Дисульфирам

Дисульфирам (Disulfiram)
Химическое соединение
ИЮПАК	1,1',1'',1'''-[дисульфанедилбис (карбонотиоилнитрило)] тетрэтан Тетраэтилтиурамдисульфид
Брутто- формула	C10H20N2S4
Мол. масса	296.539 г/моль
CAS	[www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=97-77-8&rn=1 97-77-8]
PubChem	[pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=3117 3117]
Классификация
АТХ	[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=N07BB01 N07BB01] [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=P03AA04 P03AA04]
Фармакокинетика
Метаболизм		Печень (диетилтиокарбамат)
Период полувыведения		60–120 часа
Экскреция		Почки, в виде глюкуронида, или распадается с образованием диэтиламина и сероуглерода
Лекарственные формы
таблетки, таблетки для имплантации, капсулы
Способ введения
орально, п/к и в/м (имплантация)
Торговые названия
Антабус, Антикол, Лидевин, Тетурам, Торпедо, Эспераль

Дисульфира́м (лат. Disulfiram) — лекарственный препарат, применяемый при лечении алкоголизма.

Физические свойства

Белый со слабым желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок. Трудно растворим в спирте, практически нерастворим в воде, кислотах и щелочах.

Фармакологическое действие

Антиалкогольное. Является ингибитором фермента ацетальдегиддегидрогеназы. Подавляя выработку данного фермента в печени, останавливает процесс распада этилового спирта до углекислого газа и воды на стадии ацетальдегида (уксусного альдегида), который является тканевым ядом. В результате накопления ацетальдегида в организме человека, употребившего спиртное на фоне приема дисульфирама, возникает острая интоксикация, которая сопровождается неприятными, болезненными ощущениями, такими как «приливы» крови к лицу, тошнота, рвота, общее недомогание, тахикардия, понижение АД. Такая реакция при употреблении алкоголя на фоне приема дисульфирама называется дисульфирам-этаноловой реакцией. В результате происходит выработка условно-рефлекторной реакции отвращения к вкусу и запаху этанола.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полно абсорбируется из ЖКТ (70—90%). Быстро метаболизируется в печени путём восстановления в диэтилдитиокарбамат, выделяемый в виде глюкуронида почками, или трансформируется в диэтиламин и сероуглерод, часть которого выводится через лёгкие (4—53%). Является ингибитором CYP2E1. После применения таблеток для имплантации происходит проникновение дисульфирама в кровь. Минимальное содержание дисульфирама в крови — около 20 нг/мл. После имплантации 1—1.6 г содержание в крови диэтилдитиокарбамата и сероуглерода — 0.14 мкг/мл.

Применение

Показания

Таблетки: хронический алкоголизм (профилактика рецидивов во время лечения).
Таблетки для имплантации: хронический алкоголизм (лечение); хроническое отравление никелем (дезинтоксикация).

Принцип лечения

Выработка условного отрицательного рефлекса организма на прием алкоголя. С этой целью больному, принимавшему дисульфирам или подшитому им подкожно, под контролем врача дают выпить небольшое количество спиртного (20—80 мл водки либо бутылку пива). Другими словами, делают провокацию. Возникающая при употреблении алкоголя слабая дисульфирам-этаноловая реакция вызывает в крови увеличение содержания ацетальдегида. Это соединение обладает токсическим действием и провоцирует отравление: появляется дурнота, покраснение кожных покровов, снижается артериальное давление, тошнота, возникает учащенное сердцебиение, рвота.

Противопоказания

Гиперчувствительность, тиреотоксикоз, заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации (в т. ч. резко выраженный кардиосклероз, атеросклероз мозговых сосудов, пред- и постинфарктные состояния, аневризма аорты, коронарная недостаточность, артериальная гипертензия II–III ст., хроническая сердечная недостаточность), тяжелые заболевания органов слуха (неврит слухового нерва) и глаз (глаукома, неврит зрительного нерва); сахарный диабет, туберкулез легких с кровохарканьем, бронхиальная астма, выраженная эмфизема лёгких, эрозивные поражения слизистой оболочки ЖКТ, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в стадии обострения), кровотечение из ЖКТ, тяжелая печеночная недостаточность, болезни почек, злокачественные опухоли, болезни кроветворных органов, нервно-психические заболевания, инфекционные заболевания ЦНС, эпилепсия и судорожный синдром любого генеза, полиневрит, беременность, период лактации.

С осторожностью

Возраст старше 60 лет, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в стадии ремиссии), эндартериит, остаточные явления нарушения мозгового кровообращения, психозы на фоне приема дисульфирама в анамнезе.

