clin Invest 108 (8): 1167–74. DOI:10.1172/JCI13505. PMID 11602624.
  30. ↑ Kim YD, Park KG, Lee YS, et al. (2008). «[diabetes.diabetesjournals.org/cgi/content/full/57/2/306 Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP]». Diabetes 57 (2): 306–14. DOI:10.2337/db07-0381. PMID 17909097.
  31. ↑ Zhang L, He H, Balschi JA (2007). «[ajpheart.physiology.org/cgi/content/full/293/1/H457 Metformin and phenformin activate AMP-activated protein kinase in the heart by increasing cytosolic AMP concentration]». Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 (1): H457–66. DOI:10.1152/ajpheart.00002.2007. PMID 17369473.
  32. ↑ Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. (March 2012). «[www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22117616 Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview]». Clinical Science (London) 122 (6): 253–70. DOI:10.1042/CS20110386. PMID 22117616.
  33. ↑ Collier CA, Bruce CR, Smith AC, Lopaschuk G, Dyck DJ (2006). «[ajpendo.physiology.org/cgi/content/full/291/1/E182 Metformin counters the insulin-induced suppression of fatty acid oxidation and stimulation of triacylglycerol storage in rodent skeletal muscle]». Am J Physiol Endocrinol Metab 291 (1): E182–E189. DOI:10.1152/ajpendo.00272.2005. PMID 16478780.
  34. ↑ Bailey CJ, Turner RC (1996). «Metformin». N Engl J Med 334 (9): 574–9. DOI:10.1056/NEJM199602293340906. PMID 8569826.
  35. ↑ Musi N, Hirshman MF, Nygren J, et al. (2002). «[diabetes.diabetesjournals.org/cgi/content/full/51/7/2074 Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes]». Diabetes 51 (7): 2074–81. DOI:10.2337/diabetes.51.7.2074. PMID 12086935.
  36. ↑ Saeedi R, Parsons HL, Wambolt RB, et al. (2008). «[ajpheart.physiology.org/cgi/content/full/294/6/H2497 Metabolic actions of metformin in the heart can occur by AMPK-independent mechanisms]». Am J Physiol Heart Circ Physiol 294 (6): H2497–506. DOI:10.1152/ajpheart.00873.2007. PMID 18375721.
  37. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Bristol-Myers Squibb. [www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/020357s031,021202s016lbl.pdf Glucophage® (metformin hydrochloride tablets) Label Information]. U.S. Food and Drug Administration (August 27, 2008). Проверено 8 декабря 2009. [www.webcitation.org/654aqRDWy Архивировано из первоисточника 30 января 2012].
  38. ↑ 1 2 Heller JB (2007). «[www.aspca.org/site/DocServer/vetm0407_231-234.pdf?docID=11061 Metformin overdose in dogs and cats]». Veterinary Medicine (April): 231–233.
  39. ↑ 1 2 Robert F, Fendri S, Hary L, Lacroix C, Andréjak M, Lalau JD (June 2003). «[www.em-consulte.com/article/80210 Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects]». Diabetes Metab 29 (3): 279–83. PMID 12909816.
  40. ↑ 1 2 (1998) «Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group». Lancet 352 (9131): 854–65. DOI:10.1016/S0140-6736(98)07037-8. PMID 9742977.
  41. ↑ Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA (October 2008). «[content.nejm.org/cgi/content/full/359/15/1577 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes]». N Engl J Med 359 (15): 1577–89. DOI:10.1056/NEJMoa0806470. PMID 18784090.
  42. ↑ Selvin E, Bolen S, Yeh HC, et al. (October 2008). «[archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/168/19/2070 Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review]». Arch Intern Med 168 (19): 2070–80. DOI:10.1001/archinte.168.19.2070. PMID 18955635.
  43. ↑ 1 2 3 4 Maharani U. Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia // CURRENT Medical Diagnosis and Treatment 2010 / Papadakis MA, McPhee SJ. — 49th. — McGraw-Hill Medical, 2009. — P. 1092–93. — ISBN 0-07-162444-9.
  44. ↑ 1 2 3 Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. (2007). «[www.annals.org/content/147/6/386.long Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus]». Ann Intern Med 147 (6): 386–99. PMID 17638715.
  45. ↑ DiPiro, Joseph T.; Talbert, Robert L.; Yee, Gary C.; Matzke, Gary R.; Wells, Barbara G.; Posey, L. Michael. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. — New York: McGraw-Hill, 2005. — ISBN 0071416137.
  46. ↑ [dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=4a0166c7-7097-4e4a-9036-6c9a60d08fc6 «Glucophage package insert»] . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2009.
  47. ↑ Lord JM, Flight IHK, Norman RJ (2003). «[www.bmj.com/cgi/content/full/327/7421/951 Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis]». BMJ 327 (7421): 951–3. DOI:10.1136/bmj.327.7421.951. PMID 14576245.
  48. ↑ Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N (2001). «Metformin in non-alcoholic steatohepatitis». Lancet 358 (9285): 893–4. DOI:10.1016/S0140-6736(01)06042-1. PMID 11567710.
  49. ↑ Ibáñez L, Ong K, Valls C, Marcos MV, Dunger DB, de Zegher F (2006). «Metformin treatment to prevent early puberty in girls with precocious pubarche». J Clin Endocrinol Metab 91 (8): 2888–91. DOI:10.1210/jc.2006-0336. PMID 16684823.
  50. ↑ Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH Jr, Perrillo RP (2004). «Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial». Aliment Pharmacol Ther 20 (1): 23–28. DOI:10.1111/j.1365-2036.2004.02025.x. PMID 15225167.
  51. ↑ Angelico F, Burattin M, Alessandri C, Del Ben M, Lirussi F (January 2007). «[mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD005166/frame.html Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis]». Cochrane Database Syst Rev 24 (1): CD005166. DOI:10.1002/14651858.CD005166.pub2. PMID 17253544.
  52. ↑ Socha P, Horvath A, Vajro P, Dziechciarz P, Dhawan A, Szajewska H (May 2009). «Pharmacological interventions for nonalcoholic fatty liver disease in adults and in children: a systematic review». J Pediatr Gastroenterol Nutr 48 (5): 587–96. PMID 19412008.
  53. ↑ Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. (February 2002). «Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin». N Engl J Med 346 (6): 393–403. DOI:10.1056/NEJMoa012512. PMID 11832527.
  54. ↑ Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al. (November 2009). «10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study». Lancet 374 (9702): 1677–86. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61457-4. PMID 19878986.
  55. ↑ Lilly M, Godwin M (April 2009). «Treating prediabetes with metformin: systematic review and meta-analysis». Can Fam Physician 55 (4): 363–9. PMID 19366942.
  56. ↑ Kidson W (November 1998). «[www.mja.com.au/public/issues/nov16/kidson/kidson.html Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment]». Med J Aust 169 (10): 537–40. PMID 9861912.
  57. ↑ Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, Sosa F, Glueck CJ (May 1994). «Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy». Metab Clin Exp 43 (5): 647–54. PMID 8177055.
  58. ↑ Teede H. Insulin sensitizers in polycystic ovary syndrome // Polycystic ovary syndrome / Kovács GT, Norman RW. — Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2007. — P. 65–81. — ISBN 0-521-84849-0.
  59. ↑ National Collaborating Centre for Women’s and Children's Health. [www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg011fullguideline.pdf Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems]. — London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2004. — P. 58–9. — ISBN 1900364972.
  60. ↑ Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. (February 2007). «Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome». N Engl J Med 356 (6): 551–66. DOI:10.1056/NEJMoa063971. PMID 17287476.
  61. ↑ Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, van der Veen F (June 2006). «Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial». BMJ 332 (7556): 1485. DOI:10.1136/bmj.38867.631551.55. PMID 16769748.
  62. ↑ Balen A. [www.rcog.org.uk/files/rcog-corp/uploaded-files/SAC13metformin-minorrevision.pdf Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome] (PDF). Scientific Advisory Committee Opinion Paper 13. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (December 2008). Проверено 13 декабря 2009. [www.webcitation.org/654aqsmgv Архивировано из первоисточника 30 января 2012].
  63. ↑ The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (March 2008). «Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome». Hum Reprod 23 (3): 462–77. DOI:10.1093/humrep/dem426. PMID 18308833.
  64. ↑ Palomba S, Pasquali R, Orio F, Nestler JE (February 2009). «Clomiphene citrate, metformin or both as first-step approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a systematic review of head-to-head randomized controlled studies and meta-analysis». Clin. Endocrinol. (Oxf) 70 (2): 311–21. DOI:10.1111/j.1365-2265.2008.03369.x. PMID 18691273.
  65. ↑ Al-Inany H, Johnson N (June 2006). «Drugs for anovulatory infertility in polycystic ovary syndrome». BMJ 332 (7556): 1461–2. DOI:10.1136/bmj.332.7556.1461. PMID 16793784.
  66. ↑ Radosh L (April 2009). «Drug treatments for polycystic ovary syndrome». Am Fam Physician 79 (8): 671–6. PMID 19405411.
