Нейрегулин-1

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
Нейрегулин-1

PDB прорисовано на основе 1hae.
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: [www.ebi.ac.uk/pdbe/searchResults.html?display=both&term=Q02297%20or%20Q6PK61%20or%20B7Z4Z3%20or%20Q6DR99%20or%20P43322%20or%20Q05199%20or%20Q20CG4 PDBe], [www.rcsb.org/pdb/search/smartSubquery.do?smartSearchSubtype=UpAccessionIdQuery&accessionIdList=Q02297,Q6PK61,B7Z4Z3,Q6DR99,P43322,Q05199,Q20CG4 RCSB]
Идентификаторы
Символ[www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=7997 NRG1] ; ARIA; GGF; GGF2; HGL; HRG; HRG1; HRGA; MST131; MSTP131; NDF; NRG1-IT2; SMDF
Внешние IDOMIM: [omim.org/entry/142445 142445 ] MGI: [www.informatics.jax.org/searches/accession_report.cgi?id=MGI:96083 96083 ] HomoloGene: [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=homologene&dopt=HomoloGene&list_uids=8509 8509 ] GeneCards: [www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?id_type=entrezgene&id=3084 NRG1 Gene]
Профиль экспрессии РНК
[biogps.org/gene/3084/ Больше информации]
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=3084&rn=1 3084][www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=211323&rn=1 211323]
Ensembl[www.ensembl.org/Homo_sapiens/geneview?gene=ENSG00000157168;db=core ENSG00000157168][www.ensembl.org/Mus_musculus/geneview?gene=ENSMUSG00000062991;db=core ENSMUSG00000062991]
UniProt[www.expasy.org/uniprot/Q02297 Q02297][www.expasy.org/uniprot/B0YIS0 B0YIS0]
RefSeq (мРНК)[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_001159995 NM_001159995][www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_178591.2 NM_178591.2]
RefSeq (белок)[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_001153467 NP_001153467][www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_848706.2 NP_848706.2]
Локус (UCSC)[genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Human&db=hg19&position=chr8:31496902-32622548 Chr 8:
31.5 – 32.62 Mb]
[genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Mouse&db=mm9&position=chr8:32928500-33119581 Chr 8:
32.93 – 33.12 Mb]
Поиск в PubMed[www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=3084][www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=211323]

Нейрегулин-1 (англ. Neuregulin 1; NRG1) — белок, отличающийся обилием изоформ и выполняемых в организме функций. Структура белка определяется одноименным геном (NRG1), расположенным на 8 хромосоме. Помимо нейрегулина-1, существуют белки нейрегулин-2, нейрегулин-3 и нейрегулин-4, кодируемые генами NRG2, NRG3 и NRG4 и объединяемые в семейство нейрегулинов. Изоформы нейрегулина-1 являются наиболее исследованными и многочисленными белками этого семейства. Они выполняют множество функций в ходе эмбриогенеза, участвуя в развитии сердца, дифференциации Шванновских клеток и олигодендроцитов и в других процессах нейронального развития; они также задействованы в создании нейромускулярных синапсов.[1] Обнаружена предположительная способность нейрегулина-1 защищать мозг от последствий инсульта, а также вероятная связь гена NRG1 с развитием шизофрении.[2] Нейрегулин-1 активирует рецепторы семейства ErbB.

Разнообразием своих изоформ нейрегулин-1 обязан альтернативному сплайсингу РНК. К 2004 году было известно 6 типов белков, пронумерованных римскими цифрами от I до VI. Первые три типа нейрегулинов имеют собственные имена:

  • Type I NRG1 — Heregulin, NEU differentiation factor (NDF), или acetylcholine receptor inducing activity (ARIA)
  • Type II NRG1 — Glial Growth Factor-2 (GGF2);
  • Type III NRG1 — Sensory and motor neuron-derived factor (SMDF);

Остальные три типа идентифицированы в 2004 году и собственных имен не имеют.[3]





История открытия и исследований

Протоонкоген NEU/ERBB2 кодирует синтез молекулы, тесно связанной с рецептором эпидермального фактора роста — EGFR (англ. Epidermal growth factor receptor). Изначально NEU был идентифицирован как доминантный трансформирующий ген в опухолях периферической нервной системы, вызванных трансплацентарным воздействием N-этилнитрозилмочевины на эмбрионы крыс. Период восприимчивости NEU к канцерогенезу, приходящийся на середину срока беременности, совпадал с периодом экпрессии этого гена в нервной системе, что позволяло предположить существование эндогенного лиганда, активирующего NEU на определённой стадии развития. Этот лиганд, получивший название херегулин (англ. heregulin, он же Type I NRG1), гликопротеин массой 44 килодальтона, был описан Holmes et al. в 1992 году.[4] Были обнаружены сплайс-варианты белка heregulin, названные «бета-херегулины». В 1997 году, Meyer et al отметил, что альтернативный сплайсинг гена NRG1 дает три основных изоформы белка нейрегулин с различными доменными структурами.[5] Было установлено, что все нейрегулины имеют EGF-подобный домен.

