QSAR

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
Эта статья — о разделе химии. О научном журнале см. QSAR (журнал).

Поиск количественных соотношений структура-свойство — процедура построения моделей, позволяющих по структурам химических соединений предсказывать их разнообразные свойства. За моделями, позволяющими прогнозировать количественные характеристики биологической активности, исторически закрепилось англоязычное название Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR). Аббревиатура QSAR часто трактуется расширенно для обозначения любых моделей структура-свойство. За моделями, позволяющими прогнозировать физические и физикохимические свойства органических соединений, закрепилось англоязычное название Quantitative Structure-Property Relationship (QSPR). При качественном описании соотношений между структурами химических соединений и их биологической активностью употребляют англоязычный термин Structure-Activity Relationship (SAR).

Поиск количественных соотношений структура-свойство основан на применении методов математической статистики и машинного обучения для построения моделей, позволяющих по описанию структур химических соединений предсказывать их свойства (физические, химические, биологическую активность). При прогнозировании свойств на качественном уровне (например, будет ли данное химическое соединение обладать данным видом биологической активности) говорят о решении классификационной задачи, тогда как при прогнозировании числовых значений свойств говорят о решении регрессионной задачи. Описание структур химических соединений для этих целей может быть векторным либо невекторным (графовым).





Моделирование свойств при векторном описании химических соединений

При векторном описании химической структуре ставится в соответствие вектор молекулярных дескрипторов, каждый из которых представляет собой инвариант молекулярного графа.

Молекулярные дескрипторы

Существующие наборы молекулярных дескрипторов могут быть условно разделены на следующие категории:

  1. Фрагментные дескрипторы[1][2][3] существуют в двух основных вариантах — бинарном и целочисленном. Бинарные фрагментные дескрипторы показывают, содержится ли данный фрагмент (подструктура) в структурной формуле (то есть содержится ли данный подграф в молекулярном графе, описывающем данное химическое соединение), тогда как целочисленные фрагментные дескрипторы показывают, сколько раз данный фрагмент (подструктура) содержится в структурной формуле (то есть сколько раз содержится данный подграф в молекулярном графе, описывающем данное химическое соединение). В обзоре[3] описано 11 основных категорий фрагментных дескрипторов. Уникальная роль фрагментных дескрипторов заключается в том, что, как показано в работах[4][5], они образуют базис дескрипторного пространства, то есть любой молекулярный дескриптор (и любое молекулярное свойство), являющийся инвариантом молекулярного графа, может быть однозначно разложен по этому базису. Кроме моделирования свойств органических соединений, бинарные фрагментные дескрипторы в форме молекулярных ключей (скринов) и молекулярных отпечатков пальцев применяются при работе с базами данных для ускорения подструктурного поиска и организации поиска по подобию[3].
  2. Топологические индексы.
  3. Физико-химические дескрипторы[6] — это числовые характеристики, получаемые в результате моделирования физико-химических свойств химических соединений, либо величины, имеющие четкую физико-химическую интерпретацию. Наиболее часто используются в качестве дескрипторов: липофильность (LogP), молярная рефракция (MR), молекулярный вес (MW), дескрипторы водородной связи[7], молекулярные объёмы и площади поверхностей.
  4. Квантово-химические дескрипторы[8] — это числовые величины, получаемые в результате квантово-химических расчетов. Наиболее часто в качестве дескрипторов используются: энергии граничных молекулярных орбиталей (ВЗМО и НСМО), частичные заряды на атомах и частичные порядки связей, индексы реакционной способности Фукуи (индекс свободной валентности, нуклеофильная и электрофильная суперделокализуемость), энергии катионной, анионной и радикальной локализации, дипольный и высшие мультипольные моменты распределения электростатического потенциала.
  5. Дескрипторы молекулярных полей — это числовые величины, аппроксимирующие значения молекулярных полей путём вычисления энергии взаимодействия пробного атома, помещенного в узел решетки, с текущей молекулой. На построении корреляций между значениями дескрипторов молекулярных полей и числовым значением биологической активности при помощи метода частичных наименьших квадратов (Partial Least Squares — PLS) основаны методы 3D-QSAR, наиболее известным из которых является CoMFA[9].
  6. Константы заместителей[10] впервые были введены Л. П. Гамметом в рамках уравнения, получившего его имя, которое связывает константы скорости реакции с константами равновесия для некоторых классов органических реакций. Константы заместителей вошли в практику QSAR после появления уравнения Ганча-Фуджиты, связывающего биологическую активность с константами заместителей и значением липофильности. В настоящее время известно несколько десятков констант заместителей.
  7. Фармакофорные дескрипторы показывают, могут ли простейшие фармакофоры, состоящие из пар или троек фармакофорных центров со специфицированным расстоянием между ними, содержаться внутри анализируемой молекулы[11].
  8. Дескрипторы молекулярного подобия указывают на меру сходства (молекулярного подобия) с соединениями из обучающей выборки.

Молекулярные дескрипторы наиболее полно описаны в монографии[12], которую можно считать энциклопедией молекулярных дескрипторов, а также в учебном пособии[13].

Методы построения моделей структура-свойство

Для решения регрессионных задач при векторном описании структур химических соединений чаще всего в хемоинформатике применяются следующие методы математической статистики и машинного обучения:

  1. Множественная линейная регрессия
  2. Метод частичных наименьших квадратов (Partial Least Squares — PLS)
  3. Искусственные нейронные сети
  4. Регрессия на опорных векторах
  5. Случайный лес
  6. Метод k ближайших соседей

Для решения двухклассовых (бинарных) либо многоклассовых классификационных задач при векторном описании структур химических соединений чаще всего в хемоинформатике применяются следующие методы математической статистики и машинного обучения:

  1. Наивный байесовский классификатор
  2. Линейный дискриминантный анализ (Linear Discriminant Analysis — LDA)
  3. Искусственные нейронные сети
  4. Метод опорных векторов
  5. Деревья принятий решений
  6. Случайный лес
  7. Метод k ближайших соседей

Для решения одноклассовых классификационных задач при векторном описании структур химических соединений чаще всего в хемоинформатике применяются следующие методы машинного обучения:

  1. Автокодирующие нейронные сети
  2. Одноклассовая машина опорных векторов (1-SVM)

Методы построения моделей структура-свойство подробно рассмотрены в учебных пособиях[13][14].