  67. ↑ Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH (2009). «[mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD003053/frame.html Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility]». Cochrane Database Syst Rev (4): CD003053. DOI:10.1002/14651858.CD003053.pub3. PMID 19821299.
  68. ↑ Tertti K, Ekblad U, Vahlberg T, Rönnemaa T (2008). «[www.soc-bdr.org/content/rds/archive/5/2_summer/original_data/treatment_of_gestational_diabetes/index_en.html?showfulltext=1 Comparison of metformin and insulin in the treatment of gestational diabetes: a retrospective, case-control study]». Rev Diabet Stud 5 (2): 95–101. DOI:10.1900/RDS.2008.5.95. PMID 18795211.
  69. ↑ Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators (May 2008). «[content.nejm.org/cgi/content/full/358/19/2003 Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes]». N Engl J Med 258 (19): 2003–15. PMID 18463376.
  70. ↑ Nicholson W, Bolen S, Witkop CT, Neale D, Wilson L, Bass E (January 2009). «Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review». Obstet Gynecol 113 (1): 193–205. PMID 19104375.
  71. ↑ Balani J, Hyer SL, Rodin DA, Shehata H (August 2009). «Pregnancy outcomes in women with gestational diabetes treated with metformin or insulin: a case-control study». Diabet Med 26 (8): 798–802. PMID 19709150.
  72. ↑ Cheung NW (2009). «[www.dovepress.com/getfile.php?fileID=4160 The management of gestational diabetes]» (pdf). Vasc Health Risk Manag 5 (1): 153–64. PMID 19436673.
  73. ↑ 1 2 Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL (August 2009). «[www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2809%2900555-1/fulltext Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer]». Gastroenterology 137 (2): 482–8. DOI:10.1053/j.gastro.2009.04.013. PMID 19375425. [www.medscape.com/viewarticle/707523 Lay summary] – Medscape (August 18, 2009).
  74. ↑ Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD (2005). «[www.bmj.com/cgi/content/full/330/7503/1304 Metformin and reduced risk of cancer of 25–37% in diabetic patients]». BMJ 330: 1304–5. DOI:10.1136/bmj.38415.708634.F7. PMID 15849206.
  75. ↑ Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM (2009). «[care.diabetesjournals.org/content/32/9/1620.full New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes]». Diabetes Care 32: 1620–5. DOI:10.2337/dc08-2175. PMID 19564453.
  76. ↑ Chong CR, Chabner BA (December 2009). «Mysterious metformin». Oncologist 14 (12): 1178–81. DOI:10.1634/theoncologist.2009-0286. PMID 20007645.
  77. ↑ Wu RR, Zhao JP, Jin H, et al. (2008). «[jama.ama-assn.org/cgi/content/full/299/2/185 Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain: a randomized controlled trial]». JAMA 299 (2): 185–93. DOI:10.1001/jama.2007.56-b. PMID 18182600.
  78. ↑ Martin-Montalvo A et al. (2013). «[www.nature.com/ncomms/2013/130730/ncomms3192/full/ncomms3192.html Metformin improves healthspan and lifespan in mice]». Nature Communications 4. DOI:10.1038/ncomms3192.
  79. ↑ Jones G, Macklin J, Alexander W (2003). «[www.bmj.com/cgi/content/full/326/7379/4 Contraindications to the use of metformin]». BMJ 326 (7379): 4–5. DOI:10.1136/bmj.326.7379.4. PMID 12511434.
  80. ↑ [www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/020357s031,021202s016lbl.pdf Glucophage Prescribing Information for the U.S.] (PDF). US FDA. Проверено 24 декабря 2009. [www.webcitation.org/654aqRDWy Архивировано из первоисточника 30 января 2012].
  81. ↑ Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, et al. (2007). «[www.bmj.com/cgi/content/full/335/7618/497 Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review]». BMJ 335 (7618). DOI:10.1136/bmj.39314.620174.80. PMID 17761999.
  82. ↑ 1 2 Weir J (March 19, 1999). [web.archive.org/web/20040104141219/www.rcr.ac.uk/pubtop.asp?PublicationID=70 Guidelines with Regard to Metformin-Induced Lactic Acidosis and X-ray Contrast Medium Agents]. Royal College of Radiologists. Retrieved on 26 October 2007 through the Internet Archive.
  83. ↑ 1 2 Thomsen HS, Morcos SK (2003). «[bjr.birjournals.org/cgi/content/full/76/908/513 Contrast media and the kidney: European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines]». Br J Radiol 76 (908): 513–8. DOI:10.1259/bjr/26964464. PMID 12893691.
  84. ↑ Drug Facts and Comparisons 2005. — St. Louis, Mo: Facts and Comparisons, 2004. — ISBN 1574391933.
  85. ↑ Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B, Donker AJ, Stehouwer CD (November 2003). «[www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/118889232/HTMLSTART Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial]». J Intern Med 254 (5): 455–63. DOI:10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x. PMID 14535967.
  86. ↑ Andrès E, Noel E, Goichot B (2002). «Metformin-associated vitamin B12 deficiency». Arch Intern Med 162 (19): 2251–2. DOI:10.1001/archinte.162.19.2251-a. PMID 12390080.
  87. ↑ Gilligan M (2002). «Metformin and vitamin B12 deficiency». Arch Intern Med 162 (4): 484–5. DOI:10.1001/archinte.162.4.484. PMID 11863489.
  88. ↑ de Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. (2010). «Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial». BMJ 340.
  89. ↑ Ting R, Szeto C, Chan M, Ma K, Chow K (2006). «[archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/166/18/1975 Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin]». Arch Intern Med 166 (18): 1975–9. DOI:10.1001/archinte.166.18.1975. PMID 17030830.
  90. ↑ Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E (2003). «[archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/163/21/2594 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis]». Arch Intern Med 163 (21): 2594–602. DOI:10.1001/archinte.163.21.2594. PMID 14638559.
  91. ↑ Khurana R, Malik IS (2010). «Metformin: safety in cardiac patients». Heart 96 (2): 99–102. DOI:10.1136/hrt.2009.173773. PMID 19564648.
  92. ↑ 1 2 Shu AD, Myers Jr MG, Shoelson SE. Chapter 29: Pharmacology of the Endocrine Pancreas // Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy / Golan ED et al. (eds.). — Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005. — P. 540–41. — ISBN 0-7817-4678-7.
  93. ↑ Davis SN. Chapter 60: Insulin, Oral Hypoglycemic Agents, and the Pharmacology of the Endocrine Pancreas // Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics / Brunton L, Lazo J, Parker K. — 11th. — New York: McGraw-Hill, 2006. — ISBN 978-0071422802.
  94. ↑ Vigersky RA, Filmore-Nassar A, Glass AR (January 2006). «[jcem.endojournals.org/cgi/content/full/91/1/225 Thyrotropin suppression by metformin]». J Clin Endocrinol Metab 91 (1): 225–7. DOI:10.1210/jc.2005-1210. PMID 16219720.
  95. ↑ Shegem NS, Nasir AM, Jbour AK, Batieha AM, El-Khateeb MS, Ajlouni KM (August 2002). «Effects of short term metformin administration on androgens in normal men». Saudi Med J 23 (8): 934–7. PMID 12235466.
  96. ↑ Ozata M, Oktenli C, Bingol N, Ozdemir IC (November 2001). «[www.nature.com/oby/journal/v9/n11/full/oby200190a.html The effects of metformin and diet on plasma testosterone and leptin levels in obese men]». Obes Res 9 (11): 662–7. DOI:10.1038/oby.2001.90. PMID 11707532.
  97. ↑ [www.rlsnet.ru/mnn_index_id_182.htm Метформин. Справочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание вещества Метформин]
  98. ↑ Somogyi A, Stockley C, Keal J, Rolan P, Bochner F (May 1987). «Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man». Br J Clin Pharmacol 23 (5): 545–51. PMID 3593625.
  99. ↑ [www.vidal.ru/poisk_preparatov/act_670.htm Метформин]. Справочник Видаль. vidal.ru. Проверено 21 декабря 2010. [www.webcitation.org/654arNKai Архивировано из первоисточника 30 января 2012].
  100. ↑ Spiller HA, Q­rani DA (2004). «Toxic effects from metformin exposure». Ann Pharmacother 38 (5): 776–80. DOI:10.1345/aph.1D468. PMID 15031415.
  101. ↑ 1 2 Forrester MB (July 2008). «Adult metformin ingestions reported to Texas poison control centers, 2000-2006». Hum Exp Toxicol 27 (7): 575–83. DOI:10.1177/0960327108090589. PMID 18829734.
  102. ↑ Gjedde S, Christiansen A, Pedersen SB, Rungby J (2003). «Survival following a metformin overdose of 63 g: a case report». Pharmacol Toxicol 93 (2): 98–9. DOI:10.1034/j.1600-0773.2003.930207.x. PMID 12899672.
