Фебрильная нейтропения

Фебрильная нейтропения
МКБ-10	D70.
МКБ-9	288.0
DiseasesDB	8994
eMedicine	[www.emedicine.com/med/topic1640.htm med/1640]
MeSH	D009503

Фебрильная нейтропения, иначе называемая «нейтропенической лихорадкой» (англ. neutropenic fever) — угрожающее жизни состояние, внезапно и остро развивающееся у больных со снижением числа циркулирующих в крови нейтрофилов ниже 500/mm³.

Симптомы

Фебрильная нейтропения определяется как внезапное (в течение нескольких часов, а иногда даже нескольких десятков минут) повышение температуры больного выше 38 °C, на фоне снижения абсолютного числа циркулирующих нейтрофилов ниже 500 на кубический миллиметр или абсолютного числа циркулирующих гранулоцитов ниже 1000 на кубический миллиметр. При этом характерна резчайшая общая слабость, озноб, тяжёлое общее состояние. Возможен проливной пот, тремор (как следствие озноба), тахикардия, гипотензия вплоть до признаков сердечно-сосудистого коллапса или шока.

При этом, поскольку при таком критическом снижении числа нейтрофилов воспалительная реакция организма на инфекцию резко угнетена, быстро обнаружить очаг инфекции, причину повышения температуры, не представляется возможным. Лёгкие больного «чистые» (хрипы отсутствуют), нет симптомов и со стороны глотки, носовых ходов, мочеиспускательного тракта или ЖКТ, не обнаруживаются абсцессы мягких тканей или гнойничковые поражения кожи. Эти поражения могут проявиться значительно позже, иногда незадолго до смерти больного, когда интенсивность инфекции станет настолько велика, что даже в ситуации глубокого угнетения иммунитета проявится воспалительная реакция.

Таким образом, диагноз «фебрильная нейтропения» является «диагнозом исключения», диагнозом, который ставится при невозможности быстро установить причину повышения температуры у больного с нейтропенией, найти очаг воспаления. В случае обнаружения конкретной причины повышения температуры диагноз изменяется на более точный (например, может идти речь о пневмонии или бактериальном сепсисе на фоне нейтропении).

Этиология

Фебрильная нейтропения чаще всего развивается на фоне или вскоре после цитостатической химиотерапии по поводу лейкозов, реже после интенсивных режимов цитостатической химиотерапии по поводу других злокачественных новообразований и ещё реже на фоне нейтропении другой этиологии, после лучевой терапии, кондиционирования перед трансплантацией костного мозга и др.

Фебрильная нейтропения может представлять собой всего лишь гиперергическую реакцию организма на токсическое воздействие цитостатических химиопрепаратов, продуктов разрушения опухолевых и здоровых клеток или на само по себе резкое снижение количества циркулирующих нейтрофилов и нарушения продукции цитокинов и иммуноглобулинов. Однако, чаще всего фебрильная нейтропения является проявлением инфекции, очаг которой своевременно установить не удаётся вследствие подавления воспалительного ответа организма на инфекцию. Сама же инфекция при этом протекает чрезвычайно тяжело, быстро распространяется из первичного очага на другие органы и системы и быстро приводит к смерти больного, даже в тех случаях, когда инфицирующий микроорганизм относится к сапрофитным или низковирулентным для больных с нормальным иммунитетом и нормальным количеством циркулирующих в крови нейтрофилов, или локализация первичного очага инфекции не относится к особо опасным для больных с нормальным иммунитетом (как, например, острый уретрит или фарингит).

Наиболее частыми возбудителями инфекций при фебрильной нейтропении являются патогенные стрепто- и стафилококки, часто в ассоциации с анаэробными микроорганизмами, например Pseudomonas aeruginosa или Bacillus fragilis, клостридиями и др. Реже, но также достаточно часто, возбудителями оказываются грибки, в частности Candida spp. (кандидоз) и ещё реже симптоматика вызвана реактивацией вируса герпеса или цитомегаловируса.

Обследование

Больной с фебрильной нейтропенией или с подозрением на неё должен быть немедленно тщательно обследован. Обязательным является взятие образцов крови, мочи, кала, мокроты, рвотных масс или других доступных биологических жидкостей больного на бактериоскопическое и бактериологическое обследование, а также экстренная рентгенография лёгких, тщательный осмотр зева и носоглотки, кожи и доступных слизистых оболочек, перианальной области, осмотр и пальпация лимфатических узлов, тщательная аускультация лёгких.

