Флуконазол

Флуконазол (Fluconazole)
Химическое соединение
ИЮПАК	2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол
Брутто- формула	C13H12F2N6O
Мол. масса	306.271 г/моль
CAS	[www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=86386-73-4&rn=1 86386-73-4]
PubChem	[pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=3365 3365]
DrugBank	[www.drugbank.ca/drugs/APRD00327 APRD00327]
Классификация
АТХ	[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=D01AC15 D01AC15] [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=J02AC01 J02AC01]
Фармакокинетика
Биодоступность		больше 90%
Связывание с белками плазмы		11–12%
Метаболизм		в печени (11%)
Период полувыведения		30 часов (от 20 до 50 часов)
Экскреция		почками (61–88%)
Лекарственные формы
капсулы, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, раствор для инфузий, сироп, таблетки
Торговые названия
Веро-Флуконазол, Дифлазон, Дифлюзол, Дифлюкан, Лунизол-сановель, Медофлюкон, Микомакс, Микосист, Микофлюкан, Нофунг, Проканазол, Рофлузол, Флузол, Флукозан, Флукозид, Флуконазол, Флуконорм, Флукорал, Флунол, Флюкостат, Форкан, Фунголон, Фунзол, Фуцис, Цискан

Флуконазол — распространенный синтетический противогрибковый препарат группы триазолов для лечения и профилактики кандидоза и некоторых других микозов.

Фармакологическое действие

Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома P450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает её рост и репликацию. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома P450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома P450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью. Активен при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в том числе при иммунодепрессии). Для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями при лечении их цитостатиками или проведении лучевой терапии; при пересадке органов и в других случаях, когда подавлен иммунитет и имеется опасность развития грибковой инфекции.

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность — 90 %. TCmax после приема внутрь натощак 150 мг — 0.5-1.5 ч и составляет 90 % от концентрации в плазме при внутривенном введении в дозе 2.5-3.5 мг/л. Связь с белками плазмы — 11-12 %. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Css достигается к 4-5 дню приема (при приеме 1 раз в сутки). Введение «ударной» дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрацию, соответствующую 90 % Css, ко 2 дню. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 85 % от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. После приема внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое кожи — 23.4 мкг/г, а через 1 нед после приема второй дозы — 7.1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 мес применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю — 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. T1/2 — 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80 % — в неизмененном виде, 11 % — в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален КК. Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между T1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50 %.

Показания

Системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции лёгких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в том числе у больных СПИДом, при трансплантации органов); профилактика криптококковой инфекции у больных СПИДом. Генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (с поражением эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания, глаз и мочеполовых органов), в том числе у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии др. факторов, предрасполагающих к их развитию — лечение и профилактика. Кандидоз слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый и хронический пероральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов). Генитальный кандидоз: вагинальный (острый и рецидивирующий), баланит. Профилактика грибковых инфекций у больных злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом. Микозы кожи: стоп, тела, паховой области, онихомикоз, отрубевидный лишай, кожные кандидозные инфекции. Глубокие эндемические микозы (кокцидиоидоз, споротрихоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к др. азольным противогрибковым лекарственным средствам в анамнезе), одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) и астемизола, период лактации.

C осторожностью

Печеночная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии), беременность.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота, редко — нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в том числе с летальным исходом.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, редко — судороги. так же кровоточивость

Со стороны органов кроветворения

Редко — лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, редко — мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в том числе ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Увеличение продолжительности интервала Q-T, мерцание/трепетание желудочков.

Прочие

Редко — нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Передозировка

Симптомы

Галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение

Симптоматическое: промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50 %.

Известные случаи

• После приёма 42-летним пациентом, инфицированным ВИЧ, 8200 мг флуконазола внутрь, у последнего наблюдались галлюцинации и эксгибиционистское параноидальное поведение. Больной был госпитализирован и его состояние нормализовалось в течение 48 ч.

Особые указания

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии. В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии. На фоне приема препарата у больных отмечались редкие случаи развития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом и злокачественными новообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда. Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Взаимодействие

Повышает эффективность кумариновых антикоагулянтов (увеличение протромбинового времени; варфарина — в среднем на 12 %), концентрацию зидовудина (увеличение побочных эффектов зидовудина), циклоспорина (при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут), рифабутина (при одновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клинически значимой степени (при сочетанном применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме). Удлиняет T1/2 теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы). Повышает концентрацию мидазолама — повышение риска психомоторных эффектов (более выражено при применении флуконазола внутрь, чем внутривенно); такролимуса — риск нефротоксичности. При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств (так как флуконазол удлиняет T1/2). Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40 %, рифампицин уменьшает T1/2 на 20 % и AUC — на 25 %. Терфенадин и цизаприд повышают риск возникновения аритмий, включая пароксизмы желудочковой тахикардии.

