Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства/агенты, НПВП, НПВС, НСПВП, NSAID) — группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Использование в названии термина «нестероидные» подчеркивает их отличие от глюкокортикоидов, которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, иногда нежелательными, свойствами стероидов.

Наиболее известные представители НПВП: аспирин, ибупрофен, диклофенак.

Парацетамол не обладает противовоспалительным эффектом, так как относится к избирательным блокаторам ЦОГ-3, за счёт чего оказывает выраженное жаропонижающее действие, но не влияет на развитие воспалительного процесса, и его не относят к этой группе.

История

После выделения из коры ивы салициловой кислоты в 1829 году, НПВП прочно заняли своё место в медикаментозной терапии различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением. Их широкую распространённость обеспечило и отсутствие побочных эффектов, присущих опиатам: седации, угнетения дыхания и привыкания. Большинство этих препаратов считаются достаточно безопасными и продаются без рецептов.

Механизм действия

Большинство препаратов этой группы являются неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы, подавляя действие обеих его изоформ (разновидностей) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Циклооксигеназа отвечает за выработку простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь получается из фосфолипидов клеточной мембраны за счёт фермента фосфолипаза A₂. Простагландины среди прочих функций являются посредниками и регуляторами в развитии воспаления. Данный механизм был открыт Джоном Вейном, получившим впоследствии Нобелевскую премию за своё открытие.

Классификация НПВП

По химической структуре

В зависимости от химической структуры и характера активности НПВП классифицируются следующим образом:

Кислоты

• Салицилаты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), дифлунизал, лизинмоноацетилсалицилат.
• Пиразолидины: фенилбутазон, метамизол натрия.
• Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, этодолак.
• Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак, ацеклофенак.
• Оксикамы: пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелоксикам.
• Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота.

Некислотные производные

• Алканоны: набуметон.
• Производные сульфонамида: нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб.

По эффективности средних доз

По силе противовоспалительного действия средних доз НПВП могут быть расположены в следующей последовательности:

MAX           ↓Индометацин
              ↓Флурбипрофен
              ↓Диклофенак натрия
              ↓Пироксикам
              ↓Кетопрофен
              ↓Напроксен
              ↓Ибупрофен
              ↓Амидопирин
MIN           ↓Аспирин

По анальгезирующему действию средних доз НПВП могут быть расположены в следующей последовательности:

MAX           ↓Кеторолак
              ↓Кетопрофен
              ↓Диклофенак натрия
              ↓Индометацин
              ↓Флурбипрофен
              ↓Амидопирин
              ↓Пироксикам
              ↓Напроксен
              ↓Ибупрофен
MIN           ↓Аспирин

По механизму действия

Большинство НПВП неселективно ингибируют изоэнзимы циклооксигеназу-1 и циклооксигеназу-2, что может привести к язвенной болезни и кровотечениям в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Для уменьшения вредного воздействия на ЖКТ были разработаны селективные НПВП (коксибы), которые избирательно (селективно) ингибируют только циклооксигеназу-2. К таковым относятся:

• Целекоксиб
• Рофекоксиб
• Валдекоксиб
• Парекоксиб
• Лумиракоксиб
• Эторикоксиб
• Фирококсиб (применяется в ветеринарной практике)

Показания

Препараты данной группы обычно используются при острых и хронических заболеваниях, сопровождающихся болью и воспалением. В настоящее время проводятся исследования, направленные на возможность влияния на колоректальный рак, а также по их эффективности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Наиболее часто НПВП назначаются при следующих состояниях:

• Ревматоидный артрит
• Остеоартрит
• Воспалительные артропатии (анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, синдром Рейтера)
• Подагра
• Дисменорея
• Метастазы костей, сопровождающиеся болью
• Головная боль и мигрень
• Послеоперационный болевой синдром
• Болевой синдром слабой или средней степени выраженности при воспалительных изменениях или травме
• Лихорадка
• Почечная колика

Побочные эффекты

Широкое распространение НПВП заставило обратить внимание на побочные эффекты этих сравнительно безопасных препаратов. Наиболее часто встречаются эффекты, связанные с пищеварительным трактом и почками.

