Опиоиды

Опио́иды — вещества, способные связываться с опиоидными рецепторами организма, расположенными преимущественно в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Опиоиды, обладающие структурным сходством с морфином, называют также опиа́тами.

Действие опиоидов на организм связывают с анальгетическим и седативным эффектами, угнетением дыхательного и кашлевого центров, ослаблением перистальтики кишечника. Опиоиды находят широкое применение в медицине в качестве мощных анальгетиков. Способность вызывать эйфорию обусловливает рекреационное использование опиоидов, которое может привести к зависимости и абстинентному синдрому.

История

Опиум применялся человеком ещё более 4000 лет назад. В Минойской цивилизации почиталась богиня, увенчанная короной из коробочек опийного мака. Более поздние центры культивации опийного мака были обнаружены недалеко от Коринфа (современная Греция) и Афьона (современная Турция). Оттуда культивация мака распространилась на восток. До середины XVII века опиум применялся практически исключительно для обезболивания (в противоположность наркотическому применению).

Курение опиума в рекреационных целях получило распространение в Китае во второй половине XVII века. С конца XVIII века Британская Ост-Индская компания, пользуясь монопольными привилегиями, ввозила огромные количества опиума в Китай, что впоследствии привело к Опиумным войнам.

В 1804 г. немецкий аптекарь Фридрих Сертюрнер впервые извлёк из опиума его основное действующее вещество, названное им «морфием» (современное название морфин было предложено Гей-Люссаком). В 1898 г. в медицинскую практику вошли этилморфин и героин, полусинтетические производные морфина. Первый полностью синтетический опиоид, петидин (меперидин), был синтезирован в Германии в 1937 г., немного позднее был синтезирован метадон. В СССР использовалось производное петидина, тримеперидин (промедол). Фентанил был впервые синтезирован в Бельгии в конце 1950-х годов.

Строение

Опиоиды представляют собой класс препаратов разнообразной химической структуры. Наиболее распространённым структурным элементом опиоидов является бензольное кольцо, соединённое с атомом азота этильным или пропильным «мостиком». Эта структура придаёт опиоидам сходство с тирозином — аминокислотой, входящей в состав энкефалинов, простейших эндогенных опиоидных пептидов, и играющей важную роль в их взаимодействии с опиоидными рецепторами. Атом азота в структуре опиоидов, как правило, является частью пиперидинового кольца. Многие опиоиды являются третичными аминами.

Классификация

По действию

• Полные агонисты: морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, метадон, меперидин, фентанил, алфентанил, суфентанил, ремифентанил, леворфанол, оксикодон;
• Частичные агонисты: кодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, дифеноксилат;
• Агонисты-антагонисты смешанного действия: бупренорфин, нальбуфин, буторфанол, пентазоцин, налорфин (являются агонистами или частичными агонистами к одним типам опиоидных рецепторов и антагонистами к другим);
• Антагонисты: налоксон, налтрексон, налмефен.

По происхождению

• Растительного происхождения
  • Алкалоиды опийного мака: морфин, кодеин, тебаин
  • Другие природные опиоиды: митрагинин, сальвинорин А
• Полусинтетические
  • Этилморфин, дигидроксикодеинон, гидроморфон, героин и др.
• Синтетические
  • Трамадол, метадон, фентанил, промедол и др.
• Эндогенные (вырабатываемые самим организмом)
  • Энкефалин, эндорфин, динорфин, эндоморфин, ноцицептин.

По строению

Фенантрены

Фенантренами или 4,5α-эпоксиморфинанами называют группу природных и полусинтетических опиоидов (опиатов), близких по структуре к морфину. Важнейшими структурными элементами морфина и других фенантреновых опиоидов являются ароматическое кольцо A и пиперидиновое кольцо D.

Размер группы замещения при атоме азота в морфиноподобных соединениях влияет на активность. Соединения с метильной группой при атоме азота, как правило, являются хорошими агонистами опиоидных рецепторов. Замена метильной группы на небольшие цепочки из 3-5 атомов углерода приводит к образованию опиоидных антагонистов, которые сохраняют сродство к опиоидным рецепторам, но не активируют их. Более крупные группы замещения при атоме азота могут возвращать соединению агонистические свойства: так, морфиноподобные соединения с фенилэтильной группой при атоме азота на порядок более активны, чем их соответствующие аналоги с метильной группой.

Гидроксильная группа при атоме C₃ морфина также заметно влияет на свойства соединения. Замена её на метокси-группу приводит к образованию кодеина, очень слабого агониста μ-опиоидных рецепторов, 10 % которого метаболизируется в печени до морфина ферментом CYP2D6.