Лечение

Эмпирическое лечение антибиотиками при фебрильной нейтропении должно быть начато немедленно, ещё до установления точного этиологического диагноза и идентификации возбудителя, сразу же после взятия проб крови и биологических жидкостей больного на анализы (но не до взятия проб, так как лечение антибиотиками может помешать выделению возбудителя и его идентификации).

При этом следует отдавать предпочтение сочетаниям мощных бактерицидных антибиотиков широкого спектра действия (стандартом ведения таких больных является назначение 3 антибиотиков плюс противогрибкового препарата), обращая особое внимание на то, чтобы эмпирическая терапия эффективно покрывала весь спектр наиболее вероятных возбудителей тяжёлых инфекций, в частности, действовала как на стафилококков и стрептококков, так и на анаэробов.

Наиболее рациональным режимом стартовой антибиотикотерапии, до установления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам, является следующая комбинация:

• ингибиторозащищенный аминопенициллин, например, амоксициллин-клавуланат калия или ампициллин-сульбактам;
• цефалоспорин III поколения (например, цефтриаксон или цефтазидим) либо карбапенем (имипенем или меропенем);
• аминогликозид II или III поколения, например, гентамицин или амикацин.

Другим рациональным и часто применяемым режимом стартовой антибиотикотерапии является следующий:

• один (а не два, как в комбинации, описанной выше) мощный бета-лактамный антибиотик (из подгруппы ингибиторозащищенных аминопенициллинов, цефалоспоринов III поколения либо карбапенемов);
• фторхинолон III—IV поколения, например моксифлоксацин или спарфлоксацин;
• аминогликозид II или III поколения, как в случае выше.

Обязательным является также назначение мощного противогрибкового препарата из группы азолов, при этом чаще всего применяется флюконазол, реже кетоконазол. Целесообразно дополнительное назначение метронидазола с целью усиления воздействия на патогенных анаэробов.

Если существуют обоснованные подозрения на то, что инфекция у больного вызвана поливалентно устойчивыми стафилококками (MRSA) или энтерококками, целесообразно в качестве одного из компонентов стартовой терапии сразу же назначать ванкомицин вместо аминогликозидов. Сочетание ванкомицина с аминогликозидами нежелательно ввиду значительного взаимного усиления нефротоксичности. Если существуют обоснованные подозрения на участие в патогенезе заболевания микробов рода Pseudomonas, целесообразно вместо аминопенициллина назначить «антипсевдомонадный» уреидопенициллин, например, тикарциллин.

По получении результатов бактериологических анализов, идентификации возбудителей и определения их чувствительности к антибиотикам эмпирическую терапию следует скорректировать в соответствии с лабораторными данными.

Если в течение 3 дней, несмотря на адекватную антибиотикотерапию, температура тела у больного не нормализуется и клиническое состояние не улучшается, следует предполагать возможность первично грибковой инфекции или присоединения грибковой суперинфекции на фоне лечения антибиотиками и назначить лечение амфотерицином B. При этом во избежание нефротоксичности нежелательно одновременно давать аминогликозиды.

К дополнительным методам лечения, сокращающим продолжительность периода фебрильной нейтропении и повышающим выживаемость больных (снижающим летальность) относится применение рекомбинантных факторов роста нейтрофилов (G-CSF и/или GM-CSF), повторные переливания гранулоцитной массы, внутривенное введение очищенных препаратов человеческого гамма-глобулина или гипериммунной плазмы.

Особое место в терапии фебрильной нейтропении занимает поддерживающая терапия: лечение и профилактика септического шока или коллапса (массивное вливание инфузионных растворов кристаллоидов, при необходимости введение глюкокортикоидов, сердечно-сосудистых средств типа допамина), адекватное питание больного (при необходимости внутривенное), лечение острой дыхательной недостаточности (при необходимости вплоть до искусственной вентиляции лёгких), местное лечение язвенных поражений кожи и слизистых и т. д.

Ни в коем случае не следует давать больному с фебрильной нейтропенией жаропонижающие препараты, так как они могут затруднить оценку клинического состояния больного и эффективности антибиотиков. Поскольку воспалительная реакция подавлена вследствие нейтропении и нет возможности оценить динамику состояния больного по симптомам со стороны очага воспаления, температура тела может быть почти единственным показателем состояния больного и единственной мерой адекватности антибиотикотерапии.

