Талидомид

Талидомид (Thalidomide)
Химическое соединение
ИЮПАК	(±)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил) изоиндол-1,3-дион
Брутто-формула	C13H10N2O4
CAS	[www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=50-35-1&rn=1 50-35-1]
PubChem	[pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=5426 5426]
Классификация
Фарм. группа	Седативные средства
АТХ	[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L04AX02 L04AX02]
Лекарственные формы

Талидомид — седативное снотворное лекарственное средство, получившее широкую известность из-за своей тератогенности, после того, как было установлено, что в период с 1956 по 1962 годы в ряде стран мира родилось по разным подсчётам от 8000 до 12 000 детей с врождёнными уродствами, обусловленными тем, что матери принимали препараты талидомида во время беременности. Талидомидовая трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств, ужесточив требования к лицензируемым препаратам.

Был допущен FDA для лечения проказы, однако Всемирная организация здравоохранения не рекомендует применять его для этой цели из-за возможных злоупотреблений.

Свойства

По физическим свойствам талидомид представляет собой белый кристаллический порошок, без вкуса и запаха. Он нерастворим в эфире и бензине, плохо растворим в воде, метаноле, этаноле и уксусной кислоте. Талидомид является производным глутаминовой кислоты, его молекула состоит из двух компонентов — фталимида и глутаримида. Температура плавления талидомида 271 °С. Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего.

История

Разработка и появление на рынке

В 1954 году немецкая фармацевтическая компания Chemie Grünenthal проводила исследования с целью разработать недорогой способ производства антибиотиков из пептидов. В ходе исследований работниками компании был получен препарат, названный ими талидомид (Thalidomid), после чего начались изучения его свойств для определения сферы его применения.

Изначально талидомид предполагалось использовать как противосудорожное средство, однако первые опыты на животных показали, что подобными свойствами новый препарат не обладает. Однако было обнаружено, что передозировка препарата не убивала подопытных животных, что дало основание считать препарат безвредным.

В 1955 году Chemie Grünenthal неофициально выслала бесплатные образцы препарата разным докторам ФРГ и Швейцарии.

Люди, принимавшие препарат, отметили, что, хоть он и не проявляет противосудорожных свойств, он оказывает успокаивающий и снотворный эффект. Принимавшие препарат люди рассказывали, что они испытали глубокий «естественный» сон, длящийся всю ночь.

Действие препарата впечатлило многих терапевтов, безопасное успокаивающее и снотворное средство выделялось на фоне существующих снотворных препаратов. Безопасность передозировки (случайной или при попытке суицида) препарата особо отмечалась в дальнейшем при продвижении этого продукта на рынке.

Несмотря на то, что препарат оказывал на людей подобное воздействие, для его лицензирования необходимо было показать эффективность его действия. Однако на животных препарат седативного воздействия не оказывал, поэтому представителям компании Chemie Grünenthal для демонстрации пришлось изготовить особую клетку, которая служила для измерения малейших движений подопытных животных. Таким образом представители Chemie Grünenthal сумели убедить комиссию, что, несмотря на то, что мыши после приёма препарата бодрствовали, их движения замедлялись в большей степени, чем у животных, которым ввели другие седативные средства. Основной акцент при демонстрации представители компании делали на то, что препарат абсолютно безопасен, что и позволило получить лицензию на производство и распространение препарата.

В 1957 году препарат был официально выпущен в продажу в ФРГ компанией Chemie Grünenthal (сейчас Grünenthal GmbH) под названием Contergan, в апреле 1958 года в Великобритании его выпустила фирма Distillers Company под названием Distaval. Кроме того, талидомид поставлялся на рынок в составе лекарственных средств для самых разных случаев, например, Asmaval — против астмы, Tensival — против повышенного кровяного давления, Valgraine — против мигрени. Всего Талидомид поступил в продажу в 46 странах Европы, Скандинавии, Азии, Африки, Южной Америки, где он выпускался под 37 разными названиями. Никаких дополнительных независимых исследований препарата ни в одной стране не проводилось.

В августе 1958 года от компании Grünenthal кому-то поступило письмо, в котором отмечалось, что «талидомид — лучшее лекарство для беременных и кормящих матерей». Этот пункт почти сразу же был отражён в рекламе средства в Великобритании компанией Distiller, несмотря на то, что исследования влияния препарата на плод не проводились ни немецкой компанией Grünenthal, ни английской Distiller. Талидомид стал успешно применяться для устранения неприятных симптомов, связанных с беременностью, таких, как бессонница, беспокойство, утренняя тошнота.

Начиная с 1959 года, компания Grünenthal начала получать письма с сообщениями о периферическом неврите и других побочных эффектах от применения препарата. Появились мнения о том, что препарат следует продавать только по назначению врача. Несмотря на это, талидомид продолжал держать лидирующие позиции по продажам и в некоторых странах отставал по уровню продаж только от аспирина. Политика компании заключалась в отрицании связи препарата Contergan с периферическим невритом, и Grünenthal упорно сопротивлялась попыткам ограничить продажи препарата.

8 сентября 1960 года в США Richardson-Merrell Company представила талидомид на рассмотрение Управления контроля качества продуктов и лекарств США под названием Kevadon. Американские законы того времени для лицензирования лекарственного препарата требовали только безопасности его применения. Эти же законы допускали клиническое пробное применение лекарственного препарата до его лицензирования, что позволило компании Richardson-Merrell распространить более 2 500 000 таблеток 20 тысячам пациентов посредством 1267 терапевтов. Препарат был одобрен большинством врачей, которые сочли его безопасным и полезным, что они отразили в своих отчётах. Однако доктор Фрэнсис О. Келси, назначенная FDA для контроля над лицензированием препарата, оказалась не впечатлена результатами этого теста. Одним из основных факторов, повлиявших на решение Келси, было то, что компания Richardson-Merrell знала о риске развития невритов, но умолчала об этом в рапорте для FDA. Фрэнсис О. Келси, несмотря на серьёзное давление со стороны Richardson-Merrell, не одобрила препарат Kevadon, и он не поступил на рынок США.