Изменения в кольце C могут приводить к получению соединений с увеличенной (по сравнению с морфином) активностью. Так, замена атома водорода в гидроксильной группе при C₆ на метильную, этильную или ацетильную группы усиливает анальгезирующее действие соединения за счёт уменьшения поляризации молекулы, что делает её более липофильной и облегчает преодоление гемато-энцефалического барьера. Примером может являться 6-моноацетилморфин, активный метаболит героина. 6-кетоны гидроморфон и гидрокодон значительно более активны, чем морфин и кодеин соответственно.

Добавление гидроксильной группы при атоме C₁₄ часто приводит к усилению действия соединения на μ-рецепторы, примерами чему являются оксикодон и оксиморфон. Модификация их структуры может приводить к образованию агонистов-антагонистов (нальбуфин) и антагонистов (налоксон, налтрексон). Реакция Дильса-Альдера с участием тебаина приводит к образованию производных 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина, чаще называемых орипавинами. Примерами таких соединений являются эторфин и бупренорфин. Действие последнего в 20-30 раз сильнее, чем у морфина, при этом в отличие от морфина бупренорфин является частичным агонистом μ-рецепторов и антагонистом κ-рецепторов.

• 4,5α-эпоксиморфинаны (морфин и его производные)
• Codein - Codeine.svg

  Кодеин

• Heroin - Heroine.svg

  Героин

• 6-monoacetilmorfin.svg

  6-моноацетилморфин

• Hydromorphone skeletal.svg

  Гидроморфон

• Hydrocodone.svg

  Гидрокодон

• Oxymorphone.svg

  Оксиморфон

• Oxycodone.svg

  Оксикодон

• Nalbuphine.svg

  Нальбуфин

• Naloxone.svg

  Налоксон

• Buprenorphin.svg

  Бупренорфин

Морфинаны

Структура морфинанов отличается от структуры морфина удалённым эпоксидным мостиком, образующим кольцо E. Несмотря на структурное сходство с морфином и его производными, получение морфинанов осуществляется посредством полного синтеза. Примером таких соединений являются леворфанол и буторфанол, более мощные, чем соответствующие производные морфина. Правовращающие изомеры, такие как декстрометорфан, не обладают опиоидной активностью.

Как и в случае производных морфина, замена N-метильной группы может приводить к образованию опиоидных антагонистов, а гидроксилирование в позиции 14 (как у буторфанола) усиливает действие соединения.

• Морфинаны
• Levorphanol.svg

  Леворфанол

• Butorphanol structure.svg

  Буторфанол

• Dextromethorphan.png

  Декстрометорфан

Бензоморфаны

6,7-бензоморфаны — соединения, содержащие только кольца A, B и D. Простейшие соединения такого типа — метазоцин (с метильной группой при атоме азота) и феназоцин (с фенилэтильной группой при атоме азота) являются агонистами μ-рецепторов. Напротив, аллильная и циклопропилметильная группы при атоме азота приводят к образованию смешанных агонистов-антагонистов (обычно проявляющих агонистические свойства по отношению к κ-рецептору и антагонистические по отношению к остальным). Примером таких соединений может служить пентазоцин — слабый агонист μ-рецепторов и агонист κ-рецепторов.

• Бензоморфаны
• Pentazocine.svg

  Пентазоцин

• Phenazocine.png

  Феназоцин

Побочные эффекты

В педиатрии прогнозируемыми побочными эффектами приема опиоидов является констипация, зуд, тошнота и рвота. Последние три эффекта являются кратковременными и прекращаются через неделю, констипация носит более постоянный характер. Поэтому прием опиоидов сопровождается приемом препаратов разжижающих стул и слабительных.

Литература

1. Andrea M. Trescot et al. [www.painphysicianjournal.com/~painphys/2008/march/2008;11;S133-S153.pdf Opioid Pharmacology] // Pain Physician. — 2008. — Т. 11, № 2S. — С. 133-153.
2. Barash, Paul G. et al. Chapter 14. Opioids // Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — 1549 с. — ISBN 07817057452.
3. Bertram G. Katzung. Chapter 31. Opioid Analgesics & Antagonists // Basic & clinical pharmacology. 11th edition. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
4. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Chapter 19. Opioid Analgesics // [books.google.ru/books?id=qLJ6Bs1Qml4C&lpg=PP1&pg=PA453#v=onepage&q=&f=false Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition]. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — 1114 с. — ISBN 0683307371.

