Перфосфамид

Перфосфамид
Химическое соединение
ИЮПАК	(2S,4S)-N,N-бис(2-хлорэтил)-4-гидроперокси-2-оксо-1,3,2λ5-оксазафосфинан-2-амин
Брутто- формула	C7H15Cl2N2O4P
Мол. масса	293.084762
CAS	[www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=39800-16-3&rn=1 39800-16-3]
PubChem	[pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=38347 38347]
Классификация
АТХ
Лекарственные формы
?
Способ введения
экстракорпоральная обработка клеточных масс

Перфосфамид (торговое наименование Пергамид) — это 4-гидропероксициклофосфамид.

По химическому строению перфосфамид относится одновременно и к производным оксазафосфорина, и к диамидофосфатам, и к производным бис-β-хлорэтиламина.

В живых клетках перфосфамид (4-гидропероксициклофосфамид) быстро подвергается восстановительному метаболизму с образованием 4-гидроксициклофосфамида, соединения, являющегося также основным печёночным метаболитом другого известного цитостатического противоопухолевого химиопрепарата — циклофосфамида. В свою очередь, 4-гидроксициклофосфамид частично таутомеризуется с образованием алдофосфамида, с которым он находится в динамическом равновесии. Далее бОльшая часть алдофосфамида метаболизируется ферментом альдегиддегидрогеназой в неактивный карбоксициклофосфамид. Однако некоторая часть алдофосфамида гидролизуется фосфатазами клеток с образованием двух непосредственно цитотоксических соединений — фосфорамид мустарда и акролеина.

Перфосфамид имеет имеет несколько самостоятельных применений в онкологии и гематологии, отличных от применений родительского соединения — циклофосфамида.

В частности, перфосфамид используется для «чистки» собранного костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток донора от лимфоцитов и их предшественников перед собственно трансплантацией реципиенту собранной клеточной массы. При этом столь нужные реципиенту миелоидные стволовые клетки-предшественники (CD34-положительные клетки) сохраняются. Эта процедура делается для того, чтобы уменьшить вероятность для реципиента заболеть тяжёлой формой РТПХ («реакция трансплантат против хозяина»), которая является результатом атаки донорских лимфоцитов на нормальные здоровые клетки и ткани организма хозяина. Это работает потому, что лимфоциты и вообще клетки лимфоидного ряда гораздо более чувствительны к активным метаболитам перфосфамида (фосфорамид мустарду и акролеину), чем клетки миелоидного ряда и в особенности чем самые ранние стволовые клетки-предшественники (которые, соответственно, при такой обработке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток сохраняются, выживают). Однако, уменьшая вероятность развития тяжёлой РТПХ, эта практика «чистки» костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток донора от лимфоцитов перед пересадкой их реципиенту при помощи обработки перфосфамидом уменьшает также и полезную и необходимую для проявления лечебного эффекта трансплантации РТЛ (реакцию «трансплантат против лейкемии/лимфомы») или РТО («реакцию трансплантат против опухоли»). Кроме того, эта практика уменьшает и шансы на успешное приживление трансплантата в организме хозяина. Дело в том, что для успешного приживления трансплантата костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток, в трансплантате должно быть хотя бы немного донорских лимфоцитов, которые были бы способны подавить лимфоциты хозяина (и уменьшить тем самым риск отторжения трансплантата), «зачистить место» в костном мозгу для донорских гемопоэтических клеток и защитить их от агрессии лимфоцитов хозяина. Поэтому в настоящее время эта процедура («чистка» собранного костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток донора от лимфоцитов перед пересадкой реципиенту при помощи экстракорпоральной обработки собранных клеток раствором перфосфамида) не часто делается, и не рекомендуется как часть стандартной, рутинной практики трансплантации. Но эта процедура по-прежнему иногда используется в тех случаях, когда риск развития тяжёлой постпересадочной РТПХ велик (при не полностью совместимом трансплантате).

Перфосфамид также иногда используется для «чистки» собственных(аутологичных) гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга пациента перед их обратной пересадкой (аутологичной трансплантацией) от любых злокачественных опухолевых клеток, которые могут содержаться в собранном от пациента материале. Перфосфамид здесь работает потому, что злокачественные опухолевые клетки более чувствительны к алкилированию и повреждению ДНК и имеют меньшие возможности по репарации повреждений ДНК, чем нормальные здоровые гемопоэтические клетки. Кроме того, злокачественные клетки по сравнению с здоровыми содержат больше ферментов фосфатаз и фосфорамидаз, которые необходимы для внутриклеточного превращения перфосфамида в его активные внутриклеточные метаболиты — фосфорамид мустард и акроилеин, и меньше фермента альдегиддегидрогеназы, который необходим для обезвреживания, инактивации в неактивные метаболиты. Всё это вместе позволяет, до известной степени, селективно «очищать» собранный от пациента клеточный материал от злокачественных клеток и уменьшить вероятность рецидива злокачественного заболевания после аутотрансплантации.