В 2004 году при анализе комплементарных ДНК тканей взрослого и зародышевого человеческого мозга были идентифицированы 10 новых сплайс-вариантов NRG1.[3] Трем из обнаруженных белков, имеющим оригинальные N-окончания, были присвоены названия NRG1 Type IV, NRG1 Type V, NRG1 Type VI.

К ноябрю 2005 года, было опубликовано 13 исследований, связывающих 6 однонуклеотидных полиморфизмов гена NRG1 с риском развития шизофрении. Мета-анализ этих исследований подтвердил связь гена с заболеванием.[2]

Роль в заболеваниях

Существуют весомые свидетельства того, что NRG1 является всего лишь одним из множества генов, участвующих в патогенезе шизофрении.[2][6] Связанный с повышенным риском заболевания гаплотип deCODE (Icelandic) был идентифицирован Стефансоном et. al. в 2002 году на 5’-концевой последовательности гена.[7] В 2006 году была обнаружена связь входящего в гаплотип deCODE аллеля SNP8NRG243177 с повышенной экспрессией белка нейрегулин-1 тип 4 (Type IV NRG1) в тканях мозга у больных шизофренией.[8][9]

В одном исследовании 2243 здоровых рекрутов отмечается ассоциация двух полиморфизмов гена NRG1 со сниженными показателями плавного слежения за движущимися предметами.[10] Нарушенное движение глаз при отслеживании движущихся предметов — один из предположительных эндофенотипов шизофрении. Наиболее вероятно что этот белок связан именно с ростом синаптических связей нейрона.

Напишите отзыв о статье "Нейрегулин-1"

Примечания

  1. Vartanian T, Fischbach G, Miller R.(1999) Failure of spinal cord oligodendrocyte development in mice lacking neuregulin. Proc Natl Acad Sci USA. 96(2):731-5. PMID 9892702 [www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=9892702 полный текст статьи в открытом доступе] (англ.)
  2. 1 2 3 Li D, Collier DA, He L. (2006) Meta-analysis shows strong positive association of the neuregulin 1 (NRG1) gene with schizophrenia. Hum Mol Genet; 15(12):1995-2002. PMID 16687441
  3. 1 2 Steinthorsdottir, V.; Stefansson, H.; Ghosh, S.; Birgisdottir, B.; Bjornsdottir, S.; Fasquel, A. C.; Olafsson, O.; Stefansson, K.; Gulcher, J. R.(2004) Multiple novel transcription initiation sites for NRG1. Gene 342: 97-105 PMID 15527969
  4. Holmes, W. E.; Sliwkowski, M. X.; Akita, R. W.; Henzel, W. J.; Lee, J.; Park, J. W.; Yansura, D.; Abadi, N.; Raab, H.; Lewis, G. D.; Shepard, H. M.; Kuang, W.-J.; Wood, W. I.; Goeddel, D. V.; Vandlen, R. L. (1992) Identification of heregulin, a specific activator of p185(erbB2). Science 256: 1205—1210 PMID 1350381
  5. Meyer, D.; Yamaai, T.; Garratt, A.; Riethmacher-Sonnenberg, E.; Kane, D.; Theill, L. E.; Birchmeier, C. (1997) Isoform-specific expression and function of neuregulin. Development 124:3575-3586 PMID 9342050
  6. [www.schizophreniaforum.org/res/sczgene/geneoverview.asp?geneid=311 Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for NRG1] -«Обзор всех генетических ассоциативных исследований относительно роли NRG1 в развитии шизофрении», база данных SchizophreniaGene, сайт Schizophrenia Research Forum.
  7. Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T, Ghosh S, Brynjolfsson J, Gunnarsdottir S, Ivarsson O, Chou TT, Hjaltason O, Birgisdottir B, Jonsson H, Gudnadottir VG, Gudmundsdottir E, Bjornsson A, Ingvarsson B, Ingason A, Sigfusson S, Hardardottir H, Harvey RP, Lai D, Zhou M, Brunner D, Mutel V, Gonzalo A, Lemke G, Sainz J, Johannesson G, Andresson T, Gudbjartsson D, Manolescu A, Frigge ML, Gurney ME, Kong A, Gulcher JR, Petursson H, Stefansson K.(2002) Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia. Am J Hum Genet. 71(4):877-92 PMID 12145742 [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/utils/fref.fcgi?itool=Abstract-def&PrId=3494&uid=12145742&db=PubMed&url=www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=12145742 полнотекстовая статья в открытом доступе] (англ.)
  8. Law AJ, Lipska BK, Weickert CS, Hyde TM, Straub RE, Hashimoto R, Harrison PJ, Kleinman JE, Weinberger DR. (2006) Neuregulin 1 transcripts are differentially expressed in schizophrenia and regulated by 5' SNPs associated with the disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 103(17):6747-52. PMID 16618933 [www.pnas.org/cgi/content/full/103/17/6747 полный текст в открытом доступе] (англ.)
  9. Hall J, Whalley HC, Job DE, Baig BJ, McIntosh AM, Evans KL, Thomson PA, Porteous DJ, Cunningham-Owens DG, Johnstone EC, Lawrie SM. (2006) A neuregulin 1 variant associated with abnormal cortical function and psychotic symptoms. Nat Neurosci. 9(12):1477-8. doi:10.1038/nn1795 PMID 17072305
  10. Smyrnis N, Kattoulas E, Stefanis NC, Avramopoulos D, Stefanis CN, Evdokimidis I (December 2009). «[schizophreniabulletin.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=19965935 Schizophrenia-Related Neuregulin-1 Single-Nucleotide Polymorphisms Lead to Deficient Smooth Eye Pursuit in a Large Sample of Young Men]». Schizophr Bull. DOI:10.1093/schbul/sbp150. PMID 19965935.

