Прохибитин

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
Прохибитин
Идентификаторы
Символ[www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=8912 PHB] ; HEL-215; HEL-S-54e; PHB1
Внешние IDOMIM: [omim.org/entry/176705 176705 ] MGI: [www.informatics.jax.org/searches/accession_report.cgi?id=MGI:97572 97572 ] HomoloGene: [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=homologene&dopt=HomoloGene&list_uids=1980 1980 ] GeneCards: [www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?id_type=entrezgene&id=5245 PHB Gene]
Профиль экспрессии РНК
[biogps.org/gene/5245/ Больше информации]
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=5245&rn=1 5245][www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=18673&rn=1 18673]
Ensembl[www.ensembl.org/Homo_sapiens/geneview?gene=ENSG00000167085;db=core ENSG00000167085][www.ensembl.org/Mus_musculus/geneview?gene=ENSMUSG00000038845;db=core ENSMUSG00000038845]
UniProt[www.expasy.org/uniprot/P35232 P35232][www.expasy.org/uniprot/P67778 P67778]
RefSeq (мРНК)[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_001281496 NM_001281496][www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_008831 NM_008831]
RefSeq (белок)[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_001268425 NP_001268425][www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_032857 NP_032857]
Локус (UCSC)[genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Human&db=hg19&position=chr17:47481414-47492246 Chr 17:
47.48 – 47.49 Mb]		[genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Mouse&db=mm10&position=chr11:95666957-95680773 Chr 11:
95.67 – 95.68 Mb]
Поиск в PubMed[www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=5245][www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=18673]
Шаблон: просмотр • обсуждение • править

Прохибити́н (англ. Prohibitin, PHB) — многофункциональный[1] белок, кодируемый у человека геном PHB[2]. Ген Phb выявлен у животных, грибов, растений и одноклеточных эукариот. На основе сходства с дрожжевыми PHB1 и PHB2 соответственно прохибитины делятся на два класса — прохибитины типа I и типа II. Все организмы, за исключением приматов и грызунов, имеют единственную копию гена прохибитина[3][4][5]. Название происходит от изначального предположения об ингибиторной роли белка в клеточном цикле[6].





Строение

У прохибитинов выделяют следующие домены: (1) N-концевая трансмембранная α-спираль (остатки 2—24), (2) эволюционно консервативный домен PHB (остатки 55—172), (3) C-концевой суперспиральный домен[en] (остатки 175—252), (4) сигнал ядерного экспорта[en] (NES, остатки 257—270)[7]. Домен PHB характерен и для иных белков каркаса[en] семейства SPFH (stomatin/prohibitin/flotillin/HflK/C)[1][7]. C-Концевой домен участвует во взаимодействии PHB1 и PHB2[1]. Более 50 % аминокислотных остатков PHB1 и PHB2 идентичны друг другу[8].

PHB1 и PHB2 образуют гетеродимеры, формирующие кольцеобразные заякоренные в мембране структуры диаметром 20—25 нм и массой порядка 1,2 МДа из чередующихся субъединиц[1][8][9]. Стехиометрия этих структур надёжно не установлена[8].

Структура прохибитинов не установлена[1]. Проводилось моделирование структуры различными методами[10][11].

Локализация

Гены прохибитина эволюционно консервативны, обнаружены у всех исследованных видов эукариот, экспрессируются повсеместно[3]. Ген Phb (около 11 тысяч пар оснований, 7 экзонов) расположен в локусе BRCA1[en] хромосомного региона 17q21[12] и кодирует белок массой около 30 кДа[3]; ген Phb2 (около 7 тысяч пар оснований, 10 экзонов) расположен в хромосомном участке 12p13 и кодирует белок массой около 37 кДа[13]. У человека идентифицированы четыре псевдогена[3]. Нарушение экспрессии одного гена не влияет на экспрессию другого, но приводит к разрушению белка[9].

Прохибитины локализованы в различных клеточных органеллах: митохондриях[14], ядре[15][16][6], плазматической мембране[3][6], эндоплазматической сети[1], фагосомах макрофагов[1]. Наибольшая концентрация PHB наблюдается во внутренней митохондриальной мембране[en]*[17]; отсутствие его в цитозольной фракции свидетельствует о нерастворимости белка[3]. Локализация прохибитинов определяет их функцию, особенно в опухолевых клетках[1]. В частности, повышенная экспрессия PHB1 на поверхности таких клеток является важным фактором лекарственной устойчивости[1]. В нормальных клетках молочной железы PHB1 локализован преимущественно в митохондриях, а при раке молочной железы — в ядре; при этом действие противоракового препарат камптотецина[en] приводит к транспорту прохибитина из ядра в митохондрии[1].

Функции

Первоначально считался суппрессором пролиферации клеток и опухолей[3]. Эта антипролиферативная активность проявляется различным образом, в частности, 3'-нетранслируемая область (3'-НТО) гена PHB обладает самостоятельной антипролиферативной активностью[6]. Мутации PHB человека сопутствуют спорадическому раку молочной железы[18][19]. Прохибитин транскрибируется в виде двух мРНК с различной длиной 3'-НТО. Предполагается, что более длинная 3'-нетранслируемая область может функционировать как транс-регуляторная некодирующая РНК[2][20].

В дрожжах является важным фактором, влияющим на продолжительность жизни[21].

Протективная роль PHB при недостатке холестерина связана с активацией холестерин-зависимого промотора[22]. Экспрессия PHB в матке индуцируется эстрогеном[22].

Играет важную роль в корректном развитии печени, однако повышенная экспрессия PHB может быть фактором риска при развитии рака печени[22]. Нарушения активности PHB1 в печени приводят к ожирению[7].

На клеточном уровне прохибитин может иметь различные функции.