Поскольку большинство клеток организма человека, в отличие от клеток печени, не содержат или содержат в очень малом количестве те ферменты, которые необходимы для превращения циклофосфамида в его активный печёночный метаболит 4-гидроксициклофосфамид, то исходное («родительское») соединение, циклофосфамид, не может быть непосредственно использовано для экстракорпоральной противоопухолевой или противолимфоцитарной обработки клеточных масс. Вот почему для этой цели используется не циклофосфамид, а перфосфамид. Он эффективно «обходит» необходимый печёночный этап метаболизма в метаболическом пути активации циклофосфамида. Следующие же шаги в этом пути — метаболизм перфосфамида до непосредственно активных фосфорамид мустарда и акролеина — происходят уже непосредственно в самой клетке и не требуют участия печени.

Отрывок, характеризующий Перфосфамид

Денисов встал и, делая жесты, излагал свой план Болконскому. В средине его изложения крики армии, более нескладные, более распространенные и сливающиеся с музыкой и песнями, послышались на месте смотра. На деревне послышался топот и крики.
– Сам едет, – крикнул казак, стоявший у ворот, – едет! Болконский и Денисов подвинулись к воротам, у которых стояла кучка солдат (почетный караул), и увидали подвигавшегося по улице Кутузова, верхом на невысокой гнедой лошадке. Огромная свита генералов ехала за ним. Барклай ехал почти рядом; толпа офицеров бежала за ними и вокруг них и кричала «ура!».
Вперед его во двор проскакали адъютанты. Кутузов, нетерпеливо подталкивая свою лошадь, плывшую иноходью под его тяжестью, и беспрестанно кивая головой, прикладывал руку к бедой кавалергардской (с красным околышем и без козырька) фуражке, которая была на нем. Подъехав к почетному караулу молодцов гренадеров, большей частью кавалеров, отдававших ему честь, он с минуту молча, внимательно посмотрел на них начальническим упорным взглядом и обернулся к толпе генералов и офицеров, стоявших вокруг него. Лицо его вдруг приняло тонкое выражение; он вздернул плечами с жестом недоумения.
– И с такими молодцами всё отступать и отступать! – сказал он. – Ну, до свиданья, генерал, – прибавил он и тронул лошадь в ворота мимо князя Андрея и Денисова.
– Ура! ура! ура! – кричали сзади его.
С тех пор как не видал его князь Андрей, Кутузов еще потолстел, обрюзг и оплыл жиром. Но знакомые ему белый глаз, и рана, и выражение усталости в его лице и фигуре были те же. Он был одет в мундирный сюртук (плеть на тонком ремне висела через плечо) и в белой кавалергардской фуражке. Он, тяжело расплываясь и раскачиваясь, сидел на своей бодрой лошадке.
– Фю… фю… фю… – засвистал он чуть слышно, въезжая на двор. На лице его выражалась радость успокоения человека, намеревающегося отдохнуть после представительства. Он вынул левую ногу из стремени, повалившись всем телом и поморщившись от усилия, с трудом занес ее на седло, облокотился коленкой, крякнул и спустился на руки к казакам и адъютантам, поддерживавшим его.
Он оправился, оглянулся своими сощуренными глазами и, взглянув на князя Андрея, видимо, не узнав его, зашагал своей ныряющей походкой к крыльцу.
– Фю… фю… фю, – просвистал он и опять оглянулся на князя Андрея. Впечатление лица князя Андрея только после нескольких секунд (как это часто бывает у стариков) связалось с воспоминанием о его личности.
– А, здравствуй, князь, здравствуй, голубчик, пойдем… – устало проговорил он, оглядываясь, и тяжело вошел на скрипящее под его тяжестью крыльцо. Он расстегнулся и сел на лавочку, стоявшую на крыльце.
– Ну, что отец?
– Вчера получил известие о его кончине, – коротко сказал князь Андрей.
Кутузов испуганно открытыми глазами посмотрел на князя Андрея, потом снял фуражку и перекрестился: «Царство ему небесное! Да будет воля божия над всеми нами!Он тяжело, всей грудью вздохнул и помолчал. „Я его любил и уважал и сочувствую тебе всей душой“. Он обнял князя Андрея, прижал его к своей жирной груди и долго не отпускал от себя. Когда он отпустил его, князь Андрей увидал, что расплывшие губы Кутузова дрожали и на глазах были слезы. Он вздохнул и взялся обеими руками за лавку, чтобы встать.