  103. ↑ Nisse P, Mathieu-Nolf M, Deveaux M, Forceville X, Combes A (2003). «A fatal case of metformin poisoning». J Toxicol Clin Toxicol 41 (7): 1035–6. DOI:10.1081/CLT-120026533. PMID 14705855.
  104. ↑ 1 2 Suchard JR, Grotsky TA (August 2008). «Fatal metformin overdose presenting with progressive hyperglycemia». West J Emerg Med 9 (3): 160–4. PMID 19561734.
  105. ↑ 1 2 Teale KF, Devine A, Stewart H, Harper NJ (July 1998). «The management of metformin overdose». Anaesthesia 53 (7): 698–701. DOI:10.1046/j.1365-2044.1998.436-az0549.x. PMID 9771180.
  106. ↑ Spiller HA, Weber JA, Winter ML, Klein-Schwartz W, Hofman M, Gorman SE, Stork CM, Krenzelok EP (December 2000). «Multicenter case series of pediatric metformin ingestion». Ann Pharmacother 34 (12): 1385–8. DOI:10.1345/aph.10116. PMID 11144693.
  107. ↑ Dell'Aglio DM, Perino LJ, Kazzi Z, Abramson J, Schwartz MD, Morgan BW (December 2009). «Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature». Ann Emerg Med 54 (6): 818–23. DOI:10.1016/j.annemergmed.2009.04.023. PMID 19556031.
  108. ↑ Lacher M, Hermanns-Clausen M, Haeffner K, Brandis M, Pohl M (June 2005). «Severe metformin intoxication with lactic acidosis in an adolescent». Eur J Pediatr 164 (6): 362–5. DOI:10.1007/s00431-005-1634-y. PMID 15729560.
  109. ↑ Harvey B, Hickman C, Hinson G, Ralph T, Mayer A (2005). «Severe lactic acidosis complicating metformin overdose successfully treated with high-volume venovenous hemofiltration and aggressive alkalinization». Pediatr Crit Care Med 6 (5): 598–601. DOI:10.1097/01.PCC.0000162451.47034.4F. PMID 16148825.
  110. ↑ Guo PY, Storsley LJ, Finkle SN (2006). «Severe lactic acidosis treated with prolonged hemodialysis: recovery after massive overdoses of metformin». Semin Dial 19 (1): 80–3. DOI:10.1111/j.1525-139X.2006.00123.x. PMID 16423187.
  111. ↑ Barrueto F, Meggs WJ, Barchman MJ (2002). «Clearance of metformin by hemofiltration in overdose». J Toxicol Clin Toxicol 40 (2): 177–80. DOI:10.1081/CLT-120004407. PMID 12126190.
  112. ↑ Liu A, Coleman SP. Determination of metformin in human plasma using hydrophilic interaction liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J. Chrom. B 877: 3695-3700, 2009.
  113. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 939—940.


Отрывок, характеризующий Метформин

«Весна, и любовь, и счастие!» – как будто говорил этот дуб, – «и как не надоест вам всё один и тот же глупый и бессмысленный обман. Всё одно и то же, и всё обман! Нет ни весны, ни солнца, ни счастия. Вон смотрите, сидят задавленные мертвые ели, всегда одинакие, и вон и я растопырил свои обломанные, ободранные пальцы, где ни выросли они – из спины, из боков; как выросли – так и стою, и не верю вашим надеждам и обманам».
Князь Андрей несколько раз оглянулся на этот дуб, проезжая по лесу, как будто он чего то ждал от него. Цветы и трава были и под дубом, но он всё так же, хмурясь, неподвижно, уродливо и упорно, стоял посреди их.
«Да, он прав, тысячу раз прав этот дуб, думал князь Андрей, пускай другие, молодые, вновь поддаются на этот обман, а мы знаем жизнь, – наша жизнь кончена!» Целый новый ряд мыслей безнадежных, но грустно приятных в связи с этим дубом, возник в душе князя Андрея. Во время этого путешествия он как будто вновь обдумал всю свою жизнь, и пришел к тому же прежнему успокоительному и безнадежному заключению, что ему начинать ничего было не надо, что он должен доживать свою жизнь, не делая зла, не тревожась и ничего не желая.


По опекунским делам рязанского именья, князю Андрею надо было видеться с уездным предводителем. Предводителем был граф Илья Андреич Ростов, и князь Андрей в середине мая поехал к нему.
Был уже жаркий период весны. Лес уже весь оделся, была пыль и было так жарко, что проезжая мимо воды, хотелось купаться.
Князь Андрей, невеселый и озабоченный соображениями о том, что и что ему нужно о делах спросить у предводителя, подъезжал по аллее сада к отрадненскому дому Ростовых. Вправо из за деревьев он услыхал женский, веселый крик, и увидал бегущую на перерез его коляски толпу девушек. Впереди других ближе, подбегала к коляске черноволосая, очень тоненькая, странно тоненькая, черноглазая девушка в желтом ситцевом платье, повязанная белым носовым платком, из под которого выбивались пряди расчесавшихся волос. Девушка что то кричала, но узнав чужого, не взглянув на него, со смехом побежала назад.
Князю Андрею вдруг стало от чего то больно. День был так хорош, солнце так ярко, кругом всё так весело; а эта тоненькая и хорошенькая девушка не знала и не хотела знать про его существование и была довольна, и счастлива какой то своей отдельной, – верно глупой – но веселой и счастливой жизнию. «Чему она так рада? о чем она думает! Не об уставе военном, не об устройстве рязанских оброчных. О чем она думает? И чем она счастлива?» невольно с любопытством спрашивал себя князь Андрей.
Граф Илья Андреич в 1809 м году жил в Отрадном всё так же как и прежде, то есть принимая почти всю губернию, с охотами, театрами, обедами и музыкантами. Он, как всякому новому гостю, был рад князю Андрею, и почти насильно оставил его ночевать.
В продолжение скучного дня, во время которого князя Андрея занимали старшие хозяева и почетнейшие из гостей, которыми по случаю приближающихся именин был полон дом старого графа, Болконский несколько раз взглядывая на Наташу чему то смеявшуюся и веселившуюся между другой молодой половиной общества, всё спрашивал себя: «о чем она думает? Чему она так рада!».
Вечером оставшись один на новом месте, он долго не мог заснуть. Он читал, потом потушил свечу и опять зажег ее. В комнате с закрытыми изнутри ставнями было жарко. Он досадовал на этого глупого старика (так он называл Ростова), который задержал его, уверяя, что нужные бумаги в городе, не доставлены еще, досадовал на себя за то, что остался.
Князь Андрей встал и подошел к окну, чтобы отворить его. Как только он открыл ставни, лунный свет, как будто он настороже у окна давно ждал этого, ворвался в комнату. Он отворил окно. Ночь была свежая и неподвижно светлая. Перед самым окном был ряд подстриженных дерев, черных с одной и серебристо освещенных с другой стороны. Под деревами была какая то сочная, мокрая, кудрявая растительность с серебристыми кое где листьями и стеблями. Далее за черными деревами была какая то блестящая росой крыша, правее большое кудрявое дерево, с ярко белым стволом и сучьями, и выше его почти полная луна на светлом, почти беззвездном, весеннем небе. Князь Андрей облокотился на окно и глаза его остановились на этом небе.
Комната князя Андрея была в среднем этаже; в комнатах над ним тоже жили и не спали. Он услыхал сверху женский говор.
– Только еще один раз, – сказал сверху женский голос, который сейчас узнал князь Андрей.
– Да когда же ты спать будешь? – отвечал другой голос.
– Я не буду, я не могу спать, что ж мне делать! Ну, последний раз…
Два женские голоса запели какую то музыкальную фразу, составлявшую конец чего то.
– Ах какая прелесть! Ну теперь спать, и конец.
– Ты спи, а я не могу, – отвечал первый голос, приблизившийся к окну. Она видимо совсем высунулась в окно, потому что слышно было шуршанье ее платья и даже дыханье. Всё затихло и окаменело, как и луна и ее свет и тени. Князь Андрей тоже боялся пошевелиться, чтобы не выдать своего невольного присутствия.
– Соня! Соня! – послышался опять первый голос. – Ну как можно спать! Да ты посмотри, что за прелесть! Ах, какая прелесть! Да проснись же, Соня, – сказала она почти со слезами в голосе. – Ведь этакой прелестной ночи никогда, никогда не бывало.
Соня неохотно что то отвечала.
– Нет, ты посмотри, что за луна!… Ах, какая прелесть! Ты поди сюда. Душенька, голубушка, поди сюда. Ну, видишь? Так бы вот села на корточки, вот так, подхватила бы себя под коленки, – туже, как можно туже – натужиться надо. Вот так!
– Полно, ты упадешь.
Послышалась борьба и недовольный голос Сони: «Ведь второй час».
– Ах, ты только всё портишь мне. Ну, иди, иди.
Опять всё замолкло, но князь Андрей знал, что она всё еще сидит тут, он слышал иногда тихое шевеленье, иногда вздохи.