Митохондриальная функция и морфология

Прохибитины митохондрий подвергаются посттрансляционной модификации[21]. Выступают в качестве шаперонов белков дыхательной цепи или структурного каркаса оптимальной морфологии митохондрий[6][1]. Недавно у прохибитинов было продемонстрировано положительное, а не отрицательное регуляторное действие на пролиферацию клеток как растений, так и мышейК:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)[источник не указан 3242 дня]. Прохибитины участвуют в регуляции дыхательной активности митохондрий[23] и отвечают за стабильность организации и количество копий митохондриальной ДНК[9].

Митохондриальные PHB защищают клетки от окислительного стресса и связанных с ним воспалительных процессов[7][1].

Отсутствие прохибитина приводит к нарушениям в формировании крист митохондрий из-за нарушений в процессинге OPA1[en][8]. Целостность внутренней мембраны митохондрий при пониженной концентрации фосфатидилэтаноламина и кардиолипина также поддерживается прохибитином благодаря формированию функциональных липидных микродоменов[9].

Модуляция транскрипции

Оба человеческих прохибитина локализованы в ядре[6] и модулируют транскрипционную активность, прямо или косвенно взаимодействуя с различными факторами транскрипции, в том числе ядерными рецепторами[en]. Тем не менее, доказательств ядерной локализации прохибитинов и их связывания с факторами транскрипции у других организмов (дрожжей, растений, Caenorhabditis elegans и др.) было найдено мало, поэтому возможно, что модуляция транскрипции — уникальная функция прохибитинов млекопитающих[24][25][26][27].

Прохибитин подавляет транскрипцию, опосредованную факторами семейства E2F[en][16]. В большинстве случаев имеет антипролиферативное действие, однако в некоторых случаях проявляет противо-апоптотический эффект[6].

B-Лимфоциты

Прохибитин заякорен в плазматической мембране B-лимфоцитов N-концевым фрагментом; остальная часть белка экспонирована в цитоплазму[3]. Ассоциирован с рецептором антигенов IgM, как и прохибитин-подобный белок[3].

Роль в клеточной миграции и адгезии

Благодаря взаимодействию с C-Raf выступает в качестве модулятора адгезии и миграции эпителиальных клеток[28]. Подавление экспрессии PHB приводит к повышению адгезии и формированию кластеров в клеточных линиях злокачественных опухолей[28].

Рецепторная функция и роль в патогенезе инфекционных заболеваний

В клетках эпителия желудочно-кишечного тракта связывается с капсульным полисахаридом Vi Salmonella typhi, возбудителя брюшного тифа[28].

Прохибитин может выступать в качестве рецептора при проникновении вирусов в клетку[en]. В частности, PHB1 человека может выступать в качестве рецептора для вируса чикунгунья (CHIKV)[29]. Проникновение вируса денге серотипа 2 в клетки комаров Aedes aegypti и A. albopictus также опосредуется прохибитинами[30]. О роли прохибитинов в вирусном патогенезе[en] известно малоК:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)[источник не указан 3246 дней].

Показано взаимодействие прохибитина с гликопротеином ВИЧ-1, неструктурным белком nsp2 SARS-CoV[en], капсидным белком VP1 вируса ящура, вирусным онкопротеином SV40Tag[en][1].

При персистенции вируса гепатита C экспрессия вирусного корового белка приводит к снижению концентрации прохибитина, нарушению его взаимодействия с оксидазой цитохрома c и, как следствие, к окислительному стрессу, являющемуся причиной онкогенеза при гепатите C[31][7].

Регуляция

Регуляция прохибитинов осуществляется путём посттрансляционных модификаций — фосфорилирования остатков серина, треонина и тирозина (в частности, протеинкиназой Akt), гликозилирования, трансамидирования, нитрозилирования остатков тирозина[1].

Пальмитирование PHB по остатку цистеина-69 усиливает взаимодействие его с мембраной, транслокацию, фософрилирование по остатку тирозина и связывание с белком липидных рафтов Eps 15 homology domain protein 2[32]

PHB2 регулируется вторичным мессенджером сфингозин-1-фосфатом[1].

Прохибитины как биологическая мишень действия низкомолекулярных соединений

Наиболее изученные модуляторы прохибитинов относятся к классу флаваглинов[en][1], первоначально идентифицированных в растениях рода Аглайя[33]. Их действие на прохибитины проводит к ингибированию сигнального пути Ras—C-Raf—MEK—ERK[1], критически важного для выживаемости раковых клеток. Синтетический флаваглин FL3 обладает цитопротекторным действием в отношении кардиомиоцитов[1]. Положительный эффект флаваглинов был продемонстрирован в моделях рака, воспалительных и сердечно-сосудистых заболеваний, однако клинические испытания не проводились[1].

Взаимодействие PHB1 с меланогенином оказывает влияние на пигментацию млекопитающих[1].

Повышенная экспрессия PHB, локализованного на плазматической мембране, приводит к устойчивости раковых клеток к действию паклитаксела[22].

Взаимодействие PHB2 с капсаицином приводит к нарушению взаимодействия прохибитина с ANT2, выбросу прохибитина из митохондрий и транслокации его в ядро, разрушению митохондрий, выбросу цитохрома c в цитоплазму и индукции апоптоза[34].