К 1961 году талидомид стал самым продаваемым седативным средством в ФРГ.

Трагедия

25 декабря 1956 года в городе Штольберг в семье сотрудника Chemie Grünenthal родилась дочь без ушей. Этот сотрудник давал своей беременной жене ещё не выпущенный официально талидомид, который он взял на работе. В то время связи между приёмом препарата и пороком развития плода никто не усматривал, появление детей с врождёнными физическими дефектами неоднократно наблюдалось и ранее. Однако после поступления талидомида на рынок число рождающихся детей с врождёнными уродствами резко возросло. В 1961 году немецкий врач-педиатр Ганс-Рудольф Видеманн (нем. Hans-Rudolf Wiedemann) обратил внимание общественности на эту проблему, охарактеризовав её как эпидемию.

В конце 1961 года, почти в одно время, профессор Ленц (нем. W. Lenz) в Германии и доктор Макбрайд (англ. McBride) в Австралии выявили связь между возросшим числом врождённых пороков у новорожденных и тем фактом, что матери этих детей принимали талидомид на ранних сроках беременности.

16 ноября 1961 года Ленц сообщил о своих подозрениях в компанию Chemie Grünenthal по телефону. 18 ноября в газете Welt am Sonntag было опубликовано его письмо, в котором он описал более 150 случаев врождённых пороков у новорождённых и связал их с приёмом матерями талидомида на ранних стадиях. 26 ноября под давлением прессы и немецких властей Chemie Grünenthal начала отзыв талидомида с рынка ФРГ, уведомив Richardson-Merrell, продукция которой успела распространиться на территории Южной Америки. При этом компания Chemie Grünenthal продолжала отрицать связь эпидемии с выпускаемым ей препаратом.

2 декабря Distillers объявила об отзыве препарата с рынков в открытом письме, опубликованном в английских журналах The Lancet и the British Medical Journal.

В декабре 1961 года в журнале The Lancet было опубликовано письмо Уильяма Макбрайда, в котором он также описал свои наблюдения относительно связи талидомида с врождёнными пороками у младенцев. После этого препарат начали убирать с прилавков в остальных странах. Подтверждения словам Ленца и Макбрайда стали поступать из разных стран, ситуация получила широкую огласку в газетах, по радио и на телевидении, однако, несмотря на это, препарат был доступен для покупки в некоторых аптеках и спустя полгода после первых сообщений. В Италии и Японии препарат продавался и спустя 9 месяцев после огласки.

В начале 1962 года Ленц сделал предположение, что, начиная с 1959 года, в ФРГ родилось порядка 2000—3000 детей-жертв талидомида. Всего, по различным оценкам, в результате применения талидомида порядка 40 000 человек получили периферический неврит, от 8000 до 12 000 новорождённых родились с физическими уродствами, из них лишь около 5000 не погибли в раннем возрасте, оставшись инвалидами на всю жизнь.

Судебное разбирательство

Федеративная Республика Германия (ФРГ)

Начиная с конца 1961 года, в прокуратуру Ахена начали поступать первые обвинения в адрес Chemie Grünenthal, и только к 1968 году были окончательно подготовлены материалы дела на 972 страницах. 27 мая 1968 года начался судебный процесс, ответчиками в котором являлись семь представителей компании Chemie Grünenthal, которые обвинялись в том, что допустили на рынок опасный медицинский препарат, не прошедший должной проверки и повлёкший за собой телесный ущерб у значительного числа детей. Также компания обвинялась в том, что не только не отреагировала должным образом на поступающие негативные отзывы о препарате, но и прилагала усилия к замалчиванию этой информации.

18 декабря 1970 года состоялось последнее заседание суда по этому делу, на котором было принято решение о закрытии дела в связи с предложенным 10 апреля 1970 года компанией Chemie Grünenthal обязательством выплатить компенсацию в 100 000 000 немецких марок детям, пострадавшим от действия талидомида. Суд постановил, что, учитывая всю систему производства и распространения лекарственных препаратов, подобное могло произойти с любой фармацевтической компанией, и первоочередной задачей является изменение существующей системы, а не сваливание вины за трагедию на нескольких человек.

17 декабря 1971 года Министерство здравоохранения ФРГ основало фонд Hilfswerk für behinderte Kinder, в задачу которого входила выплата компенсаций пострадавшим от действия талидомида. Выплаты начались в 1972 году и поначалу были достаточно малы — порядка 10 000 немецких марок, однако позже они увеличились, достигнув размера 100 000—180 000 немецких марок. Размер выплаты конкретному ребёнку зависел от степени нанесённого препаратом ущерба. Ежемесячные выплаты на ребёнка составляли 100—450 немецких марок, позже сумма ежемесячного платежа пересчитывалась и увеличивалась несколько раз (в 1976, 1977, 1980 и 1991 году). Всего к началу 1992 года в качестве компенсации из фонда было выплачено порядка 538 000 000 немецких марок, компенсацию получили 2866 человек. Эти выплаты, в отличие от выплат Chemie Grünenthal, касались только жителей ФРГ.

Великобритания

В период с 1962 по 1966 год 70 родителей и опекунов детей, пострадавших от талидомида, подали исковые заявления против Distillers с обвинениями в халатности и выдвинули требования о возмещении ущерба. Кроме того, был подан ряд исков от людей, утверждавших, что получили периферический неврит, являющийся побочным эффектом от действия талидомида. Компания начала переговоры с целью разрешить вопросы по исковым заявлениям без доведения дел до суда. В 1968 году было урегулировано, в частности, 65 дел из 70, касающихся детей. Родителям или опекунам детей предлагалось отозвать иск о небрежности, в обмен на получение 40 % от суммы, которую они могли получить в случае успешного завершения судебного процесса. Таким образом, в 1968 году было отозвано 58 исков, за которые компания выплатила 1 000 000 фунтов стерлингов. После того, как суд разрешил подачу исков по этому делу, в том числе и по истечении определяемого законодательством трёхлетнего срока, начали поступать новые иски, из которых к 1971 году неурегулированными осталось 389. По всем этим искам компания Distillers пыталась договориться с истцами, не доводя дело до суда. Кроме того, было создано два списка истцов: список X — те, кто мог доказать, что являются жертвой талидомида, и список Y — те, кто не смог привести убедительных доказательств.