Назначение и дозировка

Назначают флуконазол внутрь и внутривенно. Для внутривенного введения препарат выпускается в виде 0,2 % раствора и изотоническом растворе натрия хлорида, для приема внутрь в капсулах по 50; 100; 150 и 200 мг и в виде сиропа, содержащего по 5 мг в 1 мл (0,5 %). Суточная доза при обоих способах применения одинакова. В связи с длительным периодом полувыведения, достаточно принимать препарат 1 раз в день. Обычные лечебные дозы варьируют от 200 до 400 мг в сутки, при кандидозах слизистых оболочек 50 — 100 мг в день; при вагинальном кандидозе — 150 мг. Длительность лечения зависит от характера заболевания и эффективности препарата (от 7 — 14 до 30 дней). Обычно препарат хорошо переносится.

Ссылки

• [www.rlsnet.ru/mnn_index_id_87.htm Флуконазол]. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
• [mashkovsky.ru/tiki-index.php?page=Флуконазол Флуконазол] // Лекарственные средства / М. Д. Машковский. — [mashkovsky.ru/ Справочник Машковского on-line].</span>

Отрывок, характеризующий Флуконазол

Он увидал тут тонкую хитрость, как всегда во всем видят хитрость люди, подобные Лаврушке, насупился и помолчал.
– Оно значит: коли быть сраженью, – сказал он задумчиво, – и в скорости, так это так точно. Ну, а коли пройдет три дня апосля того самого числа, тогда, значит, это самое сражение в оттяжку пойдет.
Наполеону перевели это так: «Si la bataille est donnee avant trois jours, les Francais la gagneraient, mais que si elle serait donnee plus tard, Dieu seul sait ce qui en arrivrait», [«Ежели сражение произойдет прежде трех дней, то французы выиграют его, но ежели после трех дней, то бог знает что случится».] – улыбаясь передал Lelorgne d'Ideville. Наполеон не улыбнулся, хотя он, видимо, был в самом веселом расположении духа, и велел повторить себе эти слова.
Лаврушка заметил это и, чтобы развеселить его, сказал, притворяясь, что не знает, кто он.
– Знаем, у вас есть Бонапарт, он всех в мире побил, ну да об нас другая статья… – сказал он, сам не зная, как и отчего под конец проскочил в его словах хвастливый патриотизм. Переводчик передал эти слова Наполеону без окончания, и Бонапарт улыбнулся. «Le jeune Cosaque fit sourire son puissant interlocuteur», [Молодой казак заставил улыбнуться своего могущественного собеседника.] – говорит Тьер. Проехав несколько шагов молча, Наполеон обратился к Бертье и сказал, что он хочет испытать действие, которое произведет sur cet enfant du Don [на это дитя Дона] известие о том, что тот человек, с которым говорит этот enfant du Don, есть сам император, тот самый император, который написал на пирамидах бессмертно победоносное имя.
Известие было передано.
Лаврушка (поняв, что это делалось, чтобы озадачить его, и что Наполеон думает, что он испугается), чтобы угодить новым господам, тотчас же притворился изумленным, ошеломленным, выпучил глаза и сделал такое же лицо, которое ему привычно было, когда его водили сечь. «A peine l'interprete de Napoleon, – говорит Тьер, – avait il parle, que le Cosaque, saisi d'une sorte d'ebahissement, no profera plus une parole et marcha les yeux constamment attaches sur ce conquerant, dont le nom avait penetre jusqu'a lui, a travers les steppes de l'Orient. Toute sa loquacite s'etait subitement arretee, pour faire place a un sentiment d'admiration naive et silencieuse. Napoleon, apres l'avoir recompense, lui fit donner la liberte, comme a un oiseau qu'on rend aux champs qui l'ont vu naitre». [Едва переводчик Наполеона сказал это казаку, как казак, охваченный каким то остолбенением, не произнес более ни одного слова и продолжал ехать, не спуская глаз с завоевателя, имя которого достигло до него через восточные степи. Вся его разговорчивость вдруг прекратилась и заменилась наивным и молчаливым чувством восторга. Наполеон, наградив казака, приказал дать ему свободу, как птице, которую возвращают ее родным полям.]
Наполеон поехал дальше, мечтая о той Moscou, которая так занимала его воображение, a l'oiseau qu'on rendit aux champs qui l'on vu naitre [птица, возвращенная родным полям] поскакал на аванпосты, придумывая вперед все то, чего не было и что он будет рассказывать у своих. Того же, что действительно с ним было, он не хотел рассказывать именно потому, что это казалось ему недостойным рассказа. Он выехал к казакам, расспросил, где был полк, состоявший в отряде Платова, и к вечеру же нашел своего барина Николая Ростова, стоявшего в Янкове и только что севшего верхом, чтобы с Ильиным сделать прогулку по окрестным деревням. Он дал другую лошадь Лаврушке и взял его с собой.