Взаимодействия с другими белками

Выявлены взаимодействия прохибитинов более чем с 60[1] белками:

Список литературы

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Thuaud, Frédéric. Prohibitin Ligands in Cell Death and Survival: Mode of Action and Therapeutic Potential / Frédéric Thuaud, Nigel Ribeiro, Canan G. Nebigil [и др.] // Chemistry & Biology. — 2013. — Vol. 20, no. 3. — P. 316—331. — DOI:10.1016/j.chembiol.2013.02.006.</span>
  2. ↑ 1 2 [www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=5245 Entrez Gene: PHB prohibitin].
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 McClung, J. K. Prohibitin: potential role in senescence, development, and tumor suppression / J. K. McClung, E. R. Jupe, X. T. Liu [и др.] // Experimental Gerontology. — 1995. — Vol. 30, no. 2. — P. 99–124. — DOI:10.1016/0531-5565(94)00069-7. — PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8591812 8591812].</span>
  4. ↑ Van Aken O (2007). «Mitochondrial type-I prohibitins of Arabidopsis thaliana are required for supporting proficient meristem development». Plant J. 52 (5): 850—864. DOI:10.1111/j.1365-313X.2007.03276.x. PMID 17883375.
  5. ↑ Mishra S, Murphy LC, Murphy LJ (2006). «The Prohibitins: emerging roles in diverse functions». J. Cell. Mol. Med. 10 (2): 353–63. DOI:10.1111/j.1582-4934.2006.tb00404.x. PMID 16796804.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Mishra, Suresh. Prohibitin: a potential target for new therapeutics / Suresh Mishra, Leigh C. Murphy, B. L. Gregoire Nyomba [и др.] // Trends in Molecular Medicine. — 2005. — Vol. 11, no. 4. — P. 192–197. — DOI:10.1016/j.molmed.2005.02.004. — PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15823758 15823758].</span>
  7. ↑ 1 2 3 4 5 Theiss, Arianne L. The role and therapeutic potential of prohibitin in disease / Arianne L. Theiss, Shanthi V. Sitaraman // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. — 2011. — Vol. 1813, no. 6. — P. 1137-1143. — DOI:10.1016/j.bbamcr.2011.01.033.</span>
  8. ↑ 1 2 3 4 Merkwirth, Carsten. Prohibitin function within mitochondria: Essential roles for cell proliferation and cristae morphogenesis / Carsten Merkwirth, Thomas Langer // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. — 2009. — Vol. 1793, no. 1. — P. 27–32. — DOI:10.1016/j.bbamcr.2008.05.013.</span>
  9. ↑ 1 2 3 4 Osman, Christof. Prohibitins and the functional compartmentalization of mitochondrial membranes / Christof Osman, Carsten Merkwirth, Thomas Langer // Journal of Cell Science. — 2009. — Vol. 122. — P. 3823-3830. — DOI:10.1242/​jcs.037655.</span>
  10. ↑ [www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1LU7 1LU7]
  11. ↑ Winter, Anja. Molecular modeling of prohibitin domains / Anja Winter, Outi Kämäräinen, Andreas Hofmann // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. — 2007. — Vol. 68, no. 1. — P. 353—362. — DOI:10.1002/prot.21355.</span>
  12. ↑ White, John J. Assignment of the human prohibitin gene (PHB) to chromosome 17 and identification of a DNA polymorphism / John J. White, David H. Ledbetter, Roger L. Eddy Jr. [и др.] // Genomics. — 1992. — Vol. 11, no. 1. — P. 228–230. — DOI:10.1016/0888-7543(91)90126-Y. — PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1684951 1684951].</span>
  13. ↑ Chowdhury I, Garcia-Barrio M, Harp D, Thomas K, Matthews R, Thompson WE [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3267320/ The emerging roles of prohibitins in folliculogenesis] (англ.) // Frontiers in Bioscience (Elite Edition). — 2012. — Vol. 4. — P. 690-699. — DOI:10.2741/410. — PMID 22201905.
  14. ↑ Ikonen E, Fiedler K, Parton RG, Simons K (1995). «Prohibitin, an antiproliferative protein, is localized to mitochondria». FEBS Lett. 358 (3): 273–7. DOI:10.1016/0014-5793(94)01444-6. PMID 7843414.
  15. ↑ 1 2 3 Fusaro G, Dasgupta P, Rastogi S, Joshi B, Chellappan S (Nov 2003). «Prohibitin induces the transcriptional activity of p53 and is exported from the nucleus upon apoptotic signaling». J. Biol. Chem. 278 (48): 47853–61. DOI:10.1074/jbc.M305171200. PMID 14500729.
  16. ↑ 1 2 3 Wang, Sheng. Prohibitin co-localizes with Rb in the nucleus and recruits N-CoR and HDAC1 for transcriptional repression / Sheng Wang, Gina Fusaro, Jaya Padmanabhan [и др.] // Oncogene. — 2002. — Vol. 21, no. 55. — P. 8388-8396. — DOI:10.1038/sj.onc.1205944.</span>
  17. ↑ Tatsuta T, Model K, Langer T (January 2005). «Formation of Membrane-bound Ring Complexes by Prohibitins in Mitochondria». Mol. Biol. Cell 16 (1): 248-59. DOI:10.1091/mbc.E04-09-0807. PMID 15525670.
  18. ↑ Sato T, Saito H, Swensen J, Olifant A, Wood C, Danner D, Sakamoto T, Takita K, Kasumi F. [cancerres.aacrjournals.org/content/52/6/1643.abstract The human prohibitin gene located on chromosome 17q21 is mutated in sporadic breast cancer] // Cancer Research. — 1992. — Vol. 52. — P. 1643—1646. — PMID 1540973.
  19. ↑ Sato T (1993). «The human prohibitin (PHB) gene family and its somatic mutations in human tumors». Genomics 17 (3): 762–764. DOI:10.1006/geno.1993.1402. PMID 8244394.
  20. ↑ Jupe ER (1996). «The 3' untranslated region of prohibitin and cellular immortalization». Exp. Cell Res. 224 (1): 128–35. DOI:10.1006/excr.1996.0120. PMID 8612677.