В 1971 году Distillers объявила решение об учреждении трастового фонда для помощи детям с врождёнными физическими недостатками, и к сентябрю проект фонда размером 3 250 000 фунтов стерлингов был готов. Проект предусматривал выплату этой суммы в качестве компенсации в течение десяти лет (не считая той компенсации, которая была выплачена по искам в пользу детей категории X отдельно).

24 сентября 1972 года в газете «Санди Таймс» (англ. The Sunday Times) появилась статья «Наши талидомидные дети — причина национального позора», в которой рассматривались предпринимаемые компанией Distillers шаги по урегулированию ситуации, и указывалось на то, что предлагаемая компенсация не может быть сопоставима с ущербом, нанесенным английским семьям. Кроме того, в статье было указано, что размер компенсации в 3 250 000 фунтов стерлингов, по сравнению с годовым оборотом компании 64,8 миллионов фунтов стерлингов и активами в 421 миллион, ничтожно мал. Статья вызвала широкий резонанс, в СМИ поднялась волна интереса к этой теме, в связи с чем Distillers увеличила предполагаемый размер фонда до 5 000 000 фунтов стерлингов.

Кроме того, представители Distillers обратились к Генеральному прокурору, заявив, что эта статья, а также прочие упоминания обстоятельств этого дела в прессе являются проявлением неуважения к суду, так как дело ещё не закончено, и подобные публикации способны подтолкнуть судей к принятию предвзятого решения. В ноябре 1972 года Верховный Суд по иску Генерального прокурора выдал официальный запрет на эти публикации. Компания Times Newspapers Ltd подала апелляцию, найдя запрет на выполнение прямых обязанностей журналистов несправедливым. Апелляционный суд отменил решение Верховного Суда, но 18 июля 1973 года Палата Лордов возобновила запрет на публикации, и он действовал до 23 июня 1976 года.

Однако давление со стороны общественности не прекращалось, и в декабре 1972 года компания предложила новый проект трастового фонда в размере 20 000 000 фунтов стерлингов, предусматривающий выплаты в течение 7 лет.

10 августа 1973 года был основан фонд Thalidomide Children’s Trust, в задачу которого входила поддержка детей-инвалидов, чьи матери принимали талидомид на ранних сроках беременности. Правительство Великобритании освободило выплаты детям-жертвам талидомидовой трагедии от налогообложения.

Так как значительная часть исков была отозвана в связи с договорённостью о выплате компенсаций, уголовного дела не возбуждалось и ответственности за случившееся никто из представителей Distillers не понёс.

Другие страны

В Японии реализацией талидомида занималась компания Dainippon Pharmaceutical Company. Она окончательно отозвала свои препараты, содержащие талидомид (Isomin и Proban-M), с рынка только 13 сентября 1962 года, то есть почти через 10 месяцев после того, как Contergan был отозван в Германии. Жертвами талидомида в Японии стало 309 детей. В ходе судебного разбирательства, в котором была задействована Dainippon и Министерство здравоохранения Японии, 26 октября 1974 года было достигнуто соглашение о выплате денежных компенсаций семьям, в которых родились дети с отклонениями, вызванными действием талидомида. По оценке доктора Ленца, принимавшего непосредственное участие в судебном разбирательстве, выплаты, полученные японскими детьми, были «значительно выше, чем выплаты в других странах».

В других странах были организованы аналогичные фонды. Единственная страна, где такого фонда не было — Италия.

В США история с талидомидом также стала поводом для пересмотра и ужесточения требований к лицензированию лекарственных препаратов, в результате чего в закон «О продуктах питания, лекарствах и косметических средствах» (англ. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) в 1962 году было добавлено требование предъявления доказательств эффективности лицензируемого товара.

Возвращение на рынок

В 1964 году в Иерусалимском госпитале Хадасса Яков Шескин искал препарат, способный помочь смертельно больному пациенту, страдающему от тяжёлых воспалительных процессов, вызванных проказой. Среди больничных запасов он обнаружил талидомид. Доктор знал о том, что препарат запрещён, но, поскольку больной страдал от невыносимой боли, не мог нормально спать несколько недель и был фактически обречён, Шескин решил дать этот препарат больному. После 20 часов сна больной смог впервые сам встать на ноги, а после последующего приёма талидомида его здоровье начало улучшаться. Такой же эффект от приема препарата наблюдался и у шести других пациентов со сходными симптомами. Позже доктор провёл ряд исследований в Венесуэле, результаты которых показали, что из 173 пациентов, принимавших препарат, полностью излечились 92 %. Дальнейшие исследования Всемирной организации здравоохранения на 4552 больных проказой пациентов показали 99 % улучшений состояния здоровья. Таким образом, появились предпосылки для возвращения препарата на рынок.

Американский учёный-цитолог Джуда Фолкман одним из первых предположил, что для остановки развития злокачественной опухоли в организме необходимо прежде всего подавить её кровоснабжение. Долгое время учёный работал над созданием эффективного перорального препарата, подавляющего ангиогенез.

Профессор-офтальмолог Роберт Д’Амато (Robert D’Amato), работавший с 1992 по 1994 год в лаборатории Фолкмана в Гарвардском университете, предположил, что тератогенность талидомида связана с его антиангиогенными свойствами. В ходе испытаний на цыплятах и кроликах талидомид проявил себя как препарат, способный значительно снизить ангиогенез, что дало основания для рассмотрения возможности применения препарата в лечении тяжёлых онкологических заболеваний.

В 1997 году профессор Барт Барлоджи (Bart Barlogie) проверил, насколько талидомид эффективен против злокачественных опухолей. Он дал талидомид 169 пациентам Арканзасского Центра исследования рака, которым не помогала химиотерапия и пересадка костного мозга. У большинства пациентов замедлилось развитие злокачественных опухолей, через 18 месяцев после начала исследований половина этих пациентов были ещё живы, вопреки обычной статистике. После двухлетнего изучения препарата в 1999 году Барлоджи сделал официальное заявление о том, что талидомид способен помочь даже тем больным множественной миеломой, на которых не действуют стандартные методы лечения.

