3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермент А редуктаза
HMG-CoA редуктаза
Обозначения
Символы [www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=HGNC:5006 HMGCR]
Entrez Gene [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=3156&rn=1 3156]
HGNC [www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=5006 5006]
OMIM [www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/142910 142910]
RefSeq [genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?Submit=Submit&position=NM_000859&rn=1 NM_000859]
UniProt [www.uniprot.org/uniprot/P04035 P04035]
Другие данные
Шифр КФ [www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?enzyme+1.1.1.88 1.1.1.88]
Локус 5-я хр., [www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/getmap.cgi?chromosome=5q13.3 5q13.3] -q14
гидроксиметилглютарил-CoA редуктаза (NADPH-зависимая)
Обозначения
Символы  ?
CAS [www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=9028-35-7&rn=1 9028-35-7]
Другие данные
Шифр КФ [www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?enzyme+1.1.1.34 1.1.1.34]
гидроксиметилглютарил-CoA редуктаза (NADH-зависимая)
Обозначения
Символы  ?
CAS [www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=37250-24-1&rn=1 37250-24-1]
Другие данные
Шифр КФ [www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?enzyme+1.1.1.88 1.1.1.88]

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза (англ. HMG-CoA reductase, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase, HMGR) — фермент (КФ [www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?1.1.1.88 1.1.1.88]), катализирующий синтез мевалоновой кислоты, лимитирующую стадию метаболического пути синтеза холестерина и других изопреноидов. Данный фермент является мишенью лекарств, снижающих уровень холестерина (статинов). Редуктаза гидроксиметилглютарил кофермента А заякорена в мембранах эндоплазматического ретикулума и имеет семь трансмембранных доменов, активный центр располагается на длинном С-концевом домене, со стороны цитозоля. По некоторым данным, фермент содержит восемь трансмембранных доменов.[1]

Шифр фермента для NAPDH-зависимого фермента КФ [www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?1.1.1.34 1.1.1.34] и КФ [www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?1.1.1.88 1.1.1.88] для NADH-зависимого.

У человека ген HMGR располагается на длинном плече пятой хромосомы (5q13.3-14).[2] Соответствующие ферменты животных, растений и бактерий выполняют сходную функцию.





Реакция

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза катализирует реакцию превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермента А в мевалоновую кислоту:

Ингибиторы

Лекарства

Лекарственные препараты, ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазу, называют статинами (гиполипидемическими препаратами). Статины используют для снижения уровня холестерина в крови, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а также для терапии аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит в сочетании с умеренными дозами болезньмодифицирующих препаратов).[3]

Коммерчески доступны следующие статины: росувастатин (CRESTOR), ловастатин (Mevacor), аторвастатин (Lipitor), правастатин (Pravachol), флювастатин (Lescol), питавастатин (Livalo), and симвастатин (Zocor).[4] Экстракт красных рисовых дрожжей содержит несколько природных статинов, снижающих уровни холестерина - монаколины. Наиболее известен монаколин К — ловастатин (торговая марка мевакор)[5]

Лекарственный препарат выторин содержит симвастатин и эзетимиб и обладает двумя эффектами — снижение и синтеза холестерина, и всасывания холестерина в кишечнике.[6]

Гормоны

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза активна при высоком уровне глюкозы в крови. Ферменты инсулин и глюкагон поддерживают гомеостаз глюкозы в крови, и, таким образом, опосредованно контролируют активность HMGR. Снижение активности фермента вызывается АМР-зависимой протеинкиназой, чувствительной к уровню АМР и лептина.

Значение

HMG-CoA редуктаза является трансмембранным белком и катализирует ключевую стадию в синтезе мевалоновой кислоты, которая является предшественником стеролов, изопреноидов и других липидов. У человека HMG-CoA редуктаза катализирует ключевую стадию синтеза холестерина и представляет является основной мишенью лекарственных препаратов, снижающих уровень холестерина.

Гидроксиметилглютарил-СоА редуктаза не только участвует в синтезе холестерина, но и обладает также другими эффектами.[7] Показаны противовоспалительные эффекты статинов,[8] которые, по-видимому, являются ограничивают синтез изопреноидов, необходимых для воспалительных процессов. Показано, что блокирование синтеза изопреноидов статинами благотворно влияет на протекание рассеянного склероза (воспалительное аутоиммунное заболевание) на мышиных моделях.[9]

HMG-CoA редуктаза является также важным ферментом в биологии развития. Ингибирование её активности привоидит к нарушениям морфологическим дефектам у zebrafish.[10]

Регуляция

Регуляция фермента осуществляется на разных стадиях: транскрипция, трансляция, деградация, фосфорилирование.