Моделирование свойств при невекторном (графовом) описании химических соединений

Моделирование свойств при невекторном описании химических соединений осуществляется либо при помощи нейронных сетей специальных архитектур, позволяющих работать непосредственно с матрицами смежности молекулярных графов, либо при помощи ядерных (kernel) методов с использованием специальных графовых (либо химических, фармакофорных) ядер.

Примерами служащих для этой цели нейронных сетей со специальной архитектурой являются:

  1. BPZ[15][16]
  2. ChemNet[17]
  3. CCS[18][19]
  4. MolNet[20]
  5. Graph machines[21]

Примерами служащих для этой цели графовых (либо химических, фармакофорных) ядер являются:

  1. Marginalized graph kernel[22]
  2. Optimal assignment kernel[23][24][25]
  3. Pharmacophore kernel[26]

Построение моделей структура-свойство при невекторных описаниях химических структур рассмотрены в учебном пособии[14].

Свободно доступные через Интернет вычислительные ресурсы

Ресурсы, позволяющие строить новые модели структура-свойство

  1. [ochem.eu/ Online CHemical Modeling (OCHEM)] — информационный и вычислительный ресурс, позволяющий работать через Web-интерфейс с базой данных по органическим соединениям и их свойствам, пополнять её, осуществлять в ней поиск и формировать выборки, рассчитывать широкий набор молекулярных дескрипторов, строить количественные модели структура-свойство и применять их для прогнозирования свойств новых соединений
  2. [chembench.mml.unc.edu/ Chembench] — ресурс, позволяющий строить модели структура-свойство и использовать их для прогнозирования

Примеры прогнозирования

Примеры прогнозирования физико-химических свойств органических соединений

  1. Физические свойства индивидуальных низкомолекулярных соединений
    1. Температура кипения (Тк)[27][28]
    2. Критическая температура (Tкр)[27]
    3. Вязкость[28][29]
    4. Давление насыщенного пара[27][28][29]
    5. Плотность[27][28][29]
    6. Показатель преломления[27]
    7. Температура плавления (Тпл)[27]
    8. Шкалы полярности растворителей[27]
    9. Индексы удержания в газовой хроматографии[27]
    10. Поляризуемость[30]
    11. Магнитная восприимчивость[31]
    12. Энтальпия сублимации[32]
  2. Физические свойства низкомолекулярных соединений в зависимости от условий
    1. Температура кипения углеводородов в зависимости от давления[33]
    2. Плотность углеводородов в зависимости от температуры[33]
    3. Динамическая вязкость углеводородов в зависимости от температуры[33]
  3. Спектроскопические свойства
    1. Положение длинноволновой полосы поглощения симметричных цианиновых красителей[34]
    2. Химические сдвиги в спектрах 1H ЯМР[35]
    3. Химические сдвиги в спектрах 13С ЯМР[36]
    4. Химические сдвиги в спектрах 31P ЯМР[37]
  4. Физическо-химические свойства низкомолекулярных соединений
    1. Температура вспышки и температура самовоспламенения[27][38]
    2. Октановые числа углеводородов[39]
    3. Константы ионизации (кислотности или основности)[40]
  5. Физические свойства, обусловленные межмолекулярными взаимодействиями молекул разного типа
    1. Растворимость в воде (LogSw)[27][41]
    2. Коэффициент распределения n-октанол/вода (LogP)[42]
    3. Коэффициент распределения низкомолекулярных веществ между водой и мицеллами Pluronic P85[43]
    4. Свободная энергия сольватации органических молекул в различных растворителях[44]
  6. Реакционная способность органических соединений
    1. Константа скорости кислотного гидролиза сложных эфиров[45]
  7. Супрамолекулярные свойства
    1. Стабильность комплексов включения органических соединений с бета-циклодекстрином[46]
    2. Сродство красителей к целлюлозному волокну[47]
    3. Константы устойчивости комплексов ионофоров с ионами металлов[48]
  8. Физические свойства поверхностно-активных веществ (ПАВ)
    1. Критическая концентрация мицеллообразования (ККМ)[27]
    2. Температура помутнения[27]
  9. Физические и физико-химические свойства полимеров
    1. Температура стеклования[27]
    2. Показатель преломления полимеров[27]
    3. Ускорение вулканизации резин[27]
    4. Коэффициент проницаемости через полиэтилен низкой плотности[49]
  10. Физические свойства ионных жидкостей
    1. Температура плавления[50]

Примеры прогнозирования свойств ADMET

  1. Фармакокинетические свойства
    1. Проникновение через гематоэнцефалический барьер[51]
    2. Скорость проникновения через кожу[52]
  2. Метаболизм
    1. Сайты ароматического гидроксилирования при метаболической активации цитохромом P450[53]
  3. Токсичность
    1. Канцерогенность[54]
    2. Эмбриотоксичность[55]

Примеры прогнозирования биологической активности органических соединений

  1. Спектр биологической активности[56]
  2. Принадлежность к фармакологическим группам[57]

См. также

Напишите отзыв о статье "QSAR"