См. также

• Опиаты

Отрывок, характеризующий Опиоиды

– C'est bien! Faites entrer monsieur de Beausset, ainsi que Fabvier, [Хорошо! Пускай войдет де Боссе, и Фабвье тоже.] – сказал он адъютанту, кивнув головой.
– Oui, Sire, [Слушаю, государь.] – и адъютант исчез в дверь палатки. Два камердинера быстро одели его величество, и он, в гвардейском синем мундире, твердыми, быстрыми шагами вышел в приемную.
Боссе в это время торопился руками, устанавливая привезенный им подарок от императрицы на двух стульях, прямо перед входом императора. Но император так неожиданно скоро оделся и вышел, что он не успел вполне приготовить сюрприза.
Наполеон тотчас заметил то, что они делали, и догадался, что они были еще не готовы. Он не захотел лишить их удовольствия сделать ему сюрприз. Он притворился, что не видит господина Боссе, и подозвал к себе Фабвье. Наполеон слушал, строго нахмурившись и молча, то, что говорил Фабвье ему о храбрости и преданности его войск, дравшихся при Саламанке на другом конце Европы и имевших только одну мысль – быть достойными своего императора, и один страх – не угодить ему. Результат сражения был печальный. Наполеон делал иронические замечания во время рассказа Fabvier, как будто он не предполагал, чтобы дело могло идти иначе в его отсутствие.
– Я должен поправить это в Москве, – сказал Наполеон. – A tantot, [До свиданья.] – прибавил он и подозвал де Боссе, который в это время уже успел приготовить сюрприз, уставив что то на стульях, и накрыл что то покрывалом.
Де Боссе низко поклонился тем придворным французским поклоном, которым умели кланяться только старые слуги Бурбонов, и подошел, подавая конверт.
Наполеон весело обратился к нему и подрал его за ухо.
– Вы поспешили, очень рад. Ну, что говорит Париж? – сказал он, вдруг изменяя свое прежде строгое выражение на самое ласковое.
– Sire, tout Paris regrette votre absence, [Государь, весь Париж сожалеет о вашем отсутствии.] – как и должно, ответил де Боссе. Но хотя Наполеон знал, что Боссе должен сказать это или тому подобное, хотя он в свои ясные минуты знал, что это было неправда, ему приятно было это слышать от де Боссе. Он опять удостоил его прикосновения за ухо.
– Je suis fache, de vous avoir fait faire tant de chemin, [Очень сожалею, что заставил вас проехаться так далеко.] – сказал он.
– Sire! Je ne m'attendais pas a moins qu'a vous trouver aux portes de Moscou, [Я ожидал не менее того, как найти вас, государь, у ворот Москвы.] – сказал Боссе.
Наполеон улыбнулся и, рассеянно подняв голову, оглянулся направо. Адъютант плывущим шагом подошел с золотой табакеркой и подставил ее. Наполеон взял ее.
– Да, хорошо случилось для вас, – сказал он, приставляя раскрытую табакерку к носу, – вы любите путешествовать, через три дня вы увидите Москву. Вы, верно, не ждали увидать азиатскую столицу. Вы сделаете приятное путешествие.
Боссе поклонился с благодарностью за эту внимательность к его (неизвестной ему до сей поры) склонности путешествовать.
– А! это что? – сказал Наполеон, заметив, что все придворные смотрели на что то, покрытое покрывалом. Боссе с придворной ловкостью, не показывая спины, сделал вполуоборот два шага назад и в одно и то же время сдернул покрывало и проговорил:
– Подарок вашему величеству от императрицы.
Это был яркими красками написанный Жераром портрет мальчика, рожденного от Наполеона и дочери австрийского императора, которого почему то все называли королем Рима.