Транскрипция

Транскрипция гена редуктазы усиливается белком, связывающимся с регуляторным элементом стерола (англ. SREBP, sterol regulatory element binding protein). SREBP связывается с регуляторным элементом стерола (англ. SRE), который находится на 5'-конце гена редуктазы. Когда SREBP неактивен, он связан с эндоплазматическим ретикулумом или с ядерной мембраной. Когда уровень холестерина снижается, SREBP диссоциирует от мембраны путём протеолиза и переносится в ядро клетки, где связывается с SRE и усиливает транскрипцию. При повышении уровня холестерина, протеолитическое отщепление SREBP от мембран прекращается, а белки в ядре подвергаются деградации.

Трансляция

Трансляция мРНК ингибируется производным мевалоновой кислоты, возможно, фарнезолом.[11][12][13]

Деградация редуктазы

Повышение уровня стеролов усиливает деградацию редуктазы на эндоплазматическом ретикулуме, а также её протеолиз. Спирали 2-6 трансмембранного домена редуктазы HMG-CoA улавливают повышение концентрации холестерина, что приводит к открытию остатка лизина-248, который далее убиквитинилируется лигазой Е3 и служит сигналом для протеолиза.

Фосфорилирование

Краткосрочное ингибирование HMG-CoA редуктазы достигается путём фосфорилирования (по остатку серина 872, у человека).[14] Редуктаза HMG-CoA фосфорилируется и инактивируется АМР-зависимой протеинкиназой, которая фосфорилирует и инактивирует ацетилкофермент А карбоксилазу, лимитирующую биосинтез жирных кислот.[15] Оба пути использования ацетил-СоА для синтеза липидов инактивируются при уменьшении запасов энергии и повышении концентрации АМР.[16]

Показано, что LKB1 является киназой АМР киназы,[17] которая принимает участие в передаче сигнала с участием ионов кальция и кальмодулина. Этот путь передает сигнал от лептина, адипонектина и других сигнальных молекул.[16]

Напишите отзыв о статье "3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза"