Литература

  1. ↑ N. S. Zefirov, V. A. Palyulin (2002). «Fragmental Approach in QSPR». J. Chem. Inf. Comput. Sci. 42 (5): 1112-1122. DOI:10.1021/ci020010e.
  2. ↑ I. Baskin, A. Varnek (2008). «Building a chemical space based on fragment descriptors». Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening 11 (8): 661-668.
  3. ↑ 1 2 3 I. Baskin, A. Varnek. «Fragment Descriptors in SAR/QSAR/QSPR Studies, Molecular Similarity Analysis and in Virtual Screening». In: Chemoinformatic Approaches to Virtual Screening, A. Varnek, A. Tropsha, eds., RCS Publishing, 2008, ISBN 978-0-85404-144-2, P. 1-43
  4. ↑ И. И. Баскин, М. И. Скворцова, И. В. Станкевич, Н. С. Зефиров (1994). «О базисе инвариантов помеченных молекулярных графов». Докл. РАН 339 (3): 346-350.
  5. ↑ I. I. Baskin, M. I. Skvortsova, I. V. Stankevich, N. S. Zefirov (1995). «On basis of invariants of labeled molecular graphs». J. Chem. Inf. Comput. Sci. 35 (3): 527-531. DOI:10.1021/ci00025a021.
  6. ↑ О. А. Раевский (1999). «Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ». Успехи химии 68 (6): 555-575.
  7. ↑ О. А. Раевский (2006). «Дескрипторы водородной связи в компьютерном молекулярном дизайне». Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева) L (2): 97-107.
  8. ↑ M. Karelson, V. S. Lobanov, A. R. Katritzky (1996). «Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies». Chem. Rev. 96 (3): 1027-1044. DOI:10.1021/cr950202r.
  9. ↑ R. D. Cramer, D. E. Patterson, J. D. Bunce (1988). «Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins». J. Am. Chem. Soc. 110 (18): 5959-5967. DOI:10.1021/ja00226a005.
  10. ↑ Пальм, В. А. Основы количественной теории органических реакций. — 2-е, пер. и доп.. — Л.: Химия, 1977. — 360 с.
  11. ↑ F. Bonachera, B. Parent, F. Barbosa, N. Froloff, D. Horvath (2006). «Fuzzy Tricentric Pharmacophore Fingerprints. 1. Topological Fuzzy Pharmacophore Triplets and Adapted Molecular Similarity Scoring Schemes». J. Chem. Inf. Model. 46 (6): 2457-2477. DOI:10.1021/ci6002416.
  12. ↑ R. Todeschini, V. Consonni: Handbook of Molecular Descriptors. WILEY-WCH Publishers, Weinheim, 2000. ISBN 3-527-29913-0
  13. ↑ 1 2 Баскин И.И., Маджидов Т.И., Варнек А.А. Введение в хемоинформатику: учебное пособие. Часть 3. Моделирование "структура-свойство", Казань:Казанский университет, 2015, ISBN 978-5-00019-442-3
  14. ↑ 1 2 Баскин И.И., Маджидов Т.И., Варнек А.А. Введение в хемоинформатику: учебное пособие. Часть 4. Методы машинного обучения, Казань:Казанский университет, 2016, ISBN 978-5-00019-695-3
  15. ↑ И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров (1993). «Методология поиска прямых корреляций между структурами и свойствами органических соединений при помощи вычислительных нейронных сетей». Докл. РАН 333 (2): 176-179.
  16. ↑ I. I. Baskin, V. A. Palyulin, N. S. Zefirov (1997). «A Neural Device for Searching Direct Correlations between Structures and Properties of Organic Compounds». J. Chem. Inf. Comput. Sci. 37 (4): 715-721. DOI:10.1021/ci940128y.
  17. ↑ D. B. Kireev (1995). «ChemNet: A Novel Neural Network Based Method for Graph/Property Mapping». J. Chem. Inf. Comput. Sci. 35 (2): 175-180. DOI:10.1021/ci00024a001.
  18. ↑ A. M. Bianucci (2000). «Application of Cascade Correlation Networks for Structures to Chemistry». Applied Intelligence 12 (1-2): 117-146.
  19. ↑ A. Micheli, A. Sperduti, A. Starita, A. M. Bianucci (2001). «Analysis of the Internal Representations Developed by Neural Networks for Structures Applied to Quantitative Structure-Activity Relationship Studies of Benzodiazepines». J. Chem. Inf. Comput. Sci. 41 (1): 202-218. DOI:10.1021/ci9903399.
  20. ↑ O. Ivanciuc (2001). «Molecular Structure Encoding into Artificial Neural Networks Topology». Roumanian Chemical Quarterly Reviews 8: 197-220.
  21. ↑ A. Goulon, T. Picot, A. Duprat, G. Dreyfus (2007). «Predicting activities without computing descriptors: Graph machines for QSAR». SAR and QSAR in Environmental Research 18 (1-2): 141-153. DOI:10.1080/10629360601054313.
  22. ↑ H. Kashima, K. Tsuda, A. Inokuchi, Marginalized Kernels Between Labeled Graphs, The 20th International Conference on Machine Learning (ICML2003), 2003. PDF
  23. ↑ H. Fröhlich, J. K. Wegner, A. Zell, Optimal Assignment Kernels For Attributed Molecular Graphs, The 22nd International Conference on Machine Learning (ICML 2005), Omnipress, Madison, WI, USA, 2005, 225—232. PDF
  24. ↑ H. Fröhlich, J. K. Wegner, A. Zell (2006). «Kernel Functions for Attributed Molecular Graphs - A New Similarity Based Approach To ADME Prediction in Classification and Regression». QSAR Comb. Sci. 25 (4): 317-326. DOI:10.1002/qsar.200510135.
  25. ↑ H. Fröhlich, J. K. Wegner, A. Zell, Assignment Kernels For Chemical Compounds, International Joint Conference on Neural Networks 2005 (IJCNN’05), 2005, 913—918. CiteSeer
  26. ↑ P. Mahe, L. Ralaivola, V. Stoven, J. Vert (2006). «The pharmacophore kernel for virtual screening with support vector machines». J. Chem. Inf. Model. 46 (5): 2003-2014. DOI:10.1021/ci060138m.
  27. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 A. R. Katritzky, U. Maran, V. S. Lobanov, M. Karelson (2000). «Structurally Diverse Quantitative Structure-Property Relationship Correlations of Technologically Relevant Physical Properties». J. Chem. Inf. Comput. Sci. 40 (1): 1-18. DOI:10.1021/ci9903206.
  28. ↑ 1 2 3 4 Н. В. Артеменко, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров (2001). «Прогнозирование физических свойств органических соединений при помощи искусственных нейронных сетей в рамках подструктурного подхода». Докл. АН 381 (2): 203-206.
  29. ↑ 1 2 3 Н. В. Артеменко, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров (2003). «Искусственные нейронные сети и фрагментный подход в прогнозировании физико-химических свойств органических соединений». Известия РАН, Серия химическая (1): 19-28.
  30. ↑ Н. И. Жохова, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, А. Н. Зефиров, Н. С. Зефиров (2003). «Фрагментные дескрипторы в QSPR: применение для расчета поляризуемости молекул». Известия РАН, Серия химическая (5): 1005-1009.
  31. ↑ Н. И. Жохова, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, А. Н. Зефиров, Н. С. Зефиров (2004). «Фрагментные дескрипторы в QSPR: применение для расчета магнитной восприимчивости». Журнал структурной химии 45 (4): 660-669.