В 1990-е исследованиями талидомида начали активно заниматься учёные лаборатории американского профессора Джиллы Каплан (Gilla Kaplan) совместно с доктором Дэвидом Стирлингом (David Stirling). Было установлено, что талидомид и открытые в ходе его изучения аналоги могут эффективно использоваться в лечении многих тяжелых заболеваний, в том числе туберкулёза и СПИДа.

16 июля 1998 года FDA утвердило талидомид в качестве лекарства для лечения проказы. Так как после талидомидовой эпидемии FDA ввело дополнительные условия лицензирования лекарственных препаратов, производителям пришлось разработать сложную систему безопасности и обучения, включающую в себя строгий контроль за прописывающими препарат врачами и пациентами. В частности, пациентам вменяется в обязанность использовать максимально усиленную контрацепцию и запрещается быть донорами крови и спермы.

Негативное воздействие талидомида на организм

Тератогенное воздействие

Талидомид представляет наибольшую опасность на ранних стадиях беременности. Критический период для плода — 34—50 дней после последней менструации у женщины (от 20 до 36 дней после зачатия). Вероятность появления ребёнка с физическими деформациями появляется после приёма всего одной таблетки талидомида в этот промежуток времени.

Повреждения плода, вызванные талидомидом, касаются самых разнообразных частей тела. Среди наиболее распространённых внешних проявления выделяются дефекты или отсутствие верхних или нижних конечностей, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влияет на формирование внутренних органов, разрушительным образом действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы, а также может приводить в отдельных случаях к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом. Дефекты конечностей носят названия фокомелия и амелия (дословный перевод с латинского языка это «тюленья конечность» и «отсутствие конечности» соответственно), которые проявляются в виде некоего подобия тюленьих ласт вместо конечности или практически полного их отсутствия.

Согласно собранным Ленцем данным, около 40 % новорождённых, подвергшихся воздействию препарата на стадии развития плода, умерли до своего первого дня рождения. Некоторые разрушительные воздействия (в частности, касающиеся половой системы ребёнка) могут проявиться только через много лет после рождения и могут быть выявлены только в результате тщательного анализа.

Механизм тератогенного воздействия

Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.

Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.

Другие побочные эффекты

Кроме воздействия на плод, приём талидомида может негативно влиять и на принимающего препарат человека. К побочным явлениям могут относиться слабость, головная боль, сонливость, головокружение, нарушения менструального цикла у женщин, повышение температуры. В некоторых случаях приём талидомида может приводить к развитию периферического неврита.

Применение в современной медицине

В настоящее время талидомид применяется для лечения проказы, множественной миеломы и других серьёзных онкологических заболеваний. Применение препарата регулируется программой Pharmion Risk Management Program (PRMP).

Ссылки

• На Викискладе есть медиафайлы по теме Талидомид
• [www.e-apteka.ru/mednews/Thalidomide.asp Рак крови в перспективе будет лечиться талидомидом]
• [drugsafetysite.com/thalidomide Thalidomid Drugs in Pregnancy and Lactation]  (англ.)
• [www.k-faktor.com/thalidomide/ Thalidomide — Annotated List of Links]  (англ.)
• [www.who.int/entity/medicines/publications/newsletter/en/news2003_2.pdf WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 2, 2003 — See page 11, Feature Article]  (англ.)
• [www.bbc.co.uk/insideout/southwest/series7/thalidomide.shtml The Return of Thalidomide]  (англ.)
• [www.thalidomideuk.com Thalidomide UK]  (англ.)