Отрывок, характеризующий Фебрильная нейтропения

– Allez, mon ami, [Иди, мой друг,] – сказала княжна Марья. Князь Андрей опять пошел к жене, и в соседней комнате сел дожидаясь. Какая то женщина вышла из ее комнаты с испуганным лицом и смутилась, увидав князя Андрея. Он закрыл лицо руками и просидел так несколько минут. Жалкие, беспомощно животные стоны слышались из за двери. Князь Андрей встал, подошел к двери и хотел отворить ее. Дверь держал кто то.
– Нельзя, нельзя! – проговорил оттуда испуганный голос. – Он стал ходить по комнате. Крики замолкли, еще прошло несколько секунд. Вдруг страшный крик – не ее крик, она не могла так кричать, – раздался в соседней комнате. Князь Андрей подбежал к двери; крик замолк, послышался крик ребенка.
«Зачем принесли туда ребенка? подумал в первую секунду князь Андрей. Ребенок? Какой?… Зачем там ребенок? Или это родился ребенок?» Когда он вдруг понял всё радостное значение этого крика, слезы задушили его, и он, облокотившись обеими руками на подоконник, всхлипывая, заплакал, как плачут дети. Дверь отворилась. Доктор, с засученными рукавами рубашки, без сюртука, бледный и с трясущейся челюстью, вышел из комнаты. Князь Андрей обратился к нему, но доктор растерянно взглянул на него и, ни слова не сказав, прошел мимо. Женщина выбежала и, увидав князя Андрея, замялась на пороге. Он вошел в комнату жены. Она мертвая лежала в том же положении, в котором он видел ее пять минут тому назад, и то же выражение, несмотря на остановившиеся глаза и на бледность щек, было на этом прелестном, детском личике с губкой, покрытой черными волосиками.
«Я вас всех люблю и никому дурного не делала, и что вы со мной сделали?» говорило ее прелестное, жалкое, мертвое лицо. В углу комнаты хрюкнуло и пискнуло что то маленькое, красное в белых трясущихся руках Марьи Богдановны.

Через два часа после этого князь Андрей тихими шагами вошел в кабинет к отцу. Старик всё уже знал. Он стоял у самой двери, и, как только она отворилась, старик молча старческими, жесткими руками, как тисками, обхватил шею сына и зарыдал как ребенок.

Через три дня отпевали маленькую княгиню, и, прощаясь с нею, князь Андрей взошел на ступени гроба. И в гробу было то же лицо, хотя и с закрытыми глазами. «Ах, что вы со мной сделали?» всё говорило оно, и князь Андрей почувствовал, что в душе его оторвалось что то, что он виноват в вине, которую ему не поправить и не забыть. Он не мог плакать. Старик тоже вошел и поцеловал ее восковую ручку, спокойно и высоко лежащую на другой, и ему ее лицо сказало: «Ах, что и за что вы это со мной сделали?» И старик сердито отвернулся, увидав это лицо.

Еще через пять дней крестили молодого князя Николая Андреича. Мамушка подбородком придерживала пеленки, в то время, как гусиным перышком священник мазал сморщенные красные ладонки и ступеньки мальчика.
Крестный отец дед, боясь уронить, вздрагивая, носил младенца вокруг жестяной помятой купели и передавал его крестной матери, княжне Марье. Князь Андрей, замирая от страха, чтоб не утопили ребенка, сидел в другой комнате, ожидая окончания таинства. Он радостно взглянул на ребенка, когда ему вынесла его нянюшка, и одобрительно кивнул головой, когда нянюшка сообщила ему, что брошенный в купель вощечок с волосками не потонул, а поплыл по купели.