  21. ↑ 1 2 Dell'Orco, R. T. Prohibitin and the senescent phenotype / R. T. Dell'Orco, J. K. McClung, E. R. Jupe [и др.] // Experimental Gerontology. — 1996. — Vol. 31, no. 1–2. — P. 245–252. — DOI:10.1016/0531-5565(95)02009-8. — PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8706794 8706794].</span>
  22. ↑ 1 2 3 4 Zhou, Tian-Biao. Signaling pathways of prohibitin and its role in diseases / Tian-Biao Zhou, Yuan-Han Qin // Journal of Receptors and Signal Transduction. — 2013. — Vol. 33, no. 1. — P. 28-36. — DOI:10.3109/10799893.2012.752006.</span>
  23. ↑ Coates PJ (2001). «Mammalian prohibitin proteins respond to mitochondrial stress and decrease during cellular senescence». Exp. Cell Res. 265 (2): 262–73. DOI:10.1006/excr.2001.5166. PMID 11302691.
  24. ↑ Montano MM, Ekena K, Delage-Mourroux R, Chang W, Martini P, Katzenellenbogen BS (June 1999). «[www.pnas.org/content/96/12/6947 An estrogen receptor-selective coregulator that potentiates the effectiveness of antiestrogens and represses the activity of estrogens]». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (12): 6947–52. DOI:10.1073/pnas.96.12.6947. PMID 10359819.
  25. ↑ Gamble SC, Chotai D, Odontiadis M, Dart DA, Brooke GN, Powell SM, Reebye V, Varela-Carver A, Kawano Y, Waxman J, Bevan C (March 2007). «Prohibitin, a protein downregulated by androgens, represses androgen receptor activity». Oncogene 26 (12): 1757–68. DOI:10.1038/sj.onc.1209967. PMID 16964284.
  26. ↑ Kurtev V, Margueron R, Kroboth K, Ogris E, Cavailles V, Seiser C (June 2004). «Transcriptional regulation by the repressor of estrogen receptor activity via recruitment of histone deacetylases». J. Biol. Chem. 279 (23): 24834–43. DOI:10.1074/jbc.M312300200. PMID 15140878.
  27. ↑ Park SE, Xu J, Frolova A, Liao L, O'Malley BW, Katzenellenbogen BS (March 2005). «Genetic Deletion of the Repressor of Estrogen Receptor Activity (REA) Enhances the Response to Estrogen in Target Tissues In Vivo». Mol. Cell. Biol. 25 (5): 1989–99. DOI:10.1128/MCB.25.5.1989-1999.2005. PMID 15713652.
  28. ↑ 1 2 3 Rajalingam, Krishnaraj. Ras-Raf signaling needs prohibitin / Krishnaraj Rajalingam, Thomas Rudel // Cell Cycle. — 2005. — Vol. 4, no. 11. — P. 1503–1505. — DOI:10.4161/cc.4.11.2142. — PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16294014 16294014].</span>
  29. ↑ Wintachai P, Wikan N, Kuadkitkan A, Jaimipuk T, Ubol S, Pulmanausahakul R, Auewarakul P, Kasinrerk W, Weng WY, Panyasrivanit M, Paemanee A, Kittisenachai S, Roytrakul S, Smith DR (2012). «Identification of prohibitin as a Chikungunya virus receptor protein». J. Med. Virol. 84 (11): 1757–70. DOI:10.1002/jmv.23403. PMID 22997079.
  30. ↑ Kuadkitkan A, Wikan N, Fongsaran C, Smith DR (2010). «Identification and characterization of prohibitin as a receptor protein mediating DENV-2 entry into insect cells». Virology 406 (1): 149–161. DOI:10.1016/j.virol.2010.07.015. PMID 20674955.
  31. ↑ Koike, Kazuhiko. The oncogenic role of hepatitis C virus // Viruses and Human Cancer : From Basic Science to Clinical Prevention / Mei Hwei Chang ; Kuan-Teh Jeang, eds. — Berlin, Heidelberg : Springer, 2014. — P. 97-111. — (Recent Results in Cancer Research ; vol. 193). — ISBN 978-3-642-38965-8. — DOI:10.1007/978-3-642-38965-8_6.</span>
  32. ↑ Mishra, Suresh. The role of prohibitin in cell signaling / Suresh Mishra, Sudharsana R. Ande, B. L. Grégoire Nyomba // FEBS Journal. — 2010. — Vol. 277, no. 19. — P. 3937-3946. — DOI:10.1111/j.1742-4658.2010.07809.x.</span>
  33. ↑ Basmadjian, Christine. Flavaglines: potent anticancer drugs that target prohibitins and the helicase eIF4A / Christine Basmadjian, Frédéric Thuaud, Nigel Ribeiro [и др.] // Future Medicinal Chemistry. — 2013. — Vol. 5, no. 18. — P. 2185-2197. — DOI:10.4155/fmc.13.177.</span>
  34. ↑ Kuramori, Chikanori. Capsaicin binds to prohibitin 2 and displaces it from the mitochondria to the nucleus / Chikanori Kuramori, [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2009. — Vol. 379, no. 2. — P. 519-525. — DOI:10.1016/j.bbrc.2008.12.103.</span>
  35. ↑ Bacher S, Achatz G, Schmitz ML, Lamers MC (Dec 2002). «Prohibitin and prohibitone are contained in high-molecular weight complexes and interact with alpha-actinin and annexin A2». Biochimie 84 (12): 1207–20. DOI:10.1016/s0300-9084(02)00027-5. PMID 12628297.
  36. ↑ 1 2 3 Wang S, Nath N, Fusaro G, Chellappan S (Nov 1999). «Rb and prohibitin target distinct regions of E2F1 for repression and respond to different upstream signals». Mol. Cell. Biol. 19 (11): 7447–60. PMID 10523633.
  37. ↑ 1 2 Joshi B, Ko D, Ordonez-Ercan D, Chellappan SP (Dec 2003). «A putative coiled-coil domain of prohibitin is sufficient to repress E2F1-mediated transcription and induce apoptosis». Biochem. Biophys. Res. Commun. 312 (2): 459–66. DOI:10.1016/j.bbrc.2003.10.148. PMID 14637159.
  38. ↑ 1 2 3 Wang S, Zhang B, Faller DV (Jun 2002). «Prohibitin requires Brg-1 and Brm for the repression of E2F and cell growth». EMBO J. 21 (12): 3019–28. DOI:10.1093/emboj/cdf302. PMID 12065415.
  39. ↑ 1 2 3 Wang S, Nath N, Adlam M, Chellappan S (Jun 1999). «Prohibitin, a potential tumor suppressor, interacts with RB and regulates E2F function». Oncogene 18 (23): 3501–10. DOI:10.1038/sj.onc.1202684. PMID 10376528.
  40. ↑ Rasmussen RK (1998). «Two-dimensional electrophoretic analysis of mixed lineage kinase 2 N-terminal domain binding proteins». Electrophoresis 19 (5): 809–17. DOI:10.1002/elps.1150190535. PMID 9629920.