Княжна Марья не была в Москве и вне опасности, как думал князь Андрей.
После возвращения Алпатыча из Смоленска старый князь как бы вдруг опомнился от сна. Он велел собрать из деревень ополченцев, вооружить их и написал главнокомандующему письмо, в котором извещал его о принятом им намерении оставаться в Лысых Горах до последней крайности, защищаться, предоставляя на его усмотрение принять или не принять меры для защиты Лысых Гор, в которых будет взят в плен или убит один из старейших русских генералов, и объявил домашним, что он остается в Лысых Горах.
Но, оставаясь сам в Лысых Горах, князь распорядился об отправке княжны и Десаля с маленьким князем в Богучарово и оттуда в Москву. Княжна Марья, испуганная лихорадочной, бессонной деятельностью отца, заменившей его прежнюю опущенность, не могла решиться оставить его одного и в первый раз в жизни позволила себе не повиноваться ему. Она отказалась ехать, и на нее обрушилась страшная гроза гнева князя. Он напомнил ей все, в чем он был несправедлив против нее. Стараясь обвинить ее, он сказал ей, что она измучила его, что она поссорила его с сыном, имела против него гадкие подозрения, что она задачей своей жизни поставила отравлять его жизнь, и выгнал ее из своего кабинета, сказав ей, что, ежели она не уедет, ему все равно. Он сказал, что знать не хочет о ее существовании, но вперед предупреждает ее, чтобы она не смела попадаться ему на глаза. То, что он, вопреки опасений княжны Марьи, не велел насильно увезти ее, а только не приказал ей показываться на глаза, обрадовало княжну Марью. Она знала, что это доказывало то, что в самой тайне души своей он был рад, что она оставалась дома и не уехала.
На другой день после отъезда Николушки старый князь утром оделся в полный мундир и собрался ехать главнокомандующему. Коляска уже была подана. Княжна Марья видела, как он, в мундире и всех орденах, вышел из дома и пошел в сад сделать смотр вооруженным мужикам и дворовым. Княжна Марья свдела у окна, прислушивалась к его голосу, раздававшемуся из сада. Вдруг из аллеи выбежало несколько людей с испуганными лицами.
Княжна Марья выбежала на крыльцо, на цветочную дорожку и в аллею. Навстречу ей подвигалась большая толпа ополченцев и дворовых, и в середине этой толпы несколько людей под руки волокли маленького старичка в мундире и орденах. Княжна Марья подбежала к нему и, в игре мелкими кругами падавшего света, сквозь тень липовой аллеи, не могла дать себе отчета в том, какая перемена произошла в его лице. Одно, что она увидала, было то, что прежнее строгое и решительное выражение его лица заменилось выражением робости и покорности. Увидав дочь, он зашевелил бессильными губами и захрипел. Нельзя было понять, чего он хотел. Его подняли на руки, отнесли в кабинет и положили на тот диван, которого он так боялся последнее время.
Привезенный доктор в ту же ночь пустил кровь и объявил, что у князя удар правой стороны.
В Лысых Горах оставаться становилось более и более опасным, и на другой день после удара князя, повезли в Богучарово. Доктор поехал с ними.
Когда они приехали в Богучарово, Десаль с маленьким князем уже уехали в Москву.
Все в том же положении, не хуже и не лучше, разбитый параличом, старый князь три недели лежал в Богучарове в новом, построенном князем Андреем, доме. Старый князь был в беспамятстве; он лежал, как изуродованный труп. Он не переставая бормотал что то, дергаясь бровями и губами, и нельзя было знать, понимал он или нет то, что его окружало. Одно можно было знать наверное – это то, что он страдал и, чувствовал потребность еще выразить что то. Но что это было, никто не мог понять; был ли это какой нибудь каприз больного и полусумасшедшего, относилось ли это до общего хода дел, или относилось это до семейных обстоятельств?
Доктор говорил, что выражаемое им беспокойство ничего не значило, что оно имело физические причины; но княжна Марья думала (и то, что ее присутствие всегда усиливало его беспокойство, подтверждало ее предположение), думала, что он что то хотел сказать ей. Он, очевидно, страдал и физически и нравственно.