Все эффекты дозозависимы и достаточно серьёзны, чтобы ограничить применение этой группы препаратов. В США из всех госпитализаций, связанных с применением лекарственных средств, 43 % приходятся на НПВП, большинство из которых можно было избежать.

Побочные реакции отмечаются при длительном приеме НПВП (например, при лечении остеохондроза) и заключаются в поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием язв и кровотечений. Этот недостаток НПВП неизбирательного действия послужил причиной разработки препаратов нового поколения, блокирующих только ЦОГ-2 (фермент воспаления) и не влияющих на работу ЦОГ-1 (фермента защиты). Таким образом, препараты нового поколения практически лишены ульцерогенных побочных эффектов (поражение слизистой оболочки органов пищеварительного тракта), связанных с длительным приемом неселективных НПВП, но повышают риск развития тромботических осложнений.

Аспирин противопоказан детям до 12 лет в связи с возможным развитием у них синдрома Рея.

Прием НПВП, в том числе аспирина и индометацина, может привести к развитию аспириновой бронхиальной астме (частота - 0,5%). Такая побочная реакция на аспирин значительно чаще встречаются среди взрослых, страдающих бронхиальной астмой (примерно у 10%), и среди больных риносинуситами (у 33%). Аспириновая бронхиальная астма обычно возникает в течение 1 часа после приема препарата.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Большинство этих эффектов связаны с прямым или косвенным поражением слизистой желудочно-кишечного тракта. Являясь в большинстве своем кислотами, они оказывают прямое раздражающее действие на слизистую желудка. Ингибирование ЦОГ-1 приводит к угнетению синтеза простагландинов, и, как следствие, к понижению защитных свойств пристеночной слизи.

Наиболее частые проявления:

• Тошнота
• Диспепсия
• Язва желудка и двенадцатиперстной кишки
• Желудочно-кишечное кровотечение
• Диарея

Риск изъязвления напрямую зависит от дозы и продолжительности лечения. Для снижения вероятности язвообразования необходимо использовать минимальную эффективную дозу препарата в течение минимального периода времени. Данные рекомендации, как правило, игнорируются.

Фактор, от которого зависят площадь и скорость возникновения повреждения слизистой оболочки желудка, — внутрижелудочное значение рН. Чем выше рН, тем меньше зона кровоточивости слизистой оболочки. Поэтому при длительном приёме НПВП возникает необходимость проводить внутрижелудочное исследование рН.

Также частота развития нежелательных эффектов со стороны ЖКТ зависит от препарата: считается, что индометацин, кетопрофен и пироксикам наиболее часто вызывают побочные явления, в то время как ибупрофен (малые дозы) и диклофенак сравнительно редко.

Некоторые препараты выпускаются в специальных оболочках, растворяющихся в кишечнике и проходящие неизменными через желудок. Считается, что это позволяет снизить риск развития побочных эффектов. В то же время, учитывая механизм развития побочных эффектов, нельзя с точностью утверждать о подобных свойствах.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ можно уменьшить, применяя препараты, подавляющие кислотообразование (напр., из группы ингибиторов протонной помпы — омепразол). Несмотря на эффективность данной методики, продолжительная терапия по этой схеме будет экономически невыгодна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Приём НПВП вызывает угнетение синтеза простагландинов, которые, наряду с другими эффектами, обеспечивают нормальную функцию эндотелия сосудов и системы свёртывания крови. За счёт дисфункции эндотелия и подавления противосвёртывающей системы крови возможно развитие инфарктов миокарда, инсультов и тромбозов периферических артерий. Для отдельных представителей НПВП частота осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы оказалась настолько велика, что они были полностью отозваны из обращения фирмами-производителями (рофекоксиб, вальдекоксиб).

Мета-анализ 2011 года, объединяющий данные о более чем 800 тысячах принимавших НПВП пациентов, показал, что минимальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений отмечался при приеме напроксена, а также ибупрофена в низкой дозе. В то же время, приём широко используемого диклофенака был связан с существенным повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Со стороны почек

НПВП, угнетая синтез простагландинов, приводят к снижению почечного кровотока. За счёт этого возможно развитие острой почечной недостаточности, а также задержка натрия и воды в организме, приводящие к артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. При длительном приёме НПВП возможно развитие анальгетической нефропатии, частота которой прямо связана с суммарной дозой НПВП, принятой пациентом в течение жизни.