Отрывок, характеризующий Талидомид

Немного впереди их шел насквозь промокший мужичок проводник, в сером кафтане и белом колпаке.
Немного сзади, на худой, тонкой киргизской лошаденке с огромным хвостом и гривой и с продранными в кровь губами, ехал молодой офицер в синей французской шинели.
Рядом с ним ехал гусар, везя за собой на крупе лошади мальчика в французском оборванном мундире и синем колпаке. Мальчик держался красными от холода руками за гусара, пошевеливал, стараясь согреть их, свои босые ноги, и, подняв брови, удивленно оглядывался вокруг себя. Это был взятый утром французский барабанщик.
Сзади, по три, по четыре, по узкой, раскиснувшей и изъезженной лесной дороге, тянулись гусары, потом казаки, кто в бурке, кто во французской шинели, кто в попоне, накинутой на голову. Лошади, и рыжие и гнедые, все казались вороными от струившегося с них дождя. Шеи лошадей казались странно тонкими от смокшихся грив. От лошадей поднимался пар. И одежды, и седла, и поводья – все было мокро, склизко и раскисло, так же как и земля, и опавшие листья, которыми была уложена дорога. Люди сидели нахохлившись, стараясь не шевелиться, чтобы отогревать ту воду, которая пролилась до тела, и не пропускать новую холодную, подтекавшую под сиденья, колени и за шеи. В середине вытянувшихся казаков две фуры на французских и подпряженных в седлах казачьих лошадях громыхали по пням и сучьям и бурчали по наполненным водою колеям дороги.
Лошадь Денисова, обходя лужу, которая была на дороге, потянулась в сторону и толканула его коленкой о дерево.
– Э, чег'т! – злобно вскрикнул Денисов и, оскаливая зубы, плетью раза три ударил лошадь, забрызгав себя и товарищей грязью. Денисов был не в духе: и от дождя и от голода (с утра никто ничего не ел), и главное оттого, что от Долохова до сих пор не было известий и посланный взять языка не возвращался.
«Едва ли выйдет другой такой случай, как нынче, напасть на транспорт. Одному нападать слишком рискованно, а отложить до другого дня – из под носа захватит добычу кто нибудь из больших партизанов», – думал Денисов, беспрестанно взглядывая вперед, думая увидать ожидаемого посланного от Долохова.
Выехав на просеку, по которой видно было далеко направо, Денисов остановился.
– Едет кто то, – сказал он.
Эсаул посмотрел по направлению, указываемому Денисовым.
– Едут двое – офицер и казак. Только не предположительно, чтобы был сам подполковник, – сказал эсаул, любивший употреблять неизвестные казакам слова.
Ехавшие, спустившись под гору, скрылись из вида и через несколько минут опять показались. Впереди усталым галопом, погоняя нагайкой, ехал офицер – растрепанный, насквозь промокший и с взбившимися выше колен панталонами. За ним, стоя на стременах, рысил казак. Офицер этот, очень молоденький мальчик, с широким румяным лицом и быстрыми, веселыми глазами, подскакал к Денисову и подал ему промокший конверт.
– От генерала, – сказал офицер, – извините, что не совсем сухо…
Денисов, нахмурившись, взял конверт и стал распечатывать.
– Вот говорили всё, что опасно, опасно, – сказал офицер, обращаясь к эсаулу, в то время как Денисов читал поданный ему конверт. – Впрочем, мы с Комаровым, – он указал на казака, – приготовились. У нас по два писто… А это что ж? – спросил он, увидав французского барабанщика, – пленный? Вы уже в сраженье были? Можно с ним поговорить?
– Ростов! Петя! – крикнул в это время Денисов, пробежав поданный ему конверт. – Да как же ты не сказал, кто ты? – И Денисов с улыбкой, обернувшись, протянул руку офицеру.
Офицер этот был Петя Ростов.
Во всю дорогу Петя приготавливался к тому, как он, как следует большому и офицеру, не намекая на прежнее знакомство, будет держать себя с Денисовым. Но как только Денисов улыбнулся ему, Петя тотчас же просиял, покраснел от радости и, забыв приготовленную официальность, начал рассказывать о том, как он проехал мимо французов, и как он рад, что ему дано такое поручение, и что он был уже в сражении под Вязьмой, и что там отличился один гусар.
– Ну, я г'ад тебя видеть, – перебил его Денисов, и лицо его приняло опять озабоченное выражение.
– Михаил Феоклитыч, – обратился он к эсаулу, – ведь это опять от немца. Он пг'и нем состоит. – И Денисов рассказал эсаулу, что содержание бумаги, привезенной сейчас, состояло в повторенном требовании от генерала немца присоединиться для нападения на транспорт. – Ежели мы его завтг'а не возьмем, они у нас из под носа выг'вут, – заключил он.
В то время как Денисов говорил с эсаулом, Петя, сконфуженный холодным тоном Денисова и предполагая, что причиной этого тона было положение его панталон, так, чтобы никто этого не заметил, под шинелью поправлял взбившиеся панталоны, стараясь иметь вид как можно воинственнее.
– Будет какое нибудь приказание от вашего высокоблагородия? – сказал он Денисову, приставляя руку к козырьку и опять возвращаясь к игре в адъютанта и генерала, к которой он приготовился, – или должен я оставаться при вашем высокоблагородии?
– Приказания?.. – задумчиво сказал Денисов. – Да ты можешь ли остаться до завтрашнего дня?
– Ах, пожалуйста… Можно мне при вас остаться? – вскрикнул Петя.
– Да как тебе именно велено от генег'ала – сейчас вег'нуться? – спросил Денисов. Петя покраснел.
– Да он ничего не велел. Я думаю, можно? – сказал он вопросительно.
– Ну, ладно, – сказал Денисов. И, обратившись к своим подчиненным, он сделал распоряжения о том, чтоб партия шла к назначенному у караулки в лесу месту отдыха и чтобы офицер на киргизской лошади (офицер этот исполнял должность адъютанта) ехал отыскивать Долохова, узнать, где он и придет ли он вечером. Сам же Денисов с эсаулом и Петей намеревался подъехать к опушке леса, выходившей к Шамшеву, с тем, чтобы взглянуть на то место расположения французов, на которое должно было быть направлено завтрашнее нападение.
– Ну, бог'ода, – обратился он к мужику проводнику, – веди к Шамшеву.
Денисов, Петя и эсаул, сопутствуемые несколькими казаками и гусаром, который вез пленного, поехали влево через овраг, к опушке леса.