Особые указания

Перед имплантацией следует провести курс постепенного отлучения пациента от этанола. Полиневропатия, возникающая при применении препарата, исчезает при назначении витаминов группы В или удалении имплантированных таблеток. В месте имплантации часто образуется небольшой бугорок, обусловленный фиброзом кожи и подкожно-жировой клетчатки. В случае одновременного назначения с пероральными антикоагулянтами необходимо осуществлять более частый контроль содержания протромбина и коррекцию доз антикоагулянтов, что связано с повышенным риском развития кровотечения.

При приеме алкоголя в количестве, превышающем 50—80 мл водки, на фоне приема дисульфирама могут развиться тяжелые нарушения сердечно-сосудистой и дыхательной систем, отеки, судороги (необходимо проведение дезинтоксикационной терапии, введение аналептиков, проведение симптоматической терапии).

Способ применения

Внутрь, утром натощак, перед завтраком, в начале лечения средняя доза — 500 мг/сут, в последующем её постепенно снижают до 250-125 мг/сут.
П/к и в/м (имплантация). После тщательной дезинфекции и местного обезболивания делают маленький надрез (приблизительно 6 мм) в левой подвздошной области, достаточно низко, чтобы избежать трения поясом. Подкожную клетчатку раздвигают и с помощью троакара вводят 2 таблетки для имплантации (по 100 мг) на глубину 4 см. Эту процедуру повторяют 4 раза, вводя таблетки крестообразно вокруг места надреза, параллельно поверхности кожи. Общая доза составляет 800 мг (8 таблеток). На надрез накладывают шов с последующей стерильной повязкой.

Побочные действия

Металлический вкус во рту, неприятный запах у больных с колостомой (связанный с сульфидом углерода), редкие случаи гепатита (аналогичные иногда наблюдающимся у больных никелевой экземой, не страдающих алкоголизмом), полиневрит нижних конечностей, неврит зрительного нерва, потеря памяти, спутанность сознания, астения, головная боль, кожные аллергические проявления. При длительном приеме в редких случаях возможны психозы, напоминающие алкогольные; гепатит, гастрит; у лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, возможен тромбоз сосудов мозга, поэтому при жалобах на парестезию в конечностях и области лица следует немедленно отменить препарат; обострение полиневрита. Таблетки для имплантации: нагноение (в результате трения поясом, преждевременного удаления швов), феномен отторжения (когда таблетки были имплантированы слишком близко от разреза), аллергический дерматит. Связанные с комбинацией дисульфирам-этиловый спирт описаны случаи дыхательной недостаточности, сердечно-сосудистого коллапса, нарушения ритма сердца; стенокардия, иногда — инфаркт миокарда, а также неврологические расстройства; отек мозга, геморрагический инсульт, угнетение сознания, вплоть до комы.

Передозировка

Симптомы: коматозное состояние, коллапс, неврологические осложнения. Лечение: симптоматическое, направленное на восстановление и поддержание функционального состояния ССС, дыхательной системы.

Взаимодействие

Аскорбиновая кислота снижает (слабо) реакцию на этанол. Изониазид: нарушение поведения и координации. Нитро-5-имидазолы (метронидазол, ординазол, секнидазол, тинидазол): делириозные расстройства, спутанность сознания. Фенитоин: существенный и быстрый подъем уровня фенитоина в плазме с токсическими симптомами (подавление его метаболизма). Если комбинации нельзя избежать, следует проводить клиническое наблюдение и контроль концентрации препарата в плазме в ходе и после лечения дисульфирамом. Варфарин (и другие пероральные антикоагулянты): повышенный эффект пероральных антикоагулянтов и опасность кровотечения (снижение метаболизма варфарина в печени). Рекомендуется более частый контроль концентрации варфарина и корректировка дозы антикоагулянтов во время назначения дисульфирама в течение 8 дней после его отмены. Теофиллин: дисульфирам ингибирует метаболизм теофиллина, поэтому доза теофиллина должна быть скорректирована (сниженная дозировка) в зависимости от клинических симптомов и концентрации препарата в плазме. Бензодиазепины: дисульфирам может потенцировать седативный эффект бензодиазепинов путём ингибирования их окислительного метаболизма (особенно хлордиазепоксида и диазепама). Трициклические антидепрессанты: возможно усиление реакции непереносимости алкоголя (реакции дисульфирам — этиловый спирт).