Сравнительно редко возникают следующие осложнения:

• Интерстициальный нефрит
• Нефротический синдром
• Острая почечная недостаточность
• Острый сосочковый некроз

Фотосенсибилизация

Фотодерматиты являются часто наблюдаемыми побочными эффектами многих НПВП.

Прочие осложнения

Также встречаются следующие осложнения: повышение печёночных ферментов, головная боль, головокружение.

Не являются типичными, но встречаются: сердечная недостаточность, гиперкалиемия, спутанность сознания, бронхоспазм, сыпь.

Побочные эффекты препаратов группы индола (индолуксусной кислоты), например, индометацина, сводятся к поражению ЦНС: головокружение, нарушение координации движений; препаратов группы пиразолона (Анальгин, Баралгин (комбинированный препарат на основе метамизола натрия), Бутадион): лейкопения, агранулоцитоз.

На фоне вирусных инфекций действие аспирина может обернуться развитием синдрома Рея.

Применение при беременности

Не рекомендуется применять препараты группы НПВП при беременности, особенно в третьем триместре. Хотя прямых тератогенных эффектов не выявлено, считается, что НПВП могут вызвать преждевременное закрытие артериального (Боталлова) протока и почечные осложнения у плода. Так же имеются сведения о преждевременных родах. Несмотря на это, аспирин в сочетании с гепарином успешно применяется у беременных с антифосфолипидным синдромом.

По последним данным канадских исследователей применение НПВП на сроках до 20 недель беременности ассоциировалось в повышенным риском невынашивания (выкидыша). По результатам проведенного исследования риск выкидыша увеличивался в 2,4 раза вне зависимости от дозы принимаемого препарата.

Литература

На русском языке

• Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2007.
• Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: в 2 т./ пер. с англ. М.: Медицина, 1991

На английском языке

• Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343(21):1520-8. PMID 11087881
• Buer, JK: «Origins and impact of the term 'NSAID'», Inflammopharmacology, vol. 22, no 5,‎ 2014, p. 263-7. (PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25064056 25064056], DOI [dx.doi.org/10.1007/s10787-014-0211-2 10.1007/s10787-014-0211-2], [www.researchgate.net/publication/264248818_Origins_and_impact_of_the_term_'NSAID' читать онлайн ][Архив]).
• Cervera R, Balasch J. The management of pregnant patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 2004;13(9):683-7. PMID 15485103
• Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:13926-31. PMID 12242329
• Graham GG, Scott KF, Day RO. Tolerability of paracetamol. Drug Saf 2005;28(3):227-40. PMID 15733027
• Green GA. Understanding NSAIDS: from aspirin to COX-2. Clin Cornerstone 2002;3:50-59. PMID 11464731
• Moore DE. Drug-induced cutaneous photosensitivity. Drug Safety 2002;25:345-72. PMID 12020173
• Ostensen ME, Skomsvoll JF. Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy. Expert Opin Pharmacother 2004;5(3):571-80. PMID 15013926
• Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3
• Thomas MC. Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs — the triple whammy. Med J Aust 2000;172:184-185. PMID 10772593
• Wilkes JM, Clark LE, Herrera JL. Acetaminophen overdose in pregnancy. South Med J 2005;98(11):1118-22. PMID 16351032

Ссылки

На русском языке

• [www.provisor.com.ua/archive/2004/N12/art_06.htm Нестероидные противовоспалительные средства: проблемы и перспективы применения в медицинской практике О. Н. Шаповал, канд. биол. наук, Национальный фармацевтический университет]
• [www.medlinks.ru/article.php?sid=17900 Роль нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении болевых синдромов в практике врача-невролога Профессор О. В. Воробьева ММА имени И. М. Сеченова]
• [med-ru.com/content/view/4313/88/ Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы]
• [boris.bikbov.ru/2011/10/12/risk-razvitiya-serdechno-sosudistyih-oslozhneniy-pri-primenenii-nesteroidnyih-protivovospalitelnyih-preparatov/ Риск развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов]