    41. </ol>

Напишите отзыв о статье "Прохибитин"

Отрывок, характеризующий Прохибитин

Наташа раскрыла уже рот, желая сказать что то, но вдруг остановилась. Пьер поспешил отвернуться от нее и обратился опять к княжне Марье с вопросом о последних днях жизни своего друга. Смущение Пьера теперь почти исчезло; но вместе с тем он чувствовал, что исчезла вся его прежняя свобода. Он чувствовал, что над каждым его словом, действием теперь есть судья, суд, который дороже ему суда всех людей в мире. Он говорил теперь и вместе с своими словами соображал то впечатление, которое производили его слова на Наташу. Он не говорил нарочно того, что бы могло понравиться ей; но, что бы он ни говорил, он с ее точки зрения судил себя.
Княжна Марья неохотно, как это всегда бывает, начала рассказывать про то положение, в котором она застала князя Андрея. Но вопросы Пьера, его оживленно беспокойный взгляд, его дрожащее от волнения лицо понемногу заставили ее вдаться в подробности, которые она боялась для самой себя возобновлять в воображенье.
– Да, да, так, так… – говорил Пьер, нагнувшись вперед всем телом над княжной Марьей и жадно вслушиваясь в ее рассказ. – Да, да; так он успокоился? смягчился? Он так всеми силами души всегда искал одного; быть вполне хорошим, что он не мог бояться смерти. Недостатки, которые были в нем, – если они были, – происходили не от него. Так он смягчился? – говорил Пьер. – Какое счастье, что он свиделся с вами, – сказал он Наташе, вдруг обращаясь к ней и глядя на нее полными слез глазами.
Лицо Наташи вздрогнуло. Она нахмурилась и на мгновенье опустила глаза. С минуту она колебалась: говорить или не говорить?
– Да, это было счастье, – сказала она тихим грудным голосом, – для меня наверное это было счастье. – Она помолчала. – И он… он… он говорил, что он желал этого, в ту минуту, как я пришла к нему… – Голос Наташи оборвался. Она покраснела, сжала руки на коленах и вдруг, видимо сделав усилие над собой, подняла голову и быстро начала говорить:
– Мы ничего не знали, когда ехали из Москвы. Я не смела спросить про него. И вдруг Соня сказала мне, что он с нами. Я ничего не думала, не могла представить себе, в каком он положении; мне только надо было видеть его, быть с ним, – говорила она, дрожа и задыхаясь. И, не давая перебивать себя, она рассказала то, чего она еще никогда, никому не рассказывала: все то, что она пережила в те три недели их путешествия и жизни в Ярославль.
Пьер слушал ее с раскрытым ртом и не спуская с нее своих глаз, полных слезами. Слушая ее, он не думал ни о князе Андрее, ни о смерти, ни о том, что она рассказывала. Он слушал ее и только жалел ее за то страдание, которое она испытывала теперь, рассказывая.
Княжна, сморщившись от желания удержать слезы, сидела подле Наташи и слушала в первый раз историю этих последних дней любви своего брата с Наташей.
Этот мучительный и радостный рассказ, видимо, был необходим для Наташи.
Она говорила, перемешивая ничтожнейшие подробности с задушевнейшими тайнами, и, казалось, никогда не могла кончить. Несколько раз она повторяла то же самое.
За дверью послышался голос Десаля, спрашивавшего, можно ли Николушке войти проститься.
– Да вот и все, все… – сказала Наташа. Она быстро встала, в то время как входил Николушка, и почти побежала к двери, стукнулась головой о дверь, прикрытую портьерой, и с стоном не то боли, не то печали вырвалась из комнаты.
Пьер смотрел на дверь, в которую она вышла, и не понимал, отчего он вдруг один остался во всем мире.
Княжна Марья вызвала его из рассеянности, обратив его внимание на племянника, который вошел в комнату.
Лицо Николушки, похожее на отца, в минуту душевного размягчения, в котором Пьер теперь находился, так на него подействовало, что он, поцеловав Николушку, поспешно встал и, достав платок, отошел к окну. Он хотел проститься с княжной Марьей, но она удержала его.
– Нет, мы с Наташей не спим иногда до третьего часа; пожалуйста, посидите. Я велю дать ужинать. Подите вниз; мы сейчас придем.
Прежде чем Пьер вышел, княжна сказала ему:
– Это в первый раз она так говорила о нем.