Ссылки

  • [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=142445 NEUREGULIN 1; NRG1] — страница в генетическом каталоге OMIM
  • [www.ninds.nih.gov/news_and_events/news_articles/news_article_stroke_neuregulin.htm Stroke and Neuregulin] — Воздействие нейрегулина-1 при инсульте.  (англ.)
  • [www.schizophreniaforum.org/new/detail.asp?id=1296 Functional Neuregulin Variant Linked to Psychosis, Abnormal Brain Activation and IQ] — «Функциональный вариант нейрегулина связан с развитием психоза, нарушенной картиной активации мозга и уровнем коэффициента IQ». Обзор исследований, связывающих нейрегулин с шизофренией. Сайт Schizophrenia Research Forum.
  • [news.bbc.co.uk/go/pr/fr/-/1/hi/health/6084950.stm Gene link for schizophrenia found] — «Найден ген шизофрении», новость с сайта BBC.
  • [molbiol.ru/forums/index.php?showtopic=100384&hl=шизоф* Ассоциация нейрегулина-1 с шизофренией: мета-анализ] — новость с сайта molbiol.ru.

Отрывок, характеризующий Нейрегулин-1

– Выдай его мужикам, выдай все, что им нужно: я тебе именем брата разрешаю, – сказала княжна Марья.
Дрон ничего не ответил и глубоко вздохнул.
– Ты раздай им этот хлеб, ежели его довольно будет для них. Все раздай. Я тебе приказываю именем брата, и скажи им: что, что наше, то и ихнее. Мы ничего не пожалеем для них. Так ты скажи.
Дрон пристально смотрел на княжну, в то время как она говорила.
– Уволь ты меня, матушка, ради бога, вели от меня ключи принять, – сказал он. – Служил двадцать три года, худого не делал; уволь, ради бога.
Княжна Марья не понимала, чего он хотел от нее и от чего он просил уволить себя. Она отвечала ему, что она никогда не сомневалась в его преданности и что она все готова сделать для него и для мужиков.