Ссылки

• [mashkovsky.ru/tiki-index.php?page=Дисульфирам Дисульфирам] // Лекарственные средства / М. Д. Машковский. — [mashkovsky.ru/ Справочник Машковского on-line].</span>

Отрывок, характеризующий Дисульфирам

Казак поднял руку, раздался выстрел. И в то же мгновение послышался топот впереди поскакавших лошадей, крики с разных сторон и еще выстрелы.
В то же мгновение, как раздались первые звуки топота и крика, Петя, ударив свою лошадь и выпустив поводья, не слушая Денисова, кричавшего на него, поскакал вперед. Пете показалось, что вдруг совершенно, как середь дня, ярко рассвело в ту минуту, как послышался выстрел. Он подскакал к мосту. Впереди по дороге скакали казаки. На мосту он столкнулся с отставшим казаком и поскакал дальше. Впереди какие то люди, – должно быть, это были французы, – бежали с правой стороны дороги на левую. Один упал в грязь под ногами Петиной лошади.
У одной избы столпились казаки, что то делая. Из середины толпы послышался страшный крик. Петя подскакал к этой толпе, и первое, что он увидал, было бледное, с трясущейся нижней челюстью лицо француза, державшегося за древко направленной на него пики.
– Ура!.. Ребята… наши… – прокричал Петя и, дав поводья разгорячившейся лошади, поскакал вперед по улице.
Впереди слышны были выстрелы. Казаки, гусары и русские оборванные пленные, бежавшие с обеих сторон дороги, все громко и нескладно кричали что то. Молодцеватый, без шапки, с красным нахмуренным лицом, француз в синей шинели отбивался штыком от гусаров. Когда Петя подскакал, француз уже упал. Опять опоздал, мелькнуло в голове Пети, и он поскакал туда, откуда слышались частые выстрелы. Выстрелы раздавались на дворе того барского дома, на котором он был вчера ночью с Долоховым. Французы засели там за плетнем в густом, заросшем кустами саду и стреляли по казакам, столпившимся у ворот. Подъезжая к воротам, Петя в пороховом дыму увидал Долохова с бледным, зеленоватым лицом, кричавшего что то людям. «В объезд! Пехоту подождать!» – кричал он, в то время как Петя подъехал к нему.
– Подождать?.. Ураааа!.. – закричал Петя и, не медля ни одной минуты, поскакал к тому месту, откуда слышались выстрелы и где гуще был пороховой дым. Послышался залп, провизжали пустые и во что то шлепнувшие пули. Казаки и Долохов вскакали вслед за Петей в ворота дома. Французы в колеблющемся густом дыме одни бросали оружие и выбегали из кустов навстречу казакам, другие бежали под гору к пруду. Петя скакал на своей лошади вдоль по барскому двору и, вместо того чтобы держать поводья, странно и быстро махал обеими руками и все дальше и дальше сбивался с седла на одну сторону. Лошадь, набежав на тлевший в утреннем свето костер, уперлась, и Петя тяжело упал на мокрую землю. Казаки видели, как быстро задергались его руки и ноги, несмотря на то, что голова его не шевелилась. Пуля пробила ему голову.
Переговоривши с старшим французским офицером, который вышел к нему из за дома с платком на шпаге и объявил, что они сдаются, Долохов слез с лошади и подошел к неподвижно, с раскинутыми руками, лежавшему Пете.
– Готов, – сказал он, нахмурившись, и пошел в ворота навстречу ехавшему к нему Денисову.
– Убит?! – вскрикнул Денисов, увидав еще издалека то знакомое ему, несомненно безжизненное положение, в котором лежало тело Пети.
– Готов, – повторил Долохов, как будто выговаривание этого слова доставляло ему удовольствие, и быстро пошел к пленным, которых окружили спешившиеся казаки. – Брать не будем! – крикнул он Денисову.
Денисов не отвечал; он подъехал к Пете, слез с лошади и дрожащими руками повернул к себе запачканное кровью и грязью, уже побледневшее лицо Пети.
«Я привык что нибудь сладкое. Отличный изюм, берите весь», – вспомнилось ему. И казаки с удивлением оглянулись на звуки, похожие на собачий лай, с которыми Денисов быстро отвернулся, подошел к плетню и схватился за него.
В числе отбитых Денисовым и Долоховым русских пленных был Пьер Безухов.