Пьера провели в освещенную большую столовую; через несколько минут послышались шаги, и княжна с Наташей вошли в комнату. Наташа была спокойна, хотя строгое, без улыбки, выражение теперь опять установилось на ее лице. Княжна Марья, Наташа и Пьер одинаково испытывали то чувство неловкости, которое следует обыкновенно за оконченным серьезным и задушевным разговором. Продолжать прежний разговор невозможно; говорить о пустяках – совестно, а молчать неприятно, потому что хочется говорить, а этим молчанием как будто притворяешься. Они молча подошли к столу. Официанты отодвинули и пододвинули стулья. Пьер развернул холодную салфетку и, решившись прервать молчание, взглянул на Наташу и княжну Марью. Обе, очевидно, в то же время решились на то же: у обеих в глазах светилось довольство жизнью и признание того, что, кроме горя, есть и радости.
– Вы пьете водку, граф? – сказала княжна Марья, и эти слова вдруг разогнали тени прошедшего.
– Расскажите же про себя, – сказала княжна Марья. – Про вас рассказывают такие невероятные чудеса.
– Да, – с своей, теперь привычной, улыбкой кроткой насмешки отвечал Пьер. – Мне самому даже рассказывают про такие чудеса, каких я и во сне не видел. Марья Абрамовна приглашала меня к себе и все рассказывала мне, что со мной случилось, или должно было случиться. Степан Степаныч тоже научил меня, как мне надо рассказывать. Вообще я заметил, что быть интересным человеком очень покойно (я теперь интересный человек); меня зовут и мне рассказывают.
Наташа улыбнулась и хотела что то сказать.
– Нам рассказывали, – перебила ее княжна Марья, – что вы в Москве потеряли два миллиона. Правда это?
– А я стал втрое богаче, – сказал Пьер. Пьер, несмотря на то, что долги жены и необходимость построек изменили его дела, продолжал рассказывать, что он стал втрое богаче.
– Что я выиграл несомненно, – сказал он, – так это свободу… – начал он было серьезно; но раздумал продолжать, заметив, что это был слишком эгоистический предмет разговора.
– А вы строитесь?
– Да, Савельич велит.
– Скажите, вы не знали еще о кончине графини, когда остались в Москве? – сказала княжна Марья и тотчас же покраснела, заметив, что, делая этот вопрос вслед за его словами о том, что он свободен, она приписывает его словам такое значение, которого они, может быть, не имели.
– Нет, – отвечал Пьер, не найдя, очевидно, неловким то толкование, которое дала княжна Марья его упоминанию о своей свободе. – Я узнал это в Орле, и вы не можете себе представить, как меня это поразило. Мы не были примерные супруги, – сказал он быстро, взглянув на Наташу и заметив в лице ее любопытство о том, как он отзовется о своей жене. – Но смерть эта меня страшно поразила. Когда два человека ссорятся – всегда оба виноваты. И своя вина делается вдруг страшно тяжела перед человеком, которого уже нет больше. И потом такая смерть… без друзей, без утешения. Мне очень, очень жаль еe, – кончил он и с удовольствием заметил радостное одобрение на лице Наташи.
– Да, вот вы опять холостяк и жених, – сказала княжна Марья.
Пьер вдруг багрово покраснел и долго старался не смотреть на Наташу. Когда он решился взглянуть на нее, лицо ее было холодно, строго и даже презрительно, как ему показалось.
– Но вы точно видели и говорили с Наполеоном, как нам рассказывали? – сказала княжна Марья.
Пьер засмеялся.
– Ни разу, никогда. Всегда всем кажется, что быть в плену – значит быть в гостях у Наполеона. Я не только не видал его, но и не слыхал о нем. Я был гораздо в худшем обществе.
Ужин кончался, и Пьер, сначала отказывавшийся от рассказа о своем плене, понемногу вовлекся в этот рассказ.
– Но ведь правда, что вы остались, чтоб убить Наполеона? – спросила его Наташа, слегка улыбаясь. – Я тогда догадалась, когда мы вас встретили у Сухаревой башни; помните?
Пьер признался, что это была правда, и с этого вопроса, понемногу руководимый вопросами княжны Марьи и в особенности Наташи, вовлекся в подробный рассказ о своих похождениях.
Сначала он рассказывал с тем насмешливым, кротким взглядом, который он имел теперь на людей и в особенности на самого себя; но потом, когда он дошел до рассказа об ужасах и страданиях, которые он видел, он, сам того не замечая, увлекся и стал говорить с сдержанным волнением человека, в воспоминании переживающего сильные впечатления.
Княжна Марья с кроткой улыбкой смотрела то на Пьера, то на Наташу. Она во всем этом рассказе видела только Пьера и его доброту. Наташа, облокотившись на руку, с постоянно изменяющимся, вместе с рассказом, выражением лица, следила, ни на минуту не отрываясь, за Пьером, видимо, переживая с ним вместе то, что он рассказывал. Не только ее взгляд, но восклицания и короткие вопросы, которые она делала, показывали Пьеру, что из того, что он рассказывал, она понимала именно то, что он хотел передать. Видно было, что она понимала не только то, что он рассказывал, но и то, что он хотел бы и не мог выразить словами. Про эпизод свой с ребенком и женщиной, за защиту которых он был взят, Пьер рассказал таким образом:
– Это было ужасное зрелище, дети брошены, некоторые в огне… При мне вытащили ребенка… женщины, с которых стаскивали вещи, вырывали серьги…
Пьер покраснел и замялся.
– Тут приехал разъезд, и всех тех, которые не грабили, всех мужчин забрали. И меня.
– Вы, верно, не все рассказываете; вы, верно, сделали что нибудь… – сказала Наташа и помолчала, – хорошее.
Пьер продолжал рассказывать дальше. Когда он рассказывал про казнь, он хотел обойти страшные подробности; но Наташа требовала, чтобы он ничего не пропускал.
Пьер начал было рассказывать про Каратаева (он уже встал из за стола и ходил, Наташа следила за ним глазами) и остановился.
– Нет, вы не можете понять, чему я научился у этого безграмотного человека – дурачка.
– Нет, нет, говорите, – сказала Наташа. – Он где же?
– Его убили почти при мне. – И Пьер стал рассказывать последнее время их отступления, болезнь Каратаева (голос его дрожал беспрестанно) и его смерть.
Пьер рассказывал свои похождения так, как он никогда их еще не рассказывал никому, как он сам с собою никогда еще не вспоминал их. Он видел теперь как будто новое значение во всем том, что он пережил. Теперь, когда он рассказывал все это Наташе, он испытывал то редкое наслаждение, которое дают женщины, слушая мужчину, – не умные женщины, которые, слушая, стараются или запомнить, что им говорят, для того чтобы обогатить свой ум и при случае пересказать то же или приладить рассказываемое к своему и сообщить поскорее свои умные речи, выработанные в своем маленьком умственном хозяйстве; а то наслажденье, которое дают настоящие женщины, одаренные способностью выбирания и всасыванья в себя всего лучшего, что только есть в проявлениях мужчины. Наташа, сама не зная этого, была вся внимание: она не упускала ни слова, ни колебания голоса, ни взгляда, ни вздрагиванья мускула лица, ни жеста Пьера. Она на лету ловила еще не высказанное слово и прямо вносила в свое раскрытое сердце, угадывая тайный смысл всей душевной работы Пьера.
Княжна Марья понимала рассказ, сочувствовала ему, но она теперь видела другое, что поглощало все ее внимание; она видела возможность любви и счастия между Наташей и Пьером. И в первый раз пришедшая ей эта мысль наполняла ее душу радостию.
Было три часа ночи. Официанты с грустными и строгими лицами приходили переменять свечи, но никто не замечал их.
Пьер кончил свой рассказ. Наташа блестящими, оживленными глазами продолжала упорно и внимательно глядеть на Пьера, как будто желая понять еще то остальное, что он не высказал, может быть. Пьер в стыдливом и счастливом смущении изредка взглядывал на нее и придумывал, что бы сказать теперь, чтобы перевести разговор на другой предмет. Княжна Марья молчала. Никому в голову не приходило, что три часа ночи и что пора спать.
– Говорят: несчастия, страдания, – сказал Пьер. – Да ежели бы сейчас, сию минуту мне сказали: хочешь оставаться, чем ты был до плена, или сначала пережить все это? Ради бога, еще раз плен и лошадиное мясо. Мы думаем, как нас выкинет из привычной дорожки, что все пропало; а тут только начинается новое, хорошее. Пока есть жизнь, есть и счастье. Впереди много, много. Это я вам говорю, – сказал он, обращаясь к Наташе.
– Да, да, – сказала она, отвечая на совсем другое, – и я ничего бы не желала, как только пережить все сначала.
Пьер внимательно посмотрел на нее.
– Да, и больше ничего, – подтвердила Наташа.
– Неправда, неправда, – закричал Пьер. – Я не виноват, что я жив и хочу жить; и вы тоже.
Вдруг Наташа опустила голову на руки и заплакала.
– Что ты, Наташа? – сказала княжна Марья.
– Ничего, ничего. – Она улыбнулась сквозь слезы Пьеру. – Прощайте, пора спать.
Пьер встал и простился.