Примечания

  1. ↑ Roitelman J, Olender EH, Bar-Nun S, Dunn WA, Simoni RD (June 1992). «Immunological evidence for eight spans in the membrane domain of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase: implications for enzyme degradation in the endoplasmic reticulum». J. Cell Biol. 117 (5): 959–73. DOI:10.1083/jcb.117.5.959. PMID 1374417.
  2. ↑ Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (December 1985). «Human genes involved in cholesterol metabolism: chromosomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase with cDNA probes». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (24): 8567–71. DOI:10.1073/pnas.82.24.8567. PMID 3866240.
  3. ↑ Farmer JA (1998). «Aggressive lipid therapy in the statin era». Prog Cardiovasc Dis 41 (2): 71–94. DOI:10.1016/S0033-0620(98)80006-6. PMID 9790411.
  4. ↑ (January 2004) «Is there a "best" statin drug?». Johns Hopkins Med Lett Health After 50 15 (11): 4–5. PMID 14983817.
  5. ↑ Lin YL, Wang TH, Lee MH, Su NW (January 2008). «Biologically active components and nutraceuticals in the Monascus-fermented rice: a review». Appl. Microbiol. Biotechnol. 77 (5): 965–73. DOI:10.1007/s00253-007-1256-6. PMID 18038131.
  6. ↑ Flores NA (September 2004). «Ezetimibe + simvastatin (Merck/Schering-Plough)». Curr Opin Investig Drugs 5 (9): 984–92. PMID 15503655.
  7. ↑ Arnaud C, Veillard NR, Mach F (April 2005). «Cholesterol-independent effects of statins in inflammation, immunomodulation and atherosclerosis». Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 5 (2): 127–34. DOI:10.2174/1568006043586198. PMID 15853754.
  8. ↑ Sorrentino S, Landmesser U (December 2005). «Nonlipid-lowering effects of statins». Curr Treat Options Cardiovasc Med 7 (6): 459–66. DOI:10.1007/s11936-005-0031-1. PMID 16283973.
  9. ↑ Stüve O, Youssef S, Steinman L, Zamvil SS (June 2003). «Statins as potential therapeutic agents in neuroinflammatory disorders». Curr. Opin. Neurol. 16 (3): 393–401. DOI:10.1097/01.wco.0000073942.19076.d1. PMID 12858078.
  10. ↑ Thorpe JL, Doitsidou M, Ho SY, Raz E, Farber SA (February 2004). «Germ cell migration in zebrafish is dependent on HMGCoA reductase activity and prenylation». Dev. Cell 6 (2): 295–302. DOI:10.1016/S1534-5807(04)00032-2. PMID 14960282.
  11. ↑ Meigs TE, Roseman DS, Simoni RD (April 1996). «[www.jbc.org/cgi/content/full/271/14/7916 Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase degradation by the nonsterol mevalonate metabolite farnesol in vivo]». J. Biol. Chem. 271 (14): 7916–22. DOI:10.1074/jbc.271.14.7916. PMID 8626470.
  12. ↑ Meigs TE, Simoni RD (September 1997). «Farnesol as a regulator of HMG-CoA reductase degradation: characterization and role of farnesyl pyrophosphatase». Arch. Biochem. Biophys. 345 (1): 1–9. DOI:10.1006/abbi.1997.0200. PMID 9281305.
  13. ↑ Keller RK, Zhao Z, Chambers C, Ness GC (April 1996). «Farnesol is not the nonsterol regulator mediating degradation of HMG-CoA reductase in rat liver». Arch. Biochem. Biophys. 328 (2): 324–30. DOI:10.1006/abbi.1996.0180. PMID 8645011.
  14. ↑ Istvan ES, Palnitkar M, Buchanan SK, Deisenhofer J (March 2000). «Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis». EMBO J. 19 (5): 819–30. DOI:10.1093/emboj/19.5.819. PMID 10698924.
  15. ↑ Goldstein JL, Brown MS (February 1990). «Regulation of the mevalonate pathway». Nature 343 (6257): 425–30. DOI:10.1038/343425a0. PMID 1967820.
  16. ↑ 1 2 Hardie DG, Scott JW, Pan DA, Hudson ER (July 2003). «Management of cellular energy by the AMP-activated protein kinase system». FEBS Lett. 546 (1): 113–20. DOI:10.1016/S0014-5793(03)00560-X. PMID 12829246.
  17. ↑ Witters LA, Kemp BE, Means AR (January 2006). «Chutes and Ladders: the search for protein kinases that act on AMPK». Trends Biochem. Sci. 31 (1): 13–6. DOI:10.1016/j.tibs.2005.11.009. PMID 16356723.

Внешние ссылки

  • [www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/cholesterol.htm Синтез холестерина] с подробностями регуляции

Отрывок, характеризующий 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза

– Хорошо! – сказал Багратион.
В то время как он отъезжал от батареи, налево тоже послышались выстрелы в лесу, и так как было слишком далеко до левого фланга, чтобы успеть самому приехать во время, князь Багратион послал туда Жеркова сказать старшему генералу, тому самому, который представлял полк Кутузову в Браунау, чтобы он отступил сколь можно поспешнее за овраг, потому что правый фланг, вероятно, не в силах будет долго удерживать неприятеля. Про Тушина же и баталион, прикрывавший его, было забыто. Князь Андрей тщательно прислушивался к разговорам князя Багратиона с начальниками и к отдаваемым им приказаниям и к удивлению замечал, что приказаний никаких отдаваемо не было, а что князь Багратион только старался делать вид, что всё, что делалось по необходимости, случайности и воле частных начальников, что всё это делалось хоть не по его приказанию, но согласно с его намерениями. Благодаря такту, который выказывал князь Багратион, князь Андрей замечал, что, несмотря на эту случайность событий и независимость их от воли начальника, присутствие его сделало чрезвычайно много. Начальники, с расстроенными лицами подъезжавшие к князю Багратиону, становились спокойны, солдаты и офицеры весело приветствовали его и становились оживленнее в его присутствии и, видимо, щеголяли перед ним своею храбростию.