– Ах… Боже мой! Боже мой! что ж это такое! – вдруг вскрикнула она. – Спать так спать! – и захлопнула окно.
«И дела нет до моего существования!» подумал князь Андрей в то время, как он прислушивался к ее говору, почему то ожидая и боясь, что она скажет что нибудь про него. – «И опять она! И как нарочно!» думал он. В душе его вдруг поднялась такая неожиданная путаница молодых мыслей и надежд, противоречащих всей его жизни, что он, чувствуя себя не в силах уяснить себе свое состояние, тотчас же заснул.


На другой день простившись только с одним графом, не дождавшись выхода дам, князь Андрей поехал домой.
Уже было начало июня, когда князь Андрей, возвращаясь домой, въехал опять в ту березовую рощу, в которой этот старый, корявый дуб так странно и памятно поразил его. Бубенчики еще глуше звенели в лесу, чем полтора месяца тому назад; всё было полно, тенисто и густо; и молодые ели, рассыпанные по лесу, не нарушали общей красоты и, подделываясь под общий характер, нежно зеленели пушистыми молодыми побегами.
Целый день был жаркий, где то собиралась гроза, но только небольшая тучка брызнула на пыль дороги и на сочные листья. Левая сторона леса была темна, в тени; правая мокрая, глянцовитая блестела на солнце, чуть колыхаясь от ветра. Всё было в цвету; соловьи трещали и перекатывались то близко, то далеко.
«Да, здесь, в этом лесу был этот дуб, с которым мы были согласны», подумал князь Андрей. «Да где он», подумал опять князь Андрей, глядя на левую сторону дороги и сам того не зная, не узнавая его, любовался тем дубом, которого он искал. Старый дуб, весь преображенный, раскинувшись шатром сочной, темной зелени, млел, чуть колыхаясь в лучах вечернего солнца. Ни корявых пальцев, ни болячек, ни старого недоверия и горя, – ничего не было видно. Сквозь жесткую, столетнюю кору пробились без сучков сочные, молодые листья, так что верить нельзя было, что этот старик произвел их. «Да, это тот самый дуб», подумал князь Андрей, и на него вдруг нашло беспричинное, весеннее чувство радости и обновления. Все лучшие минуты его жизни вдруг в одно и то же время вспомнились ему. И Аустерлиц с высоким небом, и мертвое, укоризненное лицо жены, и Пьер на пароме, и девочка, взволнованная красотою ночи, и эта ночь, и луна, – и всё это вдруг вспомнилось ему.
«Нет, жизнь не кончена в 31 год, вдруг окончательно, беспеременно решил князь Андрей. Мало того, что я знаю всё то, что есть во мне, надо, чтобы и все знали это: и Пьер, и эта девочка, которая хотела улететь в небо, надо, чтобы все знали меня, чтобы не для одного меня шла моя жизнь, чтоб не жили они так независимо от моей жизни, чтоб на всех она отражалась и чтобы все они жили со мною вместе!»

Возвратившись из своей поездки, князь Андрей решился осенью ехать в Петербург и придумал разные причины этого решенья. Целый ряд разумных, логических доводов, почему ему необходимо ехать в Петербург и даже служить, ежеминутно был готов к его услугам. Он даже теперь не понимал, как мог он когда нибудь сомневаться в необходимости принять деятельное участие в жизни, точно так же как месяц тому назад он не понимал, как могла бы ему притти мысль уехать из деревни. Ему казалось ясно, что все его опыты жизни должны были пропасть даром и быть бессмыслицей, ежели бы он не приложил их к делу и не принял опять деятельного участия в жизни. Он даже не понимал того, как на основании таких же бедных разумных доводов прежде очевидно было, что он бы унизился, ежели бы теперь после своих уроков жизни опять бы поверил в возможность приносить пользу и в возможность счастия и любви. Теперь разум подсказывал совсем другое. После этой поездки князь Андрей стал скучать в деревне, прежние занятия не интересовали его, и часто, сидя один в своем кабинете, он вставал, подходил к зеркалу и долго смотрел на свое лицо. Потом он отворачивался и смотрел на портрет покойницы Лизы, которая с взбитыми a la grecque [по гречески] буклями нежно и весело смотрела на него из золотой рамки. Она уже не говорила мужу прежних страшных слов, она просто и весело с любопытством смотрела на него. И князь Андрей, заложив назад руки, долго ходил по комнате, то хмурясь, то улыбаясь, передумывая те неразумные, невыразимые словом, тайные как преступление мысли, связанные с Пьером, с славой, с девушкой на окне, с дубом, с женской красотой и любовью, которые изменили всю его жизнь. И в эти то минуты, когда кто входил к нему, он бывал особенно сух, строго решителен и в особенности неприятно логичен.
– Mon cher, [Дорогой мой,] – бывало скажет входя в такую минуту княжна Марья, – Николушке нельзя нынче гулять: очень холодно.
– Ежели бы было тепло, – в такие минуты особенно сухо отвечал князь Андрей своей сестре, – то он бы пошел в одной рубашке, а так как холодно, надо надеть на него теплую одежду, которая для этого и выдумана. Вот что следует из того, что холодно, а не то чтобы оставаться дома, когда ребенку нужен воздух, – говорил он с особенной логичностью, как бы наказывая кого то за всю эту тайную, нелогичную, происходившую в нем, внутреннюю работу. Княжна Марья думала в этих случаях о том, как сушит мужчин эта умственная работа.


Князь Андрей приехал в Петербург в августе 1809 года. Это было время апогея славы молодого Сперанского и энергии совершаемых им переворотов. В этом самом августе, государь, ехав в коляске, был вывален, повредил себе ногу, и оставался в Петергофе три недели, видаясь ежедневно и исключительно со Сперанским. В это время готовились не только два столь знаменитые и встревожившие общество указа об уничтожении придворных чинов и об экзаменах на чины коллежских асессоров и статских советников, но и целая государственная конституция, долженствовавшая изменить существующий судебный, административный и финансовый порядок управления России от государственного совета до волостного правления. Теперь осуществлялись и воплощались те неясные, либеральные мечтания, с которыми вступил на престол император Александр, и которые он стремился осуществить с помощью своих помощников Чарторижского, Новосильцева, Кочубея и Строгонова, которых он сам шутя называл comite du salut publique. [комитет общественного спасения.]
Теперь всех вместе заменил Сперанский по гражданской части и Аракчеев по военной. Князь Андрей вскоре после приезда своего, как камергер, явился ко двору и на выход. Государь два раза, встретив его, не удостоил его ни одним словом. Князю Андрею всегда еще прежде казалось, что он антипатичен государю, что государю неприятно его лицо и всё существо его. В сухом, отдаляющем взгляде, которым посмотрел на него государь, князь Андрей еще более чем прежде нашел подтверждение этому предположению. Придворные объяснили князю Андрею невнимание к нему государя тем, что Его Величество был недоволен тем, что Болконский не служил с 1805 года.
«Я сам знаю, как мы не властны в своих симпатиях и антипатиях, думал князь Андрей, и потому нечего думать о том, чтобы представить лично мою записку о военном уставе государю, но дело будет говорить само за себя». Он передал о своей записке старому фельдмаршалу, другу отца. Фельдмаршал, назначив ему час, ласково принял его и обещался доложить государю. Через несколько дней было объявлено князю Андрею, что он имеет явиться к военному министру, графу Аракчееву.
В девять часов утра, в назначенный день, князь Андрей явился в приемную к графу Аракчееву.
Лично князь Андрей не знал Аракчеева и никогда не видал его, но всё, что он знал о нем, мало внушало ему уважения к этому человеку.
«Он – военный министр, доверенное лицо государя императора; никому не должно быть дела до его личных свойств; ему поручено рассмотреть мою записку, следовательно он один и может дать ход ей», думал князь Андрей, дожидаясь в числе многих важных и неважных лиц в приемной графа Аракчеева.
Князь Андрей во время своей, большей частью адъютантской, службы много видел приемных важных лиц и различные характеры этих приемных были для него очень ясны. У графа Аракчеева был совершенно особенный характер приемной. На неважных лицах, ожидающих очереди аудиенции в приемной графа Аракчеева, написано было чувство пристыженности и покорности; на более чиновных лицах выражалось одно общее чувство неловкости, скрытое под личиной развязности и насмешки над собою, над своим положением и над ожидаемым лицом. Иные задумчиво ходили взад и вперед, иные шепчась смеялись, и князь Андрей слышал sobriquet [насмешливое прозвище] Силы Андреича и слова: «дядя задаст», относившиеся к графу Аракчееву. Один генерал (важное лицо) видимо оскорбленный тем, что должен был так долго ждать, сидел перекладывая ноги и презрительно сам с собой улыбаясь.