Дождик прошел, только падал туман и капли воды с веток деревьев. Денисов, эсаул и Петя молча ехали за мужиком в колпаке, который, легко и беззвучно ступая своими вывернутыми в лаптях ногами по кореньям и мокрым листьям, вел их к опушке леса.
Выйдя на изволок, мужик приостановился, огляделся и направился к редевшей стене деревьев. У большого дуба, еще не скинувшего листа, он остановился и таинственно поманил к себе рукою.
Денисов и Петя подъехали к нему. С того места, на котором остановился мужик, были видны французы. Сейчас за лесом шло вниз полубугром яровое поле. Вправо, через крутой овраг, виднелась небольшая деревушка и барский домик с разваленными крышами. В этой деревушке и в барском доме, и по всему бугру, в саду, у колодцев и пруда, и по всей дороге в гору от моста к деревне, не более как в двухстах саженях расстояния, виднелись в колеблющемся тумане толпы народа. Слышны были явственно их нерусские крики на выдиравшихся в гору лошадей в повозках и призывы друг другу.
– Пленного дайте сюда, – негромко сказал Денисоп, не спуская глаз с французов.
Казак слез с лошади, снял мальчика и вместе с ним подошел к Денисову. Денисов, указывая на французов, спрашивал, какие и какие это были войска. Мальчик, засунув свои озябшие руки в карманы и подняв брови, испуганно смотрел на Денисова и, несмотря на видимое желание сказать все, что он знал, путался в своих ответах и только подтверждал то, что спрашивал Денисов. Денисов, нахмурившись, отвернулся от него и обратился к эсаулу, сообщая ему свои соображения.
Петя, быстрыми движениями поворачивая голову, оглядывался то на барабанщика, то на Денисова, то на эсаула, то на французов в деревне и на дороге, стараясь не пропустить чего нибудь важного.
– Пг'идет, не пг'идет Долохов, надо бг'ать!.. А? – сказал Денисов, весело блеснув глазами.
– Место удобное, – сказал эсаул.
– Пехоту низом пошлем – болотами, – продолжал Денисов, – они подлезут к саду; вы заедете с казаками оттуда, – Денисов указал на лес за деревней, – а я отсюда, с своими гусаг'ами. И по выстг'елу…
– Лощиной нельзя будет – трясина, – сказал эсаул. – Коней увязишь, надо объезжать полевее…
В то время как они вполголоса говорили таким образом, внизу, в лощине от пруда, щелкнул один выстрел, забелелся дымок, другой и послышался дружный, как будто веселый крик сотен голосов французов, бывших на полугоре. В первую минуту и Денисов и эсаул подались назад. Они были так близко, что им показалось, что они были причиной этих выстрелов и криков. Но выстрелы и крики не относились к ним. Низом, по болотам, бежал человек в чем то красном. Очевидно, по нем стреляли и на него кричали французы.
– Ведь это Тихон наш, – сказал эсаул.
– Он! он и есть!
– Эка шельма, – сказал Денисов.
– Уйдет! – щуря глаза, сказал эсаул.
Человек, которого они называли Тихоном, подбежав к речке, бултыхнулся в нее так, что брызги полетели, и, скрывшись на мгновенье, весь черный от воды, выбрался на четвереньках и побежал дальше. Французы, бежавшие за ним, остановились.
– Ну ловок, – сказал эсаул.
– Экая бестия! – с тем же выражением досады проговорил Денисов. – И что он делал до сих пор?
– Это кто? – спросил Петя.
– Это наш пластун. Я его посылал языка взять.
– Ах, да, – сказал Петя с первого слова Денисова, кивая головой, как будто он все понял, хотя он решительно не понял ни одного слова.
Тихон Щербатый был один из самых нужных людей в партии. Он был мужик из Покровского под Гжатью. Когда, при начале своих действий, Денисов пришел в Покровское и, как всегда, призвав старосту, спросил о том, что им известно про французов, староста отвечал, как отвечали и все старосты, как бы защищаясь, что они ничего знать не знают, ведать не ведают. Но когда Денисов объяснил им, что его цель бить французов, и когда он спросил, не забредали ли к ним французы, то староста сказал, что мародеры бывали точно, но что у них в деревне только один Тишка Щербатый занимался этими делами. Денисов велел позвать к себе Тихона и, похвалив его за его деятельность, сказал при старосте несколько слов о той верности царю и отечеству и ненависти к французам, которую должны блюсти сыны отечества.
– Мы французам худого не делаем, – сказал Тихон, видимо оробев при этих словах Денисова. – Мы только так, значит, по охоте баловались с ребятами. Миродеров точно десятка два побили, а то мы худого не делали… – На другой день, когда Денисов, совершенно забыв про этого мужика, вышел из Покровского, ему доложили, что Тихон пристал к партии и просился, чтобы его при ней оставили. Денисов велел оставить его.
Тихон, сначала исправлявший черную работу раскладки костров, доставления воды, обдирания лошадей и т. п., скоро оказал большую охоту и способность к партизанской войне. Он по ночам уходил на добычу и всякий раз приносил с собой платье и оружие французское, а когда ему приказывали, то приводил и пленных. Денисов отставил Тихона от работ, стал брать его с собою в разъезды и зачислил в казаки.
Тихон не любил ездить верхом и всегда ходил пешком, никогда не отставая от кавалерии. Оружие его составляли мушкетон, который он носил больше для смеха, пика и топор, которым он владел, как волк владеет зубами, одинаково легко выбирая ими блох из шерсти и перекусывая толстые кости. Тихон одинаково верно, со всего размаха, раскалывал топором бревна и, взяв топор за обух, выстрагивал им тонкие колышки и вырезывал ложки. В партии Денисова Тихон занимал свое особенное, исключительное место. Когда надо было сделать что нибудь особенно трудное и гадкое – выворотить плечом в грязи повозку, за хвост вытащить из болота лошадь, ободрать ее, залезть в самую середину французов, пройти в день по пятьдесят верст, – все указывали, посмеиваясь, на Тихона.
– Что ему, черту, делается, меренина здоровенный, – говорили про него.
Один раз француз, которого брал Тихон, выстрелил в него из пистолета и попал ему в мякоть спины. Рана эта, от которой Тихон лечился только водкой, внутренне и наружно, была предметом самых веселых шуток во всем отряде и шуток, которым охотно поддавался Тихон.
– Что, брат, не будешь? Али скрючило? – смеялись ему казаки, и Тихон, нарочно скорчившись и делая рожи, притворяясь, что он сердится, самыми смешными ругательствами бранил французов. Случай этот имел на Тихона только то влияние, что после своей раны он редко приводил пленных.
Тихон был самый полезный и храбрый человек в партии. Никто больше его не открыл случаев нападения, никто больше его не побрал и не побил французов; и вследствие этого он был шут всех казаков, гусаров и сам охотно поддавался этому чину. Теперь Тихон был послан Денисовым, в ночь еще, в Шамшево для того, чтобы взять языка. Но, или потому, что он не удовлетворился одним французом, или потому, что он проспал ночь, он днем залез в кусты, в самую середину французов и, как видел с горы Денисов, был открыт ими.