  32. ↑ Н. И. Жохова, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, А. Н. Зефиров, Н. С. Зефиров (2003). «Расчет энтальпии сублимации методом QSPR с применением фрагментного подхода». Журнал прикладной химии 76 (12): 1966-1970.
  33. ↑ 1 2 3 Н. М. Гальберштам, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров (2002). «Построение нейросетевых зависимостей структура-условия-свойство. Моделирование физико-химических свойств углеводородов». Докл. АН 384 (2): 202-205.
  34. ↑ И. И. Баскин, А. О. Айт, Н. М. Гальберштам, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров (1997). «Применение методологии искусственных нейронных сетей для прогнозирования свойств сложных молекулярных систем. Предсказание положения длинноволновой полосы поглощения симметричных цианиновых красителей». Докл. АН 357 (1): 57-59.
  35. ↑ Y. Binev, J. Aires-de-Sousa (2004). «Structure-Based Predictions of 1H NMR Chemical Shifts Using Feed-Forward Neural Networks». J. Chem. Inf. Comput. Sci. 44 (3): 940-945. DOI:10.1021/ci034228s.
  36. ↑ J. P. Doucet, A. Panaye, E. Feuilleaubois, P. Ladd (1993). «Neural Networks and 13C NMR Shift Prediction». J. Chem. Inf. Comput. Sci. 33 (3): 320-324. DOI:10.1021/ci00013a007.
  37. ↑ G. M. J. West (1993). «Predicting Phosphorus NMR Shifts Using Neural Networks». J. Chem. Inf. Comput. Sci. 33 (4): 577-589. DOI:10.1021/ci00014a009.
  38. ↑ Н. И. Жохова, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, А. Н. Зефиров, Н. С. Зефиров (2003). «Фрагментные дескрипторы в QSAR: применение для расчета температуры вспышки». Известия РАН, Серия химическая (9): 1787-1793.
  39. ↑ А. В. Сидорова, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Д. Е. Петелин, Н. С. Зефиров (1996). «Исследование зависимостей между структурой и октановыми числами углеводородов». Докл. АН 350 (5): 642-646.
  40. ↑ А. А. Иванова, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров (2007). «Оценка значений констант ионизации для различных классов органических соединений с использованием фрагментного подхода к поиску зависимостей «структура-свойство»». Докл. АН 413 (6): 766-770.
  41. ↑ D. Butina, J. M. R. Gola (2003). «Modeling Aqueous Solubility». J. Chem. Inf. Comput. Sci. 43 (3): 837-841. DOI:10.1021/ci020279y.
  42. ↑ I. V. Tetko, V. Yu. Tanchuk, A. E. P. Villa (2001). «Prediction of n-Octanol/Water Partition Coefficients from PHYSPROP Database Using Artificial Neural Networks and E-State Indices». J. Chem. Inf. Comput. Sci. 41 (5): 1407-1421. DOI:10.1021/ci010368v.
  43. ↑ В. С. Бугрин, М. Ю. Козлов, И. И. Баскин, Н. С. Мелик-Нубаров (2007). «Межмолекулярные взаимодействия, определяющие солюбилизацию в мицеллах полиалкиленоксидных поверхностно активных веществ». Высокомолекулярные соединения, Серия А 49 (4): 701-712.
  44. ↑ А. А. Кравцов, П. В. Карпов, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров (2007). ««Бимолекулярный» QSPR: Оценка свободной энергии сольватации органических молекул в различных растворителях». Докл. АН 414 (3): ???.
  45. ↑ N. M. Halberstam, I. I. Baskin, V. A. Palyulin, N. S. Zefirov (2002). «Quantitative Structure – Conditions – Property Relationships Studies. Neural Network Modelling of the Acid Hydrolysis of Esters» 12 (6): 185-186.
  46. ↑ Н. И. Жохова, Е. В. Бобков, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, А. Н. Зефиров, Н. С. Зефиров (2007). «Расчет стабильности комплексов органических соединений с β-циклодекстрином с помощью метода QSPR». Вестник МГУ, сер. 2, Химия 48 (5): 329-332.
  47. ↑ Н. И. Жохова, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, А. Н. Зефиров, Н. С. Зефиров (2005). «Исследование сродства красителей к целлюлозному волокну в рамках фрагментарного подхода в QSPR». Журнал прикладной химии 78 (6): 1034-1037.
  48. ↑ I. V. Tetko, V. P. Solov'ev, A. V. Antonov, X. Yao, J. P. Doucet, B. Fan, F. Hoonakker, D. Fourches, P. Jost, N. Lachiche, A. Varnek (2006). «Benchmarking of Linear and Nonlinear Approaches for Quantitative Structure-Property Relationship Studies of Metal Complexation with Ionophores». J. Chem. Inf. Model. 46 (2): 808-819. DOI:10.1021/ci0504216.
  49. ↑ M. P. Gonzalez, A. M. Helguera, H. G. Diaz (2004). «A TOPS-MODE approach to predict permeability coefficients». Polymer 45: 2073-2079.
  50. ↑ Varnek, A.; Kireeva, N.; Tetko, I.V.; Baskin, I.I.; Solov’ev, V.P. (2007). «Exhaustive QSPR Studies of Large Diverse Set of Ionic Liquids: How Accurately Can We Predict Melting Points?». J. Chem. Inf. Model. 47: 1111-1122.
  51. ↑ A. R. Katritzky, M. Kuanar, S. Slavov, D. A. Dobchev, D. C. Fara, M. Karelson, W. E. Acree, Jr., V. P. Solov'ev, A. Varnek (2006). «Correlation of blood-brain penetration using structural descriptors». Bioorg. Med. Chem. 14: 4888-4917. DOI:10.1016/j.bmc.2006.03.012.
  52. ↑ A. R. Katritzky, D. A. Dobchev, D. C. Fara, E. Hur, K. Tamm, L. Kurunczi, M. Karelson, A. Varnek, V. P. Solov'ev (2006). «Skin permeation rate as a function of chemical structure». J. Med. Chem. 49 (11): 3305-3314. DOI:10.1021/jm051031d.
  53. ↑ Yu. Borodina, A, Rudik, D. Filimonov, N. Kharchevnikova, A. Dmitriev, V. Blinova, V. Poroikov (2004). «New Statistical Approach to Predicting Aromatic Hydroxylation Sites. Comparison with Model-Based Approaches». J. Chem. Inf. Comput. Sci. 44 (6): 1998-2009. DOI:10.1021/ci049834h.
  54. ↑ A. A. Lagunin, J. C. Dearden, D. A. Filimonov, V. V. Poroikov (2005). «Computer-aided rodent carcinogenicity prediction». Mutat. Res. 586 (2): 138-146. PMID 16112600.
  55. ↑ И. И. Баскин, Г. А. Бузников, А. С. Кабанкин, М. А. Ландау, Л. А. Лексина, А. А. Ордуханян, В.А.Палюлин, Н.С.Зефиров (1997). «Компьютерное изучение зависимости между эмбриотоксичностью и структурами синтетических аналогов биогенных аминов». Известия РАН, серия биологическая (4): 407-413.
  56. ↑ Д. А. Филимонов, В. В. Поройков (2006). «Прогноз спектра биологической активности органических соединений». Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева) L (2): 66-75.
  57. ↑ Е. П. Кондратович, Н. И. Жохова, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров (2009). «Фрагментные дескрипторы при исследовании соотношений структура-активность: применение для прогнозирования принадлежности органических соединений к фармакологическим группам с использованием метода опорных векторов». Известия Академии наук. Серия химическая 4: 641-647.