Через час после этого Дуняша пришла к княжне с известием, что пришел Дрон и все мужики, по приказанию княжны, собрались у амбара, желая переговорить с госпожою.
– Да я никогда не звала их, – сказала княжна Марья, – я только сказала Дронушке, чтобы раздать им хлеба.
– Только ради бога, княжна матушка, прикажите их прогнать и не ходите к ним. Все обман один, – говорила Дуняша, – а Яков Алпатыч приедут, и поедем… и вы не извольте…
– Какой же обман? – удивленно спросила княжна
– Да уж я знаю, только послушайте меня, ради бога. Вот и няню хоть спросите. Говорят, не согласны уезжать по вашему приказанию.
– Ты что нибудь не то говоришь. Да я никогда не приказывала уезжать… – сказала княжна Марья. – Позови Дронушку.
Пришедший Дрон подтвердил слова Дуняши: мужики пришли по приказанию княжны.
– Да я никогда не звала их, – сказала княжна. – Ты, верно, не так передал им. Я только сказала, чтобы ты им отдал хлеб.
Дрон, не отвечая, вздохнул.
– Если прикажете, они уйдут, – сказал он.
– Нет, нет, я пойду к ним, – сказала княжна Марья
Несмотря на отговариванье Дуняши и няни, княжна Марья вышла на крыльцо. Дрон, Дуняша, няня и Михаил Иваныч шли за нею. «Они, вероятно, думают, что я предлагаю им хлеб с тем, чтобы они остались на своих местах, и сама уеду, бросив их на произвол французов, – думала княжна Марья. – Я им буду обещать месячину в подмосковной, квартиры; я уверена, что Andre еще больше бы сделав на моем месте», – думала она, подходя в сумерках к толпе, стоявшей на выгоне у амбара.
Толпа, скучиваясь, зашевелилась, и быстро снялись шляпы. Княжна Марья, опустив глаза и путаясь ногами в платье, близко подошла к ним. Столько разнообразных старых и молодых глаз было устремлено на нее и столько было разных лиц, что княжна Марья не видала ни одного лица и, чувствуя необходимость говорить вдруг со всеми, не знала, как быть. Но опять сознание того, что она – представительница отца и брата, придало ей силы, и она смело начала свою речь.
– Я очень рада, что вы пришли, – начала княжна Марья, не поднимая глаз и чувствуя, как быстро и сильно билось ее сердце. – Мне Дронушка сказал, что вас разорила война. Это наше общее горе, и я ничего не пожалею, чтобы помочь вам. Я сама еду, потому что уже опасно здесь и неприятель близко… потому что… Я вам отдаю все, мои друзья, и прошу вас взять все, весь хлеб наш, чтобы у вас не было нужды. А ежели вам сказали, что я отдаю вам хлеб с тем, чтобы вы остались здесь, то это неправда. Я, напротив, прошу вас уезжать со всем вашим имуществом в нашу подмосковную, и там я беру на себя и обещаю вам, что вы не будете нуждаться. Вам дадут и домы и хлеба. – Княжна остановилась. В толпе только слышались вздохи.
– Я не от себя делаю это, – продолжала княжна, – я это делаю именем покойного отца, который был вам хорошим барином, и за брата, и его сына.
Она опять остановилась. Никто не прерывал ее молчания.
– Горе наше общее, и будем делить всё пополам. Все, что мое, то ваше, – сказала она, оглядывая лица, стоявшие перед нею.
Все глаза смотрели на нее с одинаковым выражением, значения которого она не могла понять. Было ли это любопытство, преданность, благодарность, или испуг и недоверие, но выражение на всех лицах было одинаковое.
– Много довольны вашей милостью, только нам брать господский хлеб не приходится, – сказал голос сзади.
– Да отчего же? – сказала княжна.
Никто не ответил, и княжна Марья, оглядываясь по толпе, замечала, что теперь все глаза, с которыми она встречалась, тотчас же опускались.
– Отчего же вы не хотите? – спросила она опять.
Никто не отвечал.
Княжне Марье становилось тяжело от этого молчанья; она старалась уловить чей нибудь взгляд.
– Отчего вы не говорите? – обратилась княжна к старому старику, который, облокотившись на палку, стоял перед ней. – Скажи, ежели ты думаешь, что еще что нибудь нужно. Я все сделаю, – сказала она, уловив его взгляд. Но он, как бы рассердившись за это, опустил совсем голову и проговорил:
– Чего соглашаться то, не нужно нам хлеба.
– Что ж, нам все бросить то? Не согласны. Не согласны… Нет нашего согласия. Мы тебя жалеем, а нашего согласия нет. Поезжай сама, одна… – раздалось в толпе с разных сторон. И опять на всех лицах этой толпы показалось одно и то же выражение, и теперь это было уже наверное не выражение любопытства и благодарности, а выражение озлобленной решительности.
– Да вы не поняли, верно, – с грустной улыбкой сказала княжна Марья. – Отчего вы не хотите ехать? Я обещаю поселить вас, кормить. А здесь неприятель разорит вас…
Но голос ее заглушали голоса толпы.
– Нет нашего согласия, пускай разоряет! Не берем твоего хлеба, нет согласия нашего!
Княжна Марья старалась уловить опять чей нибудь взгляд из толпы, но ни один взгляд не был устремлен на нее; глаза, очевидно, избегали ее. Ей стало странно и неловко.
– Вишь, научила ловко, за ней в крепость иди! Дома разори да в кабалу и ступай. Как же! Я хлеб, мол, отдам! – слышались голоса в толпе.
Княжна Марья, опустив голову, вышла из круга и пошла в дом. Повторив Дрону приказание о том, чтобы завтра были лошади для отъезда, она ушла в свою комнату и осталась одна с своими мыслями.