Но как только растворялась дверь, на всех лицах выражалось мгновенно только одно – страх. Князь Андрей попросил дежурного другой раз доложить о себе, но на него посмотрели с насмешкой и сказали, что его черед придет в свое время. После нескольких лиц, введенных и выведенных адъютантом из кабинета министра, в страшную дверь был впущен офицер, поразивший князя Андрея своим униженным и испуганным видом. Аудиенция офицера продолжалась долго. Вдруг послышались из за двери раскаты неприятного голоса, и бледный офицер, с трясущимися губами, вышел оттуда, и схватив себя за голову, прошел через приемную.
Вслед за тем князь Андрей был подведен к двери, и дежурный шопотом сказал: «направо, к окну».
Князь Андрей вошел в небогатый опрятный кабинет и у стола увидал cорокалетнего человека с длинной талией, с длинной, коротко обстриженной головой и толстыми морщинами, с нахмуренными бровями над каре зелеными тупыми глазами и висячим красным носом. Аракчеев поворотил к нему голову, не глядя на него.
– Вы чего просите? – спросил Аракчеев.
– Я ничего не… прошу, ваше сиятельство, – тихо проговорил князь Андрей. Глаза Аракчеева обратились на него.
– Садитесь, – сказал Аракчеев, – князь Болконский?
– Я ничего не прошу, а государь император изволил переслать к вашему сиятельству поданную мною записку…
– Изволите видеть, мой любезнейший, записку я вашу читал, – перебил Аракчеев, только первые слова сказав ласково, опять не глядя ему в лицо и впадая всё более и более в ворчливо презрительный тон. – Новые законы военные предлагаете? Законов много, исполнять некому старых. Нынче все законы пишут, писать легче, чем делать.
– Я приехал по воле государя императора узнать у вашего сиятельства, какой ход вы полагаете дать поданной записке? – сказал учтиво князь Андрей.
– На записку вашу мной положена резолюция и переслана в комитет. Я не одобряю, – сказал Аракчеев, вставая и доставая с письменного стола бумагу. – Вот! – он подал князю Андрею.
На бумаге поперег ее, карандашом, без заглавных букв, без орфографии, без знаков препинания, было написано: «неосновательно составлено понеже как подражание списано с французского военного устава и от воинского артикула без нужды отступающего».
– В какой же комитет передана записка? – спросил князь Андрей.
– В комитет о воинском уставе, и мною представлено о зачислении вашего благородия в члены. Только без жалованья.
Князь Андрей улыбнулся.
– Я и не желаю.
– Без жалованья членом, – повторил Аракчеев. – Имею честь. Эй, зови! Кто еще? – крикнул он, кланяясь князю Андрею.


Ожидая уведомления о зачислении его в члены комитета, князь Андрей возобновил старые знакомства особенно с теми лицами, которые, он знал, были в силе и могли быть нужны ему. Он испытывал теперь в Петербурге чувство, подобное тому, какое он испытывал накануне сражения, когда его томило беспокойное любопытство и непреодолимо тянуло в высшие сферы, туда, где готовилось будущее, от которого зависели судьбы миллионов. Он чувствовал по озлоблению стариков, по любопытству непосвященных, по сдержанности посвященных, по торопливости, озабоченности всех, по бесчисленному количеству комитетов, комиссий, о существовании которых он вновь узнавал каждый день, что теперь, в 1809 м году, готовилось здесь, в Петербурге, какое то огромное гражданское сражение, которого главнокомандующим было неизвестное ему, таинственное и представлявшееся ему гениальным, лицо – Сперанский. И самое ему смутно известное дело преобразования, и Сперанский – главный деятель, начинали так страстно интересовать его, что дело воинского устава очень скоро стало переходить в сознании его на второстепенное место.
Князь Андрей находился в одном из самых выгодных положений для того, чтобы быть хорошо принятым во все самые разнообразные и высшие круги тогдашнего петербургского общества. Партия преобразователей радушно принимала и заманивала его, во первых потому, что он имел репутацию ума и большой начитанности, во вторых потому, что он своим отпущением крестьян на волю сделал уже себе репутацию либерала. Партия стариков недовольных, прямо как к сыну своего отца, обращалась к нему за сочувствием, осуждая преобразования. Женское общество, свет , радушно принимали его, потому что он был жених, богатый и знатный, и почти новое лицо с ореолом романической истории о его мнимой смерти и трагической кончине жены. Кроме того, общий голос о нем всех, которые знали его прежде, был тот, что он много переменился к лучшему в эти пять лет, смягчился и возмужал, что не было в нем прежнего притворства, гордости и насмешливости, и было то спокойствие, которое приобретается годами. О нем заговорили, им интересовались и все желали его видеть.
На другой день после посещения графа Аракчеева князь Андрей был вечером у графа Кочубея. Он рассказал графу свое свидание с Силой Андреичем (Кочубей так называл Аракчеева с той же неопределенной над чем то насмешкой, которую заметил князь Андрей в приемной военного министра).
– Mon cher, [Дорогой мой,] даже в этом деле вы не минуете Михаил Михайловича. C'est le grand faiseur. [Всё делается им.] Я скажу ему. Он обещался приехать вечером…
– Какое же дело Сперанскому до военных уставов? – спросил князь Андрей.
Кочубей, улыбнувшись, покачал головой, как бы удивляясь наивности Болконского.
– Мы с ним говорили про вас на днях, – продолжал Кочубей, – о ваших вольных хлебопашцах…
– Да, это вы, князь, отпустили своих мужиков? – сказал Екатерининский старик, презрительно обернувшись на Болконского.
– Маленькое именье ничего не приносило дохода, – отвечал Болконский, чтобы напрасно не раздражать старика, стараясь смягчить перед ним свой поступок.
– Vous craignez d'etre en retard, [Боитесь опоздать,] – сказал старик, глядя на Кочубея.
– Я одного не понимаю, – продолжал старик – кто будет землю пахать, коли им волю дать? Легко законы писать, а управлять трудно. Всё равно как теперь, я вас спрашиваю, граф, кто будет начальником палат, когда всем экзамены держать?
– Те, кто выдержат экзамены, я думаю, – отвечал Кочубей, закидывая ногу на ногу и оглядываясь.
– Вот у меня служит Пряничников, славный человек, золото человек, а ему 60 лет, разве он пойдет на экзамены?…
– Да, это затруднительно, понеже образование весьма мало распространено, но… – Граф Кочубей не договорил, он поднялся и, взяв за руку князя Андрея, пошел навстречу входящему высокому, лысому, белокурому человеку, лет сорока, с большим открытым лбом и необычайной, странной белизной продолговатого лица. На вошедшем был синий фрак, крест на шее и звезда на левой стороне груди. Это был Сперанский. Князь Андрей тотчас узнал его и в душе его что то дрогнуло, как это бывает в важные минуты жизни. Было ли это уважение, зависть, ожидание – он не знал. Вся фигура Сперанского имела особенный тип, по которому сейчас можно было узнать его. Ни у кого из того общества, в котором жил князь Андрей, он не видал этого спокойствия и самоуверенности неловких и тупых движений, ни у кого он не видал такого твердого и вместе мягкого взгляда полузакрытых и несколько влажных глаз, не видал такой твердости ничего незначащей улыбки, такого тонкого, ровного, тихого голоса, и, главное, такой нежной белизны лица и особенно рук, несколько широких, но необыкновенно пухлых, нежных и белых. Такую белизну и нежность лица князь Андрей видал только у солдат, долго пробывших в госпитале. Это был Сперанский, государственный секретарь, докладчик государя и спутник его в Эрфурте, где он не раз виделся и говорил с Наполеоном.
Сперанский не перебегал глазами с одного лица на другое, как это невольно делается при входе в большое общество, и не торопился говорить. Он говорил тихо, с уверенностью, что будут слушать его, и смотрел только на то лицо, с которым говорил.
Князь Андрей особенно внимательно следил за каждым словом и движением Сперанского. Как это бывает с людьми, особенно с теми, которые строго судят своих ближних, князь Андрей, встречаясь с новым лицом, особенно с таким, как Сперанский, которого он знал по репутации, всегда ждал найти в нем полное совершенство человеческих достоинств.
Сперанский сказал Кочубею, что жалеет о том, что не мог приехать раньше, потому что его задержали во дворце. Он не сказал, что его задержал государь. И эту аффектацию скромности заметил князь Андрей. Когда Кочубей назвал ему князя Андрея, Сперанский медленно перевел свои глаза на Болконского с той же улыбкой и молча стал смотреть на него.
– Я очень рад с вами познакомиться, я слышал о вас, как и все, – сказал он.
Кочубей сказал несколько слов о приеме, сделанном Болконскому Аракчеевым. Сперанский больше улыбнулся.
– Директором комиссии военных уставов мой хороший приятель – господин Магницкий, – сказал он, договаривая каждый слог и каждое слово, – и ежели вы того пожелаете, я могу свести вас с ним. (Он помолчал на точке.) Я надеюсь, что вы найдете в нем сочувствие и желание содействовать всему разумному.