Ссылки

  • [www.qsar.org Международное общество хемоинформатики и QSAR]
  • [www.ukqsar.co.uk Группа хемоинформатики и QSAR Великобритании]
  • [www.qsarworld.com QSAR World — Глобальный сетевой ресурс по QSAR]
  • [media.wiley.com/product_data/excerpt/03/04712709/0471270903.pdf История QSAR] — (PDF)

Отрывок, характеризующий QSAR

Когда князь Андрей вышел из дворца, он почувствовал, что весь интерес и счастие, доставленные ему победой, оставлены им теперь и переданы в равнодушные руки военного министра и учтивого адъютанта. Весь склад мыслей его мгновенно изменился: сражение представилось ему давнишним, далеким воспоминанием.


Князь Андрей остановился в Брюнне у своего знакомого, русского дипломата .Билибина.
– А, милый князь, нет приятнее гостя, – сказал Билибин, выходя навстречу князю Андрею. – Франц, в мою спальню вещи князя! – обратился он к слуге, провожавшему Болконского. – Что, вестником победы? Прекрасно. А я сижу больной, как видите.
Князь Андрей, умывшись и одевшись, вышел в роскошный кабинет дипломата и сел за приготовленный обед. Билибин покойно уселся у камина.
Князь Андрей не только после своего путешествия, но и после всего похода, во время которого он был лишен всех удобств чистоты и изящества жизни, испытывал приятное чувство отдыха среди тех роскошных условий жизни, к которым он привык с детства. Кроме того ему было приятно после австрийского приема поговорить хоть не по русски (они говорили по французски), но с русским человеком, который, он предполагал, разделял общее русское отвращение (теперь особенно живо испытываемое) к австрийцам.
Билибин был человек лет тридцати пяти, холостой, одного общества с князем Андреем. Они были знакомы еще в Петербурге, но еще ближе познакомились в последний приезд князя Андрея в Вену вместе с Кутузовым. Как князь Андрей был молодой человек, обещающий пойти далеко на военном поприще, так, и еще более, обещал Билибин на дипломатическом. Он был еще молодой человек, но уже немолодой дипломат, так как он начал служить с шестнадцати лет, был в Париже, в Копенгагене и теперь в Вене занимал довольно значительное место. И канцлер и наш посланник в Вене знали его и дорожили им. Он был не из того большого количества дипломатов, которые обязаны иметь только отрицательные достоинства, не делать известных вещей и говорить по французски для того, чтобы быть очень хорошими дипломатами; он был один из тех дипломатов, которые любят и умеют работать, и, несмотря на свою лень, он иногда проводил ночи за письменным столом. Он работал одинаково хорошо, в чем бы ни состояла сущность работы. Его интересовал не вопрос «зачем?», а вопрос «как?». В чем состояло дипломатическое дело, ему было всё равно; но составить искусно, метко и изящно циркуляр, меморандум или донесение – в этом он находил большое удовольствие. Заслуги Билибина ценились, кроме письменных работ, еще и по его искусству обращаться и говорить в высших сферах.
Билибин любил разговор так же, как он любил работу, только тогда, когда разговор мог быть изящно остроумен. В обществе он постоянно выжидал случая сказать что нибудь замечательное и вступал в разговор не иначе, как при этих условиях. Разговор Билибина постоянно пересыпался оригинально остроумными, законченными фразами, имеющими общий интерес.
Эти фразы изготовлялись во внутренней лаборатории Билибина, как будто нарочно, портативного свойства, для того, чтобы ничтожные светские люди удобно могли запоминать их и переносить из гостиных в гостиные. И действительно, les mots de Bilibine se colportaient dans les salons de Vienne, [Отзывы Билибина расходились по венским гостиным] и часто имели влияние на так называемые важные дела.
Худое, истощенное, желтоватое лицо его было всё покрыто крупными морщинами, которые всегда казались так чистоплотно и старательно промыты, как кончики пальцев после бани. Движения этих морщин составляли главную игру его физиономии. То у него морщился лоб широкими складками, брови поднимались кверху, то брови спускались книзу, и у щек образовывались крупные морщины. Глубоко поставленные, небольшие глаза всегда смотрели прямо и весело.
– Ну, теперь расскажите нам ваши подвиги, – сказал он.
Болконский самым скромным образом, ни разу не упоминая о себе, рассказал дело и прием военного министра.
– Ils m'ont recu avec ma nouvelle, comme un chien dans un jeu de quilles, [Они приняли меня с этою вестью, как принимают собаку, когда она мешает игре в кегли,] – заключил он.
Билибин усмехнулся и распустил складки кожи.
– Cependant, mon cher, – сказал он, рассматривая издалека свой ноготь и подбирая кожу над левым глазом, – malgre la haute estime que je professe pour le православное российское воинство, j'avoue que votre victoire n'est pas des plus victorieuses. [Однако, мой милый, при всем моем уважении к православному российскому воинству, я полагаю, что победа ваша не из самых блестящих.]
Он продолжал всё так же на французском языке, произнося по русски только те слова, которые он презрительно хотел подчеркнуть.
– Как же? Вы со всею массой своею обрушились на несчастного Мортье при одной дивизии, и этот Мортье уходит у вас между рук? Где же победа?
– Однако, серьезно говоря, – отвечал князь Андрей, – всё таки мы можем сказать без хвастовства, что это немного получше Ульма…
– Отчего вы не взяли нам одного, хоть одного маршала?
– Оттого, что не всё делается, как предполагается, и не так регулярно, как на параде. Мы полагали, как я вам говорил, зайти в тыл к семи часам утра, а не пришли и к пяти вечера.
– Отчего же вы не пришли к семи часам утра? Вам надо было притти в семь часов утра, – улыбаясь сказал Билибин, – надо было притти в семь часов утра.
– Отчего вы не внушили Бонапарту дипломатическим путем, что ему лучше оставить Геную? – тем же тоном сказал князь Андрей.
– Я знаю, – перебил Билибин, – вы думаете, что очень легко брать маршалов, сидя на диване перед камином. Это правда, а всё таки, зачем вы его не взяли? И не удивляйтесь, что не только военный министр, но и августейший император и король Франц не будут очень осчастливлены вашей победой; да и я, несчастный секретарь русского посольства, не чувствую никакой потребности в знак радости дать моему Францу талер и отпустить его с своей Liebchen [милой] на Пратер… Правда, здесь нет Пратера.