Князь Багратион, выехав на самый высокий пункт нашего правого фланга, стал спускаться книзу, где слышалась перекатная стрельба и ничего не видно было от порохового дыма. Чем ближе они спускались к лощине, тем менее им становилось видно, но тем чувствительнее становилась близость самого настоящего поля сражения. Им стали встречаться раненые. Одного с окровавленной головой, без шапки, тащили двое солдат под руки. Он хрипел и плевал. Пуля попала, видно, в рот или в горло. Другой, встретившийся им, бодро шел один, без ружья, громко охая и махая от свежей боли рукою, из которой кровь лилась, как из стклянки, на его шинель. Лицо его казалось больше испуганным, чем страдающим. Он минуту тому назад был ранен. Переехав дорогу, они стали круто спускаться и на спуске увидали несколько человек, которые лежали; им встретилась толпа солдат, в числе которых были и не раненые. Солдаты шли в гору, тяжело дыша, и, несмотря на вид генерала, громко разговаривали и махали руками. Впереди, в дыму, уже были видны ряды серых шинелей, и офицер, увидав Багратиона, с криком побежал за солдатами, шедшими толпой, требуя, чтоб они воротились. Багратион подъехал к рядам, по которым то там, то здесь быстро щелкали выстрелы, заглушая говор и командные крики. Весь воздух пропитан был пороховым дымом. Лица солдат все были закопчены порохом и оживлены. Иные забивали шомполами, другие посыпали на полки, доставали заряды из сумок, третьи стреляли. Но в кого они стреляли, этого не было видно от порохового дыма, не уносимого ветром. Довольно часто слышались приятные звуки жужжанья и свистения. «Что это такое? – думал князь Андрей, подъезжая к этой толпе солдат. – Это не может быть атака, потому что они не двигаются; не может быть карре: они не так стоят».
Худощавый, слабый на вид старичок, полковой командир, с приятною улыбкой, с веками, которые больше чем наполовину закрывали его старческие глаза, придавая ему кроткий вид, подъехал к князю Багратиону и принял его, как хозяин дорогого гостя. Он доложил князю Багратиону, что против его полка была конная атака французов, но что, хотя атака эта отбита, полк потерял больше половины людей. Полковой командир сказал, что атака была отбита, придумав это военное название тому, что происходило в его полку; но он действительно сам не знал, что происходило в эти полчаса во вверенных ему войсках, и не мог с достоверностью сказать, была ли отбита атака или полк его был разбит атакой. В начале действий он знал только то, что по всему его полку стали летать ядра и гранаты и бить людей, что потом кто то закричал: «конница», и наши стали стрелять. И стреляли до сих пор уже не в конницу, которая скрылась, а в пеших французов, которые показались в лощине и стреляли по нашим. Князь Багратион наклонил голову в знак того, что всё это было совершенно так, как он желал и предполагал. Обратившись к адъютанту, он приказал ему привести с горы два баталиона 6 го егерского, мимо которых они сейчас проехали. Князя Андрея поразила в эту минуту перемена, происшедшая в лице князя Багратиона. Лицо его выражало ту сосредоточенную и счастливую решимость, которая бывает у человека, готового в жаркий день броситься в воду и берущего последний разбег. Не было ни невыспавшихся тусклых глаз, ни притворно глубокомысленного вида: круглые, твердые, ястребиные глаза восторженно и несколько презрительно смотрели вперед, очевидно, ни на чем не останавливаясь, хотя в его движениях оставалась прежняя медленность и размеренность.
Полковой командир обратился к князю Багратиону, упрашивая его отъехать назад, так как здесь было слишком опасно. «Помилуйте, ваше сиятельство, ради Бога!» говорил он, за подтверждением взглядывая на свитского офицера, который отвертывался от него. «Вот, изволите видеть!» Он давал заметить пули, которые беспрестанно визжали, пели и свистали около них. Он говорил таким тоном просьбы и упрека, с каким плотник говорит взявшемуся за топор барину: «наше дело привычное, а вы ручки намозолите». Он говорил так, как будто его самого не могли убить эти пули, и его полузакрытые глаза придавали его словам еще более убедительное выражение. Штаб офицер присоединился к увещаниям полкового командира; но князь Багратион не отвечал им и только приказал перестать стрелять и построиться так, чтобы дать место подходившим двум баталионам. В то время как он говорил, будто невидимою рукой потянулся справа налево, от поднявшегося ветра, полог дыма, скрывавший лощину, и противоположная гора с двигающимися по ней французами открылась перед ними. Все глаза были невольно устремлены на эту французскую колонну, подвигавшуюся к нам и извивавшуюся по уступам местности. Уже видны были мохнатые шапки солдат; уже можно было отличить офицеров от рядовых; видно было, как трепалось о древко их знамя.