Около Сперанского тотчас же составился кружок и тот старик, который говорил о своем чиновнике, Пряничникове, тоже с вопросом обратился к Сперанскому.
Князь Андрей, не вступая в разговор, наблюдал все движения Сперанского, этого человека, недавно ничтожного семинариста и теперь в руках своих, – этих белых, пухлых руках, имевшего судьбу России, как думал Болконский. Князя Андрея поразило необычайное, презрительное спокойствие, с которым Сперанский отвечал старику. Он, казалось, с неизмеримой высоты обращал к нему свое снисходительное слово. Когда старик стал говорить слишком громко, Сперанский улыбнулся и сказал, что он не может судить о выгоде или невыгоде того, что угодно было государю.
Поговорив несколько времени в общем кругу, Сперанский встал и, подойдя к князю Андрею, отозвал его с собой на другой конец комнаты. Видно было, что он считал нужным заняться Болконским.
– Я не успел поговорить с вами, князь, среди того одушевленного разговора, в который был вовлечен этим почтенным старцем, – сказал он, кротко презрительно улыбаясь и этой улыбкой как бы признавая, что он вместе с князем Андреем понимает ничтожность тех людей, с которыми он только что говорил. Это обращение польстило князю Андрею. – Я вас знаю давно: во первых, по делу вашему о ваших крестьянах, это наш первый пример, которому так желательно бы было больше последователей; а во вторых, потому что вы один из тех камергеров, которые не сочли себя обиженными новым указом о придворных чинах, вызывающим такие толки и пересуды.
– Да, – сказал князь Андрей, – отец не хотел, чтобы я пользовался этим правом; я начал службу с нижних чинов.
– Ваш батюшка, человек старого века, очевидно стоит выше наших современников, которые так осуждают эту меру, восстановляющую только естественную справедливость.
– Я думаю однако, что есть основание и в этих осуждениях… – сказал князь Андрей, стараясь бороться с влиянием Сперанского, которое он начинал чувствовать. Ему неприятно было во всем соглашаться с ним: он хотел противоречить. Князь Андрей, обыкновенно говоривший легко и хорошо, чувствовал теперь затруднение выражаться, говоря с Сперанским. Его слишком занимали наблюдения над личностью знаменитого человека.
– Основание для личного честолюбия может быть, – тихо вставил свое слово Сперанский.
– Отчасти и для государства, – сказал князь Андрей.
– Как вы разумеете?… – сказал Сперанский, тихо опустив глаза.
– Я почитатель Montesquieu, – сказал князь Андрей. – И его мысль о том, что le рrincipe des monarchies est l'honneur, me parait incontestable. Certains droits еt privileges de la noblesse me paraissent etre des moyens de soutenir ce sentiment. [основа монархий есть честь, мне кажется несомненной. Некоторые права и привилегии дворянства мне кажутся средствами для поддержания этого чувства.]
Улыбка исчезла на белом лице Сперанского и физиономия его много выиграла от этого. Вероятно мысль князя Андрея показалась ему занимательною.
– Si vous envisagez la question sous ce point de vue, [Если вы так смотрите на предмет,] – начал он, с очевидным затруднением выговаривая по французски и говоря еще медленнее, чем по русски, но совершенно спокойно. Он сказал, что честь, l'honneur, не может поддерживаться преимуществами вредными для хода службы, что честь, l'honneur, есть или: отрицательное понятие неделанья предосудительных поступков, или известный источник соревнования для получения одобрения и наград, выражающих его.
Доводы его были сжаты, просты и ясны.
Институт, поддерживающий эту честь, источник соревнования, есть институт, подобный Legion d'honneur [Ордену почетного легиона] великого императора Наполеона, не вредящий, а содействующий успеху службы, а не сословное или придворное преимущество.
– Я не спорю, но нельзя отрицать, что придворное преимущество достигло той же цели, – сказал князь Андрей: – всякий придворный считает себя обязанным достойно нести свое положение.
– Но вы им не хотели воспользоваться, князь, – сказал Сперанский, улыбкой показывая, что он, неловкий для своего собеседника спор, желает прекратить любезностью. – Ежели вы мне сделаете честь пожаловать ко мне в среду, – прибавил он, – то я, переговорив с Магницким, сообщу вам то, что может вас интересовать, и кроме того буду иметь удовольствие подробнее побеседовать с вами. – Он, закрыв глаза, поклонился, и a la francaise, [на французский манер,] не прощаясь, стараясь быть незамеченным, вышел из залы.


Первое время своего пребыванья в Петербурге, князь Андрей почувствовал весь свой склад мыслей, выработавшийся в его уединенной жизни, совершенно затемненным теми мелкими заботами, которые охватили его в Петербурге.
С вечера, возвращаясь домой, он в памятной книжке записывал 4 или 5 необходимых визитов или rendez vous [свиданий] в назначенные часы. Механизм жизни, распоряжение дня такое, чтобы везде поспеть во время, отнимали большую долю самой энергии жизни. Он ничего не делал, ни о чем даже не думал и не успевал думать, а только говорил и с успехом говорил то, что он успел прежде обдумать в деревне.
Он иногда замечал с неудовольствием, что ему случалось в один и тот же день, в разных обществах, повторять одно и то же. Но он был так занят целые дни, что не успевал подумать о том, что он ничего не думал.
Сперанский, как в первое свидание с ним у Кочубея, так и потом в середу дома, где Сперанский с глазу на глаз, приняв Болконского, долго и доверчиво говорил с ним, сделал сильное впечатление на князя Андрея.
Князь Андрей такое огромное количество людей считал презренными и ничтожными существами, так ему хотелось найти в другом живой идеал того совершенства, к которому он стремился, что он легко поверил, что в Сперанском он нашел этот идеал вполне разумного и добродетельного человека. Ежели бы Сперанский был из того же общества, из которого был князь Андрей, того же воспитания и нравственных привычек, то Болконский скоро бы нашел его слабые, человеческие, не геройские стороны, но теперь этот странный для него логический склад ума тем более внушал ему уважения, что он не вполне понимал его. Кроме того, Сперанский, потому ли что он оценил способности князя Андрея, или потому что нашел нужным приобресть его себе, Сперанский кокетничал перед князем Андреем своим беспристрастным, спокойным разумом и льстил князю Андрею той тонкой лестью, соединенной с самонадеянностью, которая состоит в молчаливом признавании своего собеседника с собою вместе единственным человеком, способным понимать всю глупость всех остальных, и разумность и глубину своих мыслей.
Во время длинного их разговора в середу вечером, Сперанский не раз говорил: «У нас смотрят на всё, что выходит из общего уровня закоренелой привычки…» или с улыбкой: «Но мы хотим, чтоб и волки были сыты и овцы целы…» или: «Они этого не могут понять…» и всё с таким выраженьем, которое говорило: «Мы: вы да я, мы понимаем, что они и кто мы ».
Этот первый, длинный разговор с Сперанским только усилил в князе Андрее то чувство, с которым он в первый раз увидал Сперанского. Он видел в нем разумного, строго мыслящего, огромного ума человека, энергией и упорством достигшего власти и употребляющего ее только для блага России. Сперанский в глазах князя Андрея был именно тот человек, разумно объясняющий все явления жизни, признающий действительным только то, что разумно, и ко всему умеющий прилагать мерило разумности, которым он сам так хотел быть. Всё представлялось так просто, ясно в изложении Сперанского, что князь Андрей невольно соглашался с ним во всем. Ежели он возражал и спорил, то только потому, что хотел нарочно быть самостоятельным и не совсем подчиняться мнениям Сперанского. Всё было так, всё было хорошо, но одно смущало князя Андрея: это был холодный, зеркальный, не пропускающий к себе в душу взгляд Сперанского, и его белая, нежная рука, на которую невольно смотрел князь Андрей, как смотрят обыкновенно на руки людей, имеющих власть. Зеркальный взгляд и нежная рука эта почему то раздражали князя Андрея. Неприятно поражало князя Андрея еще слишком большое презрение к людям, которое он замечал в Сперанском, и разнообразность приемов в доказательствах, которые он приводил в подтверждение своих мнений. Он употреблял все возможные орудия мысли, исключая сравнения, и слишком смело, как казалось князю Андрею, переходил от одного к другому. То он становился на почву практического деятеля и осуждал мечтателей, то на почву сатирика и иронически подсмеивался над противниками, то становился строго логичным, то вдруг поднимался в область метафизики. (Это последнее орудие доказательств он особенно часто употреблял.) Он переносил вопрос на метафизические высоты, переходил в определения пространства, времени, мысли и, вынося оттуда опровержения, опять спускался на почву спора.
Вообще главная черта ума Сперанского, поразившая князя Андрея, была несомненная, непоколебимая вера в силу и законность ума. Видно было, что никогда Сперанскому не могла притти в голову та обыкновенная для князя Андрея мысль, что нельзя всё таки выразить всего того, что думаешь, и никогда не приходило сомнение в том, что не вздор ли всё то, что я думаю и всё то, во что я верю? И этот то особенный склад ума Сперанского более всего привлекал к себе князя Андрея.