Он посмотрел прямо на князя Андрея и вдруг спустил собранную кожу со лба.
– Теперь мой черед спросить вас «отчего», мой милый, – сказал Болконский. – Я вам признаюсь, что не понимаю, может быть, тут есть дипломатические тонкости выше моего слабого ума, но я не понимаю: Мак теряет целую армию, эрцгерцог Фердинанд и эрцгерцог Карл не дают никаких признаков жизни и делают ошибки за ошибками, наконец, один Кутузов одерживает действительную победу, уничтожает charme [очарование] французов, и военный министр не интересуется даже знать подробности.
– Именно от этого, мой милый. Voyez vous, mon cher: [Видите ли, мой милый:] ура! за царя, за Русь, за веру! Tout ca est bel et bon, [все это прекрасно и хорошо,] но что нам, я говорю – австрийскому двору, за дело до ваших побед? Привезите вы нам свое хорошенькое известие о победе эрцгерцога Карла или Фердинанда – un archiduc vaut l'autre, [один эрцгерцог стоит другого,] как вам известно – хоть над ротой пожарной команды Бонапарте, это другое дело, мы прогремим в пушки. А то это, как нарочно, может только дразнить нас. Эрцгерцог Карл ничего не делает, эрцгерцог Фердинанд покрывается позором. Вену вы бросаете, не защищаете больше, comme si vous nous disiez: [как если бы вы нам сказали:] с нами Бог, а Бог с вами, с вашей столицей. Один генерал, которого мы все любили, Шмит: вы его подводите под пулю и поздравляете нас с победой!… Согласитесь, что раздразнительнее того известия, которое вы привозите, нельзя придумать. C'est comme un fait expres, comme un fait expres. [Это как нарочно, как нарочно.] Кроме того, ну, одержи вы точно блестящую победу, одержи победу даже эрцгерцог Карл, что ж бы это переменило в общем ходе дел? Теперь уж поздно, когда Вена занята французскими войсками.
– Как занята? Вена занята?
– Не только занята, но Бонапарте в Шенбрунне, а граф, наш милый граф Врбна отправляется к нему за приказаниями.
Болконский после усталости и впечатлений путешествия, приема и в особенности после обеда чувствовал, что он не понимает всего значения слов, которые он слышал.
– Нынче утром был здесь граф Лихтенфельс, – продолжал Билибин, – и показывал мне письмо, в котором подробно описан парад французов в Вене. Le prince Murat et tout le tremblement… [Принц Мюрат и все такое…] Вы видите, что ваша победа не очень то радостна, и что вы не можете быть приняты как спаситель…
– Право, для меня всё равно, совершенно всё равно! – сказал князь Андрей, начиная понимать,что известие его о сражении под Кремсом действительно имело мало важности ввиду таких событий, как занятие столицы Австрии. – Как же Вена взята? А мост и знаменитый tete de pont, [мостовое укрепление,] и князь Ауэрсперг? У нас были слухи, что князь Ауэрсперг защищает Вену, – сказал он.
– Князь Ауэрсперг стоит на этой, на нашей, стороне и защищает нас; я думаю, очень плохо защищает, но всё таки защищает. А Вена на той стороне. Нет, мост еще не взят и, надеюсь, не будет взят, потому что он минирован, и его велено взорвать. В противном случае мы были бы давно в горах Богемии, и вы с вашею армией провели бы дурную четверть часа между двух огней.
– Но это всё таки не значит, чтобы кампания была кончена, – сказал князь Андрей.
– А я думаю, что кончена. И так думают большие колпаки здесь, но не смеют сказать этого. Будет то, что я говорил в начале кампании, что не ваша echauffouree de Durenstein, [дюренштейнская стычка,] вообще не порох решит дело, а те, кто его выдумали, – сказал Билибин, повторяя одно из своих mots [словечек], распуская кожу на лбу и приостанавливаясь. – Вопрос только в том, что скажет берлинское свидание императора Александра с прусским королем. Ежели Пруссия вступит в союз, on forcera la main a l'Autriche, [принудят Австрию,] и будет война. Ежели же нет, то дело только в том, чтоб условиться, где составлять первоначальные статьи нового Саmро Formio. [Кампо Формио.]
– Но что за необычайная гениальность! – вдруг вскрикнул князь Андрей, сжимая свою маленькую руку и ударяя ею по столу. – И что за счастие этому человеку!
– Buonaparte? [Буонапарте?] – вопросительно сказал Билибин, морща лоб и этим давая чувствовать, что сейчас будет un mot [словечко]. – Bu onaparte? – сказал он, ударяя особенно на u . – Я думаю, однако, что теперь, когда он предписывает законы Австрии из Шенбрунна, il faut lui faire grace de l'u . [надо его избавить от и.] Я решительно делаю нововведение и называю его Bonaparte tout court [просто Бонапарт].
– Нет, без шуток, – сказал князь Андрей, – неужели вы думаете,что кампания кончена?
– Я вот что думаю. Австрия осталась в дурах, а она к этому не привыкла. И она отплатит. А в дурах она осталась оттого, что, во первых, провинции разорены (on dit, le православное est terrible pour le pillage), [говорят, что православное ужасно по части грабежей,] армия разбита, столица взята, и всё это pour les beaux yeux du [ради прекрасных глаз,] Сардинское величество. И потому – entre nous, mon cher [между нами, мой милый] – я чутьем слышу, что нас обманывают, я чутьем слышу сношения с Францией и проекты мира, тайного мира, отдельно заключенного.
– Это не может быть! – сказал князь Андрей, – это было бы слишком гадко.
– Qui vivra verra, [Поживем, увидим,] – сказал Билибин, распуская опять кожу в знак окончания разговора.
Когда князь Андрей пришел в приготовленную для него комнату и в чистом белье лег на пуховики и душистые гретые подушки, – он почувствовал, что то сражение, о котором он привез известие, было далеко, далеко от него. Прусский союз, измена Австрии, новое торжество Бонапарта, выход и парад, и прием императора Франца на завтра занимали его.
Он закрыл глаза, но в то же мгновение в ушах его затрещала канонада, пальба, стук колес экипажа, и вот опять спускаются с горы растянутые ниткой мушкатеры, и французы стреляют, и он чувствует, как содрогается его сердце, и он выезжает вперед рядом с Шмитом, и пули весело свистят вокруг него, и он испытывает то чувство удесятеренной радости жизни, какого он не испытывал с самого детства.
Он пробудился…
«Да, всё это было!…» сказал он, счастливо, детски улыбаясь сам себе, и заснул крепким, молодым сном.