Весьма красивый курчавый мальчик, со взглядом, похожим на взгляд Христа в Сикстинской мадонне, изображен был играющим в бильбоке. Шар представлял земной шар, а палочка в другой руке изображала скипетр.
Хотя и не совсем ясно было, что именно хотел выразить живописец, представив так называемого короля Рима протыкающим земной шар палочкой, но аллегория эта, так же как и всем видевшим картину в Париже, так и Наполеону, очевидно, показалась ясною и весьма понравилась.
– Roi de Rome, [Римский король.] – сказал он, грациозным жестом руки указывая на портрет. – Admirable! [Чудесно!] – С свойственной итальянцам способностью изменять произвольно выражение лица, он подошел к портрету и сделал вид задумчивой нежности. Он чувствовал, что то, что он скажет и сделает теперь, – есть история. И ему казалось, что лучшее, что он может сделать теперь, – это то, чтобы он с своим величием, вследствие которого сын его в бильбоке играл земным шаром, чтобы он выказал, в противоположность этого величия, самую простую отеческую нежность. Глаза его отуманились, он подвинулся, оглянулся на стул (стул подскочил под него) и сел на него против портрета. Один жест его – и все на цыпочках вышли, предоставляя самому себе и его чувству великого человека.
Посидев несколько времени и дотронувшись, сам не зная для чего, рукой до шероховатости блика портрета, он встал и опять позвал Боссе и дежурного. Он приказал вынести портрет перед палатку, с тем, чтобы не лишить старую гвардию, стоявшую около его палатки, счастья видеть римского короля, сына и наследника их обожаемого государя.
Как он и ожидал, в то время как он завтракал с господином Боссе, удостоившимся этой чести, перед палаткой слышались восторженные клики сбежавшихся к портрету офицеров и солдат старой гвардии.
– Vive l'Empereur! Vive le Roi de Rome! Vive l'Empereur! [Да здравствует император! Да здравствует римский король!] – слышались восторженные голоса.
После завтрака Наполеон, в присутствии Боссе, продиктовал свой приказ по армии.
– Courte et energique! [Короткий и энергический!] – проговорил Наполеон, когда он прочел сам сразу без поправок написанную прокламацию. В приказе было:
«Воины! Вот сражение, которого вы столько желали. Победа зависит от вас. Она необходима для нас; она доставит нам все нужное: удобные квартиры и скорое возвращение в отечество. Действуйте так, как вы действовали при Аустерлице, Фридланде, Витебске и Смоленске. Пусть позднейшее потомство с гордостью вспомнит о ваших подвигах в сей день. Да скажут о каждом из вас: он был в великой битве под Москвою!»
– De la Moskowa! [Под Москвою!] – повторил Наполеон, и, пригласив к своей прогулке господина Боссе, любившего путешествовать, он вышел из палатки к оседланным лошадям.
– Votre Majeste a trop de bonte, [Вы слишком добры, ваше величество,] – сказал Боссе на приглашение сопутствовать императору: ему хотелось спать и он не умел и боялся ездить верхом.
Но Наполеон кивнул головой путешественнику, и Боссе должен был ехать. Когда Наполеон вышел из палатки, крики гвардейцев пред портретом его сына еще более усилились. Наполеон нахмурился.
– Снимите его, – сказал он, грациозно величественным жестом указывая на портрет. – Ему еще рано видеть поле сражения.
Боссе, закрыв глаза и склонив голову, глубоко вздохнул, этим жестом показывая, как он умел ценить и понимать слова императора.