Княжна Марья и Наташа, как и всегда, сошлись в спальне. Они поговорили о том, что рассказывал Пьер. Княжна Марья не говорила своего мнения о Пьере. Наташа тоже не говорила о нем.
– Ну, прощай, Мари, – сказала Наташа. – Знаешь, я часто боюсь, что мы не говорим о нем (князе Андрее), как будто мы боимся унизить наше чувство, и забываем.
Княжна Марья тяжело вздохнула и этим вздохом признала справедливость слов Наташи; но словами она не согласилась с ней.
– Разве можно забыть? – сказала она.
– Мне так хорошо было нынче рассказать все; и тяжело, и больно, и хорошо. Очень хорошо, – сказала Наташа, – я уверена, что он точно любил его. От этого я рассказала ему… ничего, что я рассказала ему? – вдруг покраснев, спросила она.
– Пьеру? О нет! Какой он прекрасный, – сказала княжна Марья.
– Знаешь, Мари, – вдруг сказала Наташа с шаловливой улыбкой, которой давно не видала княжна Марья на ее лице. – Он сделался какой то чистый, гладкий, свежий; точно из бани, ты понимаешь? – морально из бани. Правда?
– Да, – сказала княжна Марья, – он много выиграл.
– И сюртучок коротенький, и стриженые волосы; точно, ну точно из бани… папа, бывало…
– Я понимаю, что он (князь Андрей) никого так не любил, как его, – сказала княжна Марья.
– Да, и он особенный от него. Говорят, что дружны мужчины, когда совсем особенные. Должно быть, это правда. Правда, он совсем на него не похож ничем?
– Да, и чудесный.
– Ну, прощай, – отвечала Наташа. И та же шаловливая улыбка, как бы забывшись, долго оставалась на ее лице.