На другой день он проснулся поздно. Возобновляя впечатления прошедшего, он вспомнил прежде всего то, что нынче надо представляться императору Францу, вспомнил военного министра, учтивого австрийского флигель адъютанта, Билибина и разговор вчерашнего вечера. Одевшись в полную парадную форму, которой он уже давно не надевал, для поездки во дворец, он, свежий, оживленный и красивый, с подвязанною рукой, вошел в кабинет Билибина. В кабинете находились четыре господина дипломатического корпуса. С князем Ипполитом Курагиным, который был секретарем посольства, Болконский был знаком; с другими его познакомил Билибин.
Господа, бывавшие у Билибина, светские, молодые, богатые и веселые люди, составляли и в Вене и здесь отдельный кружок, который Билибин, бывший главой этого кружка, называл наши, les nфtres. В кружке этом, состоявшем почти исключительно из дипломатов, видимо, были свои, не имеющие ничего общего с войной и политикой, интересы высшего света, отношений к некоторым женщинам и канцелярской стороны службы. Эти господа, повидимому, охотно, как своего (честь, которую они делали немногим), приняли в свой кружок князя Андрея. Из учтивости, и как предмет для вступления в разговор, ему сделали несколько вопросов об армии и сражении, и разговор опять рассыпался на непоследовательные, веселые шутки и пересуды.
– Но особенно хорошо, – говорил один, рассказывая неудачу товарища дипломата, – особенно хорошо то, что канцлер прямо сказал ему, что назначение его в Лондон есть повышение, и чтоб он так и смотрел на это. Видите вы его фигуру при этом?…
– Но что всего хуже, господа, я вам выдаю Курагина: человек в несчастии, и этим то пользуется этот Дон Жуан, этот ужасный человек!
Князь Ипполит лежал в вольтеровском кресле, положив ноги через ручку. Он засмеялся.
– Parlez moi de ca, [Ну ка, ну ка,] – сказал он.
– О, Дон Жуан! О, змея! – послышались голоса.
– Вы не знаете, Болконский, – обратился Билибин к князю Андрею, – что все ужасы французской армии (я чуть было не сказал – русской армии) – ничто в сравнении с тем, что наделал между женщинами этот человек.
– La femme est la compagne de l'homme, [Женщина – подруга мужчины,] – произнес князь Ипполит и стал смотреть в лорнет на свои поднятые ноги.
Билибин и наши расхохотались, глядя в глаза Ипполиту. Князь Андрей видел, что этот Ипполит, которого он (должно было признаться) почти ревновал к своей жене, был шутом в этом обществе.
– Нет, я должен вас угостить Курагиным, – сказал Билибин тихо Болконскому. – Он прелестен, когда рассуждает о политике, надо видеть эту важность.
Он подсел к Ипполиту и, собрав на лбу свои складки, завел с ним разговор о политике. Князь Андрей и другие обступили обоих.
– Le cabinet de Berlin ne peut pas exprimer un sentiment d'alliance, – начал Ипполит, значительно оглядывая всех, – sans exprimer… comme dans sa derieniere note… vous comprenez… vous comprenez… et puis si sa Majeste l'Empereur ne deroge pas au principe de notre alliance… [Берлинский кабинет не может выразить свое мнение о союзе, не выражая… как в своей последней ноте… вы понимаете… вы понимаете… впрочем, если его величество император не изменит сущности нашего союза…]
– Attendez, je n'ai pas fini… – сказал он князю Андрею, хватая его за руку. – Je suppose que l'intervention sera plus forte que la non intervention. Et… – Он помолчал. – On ne pourra pas imputer a la fin de non recevoir notre depeche du 28 novembre. Voila comment tout cela finira. [Подождите, я не кончил. Я думаю, что вмешательство будет прочнее чем невмешательство И… Невозможно считать дело оконченным непринятием нашей депеши от 28 ноября. Чем то всё это кончится.]
И он отпустил руку Болконского, показывая тем, что теперь он совсем кончил.
– Demosthenes, je te reconnais au caillou que tu as cache dans ta bouche d'or! [Демосфен, я узнаю тебя по камешку, который ты скрываешь в своих золотых устах!] – сказал Билибин, y которого шапка волос подвинулась на голове от удовольствия.
Все засмеялись. Ипполит смеялся громче всех. Он, видимо, страдал, задыхался, но не мог удержаться от дикого смеха, растягивающего его всегда неподвижное лицо.
– Ну вот что, господа, – сказал Билибин, – Болконский мой гость в доме и здесь в Брюнне, и я хочу его угостить, сколько могу, всеми радостями здешней жизни. Ежели бы мы были в Брюнне, это было бы легко; но здесь, dans ce vilain trou morave [в этой скверной моравской дыре], это труднее, и я прошу у всех вас помощи. Il faut lui faire les honneurs de Brunn. [Надо ему показать Брюнн.] Вы возьмите на себя театр, я – общество, вы, Ипполит, разумеется, – женщин.
– Надо ему показать Амели, прелесть! – сказал один из наших, целуя кончики пальцев.
– Вообще этого кровожадного солдата, – сказал Билибин, – надо обратить к более человеколюбивым взглядам.
– Едва ли я воспользуюсь вашим гостеприимством, господа, и теперь мне пора ехать, – взглядывая на часы, сказал Болконский.
– Куда?
– К императору.
– О! о! о!
– Ну, до свидания, Болконский! До свидания, князь; приезжайте же обедать раньше, – пocлшaлиcь голоса. – Мы беремся за вас.
– Старайтесь как можно более расхваливать порядок в доставлении провианта и маршрутов, когда будете говорить с императором, – сказал Билибин, провожая до передней Болконского.
– И желал бы хвалить, но не могу, сколько знаю, – улыбаясь отвечал Болконский.
– Ну, вообще как можно больше говорите. Его страсть – аудиенции; а говорить сам он не любит и не умеет, как увидите.