О той партии пленных, в которой был Пьер, во время всего своего движения от Москвы, не было от французского начальства никакого нового распоряжения. Партия эта 22 го октября находилась уже не с теми войсками и обозами, с которыми она вышла из Москвы. Половина обоза с сухарями, который шел за ними первые переходы, была отбита казаками, другая половина уехала вперед; пеших кавалеристов, которые шли впереди, не было ни одного больше; они все исчезли. Артиллерия, которая первые переходы виднелась впереди, заменилась теперь огромным обозом маршала Жюно, конвоируемого вестфальцами. Сзади пленных ехал обоз кавалерийских вещей.
От Вязьмы французские войска, прежде шедшие тремя колоннами, шли теперь одной кучей. Те признаки беспорядка, которые заметил Пьер на первом привале из Москвы, теперь дошли до последней степени.
Дорога, по которой они шли, с обеих сторон была уложена мертвыми лошадьми; оборванные люди, отсталые от разных команд, беспрестанно переменяясь, то присоединялись, то опять отставали от шедшей колонны.
Несколько раз во время похода бывали фальшивые тревоги, и солдаты конвоя поднимали ружья, стреляли и бежали стремглав, давя друг друга, но потом опять собирались и бранили друг друга за напрасный страх.
Эти три сборища, шедшие вместе, – кавалерийское депо, депо пленных и обоз Жюно, – все еще составляли что то отдельное и цельное, хотя и то, и другое, и третье быстро таяло.
В депо, в котором было сто двадцать повозок сначала, теперь оставалось не больше шестидесяти; остальные были отбиты или брошены. Из обоза Жюно тоже было оставлено и отбито несколько повозок. Три повозки были разграблены набежавшими отсталыми солдатами из корпуса Даву. Из разговоров немцев Пьер слышал, что к этому обозу ставили караул больше, чем к пленным, и что один из их товарищей, солдат немец, был расстрелян по приказанию самого маршала за то, что у солдата нашли серебряную ложку, принадлежавшую маршалу.
Больше же всего из этих трех сборищ растаяло депо пленных. Из трехсот тридцати человек, вышедших из Москвы, теперь оставалось меньше ста. Пленные еще более, чем седла кавалерийского депо и чем обоз Жюно, тяготили конвоирующих солдат. Седла и ложки Жюно, они понимали, что могли для чего нибудь пригодиться, но для чего было голодным и холодным солдатам конвоя стоять на карауле и стеречь таких же холодных и голодных русских, которые мерли и отставали дорогой, которых было велено пристреливать, – это было не только непонятно, но и противно. И конвойные, как бы боясь в том горестном положении, в котором они сами находились, не отдаться бывшему в них чувству жалости к пленным и тем ухудшить свое положение, особенно мрачно и строго обращались с ними.
В Дорогобуже, в то время как, заперев пленных в конюшню, конвойные солдаты ушли грабить свои же магазины, несколько человек пленных солдат подкопались под стену и убежали, но были захвачены французами и расстреляны.
Прежний, введенный при выходе из Москвы, порядок, чтобы пленные офицеры шли отдельно от солдат, уже давно был уничтожен; все те, которые могли идти, шли вместе, и Пьер с третьего перехода уже соединился опять с Каратаевым и лиловой кривоногой собакой, которая избрала себе хозяином Каратаева.
С Каратаевым, на третий день выхода из Москвы, сделалась та лихорадка, от которой он лежал в московском гошпитале, и по мере того как Каратаев ослабевал, Пьер отдалялся от него. Пьер не знал отчего, но, с тех пор как Каратаев стал слабеть, Пьер должен был делать усилие над собой, чтобы подойти к нему. И подходя к нему и слушая те тихие стоны, с которыми Каратаев обыкновенно на привалах ложился, и чувствуя усилившийся теперь запах, который издавал от себя Каратаев, Пьер отходил от него подальше и не думал о нем.
В плену, в балагане, Пьер узнал не умом, а всем существом своим, жизнью, что человек сотворен для счастья, что счастье в нем самом, в удовлетворении естественных человеческих потребностей, и что все несчастье происходит не от недостатка, а от излишка; но теперь, в эти последние три недели похода, он узнал еще новую, утешительную истину – он узнал, что на свете нет ничего страшного. Он узнал, что так как нет положения, в котором бы человек был счастлив и вполне свободен, так и нет положения, в котором бы он был бы несчастлив и несвободен. Он узнал, что есть граница страданий и граница свободы и что эта граница очень близка; что тот человек, который страдал оттого, что в розовой постели его завернулся один листок, точно так же страдал, как страдал он теперь, засыпая на голой, сырой земле, остужая одну сторону и пригревая другую; что, когда он, бывало, надевал свои бальные узкие башмаки, он точно так же страдал, как теперь, когда он шел уже босой совсем (обувь его давно растрепалась), ногами, покрытыми болячками. Он узнал, что, когда он, как ему казалось, по собственной своей воле женился на своей жене, он был не более свободен, чем теперь, когда его запирали на ночь в конюшню. Из всего того, что потом и он называл страданием, но которое он тогда почти не чувствовал, главное были босые, стертые, заструпелые ноги. (Лошадиное мясо было вкусно и питательно, селитренный букет пороха, употребляемого вместо соли, был даже приятен, холода большого не было, и днем на ходу всегда бывало жарко, а ночью были костры; вши, евшие тело, приятно согревали.) Одно было тяжело в первое время – это ноги.