Пьер долго не мог заснуть в этот день; он взад и вперед ходил по комнате, то нахмурившись, вдумываясь во что то трудное, вдруг пожимая плечами и вздрагивая, то счастливо улыбаясь.
Он думал о князе Андрее, о Наташе, об их любви, и то ревновал ее к прошедшему, то упрекал, то прощал себя за это. Было уже шесть часов утра, а он все ходил по комнате.
«Ну что ж делать. Уж если нельзя без этого! Что ж делать! Значит, так надо», – сказал он себе и, поспешно раздевшись, лег в постель, счастливый и взволнованный, но без сомнений и нерешительностей.
«Надо, как ни странно, как ни невозможно это счастье, – надо сделать все для того, чтобы быть с ней мужем и женой», – сказал он себе.
Пьер еще за несколько дней перед этим назначил в пятницу день своего отъезда в Петербург. Когда он проснулся, в четверг, Савельич пришел к нему за приказаниями об укладке вещей в дорогу.
«Как в Петербург? Что такое Петербург? Кто в Петербурге? – невольно, хотя и про себя, спросил он. – Да, что то такое давно, давно, еще прежде, чем это случилось, я зачем то собирался ехать в Петербург, – вспомнил он. – Отчего же? я и поеду, может быть. Какой он добрый, внимательный, как все помнит! – подумал он, глядя на старое лицо Савельича. – И какая улыбка приятная!» – подумал он.
– Что ж, все не хочешь на волю, Савельич? – спросил Пьер.
– Зачем мне, ваше сиятельство, воля? При покойном графе, царство небесное, жили и при вас обиды не видим.
– Ну, а дети?
– И дети проживут, ваше сиятельство: за такими господами жить можно.
– Ну, а наследники мои? – сказал Пьер. – Вдруг я женюсь… Ведь может случиться, – прибавил он с невольной улыбкой.
– И осмеливаюсь доложить: хорошее дело, ваше сиятельство.
«Как он думает это легко, – подумал Пьер. – Он не знает, как это страшно, как опасно. Слишком рано или слишком поздно… Страшно!»
– Как же изволите приказать? Завтра изволите ехать? – спросил Савельич.
– Нет; я немножко отложу. Я тогда скажу. Ты меня извини за хлопоты, – сказал Пьер и, глядя на улыбку Савельича, подумал: «Как странно, однако, что он не знает, что теперь нет никакого Петербурга и что прежде всего надо, чтоб решилось то. Впрочем, он, верно, знает, но только притворяется. Поговорить с ним? Как он думает? – подумал Пьер. – Нет, после когда нибудь».
За завтраком Пьер сообщил княжне, что он был вчера у княжны Марьи и застал там, – можете себе представить кого? – Натали Ростову.
Княжна сделала вид, что она в этом известии не видит ничего более необыкновенного, как в том, что Пьер видел Анну Семеновну.
– Вы ее знаете? – спросил Пьер.
– Я видела княжну, – отвечала она. – Я слышала, что ее сватали за молодого Ростова. Это было бы очень хорошо для Ростовых; говорят, они совсем разорились.
– Нет, Ростову вы знаете?
– Слышала тогда только про эту историю. Очень жалко.
«Нет, она не понимает или притворяется, – подумал Пьер. – Лучше тоже не говорить ей».
Княжна также приготавливала провизию на дорогу Пьеру.
«Как они добры все, – думал Пьер, – что они теперь, когда уж наверное им это не может быть более интересно, занимаются всем этим. И все для меня; вот что удивительно».
В этот же день к Пьеру приехал полицеймейстер с предложением прислать доверенного в Грановитую палату для приема вещей, раздаваемых нынче владельцам.
«Вот и этот тоже, – думал Пьер, глядя в лицо полицеймейстера, – какой славный, красивый офицер и как добр! Теперь занимается такими пустяками. А еще говорят, что он не честен и пользуется. Какой вздор! А впрочем, отчего же ему и не пользоваться? Он так и воспитан. И все так делают. А такое приятное, доброе лицо, и улыбается, глядя на меня».
Пьер поехал обедать к княжне Марье.
Проезжая по улицам между пожарищами домов, он удивлялся красоте этих развалин. Печные трубы домов, отвалившиеся стены, живописно напоминая Рейн и Колизей, тянулись, скрывая друг друга, по обгорелым кварталам. Встречавшиеся извозчики и ездоки, плотники, рубившие срубы, торговки и лавочники, все с веселыми, сияющими лицами, взглядывали на Пьера и говорили как будто: «А, вот он! Посмотрим, что выйдет из этого».
При входе в дом княжны Марьи на Пьера нашло сомнение в справедливости того, что он был здесь вчера, виделся с Наташей и говорил с ней. «Может быть, это я выдумал. Может быть, я войду и никого не увижу». Но не успел он вступить в комнату, как уже во всем существе своем, по мгновенному лишению своей свободы, он почувствовал ее присутствие. Она была в том же черном платье с мягкими складками и так же причесана, как и вчера, но она была совсем другая. Если б она была такою вчера, когда он вошел в комнату, он бы не мог ни на мгновение не узнать ее.
Она была такою же, какою он знал ее почти ребенком и потом невестой князя Андрея. Веселый вопросительный блеск светился в ее глазах; на лице было ласковое и странно шаловливое выражение.
Пьер обедал и просидел бы весь вечер; но княжна Марья ехала ко всенощной, и Пьер уехал с ними вместе.
На другой день Пьер приехал рано, обедал и просидел весь вечер. Несмотря на то, что княжна Марья и Наташа были очевидно рады гостю; несмотря на то, что весь интерес жизни Пьера сосредоточивался теперь в этом доме, к вечеру они всё переговорили, и разговор переходил беспрестанно с одного ничтожного предмета на другой и часто прерывался. Пьер засиделся в этот вечер так поздно, что княжна Марья и Наташа переглядывались между собою, очевидно ожидая, скоро ли он уйдет. Пьер видел это и не мог уйти. Ему становилось тяжело, неловко, но он все сидел, потому что не мог подняться и уйти.
Княжна Марья, не предвидя этому конца, первая встала и, жалуясь на мигрень, стала прощаться.
– Так вы завтра едете в Петербург? – сказала ока.
– Нет, я не еду, – с удивлением и как будто обидясь, поспешно сказал Пьер. – Да нет, в Петербург? Завтра; только я не прощаюсь. Я заеду за комиссиями, – сказал он, стоя перед княжной Марьей, краснея и не уходя.
Наташа подала ему руку и вышла. Княжна Марья, напротив, вместо того чтобы уйти, опустилась в кресло и своим лучистым, глубоким взглядом строго и внимательно посмотрела на Пьера. Усталость, которую она очевидно выказывала перед этим, теперь совсем прошла. Она тяжело и продолжительно вздохнула, как будто приготавливаясь к длинному разговору.
Все смущение и неловкость Пьера, при удалении Наташи, мгновенно исчезли и заменились взволнованным оживлением. Он быстро придвинул кресло совсем близко к княжне Марье.
– Да, я и хотел сказать вам, – сказал он, отвечая, как на слова, на ее взгляд. – Княжна, помогите мне. Что мне делать? Могу я надеяться? Княжна, друг мой, выслушайте меня. Я все знаю. Я знаю, что я не стою ее; я знаю, что теперь невозможно говорить об этом. Но я хочу быть братом ей. Нет, я не хочу.. я не могу…


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=Прохибитин&oldid=79605370»