Поговорив еще несколько времени с эсаулом о завтрашнем нападении, которое теперь, глядя на близость французов, Денисов, казалось, окончательно решил, он повернул лошадь и поехал назад.
– Ну, бг'ат, тепег'ь поедем обсушимся, – сказал он Пете.
Подъезжая к лесной караулке, Денисов остановился, вглядываясь в лес. По лесу, между деревьев, большими легкими шагами шел на длинных ногах, с длинными мотающимися руками, человек в куртке, лаптях и казанской шляпе, с ружьем через плечо и топором за поясом. Увидав Денисова, человек этот поспешно швырнул что то в куст и, сняв с отвисшими полями мокрую шляпу, подошел к начальнику. Это был Тихон. Изрытое оспой и морщинами лицо его с маленькими узкими глазами сияло самодовольным весельем. Он, высоко подняв голову и как будто удерживаясь от смеха, уставился на Денисова.
– Ну где пг'опадал? – сказал Денисов.
– Где пропадал? За французами ходил, – смело и поспешно отвечал Тихон хриплым, но певучим басом.
– Зачем же ты днем полез? Скотина! Ну что ж, не взял?..
– Взять то взял, – сказал Тихон.
– Где ж он?
– Да я его взял сперва наперво на зорьке еще, – продолжал Тихон, переставляя пошире плоские, вывернутые в лаптях ноги, – да и свел в лес. Вижу, не ладен. Думаю, дай схожу, другого поаккуратнее какого возьму.
– Ишь, шельма, так и есть, – сказал Денисов эсаулу. – Зачем же ты этого не пг'ивел?
– Да что ж его водить то, – сердито и поспешно перебил Тихон, – не гожающий. Разве я не знаю, каких вам надо?
– Эка бестия!.. Ну?..
– Пошел за другим, – продолжал Тихон, – подполоз я таким манером в лес, да и лег. – Тихон неожиданно и гибко лег на брюхо, представляя в лицах, как он это сделал. – Один и навернись, – продолжал он. – Я его таким манером и сграбь. – Тихон быстро, легко вскочил. – Пойдем, говорю, к полковнику. Как загалдит. А их тут четверо. Бросились на меня с шпажками. Я на них таким манером топором: что вы, мол, Христос с вами, – вскрикнул Тихон, размахнув руками и грозно хмурясь, выставляя грудь.
– То то мы с горы видели, как ты стречка задавал через лужи то, – сказал эсаул, суживая свои блестящие глаза.
Пете очень хотелось смеяться, но он видел, что все удерживались от смеха. Он быстро переводил глаза с лица Тихона на лицо эсаула и Денисова, не понимая того, что все это значило.
– Ты дуг'ака то не представляй, – сказал Денисов, сердито покашливая. – Зачем пег'вого не пг'ивел?
Тихон стал чесать одной рукой спину, другой голову, и вдруг вся рожа его растянулась в сияющую глупую улыбку, открывшую недостаток зуба (за что он и прозван Щербатый). Денисов улыбнулся, и Петя залился веселым смехом, к которому присоединился и сам Тихон.
– Да что, совсем несправный, – сказал Тихон. – Одежонка плохенькая на нем, куда же его водить то. Да и грубиян, ваше благородие. Как же, говорит, я сам анаральский сын, не пойду, говорит.
– Экая скотина! – сказал Денисов. – Мне расспросить надо…
– Да я его спрашивал, – сказал Тихон. – Он говорит: плохо зн аком. Наших, говорит, и много, да всё плохие; только, говорит, одна названия. Ахнете, говорит, хорошенько, всех заберете, – заключил Тихон, весело и решительно взглянув в глаза Денисова.
– Вот я те всыплю сотню гог'ячих, ты и будешь дуг'ака то ког'чить, – сказал Денисов строго.
– Да что же серчать то, – сказал Тихон, – что ж, я не видал французов ваших? Вот дай позатемняет, я табе каких хошь, хоть троих приведу.
– Ну, поедем, – сказал Денисов, и до самой караулки он ехал, сердито нахмурившись и молча.
Тихон зашел сзади, и Петя слышал, как смеялись с ним и над ним казаки о каких то сапогах, которые он бросил в куст.
Когда прошел тот овладевший им смех при словах и улыбке Тихона, и Петя понял на мгновенье, что Тихон этот убил человека, ему сделалось неловко. Он оглянулся на пленного барабанщика, и что то кольнуло его в сердце. Но эта неловкость продолжалась только одно мгновенье. Он почувствовал необходимость повыше поднять голову, подбодриться и расспросить эсаула с значительным видом о завтрашнем предприятии, с тем чтобы не быть недостойным того общества, в котором он находился.
Посланный офицер встретил Денисова на дороге с известием, что Долохов сам сейчас приедет и что с его стороны все благополучно.
Денисов вдруг повеселел и подозвал к себе Петю.
– Ну, г'асскажи ты мне пг'о себя, – сказал он.