На английском языке

• [www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/uspdi/202743.html US National Library of Medicine: MedlinePlus® Drug Information: Anti-inflammatory Drugs, Nonsteroidal (Systemic) — Нестероидные противовоспалительные препараты]

Отрывок, характеризующий Нестероидные противовоспалительные препараты

– Cher docteur, – сказала она ему, – ce jeune homme est le fils du comte… y a t il de l'espoir? [этот молодой человек – сын графа… Есть ли надежда?]
Доктор молча, быстрым движением возвел кверху глаза и плечи. Анна Михайловна точно таким же движением возвела плечи и глаза, почти закрыв их, вздохнула и отошла от доктора к Пьеру. Она особенно почтительно и нежно грустно обратилась к Пьеру.
– Ayez confiance en Sa misericorde, [Доверьтесь Его милосердию,] – сказала она ему, указав ему диванчик, чтобы сесть подождать ее, сама неслышно направилась к двери, на которую все смотрели, и вслед за чуть слышным звуком этой двери скрылась за нею.
Пьер, решившись во всем повиноваться своей руководительнице, направился к диванчику, который она ему указала. Как только Анна Михайловна скрылась, он заметил, что взгляды всех, бывших в комнате, больше чем с любопытством и с участием устремились на него. Он заметил, что все перешептывались, указывая на него глазами, как будто со страхом и даже с подобострастием. Ему оказывали уважение, какого прежде никогда не оказывали: неизвестная ему дама, которая говорила с духовными лицами, встала с своего места и предложила ему сесть, адъютант поднял уроненную Пьером перчатку и подал ему; доктора почтительно замолкли, когда он проходил мимо их, и посторонились, чтобы дать ему место. Пьер хотел сначала сесть на другое место, чтобы не стеснять даму, хотел сам поднять перчатку и обойти докторов, которые вовсе и не стояли на дороге; но он вдруг почувствовал, что это было бы неприлично, он почувствовал, что он в нынешнюю ночь есть лицо, которое обязано совершить какой то страшный и ожидаемый всеми обряд, и что поэтому он должен был принимать от всех услуги. Он принял молча перчатку от адъютанта, сел на место дамы, положив свои большие руки на симметрично выставленные колени, в наивной позе египетской статуи, и решил про себя, что всё это так именно должно быть и что ему в нынешний вечер, для того чтобы не потеряться и не наделать глупостей, не следует действовать по своим соображениям, а надобно предоставить себя вполне на волю тех, которые руководили им.
Не прошло и двух минут, как князь Василий, в своем кафтане с тремя звездами, величественно, высоко неся голову, вошел в комнату. Он казался похудевшим с утра; глаза его были больше обыкновенного, когда он оглянул комнату и увидал Пьера. Он подошел к нему, взял руку (чего он прежде никогда не делал) и потянул ее книзу, как будто он хотел испытать, крепко ли она держится.
– Courage, courage, mon ami. Il a demande a vous voir. C'est bien… [Не унывать, не унывать, мой друг. Он пожелал вас видеть. Это хорошо…] – и он хотел итти.
Но Пьер почел нужным спросить:
– Как здоровье…
Он замялся, не зная, прилично ли назвать умирающего графом; назвать же отцом ему было совестно.
– Il a eu encore un coup, il y a une demi heure. Еще был удар. Courage, mon аmi… [Полчаса назад у него был еще удар. Не унывать, мой друг…]
Пьер был в таком состоянии неясности мысли, что при слове «удар» ему представился удар какого нибудь тела. Он, недоумевая, посмотрел на князя Василия и уже потом сообразил, что ударом называется болезнь. Князь Василий на ходу сказал несколько слов Лоррену и прошел в дверь на цыпочках. Он не умел ходить на цыпочках и неловко подпрыгивал всем телом. Вслед за ним прошла старшая княжна, потом прошли духовные лица и причетники, люди (прислуга) тоже прошли в дверь. За этою дверью послышалось передвиженье, и наконец, всё с тем же бледным, но твердым в исполнении долга лицом, выбежала Анна Михайловна и, дотронувшись до руки Пьера, сказала:
– La bonte divine est inepuisable. C'est la ceremonie de l'extreme onction qui va commencer. Venez. [Милосердие Божие неисчерпаемо. Соборование сейчас начнется. Пойдемте.]
Пьер прошел в дверь, ступая по мягкому ковру, и заметил, что и адъютант, и незнакомая дама, и еще кто то из прислуги – все прошли за ним, как будто теперь уж не надо было спрашивать разрешения входить в эту комнату.