Первое время своего знакомства с Сперанским князь Андрей питал к нему страстное чувство восхищения, похожее на то, которое он когда то испытывал к Бонапарте. То обстоятельство, что Сперанский был сын священника, которого можно было глупым людям, как это и делали многие, пошло презирать в качестве кутейника и поповича, заставляло князя Андрея особенно бережно обходиться с своим чувством к Сперанскому, и бессознательно усиливать его в самом себе.
В тот первый вечер, который Болконский провел у него, разговорившись о комиссии составления законов, Сперанский с иронией рассказывал князю Андрею о том, что комиссия законов существует 150 лет, стоит миллионы и ничего не сделала, что Розенкампф наклеил ярлычки на все статьи сравнительного законодательства. – И вот и всё, за что государство заплатило миллионы! – сказал он.
– Мы хотим дать новую судебную власть Сенату, а у нас нет законов. Поэтому то таким людям, как вы, князь, грех не служить теперь.
Князь Андрей сказал, что для этого нужно юридическое образование, которого он не имеет.
– Да его никто не имеет, так что же вы хотите? Это circulus viciosus, [заколдованный круг,] из которого надо выйти усилием.

Через неделю князь Андрей был членом комиссии составления воинского устава, и, чего он никак не ожидал, начальником отделения комиссии составления вагонов. По просьбе Сперанского он взял первую часть составляемого гражданского уложения и, с помощью Code Napoleon и Justiniani, [Кодекса Наполеона и Юстиниана,] работал над составлением отдела: Права лиц.


Года два тому назад, в 1808 году, вернувшись в Петербург из своей поездки по имениям, Пьер невольно стал во главе петербургского масонства. Он устроивал столовые и надгробные ложи, вербовал новых членов, заботился о соединении различных лож и о приобретении подлинных актов. Он давал свои деньги на устройство храмин и пополнял, на сколько мог, сборы милостыни, на которые большинство членов были скупы и неаккуратны. Он почти один на свои средства поддерживал дом бедных, устроенный орденом в Петербурге. Жизнь его между тем шла по прежнему, с теми же увлечениями и распущенностью. Он любил хорошо пообедать и выпить, и, хотя и считал это безнравственным и унизительным, не мог воздержаться от увеселений холостых обществ, в которых он участвовал.
В чаду своих занятий и увлечений Пьер однако, по прошествии года, начал чувствовать, как та почва масонства, на которой он стоял, тем более уходила из под его ног, чем тверже он старался стать на ней. Вместе с тем он чувствовал, что чем глубже уходила под его ногами почва, на которой он стоял, тем невольнее он был связан с ней. Когда он приступил к масонству, он испытывал чувство человека, доверчиво становящего ногу на ровную поверхность болота. Поставив ногу, он провалился. Чтобы вполне увериться в твердости почвы, на которой он стоял, он поставил другую ногу и провалился еще больше, завяз и уже невольно ходил по колено в болоте.
Иосифа Алексеевича не было в Петербурге. (Он в последнее время отстранился от дел петербургских лож и безвыездно жил в Москве.) Все братья, члены лож, были Пьеру знакомые в жизни люди и ему трудно было видеть в них только братьев по каменьщичеству, а не князя Б., не Ивана Васильевича Д., которых он знал в жизни большею частию как слабых и ничтожных людей. Из под масонских фартуков и знаков он видел на них мундиры и кресты, которых они добивались в жизни. Часто, собирая милостыню и сочтя 20–30 рублей, записанных на приход, и большею частию в долг с десяти членов, из которых половина были так же богаты, как и он, Пьер вспоминал масонскую клятву о том, что каждый брат обещает отдать всё свое имущество для ближнего; и в душе его поднимались сомнения, на которых он старался не останавливаться.
Всех братьев, которых он знал, он подразделял на четыре разряда. К первому разряду он причислял братьев, не принимающих деятельного участия ни в делах лож, ни в делах человеческих, но занятых исключительно таинствами науки ордена, занятых вопросами о тройственном наименовании Бога, или о трех началах вещей, сере, меркурии и соли, или о значении квадрата и всех фигур храма Соломонова. Пьер уважал этот разряд братьев масонов, к которому принадлежали преимущественно старые братья, и сам Иосиф Алексеевич, по мнению Пьера, но не разделял их интересов. Сердце его не лежало к мистической стороне масонства.
Ко второму разряду Пьер причислял себя и себе подобных братьев, ищущих, колеблющихся, не нашедших еще в масонстве прямого и понятного пути, но надеющихся найти его.
К третьему разряду он причислял братьев (их было самое большое число), не видящих в масонстве ничего, кроме внешней формы и обрядности и дорожащих строгим исполнением этой внешней формы, не заботясь о ее содержании и значении. Таковы были Виларский и даже великий мастер главной ложи.
К четвертому разряду, наконец, причислялось тоже большое количество братьев, в особенности в последнее время вступивших в братство. Это были люди, по наблюдениям Пьера, ни во что не верующие, ничего не желающие, и поступавшие в масонство только для сближения с молодыми богатыми и сильными по связям и знатности братьями, которых весьма много было в ложе.
Пьер начинал чувствовать себя неудовлетворенным своей деятельностью. Масонство, по крайней мере то масонство, которое он знал здесь, казалось ему иногда, основано было на одной внешности. Он и не думал сомневаться в самом масонстве, но подозревал, что русское масонство пошло по ложному пути и отклонилось от своего источника. И потому в конце года Пьер поехал за границу для посвящения себя в высшие тайны ордена.

Летом еще в 1809 году, Пьер вернулся в Петербург. По переписке наших масонов с заграничными было известно, что Безухий успел за границей получить доверие многих высокопоставленных лиц, проник многие тайны, был возведен в высшую степень и везет с собою многое для общего блага каменьщического дела в России. Петербургские масоны все приехали к нему, заискивая в нем, и всем показалось, что он что то скрывает и готовит.
Назначено было торжественное заседание ложи 2 го градуса, в которой Пьер обещал сообщить то, что он имеет передать петербургским братьям от высших руководителей ордена. Заседание было полно. После обыкновенных обрядов Пьер встал и начал свою речь.
– Любезные братья, – начал он, краснея и запинаясь и держа в руке написанную речь. – Недостаточно блюсти в тиши ложи наши таинства – нужно действовать… действовать. Мы находимся в усыплении, а нам нужно действовать. – Пьер взял свою тетрадь и начал читать.
«Для распространения чистой истины и доставления торжества добродетели, читал он, должны мы очистить людей от предрассудков, распространить правила, сообразные с духом времени, принять на себя воспитание юношества, соединиться неразрывными узами с умнейшими людьми, смело и вместе благоразумно преодолевать суеверие, неверие и глупость, образовать из преданных нам людей, связанных между собою единством цели и имеющих власть и силу.
«Для достижения сей цели должно доставить добродетели перевес над пороком, должно стараться, чтобы честный человек обретал еще в сем мире вечную награду за свои добродетели. Но в сих великих намерениях препятствуют нам весьма много – нынешние политические учреждения. Что же делать при таковом положении вещей? Благоприятствовать ли революциям, всё ниспровергнуть, изгнать силу силой?… Нет, мы весьма далеки от того. Всякая насильственная реформа достойна порицания, потому что ни мало не исправит зла, пока люди остаются таковы, каковы они есть, и потому что мудрость не имеет нужды в насилии.
«Весь план ордена должен быть основан на том, чтоб образовать людей твердых, добродетельных и связанных единством убеждения, убеждения, состоящего в том, чтобы везде и всеми силами преследовать порок и глупость и покровительствовать таланты и добродетель: извлекать из праха людей достойных, присоединяя их к нашему братству. Тогда только орден наш будет иметь власть – нечувствительно вязать руки покровителям беспорядка и управлять ими так, чтоб они того не примечали. Одним словом, надобно учредить всеобщий владычествующий образ правления, который распространялся бы над целым светом, не разрушая гражданских уз, и при коем все прочие правления могли бы продолжаться обыкновенным своим порядком и делать всё, кроме того только, что препятствует великой цели нашего ордена, то есть доставлению добродетели торжества над пороком. Сию цель предполагало само христианство. Оно учило людей быть мудрыми и добрыми, и для собственной своей выгоды следовать примеру и наставлениям лучших и мудрейших человеков.
«Тогда, когда всё погружено было во мраке, достаточно было, конечно, одного проповедания: новость истины придавала ей особенную силу, но ныне потребны для нас гораздо сильнейшие средства. Теперь нужно, чтобы человек, управляемый своими чувствами, находил в добродетели чувственные прелести. Нельзя искоренить страстей; должно только стараться направить их к благородной цели, и потому надобно, чтобы каждый мог удовлетворять своим страстям в пределах добродетели, и чтобы наш орден доставлял к тому средства.