Петя при выезде из Москвы, оставив своих родных, присоединился к своему полку и скоро после этого был взят ординарцем к генералу, командовавшему большим отрядом. Со времени своего производства в офицеры, и в особенности с поступления в действующую армию, где он участвовал в Вяземском сражении, Петя находился в постоянно счастливо возбужденном состоянии радости на то, что он большой, и в постоянно восторженной поспешности не пропустить какого нибудь случая настоящего геройства. Он был очень счастлив тем, что он видел и испытал в армии, но вместе с тем ему все казалось, что там, где его нет, там то теперь и совершается самое настоящее, геройское. И он торопился поспеть туда, где его не было.
Когда 21 го октября его генерал выразил желание послать кого нибудь в отряд Денисова, Петя так жалостно просил, чтобы послать его, что генерал не мог отказать. Но, отправляя его, генерал, поминая безумный поступок Пети в Вяземском сражении, где Петя, вместо того чтобы ехать дорогой туда, куда он был послан, поскакал в цепь под огонь французов и выстрелил там два раза из своего пистолета, – отправляя его, генерал именно запретил Пете участвовать в каких бы то ни было действиях Денисова. От этого то Петя покраснел и смешался, когда Денисов спросил, можно ли ему остаться. До выезда на опушку леса Петя считал, что ему надобно, строго исполняя свой долг, сейчас же вернуться. Но когда он увидал французов, увидал Тихона, узнал, что в ночь непременно атакуют, он, с быстротою переходов молодых людей от одного взгляда к другому, решил сам с собою, что генерал его, которого он до сих пор очень уважал, – дрянь, немец, что Денисов герой, и эсаул герой, и что Тихон герой, и что ему было бы стыдно уехать от них в трудную минуту.
Уже смеркалось, когда Денисов с Петей и эсаулом подъехали к караулке. В полутьме виднелись лошади в седлах, казаки, гусары, прилаживавшие шалашики на поляне и (чтобы не видели дыма французы) разводившие красневший огонь в лесном овраге. В сенях маленькой избушки казак, засучив рукава, рубил баранину. В самой избе были три офицера из партии Денисова, устроивавшие стол из двери. Петя снял, отдав сушить, свое мокрое платье и тотчас принялся содействовать офицерам в устройстве обеденного стола.
Через десять минут был готов стол, покрытый салфеткой. На столе была водка, ром в фляжке, белый хлеб и жареная баранина с солью.
Сидя вместе с офицерами за столом и разрывая руками, по которым текло сало, жирную душистую баранину, Петя находился в восторженном детском состоянии нежной любви ко всем людям и вследствие того уверенности в такой же любви к себе других людей.
– Так что же вы думаете, Василий Федорович, – обратился он к Денисову, – ничего, что я с вами останусь на денек? – И, не дожидаясь ответа, он сам отвечал себе: – Ведь мне велено узнать, ну вот я и узнаю… Только вы меня пустите в самую… в главную. Мне не нужно наград… А мне хочется… – Петя стиснул зубы и оглянулся, подергивая кверху поднятой головой и размахивая рукой.
– В самую главную… – повторил Денисов, улыбаясь.
– Только уж, пожалуйста, мне дайте команду совсем, чтобы я командовал, – продолжал Петя, – ну что вам стоит? Ах, вам ножик? – обратился он к офицеру, хотевшему отрезать баранины. И он подал свой складной ножик.
Офицер похвалил ножик.
– Возьмите, пожалуйста, себе. У меня много таких… – покраснев, сказал Петя. – Батюшки! Я и забыл совсем, – вдруг вскрикнул он. – У меня изюм чудесный, знаете, такой, без косточек. У нас маркитант новый – и такие прекрасные вещи. Я купил десять фунтов. Я привык что нибудь сладкое. Хотите?.. – И Петя побежал в сени к своему казаку, принес торбы, в которых было фунтов пять изюму. – Кушайте, господа, кушайте.
– А то не нужно ли вам кофейник? – обратился он к эсаулу. – Я у нашего маркитанта купил, чудесный! У него прекрасные вещи. И он честный очень. Это главное. Я вам пришлю непременно. А может быть еще, у вас вышли, обились кремни, – ведь это бывает. Я взял с собою, у меня вот тут… – он показал на торбы, – сто кремней. Я очень дешево купил. Возьмите, пожалуйста, сколько нужно, а то и все… – И вдруг, испугавшись, не заврался ли он, Петя остановился и покраснел.
Он стал вспоминать, не сделал ли он еще каких нибудь глупостей. И, перебирая воспоминания нынешнего дня, воспоминание о французе барабанщике представилось ему. «Нам то отлично, а ему каково? Куда его дели? Покормили ли его? Не обидели ли?» – подумал он. Но заметив, что он заврался о кремнях, он теперь боялся.
«Спросить бы можно, – думал он, – да скажут: сам мальчик и мальчика пожалел. Я им покажу завтра, какой я мальчик! Стыдно будет, если я спрошу? – думал Петя. – Ну, да все равно!» – и тотчас же, покраснев и испуганно глядя на офицеров, не будет ли в их лицах насмешки, он сказал:
– А можно позвать этого мальчика, что взяли в плен? дать ему чего нибудь поесть… может…
– Да, жалкий мальчишка, – сказал Денисов, видимо, не найдя ничего стыдного в этом напоминании. – Позвать его сюда. Vincent Bosse его зовут. Позвать.
– Я позову, – сказал Петя.
– Позови, позови. Жалкий мальчишка, – повторил Денисов.
Петя стоял у двери, когда Денисов сказал это. Петя пролез между офицерами и близко подошел к Денисову.
– Позвольте вас поцеловать, голубчик, – сказал он. – Ах, как отлично! как хорошо! – И, поцеловав Денисова, он побежал на двор.
– Bosse! Vincent! – прокричал Петя, остановясь у двери.
– Вам кого, сударь, надо? – сказал голос из темноты. Петя отвечал, что того мальчика француза, которого взяли нынче.
– А! Весеннего? – сказал казак.
Имя его Vincent уже переделали: казаки – в Весеннего, а мужики и солдаты – в Висеню. В обеих переделках это напоминание о весне сходилось с представлением о молоденьком мальчике.
– Он там у костра грелся. Эй, Висеня! Висеня! Весенний! – послышались в темноте передающиеся голоса и смех.
– А мальчонок шустрый, – сказал гусар, стоявший подле Пети. – Мы его покормили давеча. Страсть голодный был!
В темноте послышались шаги и, шлепая босыми ногами по грязи, барабанщик подошел к двери.
– Ah, c'est vous! – сказал Петя. – Voulez vous manger? N'ayez pas peur, on ne vous fera pas de mal, – прибавил он, робко и ласково дотрогиваясь до его руки. – Entrez, entrez. [Ах, это вы! Хотите есть? Не бойтесь, вам ничего не сделают. Войдите, войдите.]
– Merci, monsieur, [Благодарю, господин.] – отвечал барабанщик дрожащим, почти детским голосом и стал обтирать о порог свои грязные ноги. Пете многое хотелось сказать барабанщику, но он не смел. Он, переминаясь, стоял подле него в сенях. Потом в темноте взял его за руку и пожал ее.
– Entrez, entrez, – повторил он только нежным шепотом.
«Ах, что бы мне ему сделать!» – проговорил сам с собою Петя и, отворив дверь, пропустил мимо себя мальчика.
Когда барабанщик вошел в избушку, Петя сел подальше от него, считая для себя унизительным обращать на него внимание. Он только ощупывал в кармане деньги и был в сомненье, не стыдно ли будет дать их барабанщику.


От барабанщика, которому по приказанию Денисова дали водки, баранины и которого Денисов велел одеть в русский кафтан, с тем, чтобы, не отсылая с пленными, оставить его при партии, внимание Пети было отвлечено приездом Долохова. Петя в армии слышал много рассказов про необычайные храбрость и жестокость Долохова с французами, и потому с тех пор, как Долохов вошел в избу, Петя, не спуская глаз, смотрел на него и все больше подбадривался, подергивая поднятой головой, с тем чтобы не быть недостойным даже и такого общества, как Долохов.