Весь этот день 25 августа, как говорят его историки, Наполеон провел на коне, осматривая местность, обсуживая планы, представляемые ему его маршалами, и отдавая лично приказания своим генералам.
Первоначальная линия расположения русских войск по Ко лоче была переломлена, и часть этой линии, именно левый фланг русских, вследствие взятия Шевардинского редута 24 го числа, была отнесена назад. Эта часть линии была не укреплена, не защищена более рекою, и перед нею одною было более открытое и ровное место. Очевидно было для всякого военного и невоенного, что эту часть линии и должно было атаковать французам. Казалось, что для этого не нужно было много соображений, не нужно было такой заботливости и хлопотливости императора и его маршалов и вовсе не нужно той особенной высшей способности, называемой гениальностью, которую так любят приписывать Наполеону; но историки, впоследствии описывавшие это событие, и люди, тогда окружавшие Наполеона, и он сам думали иначе.
Наполеон ездил по полю, глубокомысленно вглядывался в местность, сам с собой одобрительно или недоверчиво качал головой и, не сообщая окружавшим его генералам того глубокомысленного хода, который руководил его решеньями, передавал им только окончательные выводы в форме приказаний. Выслушав предложение Даву, называемого герцогом Экмюльским, о том, чтобы обойти левый фланг русских, Наполеон сказал, что этого не нужно делать, не объясняя, почему это было не нужно. На предложение же генерала Компана (который должен был атаковать флеши), провести свою дивизию лесом, Наполеон изъявил свое согласие, несмотря на то, что так называемый герцог Эльхингенский, то есть Ней, позволил себе заметить, что движение по лесу опасно и может расстроить дивизию.
Осмотрев местность против Шевардинского редута, Наполеон подумал несколько времени молча и указал на места, на которых должны были быть устроены к завтрему две батареи для действия против русских укреплений, и места, где рядом с ними должна была выстроиться полевая артиллерия.
Отдав эти и другие приказания, он вернулся в свою ставку, и под его диктовку была написана диспозиция сражения.
Диспозиция эта, про которую с восторгом говорят французские историки и с глубоким уважением другие историки, была следующая:
«С рассветом две новые батареи, устроенные в ночи, на равнине, занимаемой принцем Экмюльским, откроют огонь по двум противостоящим батареям неприятельским.
В это же время начальник артиллерии 1 го корпуса, генерал Пернетти, с 30 ю орудиями дивизии Компана и всеми гаубицами дивизии Дессе и Фриана, двинется вперед, откроет огонь и засыплет гранатами неприятельскую батарею, против которой будут действовать!
24 орудия гвардейской артиллерии,
30 орудий дивизии Компана
и 8 орудий дивизии Фриана и Дессе,
Всего – 62 орудия.
Начальник артиллерии 3 го корпуса, генерал Фуше, поставит все гаубицы 3 го и 8 го корпусов, всего 16, по флангам батареи, которая назначена обстреливать левое укрепление, что составит против него вообще 40 орудий.
Генерал Сорбье должен быть готов по первому приказанию вынестись со всеми гаубицами гвардейской артиллерии против одного либо другого укрепления.
В продолжение канонады князь Понятовский направится на деревню, в лес и обойдет неприятельскую позицию.
Генерал Компан двинется чрез лес, чтобы овладеть первым укреплением.
По вступлении таким образом в бой будут даны приказания соответственно действиям неприятеля.
Канонада на левом фланге начнется, как только будет услышана канонада правого крыла. Стрелки дивизии Морана и дивизии вице короля откроют сильный огонь, увидя начало атаки правого крыла.
Вице король овладеет деревней [Бородиным] и перейдет по своим трем мостам, следуя на одной высоте с дивизиями Морана и Жерара, которые, под его предводительством, направятся к редуту и войдут в линию с прочими войсками армии.
Все это должно быть исполнено в порядке (le tout se fera avec ordre et methode), сохраняя по возможности войска в резерве.
В императорском лагере, близ Можайска, 6 го сентября, 1812 года».
Диспозиция эта, весьма неясно и спутанно написанная, – ежели позволить себе без религиозного ужаса к гениальности Наполеона относиться к распоряжениям его, – заключала в себе четыре пункта – четыре распоряжения. Ни одно из этих распоряжений не могло быть и не было исполнено.
В диспозиции сказано, первое: чтобы устроенные на выбранном Наполеоном месте батареи с имеющими выравняться с ними орудиями Пернетти и Фуше, всего сто два орудия, открыли огонь и засыпали русские флеши и редут снарядами. Это не могло быть сделано, так как с назначенных Наполеоном мест снаряды не долетали до русских работ, и эти сто два орудия стреляли по пустому до тех пор, пока ближайший начальник, противно приказанию Наполеона, не выдвинул их вперед.
Второе распоряжение состояло в том, чтобы Понятовский, направясь на деревню в лес, обошел левое крыло русских. Это не могло быть и не было сделано потому, что Понятовский, направясь на деревню в лес, встретил там загораживающего ему дорогу Тучкова и не мог обойти и не обошел русской позиции.
Третье распоряжение: Генерал Компан двинется в лес, чтоб овладеть первым укреплением. Дивизия Компана не овладела первым укреплением, а была отбита, потому что, выходя из леса, она должна была строиться под картечным огнем, чего не знал Наполеон.
Четвертое: Вице король овладеет деревнею (Бородиным) и перейдет по своим трем мостам, следуя на одной высоте с дивизиями Марана и Фриана (о которых не сказано: куда и когда они будут двигаться), которые под его предводительством направятся к редуту и войдут в линию с прочими войсками.
Сколько можно понять – если не из бестолкового периода этого, то из тех попыток, которые деланы были вице королем исполнить данные ему приказания, – он должен был двинуться через Бородино слева на редут, дивизии же Морана и Фриана должны были двинуться одновременно с фронта.
Все это, так же как и другие пункты диспозиции, не было и не могло быть исполнено. Пройдя Бородино, вице король был отбит на Колоче и не мог пройти дальше; дивизии же Морана и Фриана не взяли редута, а были отбиты, и редут уже в конце сражения был захвачен кавалерией (вероятно, непредвиденное дело для Наполеона и неслыханное). Итак, ни одно из распоряжений диспозиции не было и не могло быть исполнено. Но в диспозиции сказано, что по вступлении таким образом в бой будут даны приказания, соответственные действиям неприятеля, и потому могло бы казаться, что во время сражения будут сделаны Наполеоном все нужные распоряжения; но этого не было и не могло быть потому, что во все время сражения Наполеон находился так далеко от него, что (как это и оказалось впоследствии) ход сражения ему не мог быть известен и ни одно распоряжение его во время сражения не могло быть исполнено.