– Славно идут, – сказал кто то в свите Багратиона.
Голова колонны спустилась уже в лощину. Столкновение должно было произойти на этой стороне спуска…
Остатки нашего полка, бывшего в деле, поспешно строясь, отходили вправо; из за них, разгоняя отставших, подходили стройно два баталиона 6 го егерского. Они еще не поровнялись с Багратионом, а уже слышен был тяжелый, грузный шаг, отбиваемый в ногу всею массой людей. С левого фланга шел ближе всех к Багратиону ротный командир, круглолицый, статный мужчина с глупым, счастливым выражением лица, тот самый, который выбежал из балагана. Он, видимо, ни о чем не думал в эту минуту, кроме того, что он молодцом пройдет мимо начальства.
С фрунтовым самодовольством он шел легко на мускулистых ногах, точно он плыл, без малейшего усилия вытягиваясь и отличаясь этою легкостью от тяжелого шага солдат, шедших по его шагу. Он нес у ноги вынутую тоненькую, узенькую шпагу (гнутую шпажку, не похожую на оружие) и, оглядываясь то на начальство, то назад, не теряя шагу, гибко поворачивался всем своим сильным станом. Казалось, все силы души его были направлены на то,чтобы наилучшим образом пройти мимо начальства, и, чувствуя, что он исполняет это дело хорошо, он был счастлив. «Левой… левой… левой…», казалось, внутренно приговаривал он через каждый шаг, и по этому такту с разно образно строгими лицами двигалась стена солдатских фигур, отягченных ранцами и ружьями, как будто каждый из этих сотен солдат мысленно через шаг приговаривал: «левой… левой… левой…». Толстый майор, пыхтя и разрознивая шаг, обходил куст по дороге; отставший солдат, запыхавшись, с испуганным лицом за свою неисправность, рысью догонял роту; ядро, нажимая воздух, пролетело над головой князя Багратиона и свиты и в такт: «левой – левой!» ударилось в колонну. «Сомкнись!» послышался щеголяющий голос ротного командира. Солдаты дугой обходили что то в том месте, куда упало ядро; старый кавалер, фланговый унтер офицер, отстав около убитых, догнал свой ряд, подпрыгнув, переменил ногу, попал в шаг и сердито оглянулся. «Левой… левой… левой…», казалось, слышалось из за угрожающего молчания и однообразного звука единовременно ударяющих о землю ног.
– Молодцами, ребята! – сказал князь Багратион.
«Ради… ого го го го го!…» раздалось по рядам. Угрюмый солдат, шедший слева, крича, оглянулся глазами на Багратиона с таким выражением, как будто говорил: «сами знаем»; другой, не оглядываясь и как будто боясь развлечься, разинув рот, кричал и проходил.
Велено было остановиться и снять ранцы.
Багратион объехал прошедшие мимо его ряды и слез с лошади. Он отдал казаку поводья, снял и отдал бурку, расправил ноги и поправил на голове картуз. Голова французской колонны, с офицерами впереди, показалась из под горы.
«С Богом!» проговорил Багратион твердым, слышным голосом, на мгновение обернулся к фронту и, слегка размахивая руками, неловким шагом кавалериста, как бы трудясь, пошел вперед по неровному полю. Князь Андрей чувствовал, что какая то непреодолимая сила влечет его вперед, и испытывал большое счастие. [Тут произошла та атака, про которую Тьер говорит: «Les russes se conduisirent vaillamment, et chose rare a la guerre, on vit deux masses d'infanterie Mariecher resolument l'une contre l'autre sans qu'aucune des deux ceda avant d'etre abordee»; а Наполеон на острове Св. Елены сказал: «Quelques bataillons russes montrerent de l'intrepidite„. [Русские вели себя доблестно, и вещь – редкая на войне, две массы пехоты шли решительно одна против другой, и ни одна из двух не уступила до самого столкновения“. Слова Наполеона: [Несколько русских батальонов проявили бесстрашие.]


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент_А_редуктаза&oldid=78064990»