– Пойдем, пойдем ко мне, поговорим, – сказал он; но в это время Денисов, так же мало робевший перед начальством, как и перед неприятелем, несмотря на то, что адъютанты у крыльца сердитым шепотом останавливали его, смело, стуча шпорами по ступенькам, вошел на крыльцо. Кутузов, оставив руки упертыми на лавку, недовольно смотрел на Денисова. Денисов, назвав себя, объявил, что имеет сообщить его светлости дело большой важности для блага отечества. Кутузов усталым взглядом стал смотреть на Денисова и досадливым жестом, приняв руки и сложив их на животе, повторил: «Для блага отечества? Ну что такое? Говори». Денисов покраснел, как девушка (так странно было видеть краску на этом усатом, старом и пьяном лице), и смело начал излагать свой план разрезания операционной линии неприятеля между Смоленском и Вязьмой. Денисов жил в этих краях и знал хорошо местность. План его казался несомненно хорошим, в особенности по той силе убеждения, которая была в его словах. Кутузов смотрел себе на ноги и изредка оглядывался на двор соседней избы, как будто он ждал чего то неприятного оттуда. Из избы, на которую он смотрел, действительно во время речи Денисова показался генерал с портфелем под мышкой.
– Что? – в середине изложения Денисова проговорил Кутузов. – Уже готовы?
– Готов, ваша светлость, – сказал генерал. Кутузов покачал головой, как бы говоря: «Как это все успеть одному человеку», и продолжал слушать Денисова.
– Даю честное благородное слово гусского офицег'а, – говорил Денисов, – что я г'азог'ву сообщения Наполеона.
– Тебе Кирилл Андреевич Денисов, обер интендант, как приходится? – перебил его Кутузов.
– Дядя г'одной, ваша светлость.
– О! приятели были, – весело сказал Кутузов. – Хорошо, хорошо, голубчик, оставайся тут при штабе, завтра поговорим. – Кивнув головой Денисову, он отвернулся и протянул руку к бумагам, которые принес ему Коновницын.
– Не угодно ли вашей светлости пожаловать в комнаты, – недовольным голосом сказал дежурный генерал, – необходимо рассмотреть планы и подписать некоторые бумаги. – Вышедший из двери адъютант доложил, что в квартире все было готово. Но Кутузову, видимо, хотелось войти в комнаты уже свободным. Он поморщился…
– Нет, вели подать, голубчик, сюда столик, я тут посмотрю, – сказал он. – Ты не уходи, – прибавил он, обращаясь к князю Андрею. Князь Андрей остался на крыльце, слушая дежурного генерала.
Во время доклада за входной дверью князь Андрей слышал женское шептанье и хрустение женского шелкового платья. Несколько раз, взглянув по тому направлению, он замечал за дверью, в розовом платье и лиловом шелковом платке на голове, полную, румяную и красивую женщину с блюдом, которая, очевидно, ожидала входа влавввквмандующего. Адъютант Кутузова шепотом объяснил князю Андрею, что это была хозяйка дома, попадья, которая намеревалась подать хлеб соль его светлости. Муж ее встретил светлейшего с крестом в церкви, она дома… «Очень хорошенькая», – прибавил адъютант с улыбкой. Кутузов оглянулся на эти слова. Кутузов слушал доклад дежурного генерала (главным предметом которого была критика позиции при Цареве Займище) так же, как он слушал Денисова, так же, как он слушал семь лет тому назад прения Аустерлицкого военного совета. Он, очевидно, слушал только оттого, что у него были уши, которые, несмотря на то, что в одном из них был морской канат, не могли не слышать; но очевидно было, что ничто из того, что мог сказать ему дежурный генерал, не могло не только удивить или заинтересовать его, но что он знал вперед все, что ему скажут, и слушал все это только потому, что надо прослушать, как надо прослушать поющийся молебен. Все, что говорил Денисов, было дельно и умно. То, что говорил дежурный генерал, было еще дельнее и умнее, но очевидно было, что Кутузов презирал и знание и ум и знал что то другое, что должно было решить дело, – что то другое, независимое от ума и знания. Князь Андрей внимательно следил за выражением лица главнокомандующего, и единственное выражение, которое он мог заметить в нем, было выражение скуки, любопытства к тому, что такое означал женский шепот за дверью, и желание соблюсти приличие. Очевидно было, что Кутузов презирал ум, и знание, и даже патриотическое чувство, которое выказывал Денисов, но презирал не умом, не чувством, не знанием (потому что он и не старался выказывать их), а он презирал их чем то другим. Он презирал их своей старостью, своею опытностью жизни. Одно распоряжение, которое от себя в этот доклад сделал Кутузов, откосилось до мародерства русских войск. Дежурный редерал в конце доклада представил светлейшему к подписи бумагу о взысканий с армейских начальников по прошению помещика за скошенный зеленый овес.