Пьер хорошо знал эту большую, разделенную колоннами и аркой комнату, всю обитую персидскими коврами. Часть комнаты за колоннами, где с одной стороны стояла высокая красного дерева кровать, под шелковыми занавесами, а с другой – огромный киот с образами, была красно и ярко освещена, как бывают освещены церкви во время вечерней службы. Под освещенными ризами киота стояло длинное вольтеровское кресло, и на кресле, обложенном вверху снежно белыми, не смятыми, видимо, только – что перемененными подушками, укрытая до пояса ярко зеленым одеялом, лежала знакомая Пьеру величественная фигура его отца, графа Безухого, с тою же седою гривой волос, напоминавших льва, над широким лбом и с теми же характерно благородными крупными морщинами на красивом красно желтом лице. Он лежал прямо под образами; обе толстые, большие руки его были выпростаны из под одеяла и лежали на нем. В правую руку, лежавшую ладонью книзу, между большим и указательным пальцами вставлена была восковая свеча, которую, нагибаясь из за кресла, придерживал в ней старый слуга. Над креслом стояли духовные лица в своих величественных блестящих одеждах, с выпростанными на них длинными волосами, с зажженными свечами в руках, и медленно торжественно служили. Немного позади их стояли две младшие княжны, с платком в руках и у глаз, и впереди их старшая, Катишь, с злобным и решительным видом, ни на мгновение не спуская глаз с икон, как будто говорила всем, что не отвечает за себя, если оглянется. Анна Михайловна, с кроткою печалью и всепрощением на лице, и неизвестная дама стояли у двери. Князь Василий стоял с другой стороны двери, близко к креслу, за резным бархатным стулом, который он поворотил к себе спинкой, и, облокотив на нее левую руку со свечой, крестился правою, каждый раз поднимая глаза кверху, когда приставлял персты ко лбу. Лицо его выражало спокойную набожность и преданность воле Божией. «Ежели вы не понимаете этих чувств, то тем хуже для вас», казалось, говорило его лицо.
Сзади его стоял адъютант, доктора и мужская прислуга; как бы в церкви, мужчины и женщины разделились. Всё молчало, крестилось, только слышны были церковное чтение, сдержанное, густое басовое пение и в минуты молчания перестановка ног и вздохи. Анна Михайловна, с тем значительным видом, который показывал, что она знает, что делает, перешла через всю комнату к Пьеру и подала ему свечу. Он зажег ее и, развлеченный наблюдениями над окружающими, стал креститься тою же рукой, в которой была свеча.
Младшая, румяная и смешливая княжна Софи, с родинкою, смотрела на него. Она улыбнулась, спрятала свое лицо в платок и долго не открывала его; но, посмотрев на Пьера, опять засмеялась. Она, видимо, чувствовала себя не в силах глядеть на него без смеха, но не могла удержаться, чтобы не смотреть на него, и во избежание искушений тихо перешла за колонну. В середине службы голоса духовенства вдруг замолкли; духовные лица шопотом сказали что то друг другу; старый слуга, державший руку графа, поднялся и обратился к дамам. Анна Михайловна выступила вперед и, нагнувшись над больным, из за спины пальцем поманила к себе Лоррена. Француз доктор, – стоявший без зажженной свечи, прислонившись к колонне, в той почтительной позе иностранца, которая показывает, что, несмотря на различие веры, он понимает всю важность совершающегося обряда и даже одобряет его, – неслышными шагами человека во всей силе возраста подошел к больному, взял своими белыми тонкими пальцами его свободную руку с зеленого одеяла и, отвернувшись, стал щупать пульс и задумался. Больному дали чего то выпить, зашевелились около него, потом опять расступились по местам, и богослужение возобновилось. Во время этого перерыва Пьер заметил, что князь Василий вышел из за своей спинки стула и, с тем же видом, который показывал, что он знает, что делает, и что тем хуже для других, ежели они не понимают его, не подошел к больному, а, пройдя мимо его, присоединился к старшей княжне и с нею вместе направился в глубь спальни, к высокой кровати под шелковыми занавесами. От кровати и князь и княжна оба скрылись в заднюю дверь, но перед концом службы один за другим возвратились на свои места. Пьер обратил на это обстоятельство не более внимания, как и на все другие, раз навсегда решив в своем уме, что всё, что совершалось перед ним нынешний вечер, было так необходимо нужно.
Звуки церковного пения прекратились, и послышался голос духовного лица, которое почтительно поздравляло больного с принятием таинства. Больной лежал всё так же безжизненно и неподвижно. Вокруг него всё зашевелилось, послышались шаги и шопоты, из которых шопот Анны Михайловны выдавался резче всех.
Пьер слышал, как она сказала:
– Непременно надо перенести на кровать, здесь никак нельзя будет…