Участие Ростова в дуэли Долохова с Безуховым было замято стараниями старого графа, и Ростов вместо того, чтобы быть разжалованным, как он ожидал, был определен адъютантом к московскому генерал губернатору. Вследствие этого он не мог ехать в деревню со всем семейством, а оставался при своей новой должности всё лето в Москве. Долохов выздоровел, и Ростов особенно сдружился с ним в это время его выздоровления. Долохов больной лежал у матери, страстно и нежно любившей его. Старушка Марья Ивановна, полюбившая Ростова за его дружбу к Феде, часто говорила ему про своего сына.
– Да, граф, он слишком благороден и чист душою, – говаривала она, – для нашего нынешнего, развращенного света. Добродетели никто не любит, она всем глаза колет. Ну скажите, граф, справедливо это, честно это со стороны Безухова? А Федя по своему благородству любил его, и теперь никогда ничего дурного про него не говорит. В Петербурге эти шалости с квартальным там что то шутили, ведь они вместе делали? Что ж, Безухову ничего, а Федя все на своих плечах перенес! Ведь что он перенес! Положим, возвратили, да ведь как же и не возвратить? Я думаю таких, как он, храбрецов и сынов отечества не много там было. Что ж теперь – эта дуэль! Есть ли чувство, честь у этих людей! Зная, что он единственный сын, вызвать на дуэль и стрелять так прямо! Хорошо, что Бог помиловал нас. И за что же? Ну кто же в наше время не имеет интриги? Что ж, коли он так ревнив? Я понимаю, ведь он прежде мог дать почувствовать, а то год ведь продолжалось. И что же, вызвал на дуэль, полагая, что Федя не будет драться, потому что он ему должен. Какая низость! Какая гадость! Я знаю, вы Федю поняли, мой милый граф, оттого то я вас душой люблю, верьте мне. Его редкие понимают. Это такая высокая, небесная душа!
Сам Долохов часто во время своего выздоровления говорил Ростову такие слова, которых никак нельзя было ожидать от него. – Меня считают злым человеком, я знаю, – говаривал он, – и пускай. Я никого знать не хочу кроме тех, кого люблю; но кого я люблю, того люблю так, что жизнь отдам, а остальных передавлю всех, коли станут на дороге. У меня есть обожаемая, неоцененная мать, два три друга, ты в том числе, а на остальных я обращаю внимание только на столько, на сколько они полезны или вредны. И все почти вредны, в особенности женщины. Да, душа моя, – продолжал он, – мужчин я встречал любящих, благородных, возвышенных; но женщин, кроме продажных тварей – графинь или кухарок, всё равно – я не встречал еще. Я не встречал еще той небесной чистоты, преданности, которых я ищу в женщине. Ежели бы я нашел такую женщину, я бы жизнь отдал за нее. А эти!… – Он сделал презрительный жест. – И веришь ли мне, ежели я еще дорожу жизнью, то дорожу только потому, что надеюсь еще встретить такое небесное существо, которое бы возродило, очистило и возвысило меня. Но ты не понимаешь этого.
– Нет, я очень понимаю, – отвечал Ростов, находившийся под влиянием своего нового друга.

Осенью семейство Ростовых вернулось в Москву. В начале зимы вернулся и Денисов и остановился у Ростовых. Это первое время зимы 1806 года, проведенное Николаем Ростовым в Москве, было одно из самых счастливых и веселых для него и для всего его семейства. Николай привлек с собой в дом родителей много молодых людей. Вера была двадцати летняя, красивая девица; Соня шестнадцати летняя девушка во всей прелести только что распустившегося цветка; Наташа полу барышня, полу девочка, то детски смешная, то девически обворожительная.
В доме Ростовых завелась в это время какая то особенная атмосфера любовности, как это бывает в доме, где очень милые и очень молодые девушки. Всякий молодой человек, приезжавший в дом Ростовых, глядя на эти молодые, восприимчивые, чему то (вероятно своему счастию) улыбающиеся, девические лица, на эту оживленную беготню, слушая этот непоследовательный, но ласковый ко всем, на всё готовый, исполненный надежды лепет женской молодежи, слушая эти непоследовательные звуки, то пенья, то музыки, испытывал одно и то же чувство готовности к любви и ожидания счастья, которое испытывала и сама молодежь дома Ростовых.
В числе молодых людей, введенных Ростовым, был одним из первых – Долохов, который понравился всем в доме, исключая Наташи. За Долохова она чуть не поссорилась с братом. Она настаивала на том, что он злой человек, что в дуэли с Безуховым Пьер был прав, а Долохов виноват, что он неприятен и неестествен.
– Нечего мне понимать, – с упорным своевольством кричала Наташа, – он злой и без чувств. Вот ведь я же люблю твоего Денисова, он и кутила, и всё, а я всё таки его люблю, стало быть я понимаю. Не умею, как тебе сказать; у него всё назначено, а я этого не люблю. Денисова…
– Ну Денисов другое дело, – отвечал Николай, давая чувствовать, что в сравнении с Долоховым даже и Денисов был ничто, – надо понимать, какая душа у этого Долохова, надо видеть его с матерью, это такое сердце!
– Уж этого я не знаю, но с ним мне неловко. И ты знаешь ли, что он влюбился в Соню?
– Какие глупости…
– Я уверена, вот увидишь. – Предсказание Наташи сбывалось. Долохов, не любивший дамского общества, стал часто бывать в доме, и вопрос о том, для кого он ездит, скоро (хотя и никто не говорил про это) был решен так, что он ездит для Сони. И Соня, хотя никогда не посмела бы сказать этого, знала это и всякий раз, как кумач, краснела при появлении Долохова.
Долохов часто обедал у Ростовых, никогда не пропускал спектакля, где они были, и бывал на балах adolescentes [подростков] у Иогеля, где всегда бывали Ростовы. Он оказывал преимущественное внимание Соне и смотрел на нее такими глазами, что не только она без краски не могла выдержать этого взгляда, но и старая графиня и Наташа краснели, заметив этот взгляд.