Надежды на исцеление не было. Везти его было нельзя. И что бы было, ежели бы он умер дорогой? «Не лучше ли бы было конец, совсем конец! – иногда думала княжна Марья. Она день и ночь, почти без сна, следила за ним, и, страшно сказать, она часто следила за ним не с надеждой найти призкаки облегчения, но следила, часто желая найти признаки приближения к концу.
Как ни странно было княжне сознавать в себе это чувство, но оно было в ней. И что было еще ужаснее для княжны Марьи, это было то, что со времени болезни ее отца (даже едва ли не раньше, не тогда ли уж, когда она, ожидая чего то, осталась с ним) в ней проснулись все заснувшие в ней, забытые личные желания и надежды. То, что годами не приходило ей в голову – мысли о свободной жизни без вечного страха отца, даже мысли о возможности любви и семейного счастия, как искушения дьявола, беспрестанно носились в ее воображении. Как ни отстраняла она от себя, беспрестанно ей приходили в голову вопросы о том, как она теперь, после того, устроит свою жизнь. Это были искушения дьявола, и княжна Марья знала это. Она знала, что единственное орудие против него была молитва, и она пыталась молиться. Она становилась в положение молитвы, смотрела на образа, читала слова молитвы, но не могла молиться. Она чувствовала, что теперь ее охватил другой мир – житейской, трудной и свободной деятельности, совершенно противоположный тому нравственному миру, в который она была заключена прежде и в котором лучшее утешение была молитва. Она не могла молиться и не могла плакать, и житейская забота охватила ее.
Оставаться в Вогучарове становилось опасным. Со всех сторон слышно было о приближающихся французах, и в одной деревне, в пятнадцати верстах от Богучарова, была разграблена усадьба французскими мародерами.
Доктор настаивал на том, что надо везти князя дальше; предводитель прислал чиновника к княжне Марье, уговаривая ее уезжать как можно скорее. Исправник, приехав в Богучарово, настаивал на том же, говоря, что в сорока верстах французы, что по деревням ходят французские прокламации и что ежели княжна не уедет с отцом до пятнадцатого, то он ни за что не отвечает.
Княжна пятнадцатого решилась ехать. Заботы приготовлений, отдача приказаний, за которыми все обращались к ней, целый день занимали ее. Ночь с четырнадцатого на пятнадцатое она провела, как обыкновенно, не раздеваясь, в соседней от той комнаты, в которой лежал князь. Несколько раз, просыпаясь, она слышала его кряхтенье, бормотанье, скрип кровати и шаги Тихона и доктора, ворочавших его. Несколько раз она прислушивалась у двери, и ей казалось, что он нынче бормотал громче обыкновенного и чаще ворочался. Она не могла спать и несколько раз подходила к двери, прислушиваясь, желая войти и не решаясь этого сделать. Хотя он и не говорил, но княжна Марья видела, знала, как неприятно было ему всякое выражение страха за него. Она замечала, как недовольно он отвертывался от ее взгляда, иногда невольно и упорно на него устремленного. Она знала, что ее приход ночью, в необычное время, раздражит его.
Но никогда ей так жалко не было, так страшно не было потерять его. Она вспоминала всю свою жизнь с ним, и в каждом слове, поступке его она находила выражение его любви к ней. Изредка между этими воспоминаниями врывались в ее воображение искушения дьявола, мысли о том, что будет после его смерти и как устроится ее новая, свободная жизнь. Но с отвращением отгоняла она эти мысли. К утру он затих, и она заснула.
Она проснулась поздно. Та искренность, которая бывает при пробуждении, показала ей ясно то, что более всего в болезни отца занимало ее. Она проснулась, прислушалась к тому, что было за дверью, и, услыхав его кряхтенье, со вздохом сказала себе, что было все то же.
– Да чему же быть? Чего же я хотела? Я хочу его смерти! – вскрикнула она с отвращением к себе самой.
Она оделась, умылась, прочла молитвы и вышла на крыльцо. К крыльцу поданы были без лошадей экипажи, в которые укладывали вещи.
Утро было теплое и серое. Княжна Марья остановилась на крыльце, не переставая ужасаться перед своей душевной мерзостью и стараясь привести в порядок свои мысли, прежде чем войти к нему.
Доктор сошел с лестницы и подошел к ней.