На выходе император Франц только пристально вгляделся в лицо князя Андрея, стоявшего в назначенном месте между австрийскими офицерами, и кивнул ему своей длинной головой. Но после выхода вчерашний флигель адъютант с учтивостью передал Болконскому желание императора дать ему аудиенцию.
Император Франц принял его, стоя посредине комнаты. Перед тем как начинать разговор, князя Андрея поразило то, что император как будто смешался, не зная, что сказать, и покраснел.
– Скажите, когда началось сражение? – спросил он поспешно.
Князь Андрей отвечал. После этого вопроса следовали другие, столь же простые вопросы: «здоров ли Кутузов? как давно выехал он из Кремса?» и т. п. Император говорил с таким выражением, как будто вся цель его состояла только в том, чтобы сделать известное количество вопросов. Ответы же на эти вопросы, как было слишком очевидно, не могли интересовать его.
– В котором часу началось сражение? – спросил император.
– Не могу донести вашему величеству, в котором часу началось сражение с фронта, но в Дюренштейне, где я находился, войско начало атаку в 6 часу вечера, – сказал Болконский, оживляясь и при этом случае предполагая, что ему удастся представить уже готовое в его голове правдивое описание всего того, что он знал и видел.
Но император улыбнулся и перебил его:
– Сколько миль?
– Откуда и докуда, ваше величество?
– От Дюренштейна до Кремса?
– Три с половиною мили, ваше величество.
– Французы оставили левый берег?
– Как доносили лазутчики, в ночь на плотах переправились последние.
– Достаточно ли фуража в Кремсе?
– Фураж не был доставлен в том количестве…
Император перебил его.
– В котором часу убит генерал Шмит?…
– В семь часов, кажется.
– В 7 часов. Очень печально! Очень печально!
Император сказал, что он благодарит, и поклонился. Князь Андрей вышел и тотчас же со всех сторон был окружен придворными. Со всех сторон глядели на него ласковые глаза и слышались ласковые слова. Вчерашний флигель адъютант делал ему упреки, зачем он не остановился во дворце, и предлагал ему свой дом. Военный министр подошел, поздравляя его с орденом Марии Терезии З й степени, которым жаловал его император. Камергер императрицы приглашал его к ее величеству. Эрцгерцогиня тоже желала его видеть. Он не знал, кому отвечать, и несколько секунд собирался с мыслями. Русский посланник взял его за плечо, отвел к окну и стал говорить с ним.
Вопреки словам Билибина, известие, привезенное им, было принято радостно. Назначено было благодарственное молебствие. Кутузов был награжден Марией Терезией большого креста, и вся армия получила награды. Болконский получал приглашения со всех сторон и всё утро должен был делать визиты главным сановникам Австрии. Окончив свои визиты в пятом часу вечера, мысленно сочиняя письмо отцу о сражении и о своей поездке в Брюнн, князь Андрей возвращался домой к Билибину. У крыльца дома, занимаемого Билибиным, стояла до половины уложенная вещами бричка, и Франц, слуга Билибина, с трудом таща чемодан, вышел из двери.
Прежде чем ехать к Билибину, князь Андрей поехал в книжную лавку запастись на поход книгами и засиделся в лавке.
– Что такое? – спросил Болконский.
– Ach, Erlaucht? – сказал Франц, с трудом взваливая чемодан в бричку. – Wir ziehen noch weiter. Der Bosewicht ist schon wieder hinter uns her! [Ах, ваше сиятельство! Мы отправляемся еще далее. Злодей уж опять за нами по пятам.]
– Что такое? Что? – спрашивал князь Андрей.
Билибин вышел навстречу Болконскому. На всегда спокойном лице Билибина было волнение.
– Non, non, avouez que c'est charmant, – говорил он, – cette histoire du pont de Thabor (мост в Вене). Ils l'ont passe sans coup ferir. [Нет, нет, признайтесь, что это прелесть, эта история с Таборским мостом. Они перешли его без сопротивления.]
Князь Андрей ничего не понимал.
– Да откуда же вы, что вы не знаете того, что уже знают все кучера в городе?
– Я от эрцгерцогини. Там я ничего не слыхал.
– И не видали, что везде укладываются?
– Не видал… Да в чем дело? – нетерпеливо спросил князь Андрей.
– В чем дело? Дело в том, что французы перешли мост, который защищает Ауэсперг, и мост не взорвали, так что Мюрат бежит теперь по дороге к Брюнну, и нынче завтра они будут здесь.
– Как здесь? Да как же не взорвали мост, когда он минирован?
– А это я у вас спрашиваю. Этого никто, и сам Бонапарте, не знает.
Болконский пожал плечами.
– Но ежели мост перейден, значит, и армия погибла: она будет отрезана, – сказал он.
– В этом то и штука, – отвечал Билибин. – Слушайте. Вступают французы в Вену, как я вам говорил. Всё очень хорошо. На другой день, то есть вчера, господа маршалы: Мюрат Ланн и Бельяр, садятся верхом и отправляются на мост. (Заметьте, все трое гасконцы.) Господа, – говорит один, – вы знаете, что Таборский мост минирован и контраминирован, и что перед ним грозный tete de pont и пятнадцать тысяч войска, которому велено взорвать мост и нас не пускать. Но нашему государю императору Наполеону будет приятно, ежели мы возьмем этот мост. Проедемте втроем и возьмем этот мост. – Поедемте, говорят другие; и они отправляются и берут мост, переходят его и теперь со всею армией по сю сторону Дуная направляются на нас, на вас и на ваши сообщения.


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=QSAR&oldid=81096815»