«Как скоро будет у нас некоторое число достойных людей в каждом государстве, каждый из них образует опять двух других, и все они тесно между собой соединятся – тогда всё будет возможно для ордена, который втайне успел уже сделать многое ко благу человечества».
Речь эта произвела не только сильное впечатление, но и волнение в ложе. Большинство же братьев, видевшее в этой речи опасные замыслы иллюминатства, с удивившею Пьера холодностью приняло его речь. Великий мастер стал возражать Пьеру. Пьер с большим и большим жаром стал развивать свои мысли. Давно не было столь бурного заседания. Составились партии: одни обвиняли Пьера, осуждая его в иллюминатстве; другие поддерживали его. Пьера в первый раз поразило на этом собрании то бесконечное разнообразие умов человеческих, которое делает то, что никакая истина одинаково не представляется двум людям. Даже те из членов, которые казалось были на его стороне, понимали его по своему, с ограничениями, изменениями, на которые он не мог согласиться, так как главная потребность Пьера состояла именно в том, чтобы передать свою мысль другому точно так, как он сам понимал ее.
По окончании заседания великий мастер с недоброжелательством и иронией сделал Безухому замечание о его горячности и о том, что не одна любовь к добродетели, но и увлечение борьбы руководило им в споре. Пьер не отвечал ему и коротко спросил, будет ли принято его предложение. Ему сказали, что нет, и Пьер, не дожидаясь обычных формальностей, вышел из ложи и уехал домой.


На Пьера опять нашла та тоска, которой он так боялся. Он три дня после произнесения своей речи в ложе лежал дома на диване, никого не принимая и никуда не выезжая.
В это время он получил письмо от жены, которая умоляла его о свидании, писала о своей грусти по нем и о желании посвятить ему всю свою жизнь.
В конце письма она извещала его, что на днях приедет в Петербург из за границы.
Вслед за письмом в уединение Пьера ворвался один из менее других уважаемых им братьев масонов и, наведя разговор на супружеские отношения Пьера, в виде братского совета, высказал ему мысль о том, что строгость его к жене несправедлива, и что Пьер отступает от первых правил масона, не прощая кающуюся.
В это же самое время теща его, жена князя Василья, присылала за ним, умоляя его хоть на несколько минут посетить ее для переговоров о весьма важном деле. Пьер видел, что был заговор против него, что его хотели соединить с женою, и это было даже не неприятно ему в том состоянии, в котором он находился. Ему было всё равно: Пьер ничто в жизни не считал делом большой важности, и под влиянием тоски, которая теперь овладела им, он не дорожил ни своею свободою, ни своим упорством в наказании жены.
«Никто не прав, никто не виноват, стало быть и она не виновата», думал он. – Ежели Пьер не изъявил тотчас же согласия на соединение с женою, то только потому, что в состоянии тоски, в котором он находился, он не был в силах ничего предпринять. Ежели бы жена приехала к нему, он бы теперь не прогнал ее. Разве не всё равно было в сравнении с тем, что занимало Пьера, жить или не жить с женою?
Не отвечая ничего ни жене, ни теще, Пьер раз поздним вечером собрался в дорогу и уехал в Москву, чтобы повидаться с Иосифом Алексеевичем. Вот что писал Пьер в дневнике своем.
«Москва, 17 го ноября.
Сейчас только приехал от благодетеля, и спешу записать всё, что я испытал при этом. Иосиф Алексеевич живет бедно и страдает третий год мучительною болезнью пузыря. Никто никогда не слыхал от него стона, или слова ропота. С утра и до поздней ночи, за исключением часов, в которые он кушает самую простую пищу, он работает над наукой. Он принял меня милостиво и посадил на кровати, на которой он лежал; я сделал ему знак рыцарей Востока и Иерусалима, он ответил мне тем же, и с кроткой улыбкой спросил меня о том, что я узнал и приобрел в прусских и шотландских ложах. Я рассказал ему всё, как умел, передав те основания, которые я предлагал в нашей петербургской ложе и сообщил о дурном приеме, сделанном мне, и о разрыве, происшедшем между мною и братьями. Иосиф Алексеевич, изрядно помолчав и подумав, на всё это изложил мне свой взгляд, который мгновенно осветил мне всё прошедшее и весь будущий путь, предлежащий мне. Он удивил меня, спросив о том, помню ли я, в чем состоит троякая цель ордена: 1) в хранении и познании таинства; 2) в очищении и исправлении себя для воспринятия оного и 3) в исправлении рода человеческого чрез стремление к таковому очищению. Какая есть главнейшая и первая цель из этих трех? Конечно собственное исправление и очищение. Только к этой цели мы можем всегда стремиться независимо от всех обстоятельств. Но вместе с тем эта то цель и требует от нас наиболее трудов, и потому, заблуждаясь гордостью, мы, упуская эту цель, беремся либо за таинство, которое недостойны воспринять по нечистоте своей, либо беремся за исправление рода человеческого, когда сами из себя являем пример мерзости и разврата. Иллюминатство не есть чистое учение именно потому, что оно увлеклось общественной деятельностью и преисполнено гордости. На этом основании Иосиф Алексеевич осудил мою речь и всю мою деятельность. Я согласился с ним в глубине души своей. По случаю разговора нашего о моих семейных делах, он сказал мне: – Главная обязанность истинного масона, как я сказал вам, состоит в совершенствовании самого себя. Но часто мы думаем, что, удалив от себя все трудности нашей жизни, мы скорее достигнем этой цели; напротив, государь мой, сказал он мне, только в среде светских волнений можем мы достигнуть трех главных целей: 1) самопознания, ибо человек может познавать себя только через сравнение, 2) совершенствования, только борьбой достигается оно, и 3) достигнуть главной добродетели – любви к смерти. Только превратности жизни могут показать нам тщету ее и могут содействовать – нашей врожденной любви к смерти или возрождению к новой жизни. Слова эти тем более замечательны, что Иосиф Алексеевич, несмотря на свои тяжкие физические страдания, никогда не тяготится жизнию, а любит смерть, к которой он, несмотря на всю чистоту и высоту своего внутреннего человека, не чувствует еще себя достаточно готовым. Потом благодетель объяснил мне вполне значение великого квадрата мироздания и указал на то, что тройственное и седьмое число суть основание всего. Он советовал мне не отстраняться от общения с петербургскими братьями и, занимая в ложе только должности 2 го градуса, стараться, отвлекая братьев от увлечений гордости, обращать их на истинный путь самопознания и совершенствования. Кроме того для себя лично советовал мне первее всего следить за самим собою, и с этою целью дал мне тетрадь, ту самую, в которой я пишу и буду вписывать впредь все свои поступки».
«Петербург, 23 го ноября.
«Я опять живу с женой. Теща моя в слезах приехала ко мне и сказала, что Элен здесь и что она умоляет меня выслушать ее, что она невинна, что она несчастна моим оставлением, и многое другое. Я знал, что ежели я только допущу себя увидать ее, то не в силах буду более отказать ей в ее желании. В сомнении своем я не знал, к чьей помощи и совету прибегнуть. Ежели бы благодетель был здесь, он бы сказал мне. Я удалился к себе, перечел письма Иосифа Алексеевича, вспомнил свои беседы с ним, и из всего вывел то, что я не должен отказывать просящему и должен подать руку помощи всякому, тем более человеку столь связанному со мною, и должен нести крест свой. Но ежели я для добродетели простил ее, то пускай и будет мое соединение с нею иметь одну духовную цель. Так я решил и так написал Иосифу Алексеевичу. Я сказал жене, что прошу ее забыть всё старое, прошу простить мне то, в чем я мог быть виноват перед нею, а что мне прощать ей нечего. Мне радостно было сказать ей это. Пусть она не знает, как тяжело мне было вновь увидать ее. Устроился в большом доме в верхних покоях и испытываю счастливое чувство обновления».


Как и всегда, и тогда высшее общество, соединяясь вместе при дворе и на больших балах, подразделялось на несколько кружков, имеющих каждый свой оттенок. В числе их самый обширный был кружок французский, Наполеоновского союза – графа Румянцева и Caulaincourt'a. В этом кружке одно из самых видных мест заняла Элен, как только она с мужем поселилась в Петербурге. У нее бывали господа французского посольства и большое количество людей, известных своим умом и любезностью, принадлежавших к этому направлению.
Элен была в Эрфурте во время знаменитого свидания императоров, и оттуда привезла эти связи со всеми Наполеоновскими достопримечательностями Европы. В Эрфурте она имела блестящий успех. Сам Наполеон, заметив ее в театре, сказал про нее: «C'est un superbe animal». [Это прекрасное животное.] Успех ее в качестве красивой и элегантной женщины не удивлял Пьера, потому что с годами она сделалась еще красивее, чем прежде. Но удивляло его то, что за эти два года жена его успела приобрести себе репутацию


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=Метформин&oldid=79763029»