Больного так обступили доктора, княжны и слуги, что Пьер уже не видал той красно желтой головы с седою гривой, которая, несмотря на то, что он видел и другие лица, ни на мгновение не выходила у него из вида во всё время службы. Пьер догадался по осторожному движению людей, обступивших кресло, что умирающего поднимали и переносили.
– За мою руку держись, уронишь так, – послышался ему испуганный шопот одного из слуг, – снизу… еще один, – говорили голоса, и тяжелые дыхания и переступанья ногами людей стали торопливее, как будто тяжесть, которую они несли, была сверх сил их.
Несущие, в числе которых была и Анна Михайловна, поровнялись с молодым человеком, и ему на мгновение из за спин и затылков людей показалась высокая, жирная, открытая грудь, тучные плечи больного, приподнятые кверху людьми, державшими его под мышки, и седая курчавая, львиная голова. Голова эта, с необычайно широким лбом и скулами, красивым чувственным ртом и величественным холодным взглядом, была не обезображена близостью смерти. Она была такая же, какою знал ее Пьер назад тому три месяца, когда граф отпускал его в Петербург. Но голова эта беспомощно покачивалась от неровных шагов несущих, и холодный, безучастный взгляд не знал, на чем остановиться.
Прошло несколько минут суетни около высокой кровати; люди, несшие больного, разошлись. Анна Михайловна дотронулась до руки Пьера и сказала ему: «Venez». [Идите.] Пьер вместе с нею подошел к кровати, на которой, в праздничной позе, видимо, имевшей отношение к только что совершенному таинству, был положен больной. Он лежал, высоко опираясь головой на подушки. Руки его были симметрично выложены на зеленом шелковом одеяле ладонями вниз. Когда Пьер подошел, граф глядел прямо на него, но глядел тем взглядом, которого смысл и значение нельзя понять человеку. Или этот взгляд ровно ничего не говорил, как только то, что, покуда есть глаза, надо же глядеть куда нибудь, или он говорил слишком многое. Пьер остановился, не зная, что ему делать, и вопросительно оглянулся на свою руководительницу Анну Михайловну. Анна Михайловна сделала ему торопливый жест глазами, указывая на руку больного и губами посылая ей воздушный поцелуй. Пьер, старательно вытягивая шею, чтоб не зацепить за одеяло, исполнил ее совет и приложился к ширококостной и мясистой руке. Ни рука, ни один мускул лица графа не дрогнули. Пьер опять вопросительно посмотрел на Анну Михайловну, спрашивая теперь, что ему делать. Анна Михайловна глазами указала ему на кресло, стоявшее подле кровати. Пьер покорно стал садиться на кресло, глазами продолжая спрашивать, то ли он сделал, что нужно. Анна Михайловна одобрительно кивнула головой. Пьер принял опять симметрично наивное положение египетской статуи, видимо, соболезнуя о том, что неуклюжее и толстое тело его занимало такое большое пространство, и употребляя все душевные силы, чтобы казаться как можно меньше. Он смотрел на графа. Граф смотрел на то место, где находилось лицо Пьера, в то время как он стоял. Анна Михайловна являла в своем положении сознание трогательной важности этой последней минуты свидания отца с сыном. Это продолжалось две минуты, которые показались Пьеру часом. Вдруг в крупных мускулах и морщинах лица графа появилось содрогание. Содрогание усиливалось, красивый рот покривился (тут только Пьер понял, до какой степени отец его был близок к смерти), из перекривленного рта послышался неясный хриплый звук. Анна Михайловна старательно смотрела в глаза больному и, стараясь угадать, чего было нужно ему, указывала то на Пьера, то на питье, то шопотом вопросительно называла князя Василия, то указывала на одеяло. Глаза и лицо больного выказывали нетерпение. Он сделал усилие, чтобы взглянуть на слугу, который безотходно стоял у изголовья постели.
– На другой бочок перевернуться хотят, – прошептал слуга и поднялся, чтобы переворотить лицом к стене тяжелое тело графа.
Пьер встал, чтобы помочь слуге.
В то время как графа переворачивали, одна рука его беспомощно завалилась назад, и он сделал напрасное усилие, чтобы перетащить ее. Заметил ли граф тот взгляд ужаса, с которым Пьер смотрел на эту безжизненную руку, или какая другая мысль промелькнула в его умирающей голове в эту минуту, но он посмотрел на непослушную руку, на выражение ужаса в лице Пьера, опять на руку, и на лице его явилась так не шедшая к его чертам слабая, страдальческая улыбка, выражавшая как бы насмешку над своим собственным бессилием. Неожиданно, при виде этой улыбки, Пьер почувствовал содрогание в груди, щипанье в носу, и слезы затуманили его зрение. Больного перевернули на бок к стене. Он вздохнул.
– Il est assoupi, [Он задремал,] – сказала Анна Михайловна, заметив приходившую на смену княжну. – Аllons. [Пойдем.]
Пьер вышел.