Долго эту ночь княжна Марья сидела у открытого окна в своей комнате, прислушиваясь к звукам говора мужиков, доносившегося с деревни, но она не думала о них. Она чувствовала, что, сколько бы она ни думала о них, она не могла бы понять их. Она думала все об одном – о своем горе, которое теперь, после перерыва, произведенного заботами о настоящем, уже сделалось для нее прошедшим. Она теперь уже могла вспоминать, могла плакать и могла молиться. С заходом солнца ветер затих. Ночь была тихая и свежая. В двенадцатом часу голоса стали затихать, пропел петух, из за лип стала выходить полная луна, поднялся свежий, белый туман роса, и над деревней и над домом воцарилась тишина.
Одна за другой представлялись ей картины близкого прошедшего – болезни и последних минут отца. И с грустной радостью она теперь останавливалась на этих образах, отгоняя от себя с ужасом только одно последнее представление его смерти, которое – она чувствовала – она была не в силах созерцать даже в своем воображении в этот тихий и таинственный час ночи. И картины эти представлялись ей с такой ясностью и с такими подробностями, что они казались ей то действительностью, то прошедшим, то будущим.
То ей живо представлялась та минута, когда с ним сделался удар и его из сада в Лысых Горах волокли под руки и он бормотал что то бессильным языком, дергал седыми бровями и беспокойно и робко смотрел на нее.
«Он и тогда хотел сказать мне то, что он сказал мне в день своей смерти, – думала она. – Он всегда думал то, что он сказал мне». И вот ей со всеми подробностями вспомнилась та ночь в Лысых Горах накануне сделавшегося с ним удара, когда княжна Марья, предчувствуя беду, против его воли осталась с ним. Она не спала и ночью на цыпочках сошла вниз и, подойдя к двери в цветочную, в которой в эту ночь ночевал ее отец, прислушалась к его голосу. Он измученным, усталым голосом говорил что то с Тихоном. Ему, видно, хотелось поговорить. «И отчего он не позвал меня? Отчего он не позволил быть мне тут на месте Тихона? – думала тогда и теперь княжна Марья. – Уж он не выскажет никогда никому теперь всего того, что было в его душе. Уж никогда не вернется для него и для меня эта минута, когда бы он говорил все, что ему хотелось высказать, а я, а не Тихон, слушала бы и понимала его. Отчего я не вошла тогда в комнату? – думала она. – Может быть, он тогда же бы сказал мне то, что он сказал в день смерти. Он и тогда в разговоре с Тихоном два раза спросил про меня. Ему хотелось меня видеть, а я стояла тут, за дверью. Ему было грустно, тяжело говорить с Тихоном, который не понимал его. Помню, как он заговорил с ним про Лизу, как живую, – он забыл, что она умерла, и Тихон напомнил ему, что ее уже нет, и он закричал: „Дурак“. Ему тяжело было. Я слышала из за двери, как он, кряхтя, лег на кровать и громко прокричал: „Бог мой!Отчего я не взошла тогда? Что ж бы он сделал мне? Что бы я потеряла? А может быть, тогда же он утешился бы, он сказал бы мне это слово“. И княжна Марья вслух произнесла то ласковое слово, которое он сказал ей в день смерти. «Ду ше нь ка! – повторила княжна Марья это слово и зарыдала облегчающими душу слезами. Она видела теперь перед собою его лицо. И не то лицо, которое она знала с тех пор, как себя помнила, и которое она всегда видела издалека; а то лицо – робкое и слабое, которое она в последний день, пригибаясь к его рту, чтобы слышать то, что он говорил, в первый раз рассмотрела вблизи со всеми его морщинами и подробностями.