В приемной никого уже не было, кроме князя Василия и старшей княжны, которые, сидя под портретом Екатерины, о чем то оживленно говорили. Как только они увидали Пьера с его руководительницей, они замолчали. Княжна что то спрятала, как показалось Пьеру, и прошептала:
– Не могу видеть эту женщину.
– Catiche a fait donner du the dans le petit salon, – сказал князь Василий Анне Михайловне. – Allez, ma pauvre Анна Михайловна, prenez quelque сhose, autrement vous ne suffirez pas. [Катишь велела подать чаю в маленькой гостиной. Вы бы пошли, бедная Анна Михайловна, подкрепили себя, а то вас не хватит.]
Пьеру он ничего не сказал, только пожал с чувством его руку пониже плеча. Пьер с Анной Михайловной прошли в petit salon. [маленькую гостиную.]
– II n'y a rien qui restaure, comme une tasse de cet excellent the russe apres une nuit blanche, [Ничто так не восстановляет после бессонной ночи, как чашка этого превосходного русского чаю.] – говорил Лоррен с выражением сдержанной оживленности, отхлебывая из тонкой, без ручки, китайской чашки, стоя в маленькой круглой гостиной перед столом, на котором стоял чайный прибор и холодный ужин. Около стола собрались, чтобы подкрепить свои силы, все бывшие в эту ночь в доме графа Безухого. Пьер хорошо помнил эту маленькую круглую гостиную, с зеркалами и маленькими столиками. Во время балов в доме графа, Пьер, не умевший танцовать, любил сидеть в этой маленькой зеркальной и наблюдать, как дамы в бальных туалетах, брильянтах и жемчугах на голых плечах, проходя через эту комнату, оглядывали себя в ярко освещенные зеркала, несколько раз повторявшие их отражения. Теперь та же комната была едва освещена двумя свечами, и среди ночи на одном маленьком столике беспорядочно стояли чайный прибор и блюда, и разнообразные, непраздничные люди, шопотом переговариваясь, сидели в ней, каждым движением, каждым словом показывая, что никто не забывает и того, что делается теперь и имеет еще совершиться в спальне. Пьер не стал есть, хотя ему и очень хотелось. Он оглянулся вопросительно на свою руководительницу и увидел, что она на цыпочках выходила опять в приемную, где остался князь Василий с старшею княжной. Пьер полагал, что и это было так нужно, и, помедлив немного, пошел за ней. Анна Михайловна стояла подле княжны, и обе они в одно время говорили взволнованным шопотом: