5-HT1A-рецептор

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
5-HT₁A-рецептор
Идентификаторы
Символ[www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=5286 HTR1A] ; 5-HT₁A; 5HT₁a; ADRB2RL1; ADRBRL1; G-21; PFMCD
Внешние IDOMIM: [omim.org/entry/109760 109760 ] MGI: [www.informatics.jax.org/searches/accession_report.cgi?id=MGI:96273 96273 ] HomoloGene: [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=homologene&dopt=HomoloGene&list_uids=20148 20148 ] IUPHAR: [www.iuphar-db.org/DATABASE/ObjectDisplayForward?objectId=1 5-HT1A] ChEMBL: [www.ebi.ac.uk/chembldb/index.php/target/inspect/CHEMBL214 214] GeneCards: [www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?id_type=entrezgene&id=3350 HTR1A Gene]
Профиль экспрессии РНК
[biogps.org/gene/3350/ Больше информации]
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=3350&rn=1 3350][www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=15550&rn=1 15550]
Ensembl[www.ensembl.org/Homo_sapiens/geneview?gene=ENSG00000178394;db=core ENSG00000178394][www.ensembl.org/Mus_musculus/geneview?gene=ENSMUSG00000021721;db=core ENSMUSG00000021721]
UniProt[www.expasy.org/uniprot/P08908 P08908][www.expasy.org/uniprot/Q64264 Q64264]
RefSeq (мРНК)[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_000524 NM_000524][www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_008308 NM_008308]
RefSeq (белок)[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_000515 NP_000515][www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_032334 NP_032334]
Локус (UCSC)[genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Human&db=hg19&position=chr5:63256183-63258334 Chr 5:
63.26 – 63.26 Mb]
[genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Mouse&db=mm10&position=chr13:105443693-105448133 Chr 13:
105.44 – 105.45 Mb]
Поиск в PubMed[www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=3350][www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=15550]

5-HT₁A-рецептор — подтип серотониновых рецепторов подсемейства 5-HT₁-рецепторов. Эндогенным лигандом-агонистом для них является моноаминовый нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT). Рецепторы этого подтипа относятся к семейству трансмембранных метаботропных G-белок-связанных рецепторов и связаны с гетеротримерным ингибиторным G-белком, так называемым Gi / Go. Этот подтип рецепторов опосредует тормозящую нейротрансмиссию. Ген, кодирующий белок этого рецептора у человека, обозначается HTR1A.[1][2]





Содержание

Структура 5-HT1A-рецептора

Серотониновый рецептор подтипа 5-HT₁A является белком (вернее гликопротеином), состоящим у человека из 422 аминокислот (молекулярная масса 46107 дальтон). Подобно другим G-белок-связанным рецепторам, он имеет семь трансмембранных доменов и семь α-спиральных доменов, среди которых находится и активный сайт рецептора — место связывания с лигандами, такими, как серотонин. Обращённая к синапсу сторона имеет небольшой отрицательный электростатический заряд (что способствует электростатическому притяжению положительно заряженных лигандов), а обращённая внутрь клетки сторона имеет небольшой положительный электростатический заряд, способствующий связыванию с отрицательно заряженным сайтом Gi.

Гликозилируется по аспарагину в позициях 10, 11, 24 (Asn10, Asn11, Asn24). Связывается с убиквитином в позиции лизина 334 (Lys334).

Первичная, вторичная и третичная структуры белка 5-HT₁A-рецептора проявляют высокую степень аминокислотно-последовательностной и структурной гомологичности с первичной, вторичной и третичной структурами других G-белок-связанных рецепторных белков, в частности родопсина и особенно β₂-адренорецептора. Именно на базе аминокислотной и структурной гомологичности с родопсином были построены первые пространственные модели 5-HT₁A-рецептора. Позднее эти пространственные модели были усовершенствованы с использованием в качестве гомологичной модели β₂-адренорецептора, проявляющего более высокую степень аминокислотно-последовательностной, структурной и функциональной гомологичности с 5-HT₁A-рецептором.[3]

Белок 5-HT₁A-рецептора взаимодействует с липидами мембраны клетки, в частности холестерином и сфинголипидами,[4] приобретая при взаимодействии с холестерином более плотную пространственную конфигурацию и большее сродство к агонистам.[3]

Белок рецептора 5-HT₁A подвергается и другим посттрансляционным модификациям, а именно — пальмитированию (ковалентному соединению тиоэфирной связью с остатками пальмитиновой кислоты) в специфических, эволюционно высоко консервативных участках аминокислотной последовательности (что подтверждает важность этого пальмитирования для функционирования 5-HT₁A-рецептора) — в области остатков цистеина в позициях 417 и 420, находящихся в проксимальном С-терминальном домене рецептора. Показано, что отсутствие пальмитирования в любом из двух участков — 417 или 420 — значительно понижает функциональную активность 5-HT₁A-рецептора, а именно его способность связываться с гетеротримерным G-белком Gi и угнетать активность аденилатциклазы. При отсутствии пальмитирования одновременно в обоих цистеинах — 417 и 420 — способность 5-HT₁A-рецептора связываться с α-субъединицей Gi —белком G полностью утрачивается. При отсутствии пальмитирования одновременно в обоих цистеинах 417 и 420 также полностью утрачивается и функциональная активность 5-HT₁A-рецептора, в частности его способность угнетать стимулированное форсколином повышение аденилатциклазной активности и накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке. Это даёт основания полагать, что пальмитирование цистеиновых остатков в позициях 417 и 420 критически необходимо для обеспечения функциональной активности 5-HT₁A-рецептора и его способности связываться с Gi и оказывать влияние на активность аденилатциклазного нисходящего эффекторного пути. Кроме того, зависящая от активации 5-HT₁A-рецептора активация ERK-сигнального пути также оказалась нарушенной у мутантного белка, лишённого способности к пальмитированию в цистеиновых остатках 417 и 420. Это заставляет предполагать, что пальмитирование белка 5-HT₁A-рецептора в цистеиновых остатках 417 и 420 важно также для обеспечения его способности к передаче сигнала через βγ-субъединицы G-белка (димер Giβγ) и ERK-сигнальный путь, в дополнение к важности этого пальмитирования для обеспечения способности к передаче сигнала через G и аденилатциклазный путь.[5]

Также было показано, что пальмитирование белка 5-HT₁A-рецептора в области цистеиновых остатков 417 и 420 необходимо для его правильного позиционирования в специфических местах клеточной мембраны, обогащённых холестерином и сфинголипидами — так называемых липидных рафтах. Показано также, что правильное позиционирование 5-HT₁A-рецептора именно в этих специфических местах клеточной мембраны, а не в произвольных её местах (и, соответственно, необходимое для этого пальмитирование цистеиновых остатков 417 и 420) важно для правильного функционирования 5-HT₁A-рецептора и эффективной передачи им сигнала внутрь клетки.[6]

Два идущих подряд остатка лейцина в позициях 414 и 415 C-терминального конца 5-HT₁A-рецептора критически важны для правильного трёхмерного пространственного фолдинга этого гликопротеина, для распознавания им агонистов и для правильного размещения 5-HT₁A-рецептора на поверхности тела нейрона и на его дендритах (в то время как 5-HT₁B-рецепторы преимущественно находятся на аксонах). Двухточечная мутация с заменой 414 и 415 лейцинов на соответствующие остатки аланина приводит к образованию нефункционального белка, который секвестрируется в эндоплазматическом ретикулуме клетки (то есть не транспортируется к клеточной мембране и не встраивается в неё), не способен распознавать агонисты и имеет резко пониженную степень гликозилирования. В то же время замена пальмитированных цистеинов 417 и 420 на серины приводит к меньшим нарушениям функциональности 5-HT₁A-рецептора.[7]

Белок 5-HT₁A-рецептора в культуре клеток по-разному гликозилируется в разных типах клеток, что влияет на возможность распознавания его теми или иными антителами при иммуногистохимическом исследовании тканей.[8]

Эволюционно высоко консервативный остаток треонина в 149-й позиции C-терминального конца (внутриклеточная петля i2), являющийся также известным местом фосфорилирования 5-HT₁A-рецептора протеинкиназой C играет роль в правильной передаче опосредованного G-белком Gi сигнала. В частности, мутантный белок 5-HT₁A-рецептора с заменой треонина в 149-й позиции на аланин (T149A) проявляет резко пониженную способность регулировать уровень внутриклеточного кальция — эффект, опосредуемый βγ-субъединицами G-белка, а также несколько пониженную способность угнетать активность аденилатциклазы и снижать внутриклеточное накопление цАМФ — эффект, опосредуемый α-субъединицей G-белка. Это позволяет предположить, что именно этот участок рецептора ответствен за специфическое взаимодействие с G-белком.[9]

Специфические аминокислотные остатки в трансмембранных доменах 4 и 5 (TM4/TM5) — остаток триптофана в 175-й позиции (Trp175 (4.64)), остаток тирозина в 198-й позиции (Tyr198 (5.41)), идущие подряд два остатка аргинина в 151-й и 152-й позиции (Arg151 (4.40) и Arg152 (4.41)) являются специфическим интерфейсом для димеризации 5-HT₁A-рецептора.[10]

Гетеродимеризация 5-HT1A-рецептора

Рецепторы подтипа 5-HT₁A формируют G-белок-связанные гетеродимеры со следующими рецепторами: 5-HT₇-рецептор,[11] 5-HT₁B, 5-HT₁D, ГАМКB, GPCR26, LPA₁, LPA₃, S1P₁, S1P₃.[12]

Распределение в организме

Рецептор подтипа 5-HT₁A является наиболее распространённым в человеческом организме подтипом серотониновых рецепторов. В центральной нервной системе рецепторы подтипа 5-HT₁A в большом количестве обнаруживаются в коре больших полушарий головного мозга, в гиппокампе, септуме, миндалевидном теле (амигдале) и других структурах лимбической системы, в ядрах шва. Меньшие количества 5-HT₁A-рецепторов обнаруживаются также в базальных ганглиях и в таламусе.[13][14][15] Рецепторы подтипа 5-HT₁A в ядрах шва представлены в основном соматодендритными ауторецепторами, в то время как в других областях мозга, таких, как гиппокамп, они в основном представлены постсинаптическими рецепторами.[14]

Пути передачи внутриклеточного сигнала

Канонические пути

Аденилатциклазный путь

Уже в ранних исследованиях было показано, что 5-HT₁A-рецептор связан с одним из семейства ингибиторных G-белков — Gi / Go.[16] Связывание агониста с рецептором вызывает замену гуанозиндифосфата (ГДФ) на гуанозинтрифосфат (ГТФ) в α-субъединице белка Gi / Go.[17] Это вызывает, соответственно, активацию этой α-субъединицы (её переход в активную форму). А одна из основных функций активной формы G / G (хотя и не единственная) — это угнетение активности внутриклеточной аденилатциклазы. Угнетение активности аденилатциклазы вызывает снижение образования в клетке циклического АМФ из АТФ. А это вызывает угнетение активности цАМФ-зависимой протеинкиназы — так называемой протеинкиназы A. Эксперименты с мембранами гиппокампальных нейронов млекопитающих показали, что серотонин, а также такие агонисты 5-HT₁A-рецепторов, как 8-OH-DPAT, 5-карбоксамидотриптамин (5-CT), урапидил, буспирон, ипсапирон, способны ингибировать вызванное форсколином увеличение активности аденилатциклазы и соответственно предотвращать накопление циклического АМФ именно благодаря воздействию на 5-HT₁A-рецепторы.[16][18] Позже этот эффект был также воспроизведён в культурах гиппокампальных и корковых нейронов,[19] а также в других клетках, экспрессирующих 5-HT₁A-рецептор.[20][21][22]

[23][24]

В мозгу, однако, лишь активация 5-HT₁A-гетерорецепторов, расположенных на не-серотониновых нейронах, приводит с G-связанному ингибированию активности аденилатциклазы и к угнетению образования цАМФ и активности протеинкиназы А. Показано, что 5-HT₁A-ауторецепторы, расположенные на серотониновых нейронах в ядрах шва, не ингибируют аденилатциклазную активность и не связываются с аденилатциклазой.[25] В разных областях мозга 5-HT₁A-рецепторы связаны с разными ингибиторными белками семейства Gi / Go. Например, в дорсальной части ядер шва 5-HT₁A-ауторецепторы на серотониновых нейронах чаще всего связаны с Gi3α, а 5-HT₁A-гетерорецепторы в гиппокампе — с G.[26] Кроме того, показано, что способность 5-HT₁A-ауторецепторов ядер шва к десенситизации значительно выше, чем способность 5-HT₁A-гетерорецепторов в лимбической системе к аналогичной десенситизации.[27][28][29] Это может отражать различия в их связывании с различными сигнальными G-белками, а также и само по себе может оказывать влияние на различия в их способе передачи внутриклеточного сигнала и на эффективность этой передачи.

Агонисты 5-HT₁A-рецепторов, такие, как 8-OH-DPAT, вызывая понижение активности протеинкиназы А в гиппокампе, вызывают вследствие этого повышение активности протеин фосфатазы 1 (одной из мишеней протеинкиназы А) и снижение активности фосфорилирования кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII) — а эта активность повышается при процессах обучения. Показано, что именно этот сигнальный каскад ответствен за наблюдаемые при воздействии 8-OH-DPAT нарушения памяти и обучаемости вследствие активации 5-HT₁A-рецепторов.[30] Таким образом, ингибирование аденилатциклазы и активности протеинкиназы А и опосредованное через него ингибирование активности протеин-фосфатазы-1 и кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII) может опосредовать поведенческие эффекты активации 5-HT₁A-рецепторов.

Модуляция активности калиевых каналов и электрической активности клеток

Активация 5-HT₁A-рецепторов также активирует G-белок-связанные калиевые ионные каналы внутреннего выпрямления — так называемые GIRK[31] — причём и в гиппокампе,[32][33][34] и в дорсальной части ядер шва.[25][35] То есть этот эффект активации G-белок-связанных калиевых каналов внутреннего выпрямления (GIRK) — одинаков у 5-HT₁A-ауторецепторов и у 5-HT₁A-гетерорецепторов. Учитывая тот факт, что активация 5-HT₁A-ауторецепторов в ядрах шва не вызывает ингибирования аденилатциклазы,[25] маловероятно, что выраженная активация входящего тока ионов калия в дорсальной части ядер шва, наблюдаемая при воздействии 5-HT₁A-агонистов, является цАМФ-зависимым эффектом. Активация GIRK и соответственно активация входящего тока ионов калия осуществляется другим механизмом — а именно, диссоциировавшими под воздействием активации рецептора из связи с α-субъединицей β- и γ-субъединицами Gi / Go — то есть димером Giβγ / G0βγ.[36] Способность активированных 5-HT₁A-рецепторов вызывать GIRK-индуцированный гиперполяризующий входящий ток ионов калия позволяет 5-HT₁A-рецепторам оказывать сильнейшее тормозящее влияние на электрическую возбудимость нейронов, на их способность к генерации электрических импульсов.[35] Этот физиологический процесс также может иметь прямое отношение к поведенческим эффектам, наблюдаемым при активации 5-HT₁A-рецепторов,[37] в частности к их анксиолитическому, анальгетическому, антидепрессивному эффектам.

Фосфолипазный путь

Активация 5-HT₁A-рецепторов также может вызывать активацию фосфолипазы C, которая катализирует образование из фосфатидилинозитол дифосфата (PIP2) двух вторичных мессенджеров — диацилглицерина (DAG) и инозитолтрифосфата (IP3). Далее происходит активация протеинкиназы C. А протеинкиназа C, в свою очередь, фосфорилирует многие белки нисходящего эффекторного каскада.

Помимо этого, в этом каскаде инозитолтрифосфат (IP3) связывается со специфическими IP3-рецепторами, многие из которых являются кальциевыми каналами (например, кальмодулин), что приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция и активации ряда кальций-зависимых внутриклеточных процессов.

Взаимодействие с системой синтазы оксида азота

Активация 5-HT₁A-рецепторов оказывает стимулирующее влияние на активность эндогенной системы оксида азота (II) (моноксида азота, NO) и синтазы оксида азота (белка NOS). Так, например, в культуре клеток вентральной части простаты крысы, так же как и в живом организме крысы, активация 5-HT₁A-рецепторов приводит не только к ожидаемому (и типичному для разных клеточных систем) угнетению активности аденилатциклазы, но и к повышению активности синтазы оксида азота.[38]

Некоторые СИОЗС угнетают активность синтазы оксида азота, в том числе через вызываемую ими десенситизацию 5-HT₁A-рецепторов (понижение их чувствительности к стимуляции). Это может быть одной из причин наблюдаемых при воздействии СИОЗС нарушений сексуальной функции, поскольку активность эндотелиальной формы синтазы оксида азота и вызываемое ею выделение оксида азота (II) критически важны для вазодилатации кровеносных сосудов полового члена, и, соответственно, для акта эрекции.[39]

Вызываемая некоторыми β-адреноблокаторами, такими, как небиволол, вазодилатация также во многом опосредуется через их парциальный агонизм к 5-HT₁A-рецепторам, и соответственно вызываемую ими стимуляцию 5-HT₁A-рецепторов и индукцию синтазы оксида азота, приводящую к повышению биосинтеза оксида азота (II). Этот эффект предотвращается антагонистами 5-HT₁A-рецепторов, такими, как метерголин или NAN-190, или блокаторами синтазы оксида азота, такими, как метиловый эфир N-ω-нитро-L-аргинина (L-NAME), а также теми β-адреноблокаторами, которые обладают, напротив, антагонистической активностью в отношении 5-HT₁A-рецепторов, как, например, пропранолол.[40]

Регуляция циркадного ритма у млекопитающих происходит путём передачи информации об освещённости от специализированных клеток сетчатки в супрахиазматические ядра гипоталамуса (так называемые SCN) по ретиногипоталамическому (оптикохиазмальному) пути с участием глутаматергических нейронов, причём в процессе передачи сигнала важно участие как NMDA-рецепторов, так и не-NMDA глутаматных рецепторов и активация синтазы оксида азота, приводящая к выделению оксида азота (II). А этот процесс, включающий выделение оксида азота (II), как показано, модулируется активностью постсинаптических 5-HT₁A и 5-HT7-рецепторов и пресинаптических 5-HT₁B-гетерорецепторов.[41] Таким образом, вызываемая активацией 5-HT₁A-рецепторов индукция синтазы оксида азота и повышение биосинтеза оксида азота (II) может принимать непосредственное участие в реализации их поведенческих эффектов и, например, частично объяснять наблюдаемую при воздействии антидепрессантов нормализацию нарушенного при депрессиях циркадного ритма.

Система синтазы оксида азота может также принимать участие в опосредованной 5-HT₁A-рецепторами регуляции аппетита и пищевого поведения. В частности, у крыс наблюдаемая при воздействии агониста 5-HT₁A-рецепторов — 8-OH-DPAT стимуляция аппетита и гиперфагия, снимается воздействием блокатора синтазы оксида азота — метилового эфира N-ω-нитро-L-аргинина (L-NAME), однако этот эффект стимуляции аппетита и вызывания гиперфагии при помощи 8-OH-DPAT восстанавливается при введении получившим L-NAME крысам прекурсора оксида азота (II) — L-аргинина.[42]

Однако влияние стимуляции 5-HT₁A-рецепторов на активность синтазы оксида азота и на выделение оксида азота (II) различно в разных типах нейронов. Так, например, в гиппокампальных нейронах взрослой крысы стимуляция 5-HT₁A-рецепторов серотонином или селективным парциальным агонистом 5-HT₁A-рецепторов — буспироном — приводит к угнетению вызванной активацией NMDA-рецепторов активности синтазы оксида азота и к снижению выделения оксида азота (II) и накопления циклического ГМФ, а также к угнетению вызванного активацией NMDA-рецепторов высвобождения арахидоновой кислоты и накопления ионов кальция, причём этот эффект серотонина и буспирона снимается селективным антагонистом 5-HT₁A-рецепторов — NAN-190, но не снимается антагонистом 5-HT2-рецепторов — кетансерином. Предполагается, что этот эффект является одним из механизмов, благодаря которому серотонин и антидепрессанты оказывают нейропротективное влияние на нейроны гиппокампа, защищая их от NMDA-, кальций- и NO-опосредованной эксайтотоксичности.[43]

Эксперименты на мышах показывают, что повышение проницаемости кровеносных сосудов, вызываемое серотонином, как эндогенным медиатором воспаления, также частично опосредуется через вызываемую стимуляцией 5-HT₁A-рецепторов (но в ещё большей мере — стимуляцией 5-HT2-рецепторов) кровеносных сосудов индукцию синтазы оксида азота и выделение оксида азота (II). Этот эффект серотонина на проницаемость кровеносных сосудов сильно блокируется антагонистом 5-HT2-рецепторов — кетансерином и неселективным антагонистом 5-HT₁- и 5-HT2-рецепторов метисергидом, в меньшей степени блокируется селективным антагонистом 5-HT₁A-рецепторов — NAN-190, но не блокируется селективным антагонистом 5-HT3-рецепторов — гранисетроном (что означает вовлечение в реализацию эффекта как 5-HT2, так и 5-HT₁A-рецепторов, но неучастие 5-HT3-рецепторов), и предотвращается блокаторами синтазы оксида азота — L-NAME и метиленовым синим.[44]

Способность серотонина и агонистов 5-HT₁A-рецепторов, таких, как 5-карбоксамидотриптамин (5-CT) или 8-OH-DPAT, расширять кровеносные сосуды почек тоже опосредуется через стимуляцию 5-HT₁A-рецепторов эндотелия сосудов, индукцию синтазы оксида азота и выделение оксида азота (II). Этот эффект блокируется антагонистами 5-HT₁A-рецепторов BMY-7378 и метерголином, а также снимается ингибиторами синтазы оксида азота — L-NAME и метиленовым синим.[45]

Способность серотонина и агониста 5-HT₁A-рецепторов 8-OH-DPAT ингибировать прессорный ответ на симпатическую стимуляцию также опосредуется через индукцию синтазы оксида азота и выделение оксида азота (II) и блокируется ингибитором гуанилатциклазы ODQ и/или ингибитором синтазы оксида азота — L-NAME.[46]

И наоборот, воздействие на систему оксида азота (II) и синтазы оксида азота оказывает влияние на активность 5-HT₁A-рецепторов.

Сложности изучения сигнальных каскадов 5-HT₁A-рецептора

Несмотря на то, что связь 5-HT₁A-рецепторов с опосредованными G / G изменениями активности аденилатциклазы, концентрации внутриклеточного цАМФ и активности протеинкиназы А и с опосредованными Giβγ / Goβγ изменениями активности GIRK и тока ионов калия уже хорошо установлена, функция этих двух «канонических» сигнальных механизмов и их роль в опосредованной 5-HT₁A-рецепторами регуляции активности нейронов всё ещё не изучена достаточно полно. Сложность механизмов внутриклеточной передачи сигнала в нейронах требует комбинированных фармакологических, биохимических и молекулярно-биологических подходов к их изучению для детальной характеристики каждого компонента внутриклеточного сигнального каскада и его роли и места в общей схеме. А это сильно ограничивает возможности изучения этих каскадов in vivo и возможность охарактеризовать их влияние на функции нейронов в их естественной среде, на функцию мозга в целом и на поведение живых организмов как целого. Помимо этого, в работе 5-HT₁A-рецепторов могут играть роль также дополнительные, «неканонические» сигнальные каскады. Среди них в последнее время наибольшее внимание привлекают сигнальные каскады, работа которых традиционно ассоциировалась с активацией рецепторов для факторов роста, и которые также оказались связаны с работой 5-HT₁A-рецепторов.

Неканонические пути

Сигнальный путь MAPK/ERK

Роль MAP-киназ в регуляции роста клеток и в поддержании их жизнеспособности, в противодействии апоптозу разных типов клеток хорошо известна.[47] Более того, хорошо известно, что MAP-киназы являются критически важными в регуляции роста, развития и пластичности также и нейронов центральной нервной системы. Семейство MAP-киназ включает в себя активируемые внеклеточными сигналами киназы 1 и 2 (ERK1 и ERK2, известные также как белки MAP-киназ p42 и p44), MAP-киназу p38 (p38-MAPK) и c-Jun N-терминальную киназу (JNK). Из всего семейства MAP-киназ, активация 5-HT₁A-рецепторов наиболее сильно влияет на активность ERK1 и ERK2. Обычно ERK1/2 активируются тирозинкиназами, связанными с рецепторами факторов роста. Эти рецепторы активируют малую ГТФазу Ras. Белок Ras, в свою очередь, активирует белок Raf1. А уже этот белок фосфорилирует и активирует MAPK/ERK-киназы 1 и 2 (MEK1 и MEK2). А MEK1 и MEK2 — это протеинкиназы, регулирующие активность ERK1 и ERK2. Активация MEK приводит к фосфорилированию ERK. Активация ERK приводит к множественной активации протеинкиназ нисходящего ERK-сигнального пути, таких, как рибосомальная S6 киназа (RSK), и к активации факторов транскрипции белков, таких, как Myc, и белков-активаторов митоза, таких, как потенциальный онкоген en:Elk1. Фосфорилирование белков нисходящего ERK-сигнального пути в нейронах приводит к множественной активации разнообразных рецепторов и ионных каналов, множественной экспрессии различных генов и к проявлениям нейропластичности. Все эти явления могут иметь внешние поведенческие проявления. Одним из интересных примеров является активация фактора транскрипции CREB — одной из мишеней (субстратов) ERK-киназ — серин/треониновой протеинкиназой RSK. Белок фактора транскрипции CREB хорошо изучен. Изучена его роль в регуляции экспрессии генов и роль изменений в его активности и соответствующих изменений в регулируемой им экспрессии генов в развитии таких патологических состояний, как стресс, тревожные состояния, депрессия. Регуляция активности CREB при помощи ERK-сигнального пути заставляет предполагать, что сигнальный путь ERK может играть важную роль в регуляции настроения, уровня тревожности, уровня стресса. Поведенческие эффекты изменений в активности ERK-сигнального пути исследовались в нескольких лабораториях. Было показано, что ингибиторы MEK вызывают множественные изменения в поведении животных, в зависимости от вида животного вызывая гиперактивное состояние, повышение или снижение уровня тревоги и стресса и поведение, напоминающее проявления депрессии. Также было показано, что ингибиторы MEK блокируют поведенческие эффекты антидепрессантов. Столь большое разнообразие поведенческих эффектов ингибиторов МЕК может быть следствием того, что MEK/ERK-сигнальный путь влияет на активность одновременно множества регуляторных белков и факторов транскрипции, являющихся субстратами ERK-киназ. Для того, чтобы точнее определить поведенческие эффекты, связанные с активацией ERK-сигнального каскада, необходимо продолжение исследований и более точное определение роли каждого из этих белков в регуляции как функции отдельной клетки, так и поведения организма в целом.

Способность 5-HT₁A-рецепторов активировать ERK1/2 при помощи их фосфорилирования была впервые обнаружена в клетках, отличных от нейронов, но также экспрессирующих 5-HT₁A-рецепторы. Это воздействие 5-HT₁A-рецепторов на активность ERK1/2 чувствительно к ингибированию Gi-белков коклюшным токсином. Это заставляет предполагать, что в активации ERK-сигнального пути при стимуляции 5-HT₁A-рецепторов принимает участие G-белок-связанный механизм. Так же, как и при вызванной факторами роста активации ERK, вызванная активацией 5-HT₁A-рецепторов активация ERK опосредуется активацией малых ГТФ-аз Ras и Raf и активацией через них MEK. Этот сигнальный каскад требует кальмодулин-зависимого эндоцитоза рецепторов как промежуточного этапа. Кроме того, активация ERK1/2 при активации 5-HT₁A-рецепторов в ненейронных клетках может также опосредоваться фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K) и фосфатидилхолин-специфичной фосфолипазой С (PLC). Этот эффекторный каскад также является G-белок-зависимым. Однако детали процесса передачи сигнала от G-белок-зависимой фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) к ERK в результате активации 5-HT₁A-рецепторов ещё до конца не понятны.

Несмотря на то, что в ненейронных клеточных системах активация 5-HT₁A-рецепторов систематически и закономерно приводит к активации MEK/ERK сигнального каскада, эффекты активации 5-HT₁A-рецепторов на активность MEK/ERK каскада и в частности на активность ERK1/2 в клетках нейронального происхождения вариабельны в зависимости от места происхождения и степени дифференцировки нейронов. Так, в частности, в высокодифференцированных HN2-5 клетках, происходящих из гиппокампа, агонисты 5-HT₁A-рецепторов вызывают усиление фосфорилирования ERK1/2 и повышение её активности. Показано, что этот эффект зависит от активности малых ГТФ-аз Ras и Raf, активации MEK и мобилизации внутриклеточного кальция. Однако этот эффект активации 5-HT₁A-рецепторов не обнаруживается в первичной культуре низкодифференцированных гиппокампальных нейронов или в ромбоэнцефалических нейронах эмбриона. Для них активация 5-HT₁A-рецепторов нейтральна в отношении активности ERK1/2 (не влияет на неё никак). А в высокодифференцированных нейрональных клетках из ядер шва активация 5-HT₁A-рецепторов приводит к прямо противоположному эффекту — опосредуемому Gβγ-субъединицей ингибированию активности MEK и снижению фосфорилирования и активности ERK. На то, каким образом отреагирует MEK/ERK-сигнальный каскад на активацию 5-HT₁A-рецепторов, влияют многие факторы. В частности, похоже на то, что для проявления активирующего действия 5-HT₁A-рецепторов на активность ERK необходима высокая плотность 5-HT1A-рецепторов на поверхности клеток (что чаще встречается у зрелых, высокодифференцированных клеток). Однако тип 5-HT₁A-рецепторов (ауторецепторы, как в ядрах шва, или гетерорецепторы, как, например, в гиппокампе), их предпочтительное связывание с тем или иным подтипом Gi / Go ингибиторных белков, и наличие и доступность этих белков в соответствующих клетках также, по-видимому, оказывают влияние на характер ERK-ответа на активацию 5-HT₁A-рецепторов. Хотя факторы, детерминирующие тот или иной тип ERK-ответа на активацию 5-HT₁A-рецепторов ещё до конца не изучены, важным уже достигнутым результатом исследований на сегодняшний день является понимание того, что опосредуемая 5-HT₁A-рецепторами регуляция активности MEK/ERK-сигнального пути высоко селективна и специфична в зависимости от области происхождения нейронов, их возраста, степени дифференцировки. Это особенно важно в свете того, что в мозгу существует огромное количество разнообразных типов нейронов, экспрессирующих 5-HT₁A-рецепторы и огромное количество разных областей с существенно разными физиологическими функциями, содержащих такие нейроны.

В нескольких исследованиях было убедительно показано, что активация MEK/ERK-сигнального пути при активации 5-HT₁A-рецепторов не является универсальной реакцией для любых нейронов мозга. В частности, в ряде исследований было показано, что 5-HT₁A-агонисты быстро, но кратковременно повышают фосфорилирование ERK в гипоталамусе, и что этот эффект, по всей вероятности, является промежуточным этапом в вызываемой 5-HT₁A-агонистами индукции биосинтеза и высвобождения окситоцина, АКТГ и пролактина. В контрасте с этим, 5-HT₁A-агонисты понижают фосфорилирование ERK и активность ERK в гиппокампе. И хотя значение факта этой отрицательной привязки активности ERK к активности 5-HT₁A-рецепторов в гиппокампе точно не известно, но сама по себе ERK известна как критически важный регулятор процессов мышления и памяти и как важный медиатор синаптической пластичности. Вероятно, ингибирование 5-HT₁A-рецепторами активности ERK в гиппокампе может играть роль в опосредуемых 5-HT₁A-рецепторами изменениях синаптической пластичности или в объяснении вызываемых активацией 5-HT₁A-рецепторов нарушений когнитивных функций. Находки, характеризующие регуляцию 5-HT₁A-рецепторами фосфорилирования ERK в других областях мозга, таких, как кора больших полушарий, миндалевидное тело, ядра шва, значительно более противоречивы. Так, например, по некоторым данным, во фронтальной коре 5-HT₁A-агонисты повышают фосфорилирование ERK, а по другим данным, там они не влияют на степень фосфорилирования ERK. В префронтальной коре активация 5-HT₁A-рецепторов или NMDA-рецепторов по отдельности никак не влияет на активность ERK, однако одновременная активация обоих типов рецепторов приводит к снижению фосфорилирования ERK и к понижению её активности. Это заставляет предполагать, что для регуляции активности ERK в нейронах коры больших полушарий критически важно кросс-общение между различными нейромедиаторами, рецепторами и сигнальными механизмами, совместно координирующее эффект. Для более чёткого понимания взаимосвязи между активностью 5-HT₁A-рецепторов и активностью MEK/ERK сигнального каскада в коре больших полушарий нужны более детальные исследования этих связей в различных областях коры и различных типах нейронов коры. По контрасту с исследованиями, которые показали, что в изолированных высокодифференцированных нейронах ядер шва активация 5-HT₁A-рецепторов приводит к снижению активности ERK, показано, что введение 5-HT₁A-агонистов в живой организм приводит к кратковременному увеличению активности ERK в дорсальной части ядер шва — эффект, полностью противоположный наблюдаемому в культуре тех же самых клеток. Кроме того, селективная активация 5-HT₁A-ауторецепторов ядер шва (а их там очень много) может также косвенно, опосредованно влиять на активность MEK/ERK-сигнального пути в мозгу через регуляцию высвобождения серотонина в других областях мозга. Таким образом, регуляция 5-HT₁A-рецепторами активности ERK в мозгу очень сложна и разнообразна и отличается в разных областях мозга и для разных типов нейронов. Для выяснения деталей специфической регуляции 5-HT1A-рецепторами активности ERK в разных областях мозга необходимы дальнейшие эксперименты с локальной активацией 5-HT₁A-рецепторов в тех или иных областях мозга и опыты с трансгенными мышами с пространственными и временными модификациями 5-HT₁A-рецепторов.

Учитывая выраженное влияние 5-HT₁A-рецепторов на регуляцию настроения, уровня тревожности, память и когнитивные функции, и наличие данных, показывающих выраженное регионарно-специфичное и типоспецифичное для разных типов нейронов влияние 5-HT₁A-рецепторов на активность ERK, роль ERK в опосредовании поведенческих эффектов 5-HT₁A-рецепторов и в регуляции активности нейронов заслуживает дальнейшего изучения, так же как и возможный терапевтический потенциал непосредственной фармакологической модуляции активности этого важного регулируемого 5-HT₁A-рецепторами сигнального каскада на более низких уровнях (на уровне тех или иных внутриклеточных звеньев, а не на уровне 5-HT₁A-рецептора).

Сигнальный путь PI3K/Akt

Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT₁A также способны активировать другой сигнальный путь, обычно активируемый различными факторами роста, так называемый PI3K / Akt сигнальный путь. Когда тирозинкиназные рецепторы активируются факторами роста, они рекрутируют (активируют, фосфорилируя по тирозину) PI3K. Активированная PI3K, в свою очередь, активирует фосфоинозитид-зависимую киназу (PDK). А активированная PDK фосфорилирует и активирует Akt. Белок Akt хорошо известен как регулятор клеточного роста и выживаемости и как фактор, противодействующий апоптозу и способствующий митотической активности. Активация белка Akt ростовыми факторами опосредует вызываемый инсулином рост тканей и повышает устойчивость клеток к про-апоптотическим воздействиям. В центральной нервной системе белок Akt является важнейшим эффекторным белком в сигнальных каскадах, реализующих эффект нейротрофинов и различных нейромедиаторов. Также как и ERK, белок Akt является мультиспецифичной протеинкиназой широкого назначения, которая фосфорилирует множество мишеней-субстратов, в том числе протеинкиназы нисходящего эффекторного PI3K / Akt сигнального пути, различные факторы транскрипции белков и другие регуляторные белки.

Киназа гликоген-синтетазы 3 (GSK3) — это одна из протеинкиназ, которая в основном фосфорилируется и инактивируется белком Akt, но также может фосфорилироваться и инактивироваться несколькими другими протеинкиназами, такими, как протеинкиназа C или протеинкиназа А (цАМФ-зависимая). Киназа гликоген-синтетазы 3 (GSK3) является потенциальной молекулярной мишенью при некоторых психических заболеваниях, прежде всего заболеваниях аффективной сферы. В частности, известно, что нормотимик литий является селективным ингибитором GSK3. Ингибирование GSK3 фармакологическим методом или выведение лишённой GSK3 трансгенной мыши имитирует эффект антидепрессантов и антиманиакальных средств (нормотимиков и антипсихотиков). И наоборот, нарушенная регуляция GSK3 приводит к поведенческим аномалиям у животных, напоминающим состояния мании и депрессии.

Другая интересная группа субстратов фосфорилирования белком Akt — это так называемые транскрипционные факторы Forkhead-box-O (также называемые FoxOs). Активированный в результате действия факторов роста белок Akt фосфорилирует FoxOs и инактивирует их, вызывая их экспорт из ядра клетки в цитоплазму, где они не могут влиять на транскрипцию ДНК. И у беспозвоночных (в частности, насекомых, как фруктовая мушка дрозофила), и у высших животных белки FoxOs также могут подвергаться фосфорилированию и инактивации при воздействии серотонина через 5-HT₁A-рецептор и нисходящий эффекторный PI3K / Akt-зависимый механизм. В частности, показано, что подтип FoxO3a этого белка, распространённый в мозгу, может инактивироваться при воздействии имипрамина и подвергаться даунрегуляции (понижению активности и степени экспрессии) при воздействии ионов лития. Кроме того, трансгенные мыши с дефицитом FoxO проявляют поведение, характерное для мышей, получающих антидепрессанты и/или анксиолитики.

Таким образом, регуляция активности различных белков при помощи PI3K / Akt сигнального пути играет важную роль не только в росте и развитии нейронов и в их устойчивости к апоптозу, но и в поддержании активности нейронов и в регулировании поведенческих реакций, и этот сигнальный путь, по-видимому, тоже является важным для реализации антидепрессивного и анксиолитического эффектов 5-HT₁A-рецепторов.

В клетках, отличных от нейронов, активация гетерологичных 5-HT₁A-рецепторов закономерно повышает фосфорилирование белка Akt и его активность. Подобно регуляции белка ERK, регуляция Akt при помощи 5-HT₁A-рецепторов опосредуется Gi / Go и нисходящими эффекторными каскадами PI3K и Ras. Кроме того, активация Akt при активации 5-HT₁A-рецепторов предотвращается при повышении концентрации циклического АМФ в клетке (например вызванном одновременной активацией каких-то других, стимулирующих, а не ингибирующих аденилатциклазную активность, рецепторов) и соответствующей активации протеинкиназы A. Это влияние накопления цАМФ на активность Akt предотвращается или снимается ингибированием или инактивированием протеинкиназы А. Это заставляет предполагать, что вызываемое активацией 5-HT₁A-рецепторов ингибирование активности аденилатциклазы с соответствующим снижением содержания цАМФ в клетке и активности протеинкиназы A также является одним из механизмов, при помощи которых активация 5-HT₁A-рецепторов повышает активность Akt. Это согласуется с другими данными, которые показывают, что накопление цАМФ в клетке может вызывать дефосфорилирование и инактивацию Akt за счёт активации протеинкиназы A (PKA) и PKA-зависимой активации протеин-фосфатаз, в том числе протеин-фосфатазы 1.

Было показано, что агонисты 5-HT₁A-рецепторов закономерно повышают фосфорилирование и активность Akt в нейронах разного происхождения, включая происходящие из гиппокампа HN2-5 нейрональные клетки разной степени дифференцировки и зрелости, первичные низкодифференцированные гиппокампальные нейроны, первичные ромбоэнцефалические нейроны плода. Так же, как и в клетках не-нейронного происхождения, вызываемая активацией 5-HT₁A-рецепторов активация белка Akt является G-белок-зависимым процессом, чувствительным к ингибированию Gi и повышению активности аденилатциклазы коклюшным токсином и к концентрации цАМФ и опосредуемой ею активности протеинкиназы A. Этот процесс активации белка Akt под влиянием активации 5-HT₁A-рецепторов медиируется повышением активности PI3K, а также угнетением активности аденилатциклазы, снижением концентрации циклического АМФ и угнетением активности протеинкиназы А. Таким образом, опосредуемая отчасти PI3K, отчасти «каноническим» аденилатциклазным механизмом регуляция белка Akt и нижележащих звеньев PI3K / Akt сигнального каскада, вероятно, также является одним из важных механизмов, которыми опосредуются поведенческие и физиологические эффекты активации 5-HT₁A-рецепторов.

Прямые доказательства регуляции белка Akt активностью 5-HT₁A-рецепторов в мозге млекопитающих в нормальных физиологических условиях пока не получены. Однако существует немало косвенных доказательств участия 5-HT₁A-рецепторов в регуляции активности белка Akt и в целом PI3K / Akt сигнального каскада. Так, например, введение мыши 5-HT₁A-агониста 8-OH-DPAT значительно повышало фосфорилирование N-терминальных остатков серина у белка GSK3 — а белок GSK3 является одной из основных мишеней-субстратов белка Akt. Этот эффект наблюдался в том числе и в мозге мыши, в нескольких областях. Более того, было показано, что вызванное серотонином повышение фосфорилирования GSK3 опосредуется именно через 5-HT₁A-рецепторы (не через другие типы серотониновых рецепторов) и блокируется антагонистами 5-HT₁A-рецепторов. Кроме того, было показано, что в мозге мыши повышение уровня серотонина (при введении антидепрессантов, лития, L-триптофана) приводит к повышению фосфорилирования и активности белка Akt — эффект, который предотвращался введением в желудочки мозга ингибитора PI3K. Однако ни одно из этих исследований не предоставляет прямых доказательств того, что 5-HT₁A-рецепторы регулируют активность белка Akt в нормальных физиологических условиях в мозге млекопитающих. Также неизвестно, является ли влияние 5-HT₁A-рецепторов на активность белка Akt регионарно-специфичным и/или типоспецифичным для типа нейронов, как это имеет место быть с белками ERK. Дополнительные исследования также необходимы и для того, чтобы окончательно определить, какую роль играет регуляция PI3K / Akt сигнального пути 5-HT₁A-рецепторами в общей картине действия 5-HT₁A-рецепторов на нейрональную активность и на поведение животных.

Взятые вместе, все эти данные свидетельствуют о том, что 5-HT₁A-рецепторы сопряжены с активацией не только канонического Gi / Go-опосредованного сигнального каскада, включающего аденилатциклазу, цАМФ и протеинкиназу A, а также G-белок-зависимые каналы ионов калия (GIRK), но и с активацией добавочных сигнальных каскадов, обычно ассоциируемых с факторами роста клеток и с модуляцией нейрональной пластичности, роста и развития клеток и с их устойчивостью к апоптозу — в частности, с активацией ERK-сигнального пути и PI3K / Akt сигнального пути. Для детального изучения того, каким образом работа этих сигнальных каскадов зависит от типа клеток и от регионарной специфичности в разных областях мозга, и каким образом они медиируют разнообразные физиологические и поведенческие аспекты действия 5-HT₁A-рецепторов, требуются дополнительные исследования. Лучшее понимание механизмов передачи сигнала от 5-HT₁A-рецептора внутрь клетки может способствовать обнаружению новых мишеней для лекарств, и в конечном итоге — разработке новых лекарств (в частности, анксиолитиков и антидепрессантов) для лечения патологических состояний, ассоциирующихся с аномальным функционированием 5-HT₁A-рецепторов или их внутриклеточных каскадов (а это такие состояния, как тревожность, депрессия).

Физиологическая роль

Эффекты 5-HT1A-рецептора в центральной нервной системе

Рецепторы подтипа 5-HT₁A вовлечены в нейромодуляцию (модуляцию активности центральной нервной системы). В частности, активация этих рецепторов агонистами приводит к снижению артериального давления и урежению частоты сердечных сокращений благодаря центральным механизмам действия, а также благодаря индуцированию периферической вазодилатации и за счёт стимуляции активности блуждающего нерва.[48] Эти эффекты являются результатом активации 5-HT₁A-рецепторов, находящихся в сосудодвигательном (прессорном) центре продолговатого мозга, в его рострально-вентролатеральной части.[48] Симпатолитическое гипотензивное лекарство урапидил является не только антагонистом α₁-адренорецепторов и агонистом α₂-адренорецепторов, но и агонистом 5-HT₁A-рецепторов. И было показано, что его свойства как агониста 5-HT₁A-рецепторов привносят свой вклад в его гипотензивный эффект.[49][50] Вазодилатация поверхностных сосудов кожи через активацию центральных 5-HT₁A-рецепторов увеличивает теплоотдачу (отдачу тепла) с поверхности тела и тем самым способствует снижению температуры тела.[51][52]

Активация центральных 5-HT₁A-рецепторов вызывает либо усиление, либо ослабление выделения норадреналина в голубоватом пятне, в зависимости от вида животного — у человека и других приматов ослабление, у крыс и других грызунов — усиление. А нисходящие норадренергические влияния из голубоватого пятна модулируют активность постсинаптических α₂-адренергических рецепторов в глазодвигательных ядрах Эдингера-Вестфаля, а те, в свою очередь, через симпатические волокна глазодвигательных нервов передают команды цилиарным мышцам глаз. Таким образом, стимуляция центральных 5-HT₁A-рецепторов у человека и других приматов приводит к ослаблению норадренергической нейротрансмиссии в глазодвигательных ядрах Эдингера-Вестфаля и к сужению зрачка (миозу), а у крыс и других грызунов — к усилению норадренергической нейротрансмиссии в ядрах Эдингера-Вестфаля и к расширению зрачков (мидриазу).[53][54][55]

Агонисты 5-HT₁A-рецепторов, такие, как буспирон[56] и флезиноксан[57] проявляют эффективность в уменьшении симптомов тревоги[58] и депрессии[59]. Буспирон и тандоспирон разрешены к применению для этих целей в разных странах мира. Другие агонисты 5-HT₁A-рецепторов, такие, как гепирон[60], флезиноксан[61], флибансерин[62], или налузотан[63] находятся на различных стадиях разработки и исследования (либо разрабатывались и исследовались в прошлом, но разработка была по тем или иным причинам прекращена), однако на данный момент ни один из них ещё не закончил полный цикл разработки и исследований и не получил разрешения на клиническое применение у человека. Некоторые из атипичных антипсихотиков, такие, как арипипразол[64] также являются парциальными агонистами 5-HT₁A-рецепторов и иногда используются в малых дозах в качестве средств для аугментации (усиления действия, потенцирования) стандартных антидепрессантов, в частности СИОЗС, ТЦА[65].

Десенситизация 5-HT₁A- пресинаптических ауторецепторов и усиление активности постсинаптических 5-HT₁A-рецепторов в результате вызванного теми или иными механизмами повышения общего содержания серотонина в синапсах мозга (будь то повышение биосинтеза серотонина под влиянием препаратов лития или под влиянием усиленного поступления в организм прекурсоров серотонина — триптофана или 5-гидрокситриптофана, или блокада обратного захвата серотонина при применении СИОЗС, ТЦА, или блокада разрушения серотонина ферментом моноаминоксидазой при применении ИМАО, или блокада пресинаптических «тормозных» α₂-гетероадренорецепторов на серотониновых нейронах при применении миртазапина и др.) — считается одним из важных механизмов реализации антидепрессивного действия всех вышеперечисленных соединений, как лекарств, так и пищевых добавок.[66] В дополнение к этому, некоторые антидепрессанты, такие, как тразодон, нефазодон, вилазодон, вортиоксетин — обладают прямым и непосредственным 5-HT₁A-агонистическим действием, что, вероятно, также вносит свой вклад в их антидепрессивную активность, наряду с блокадой обратного захвата моноаминов и другими эффектами.

Также считается, что активация 5-HT₁A-рецепторов и сопряжённое с ней усиление секреции окситоцина, по всей вероятности, играет важную роль в реализации «просоциального» (социализирующего), быстрого антидепрессивного, анксиолитического и эйфоризирующего эффекта агентов, вызывающих выброс серотонина, таких, как МДМА.[67][68]

Рецепторы подтипа 5-HT₁A в дорсальной части ядер шва ко-локализованы (находятся рядом на одних и тех же клетках) с NK₁-рецепторами (рецепторами к нейрокинину-1, также называемому субстанцией P). Было показано, что 5-HT₁A-рецепторы способны угнетать выделение NK₁ из пептидергических нейронов, а также понижать чувствительность NK₁-рецепторов к их эндогенному лиганду. А уменьшение опосредованной NK₁ нейротрансмиссии, в свою очередь, вторично уменьшает норадренергическую нейротрансмиссию в соответствующих областях мозга.[69][70] А опосредованная NK₁ нейротрансмиссия принимает участие в регуляции тошноты и рвоты, болевой чувствительности, а также возбуждения и тревоги. В результате, в дополнение к антидепрессивному и анксиолитическому эффектам, активация 5-HT₁A-рецепторов при помощи агонистов приводит также к противорвотному эффекту[71][72] и анальгетическому эффекту,[73][74]. Все или часть этих эффектов могут полностью или частично зависеть от угнетения активированными 5-HT₁A-рецепторами опосредованной NK₁ нейропередачи. И наоборот, новейшие NK₁-антагонисты, которые в основном используются в настоящее время как противорвотные средства для лечения тошноты и рвоты при лучевой терапии и химиотерапии злокачественных опухолей, в последнее время исследуются также как потенциальные новые агенты для лечения тревоги и депрессии, а также болевых синдромов.[75]

Показано, что активация 5-HT₁A-рецепторов способна повышать выделение дофамина в медиальной префронтальной коре, стриатуме и гиппокампе. Эти эффекты могут оказаться полезными для улучшения состояния больных с шизофренией и болезнью Паркинсона.[76][77] Как уже упоминалось выше, некоторые из атипичных антипсихотиков являются парциальными агонистами 5-HT₁A-рецепторов. Было показано, что это свойство повышает их клиническую эффективность при шизофрении, особенно в отношении негативной, когнитивной и депрессивной симптоматики, и повышает их «атипичность» (уменьшает вероятность экстрапирамидных побочных явлений).[76][78][79]

Усиление дофаминергической нейротрансмиссии в этих областях мозга может также играть важную роль в реализации антидепрессивного и анксиолитического эффектов, наблюдаемых при активации постсинаптических 5-HT₁A-рецепторов (напрямую, как при применении агонистов 5-HT₁A-рецепторов, или косвенно через повышение уровня серотонина, как при применении антидепрессантов, лития, прекурсоров серотонина).[80][81]

Было показано, что активация 5-HT₁A-рецепторов может нарушать некоторые функции памяти (это касается как декларативной, так и не-декларативной памяти) и способность к обучению (вследствие нарушения работы механизмов кодирования и хранения новой информации в памяти), за счёт ингибирования высвобождения глутамата и ацетилхолина в различных областях мозга. Возможно, что этот эффект лежит в основе иногда наблюдаемого неблагоприятного влияния антидепрессантов на память.[82] В то же время известно, что активация 5-HT₁A-рецепторов способна улучшать когнитивные функции, ассоциирующиеся с префронтальной корой (и нарушенные при шизофрении и при депрессиях), вероятно, вследствие повышения содержания в префронтальной коре дофамина и ацетилхолина.[83] И напротив, было показано, что антагонисты 5-HT₁A-рецепторов, такие, как лекозотан, способны улучшать определённые аспекты обучаемости и памяти, по крайней мере в опытах на крысах, и, как следствие, в настоящее время изучаются в качестве потенциальных кандидатов на лекарства для лечения болезни Альцгеймера.[84]

Другие наблюдавшиеся в научных исследованиях результаты активации 5-HT₁A-рецепторов включают в себя:

  • Уменьшение агрессивности[85][86]
  • Повышение социальности и социальной активности[87]
  • Уменьшение импульсивности[88]
  • Уменьшение влечения к алкоголю и психоактивным веществам[89][90][91]
  • Повышение либидо и сексуальной возбудимости[92][93]
  • Угнетение эректильной функции[94][95]
  • Снижение аппетита[96]
  • Пролонгирование латентной фазы до наступления REM-фазы сна[97][98]
  • Уменьшение вызываемой опиоидами депрессии дыхания.[99]

Эндокринные эффекты 5-HT1A-рецептора

Активация 5-HT₁A-рецепторов вызывает секрецию различных гормонов, включая кортизол, АКТГ, окситоцин, пролактин, соматотропин, β-эндорфин.[100][101][102][103] В отличие от 5-HT2-рецепторов, активация 5-HT₁A-рецепторов не оказывает влияния на секрецию вазопрессина или ренина.[100][101] Предполагается, что секреция окситоцина может привносить свой вклад в просоциальные, антиагрессивные, анксиолитические эффекты, наблюдаемые при активации 5-HT₁A-рецепторов.[68] Секреция β-эндорфина может привносить свой вклад в антидепрессивный, анксиолитический и анальгетический эффекты.[104]

Ауторецепторы и гетерорецепторы

Рецепторы (в том числе рецепторы подтипа 5-HT₁A) могут находиться на теле клетки, её дендритах, аксонах, а также могут находиться как на пресинаптической, так и на постсинаптической сторонах нервных окончаний и синапсов. Рецепторы, расположенные на теле, аксонах и дендритах, называются соматодендритными. Те, которые расположены на пресинаптической стороне синаптической щели, называют пресинаптическими, а те, которые расположены на постсинаптической стороне — соответственно, постсинаптическими. Рецепторы на пресинаптической стороне, которые чувствительны к тому же самому нейромедиатору, который высвобождается данным нейроном в данную синаптическую щель, называют [пресинаптическими] [тормозными], ауторегуляторными рецепторами (или просто [пресинаптическими] [тормозными] ауторецепторами). Эти пресинаптические ауторецепторы играют роль ключевого компонента в ультракороткой петле отрицательной обратной связи: выделение нейроном того или иного нейромедиатора стимулирует «тормозные» ауторецепторы на нём самом, вследствие чего ингибируется, предотвращается дальнейшее выделение этого нейромедиатора в синапс и/или активируется его обратный захват. Таким образом, стимуляция 5-HT₁A пресинаптических ауторецепторов ингибирует высвобождение серотонина в нервных окончаниях и синапсах. Ситуация осложняется ещё и тем, что пресинаптические (регуляторные) ауторецепторы чувствительнее постсинаптических (эффекторных) рецепторов, к тому же их на пресинаптической стороне больше (их плотность выше), поэтому для их активации достаточно меньшей концентрации серотонина (или другого агониста) в синапсе. Это эффективно ограничивает сверху максимально возможный выброс серотонина пресинаптической клеткой и максимально возможную серотонинергическую стимуляцию постсинаптической клетки в каждом конкретном случае. По этой причине агонисты 5-HT₁A-рецепторов имеют тенденцию к двухфазности кривой «доза-эффект». В малых дозах они преимущественно стимулируют более чувствительные и более обильно представленные пресинаптические 5-HT₁A-ауторецепторы, тем самым уменьшая высвобождение серотонина в синапс и в конечном итоге уменьшая серотонинергическую стимуляцию постсинаптических клеток и в целом серотонинергическую нейропередачу. А в более высоких дозах они ещё сильнее уменьшают выброс эндогенного серотонина (за счёт ещё более сильной активации пресинаптических ауторецепторов, а также за счёт включения других, менее чувствительных и более «длинных» петель обратной связи), но одновременно с этим усиливают активность постсинаптических 5-HT₁A-рецепторов, непосредственно стимулируя их в этих (высоких) концентрациях вместо эндогенного агониста — серотонина. Аналогичную двухфазность проявляют и некоторые антагонисты 5-HT₁A-рецепторов, например пиндолол — в малых дозах они преимущественно блокируют пресинаптические 5-HT₁A тормозные ауторецепторы, усиливая тем самым выброс серотонина в синапс и увеличивая серотонинергическую нейропередачу, а в больших дозах начинают блокировать также и постсинаптические 5-HT₁A-рецепторы, препятствуя действию эндогенного нейромедиатора серотонина и снижая серотонинергическую передачу.

Это опосредованное пресинаптическими тормозными ауторецепторами угнетение высвобождения серотонина в синапс постулировано в качестве одной из главных причин наличия характерной 2-3-недельной задержки проявления терапевтического действия серотонинергических антидепрессантов, таких, как СИОЗС, ТЦА, ИМАО.[105] Пресинаптические ауторецепторы должны сначала в достаточной степени десенситизироваться (подвергнуться даунрегуляции), прежде чем концентрация серотонина в синапсах, во внеклеточном пространстве, сможет сколько-нибудь существенно вырасти под влиянием антидепрессантов.[105][106] И хотя чувствительность пресинаптических ауторецепторов несколько уменьшается при длительном, хроническом лечении антидепрессантами, они всё равно остаются весьма эффективными ограничителями, предотвращающими значительное повышение концентрации серотонина в синапсах.[105] По этой причине современные исследователи изыскивают антидепрессанты, которые бы сочетали свойства ингибиторов обратного захвата серотонина и антагонистов или парциальных агонистов пресинаптических 5-HT₁A-ауторецепторов (чтобы «выключать» этот мешающий механизм отрицательной обратной связи) и/или агонистов постсинаптических 5-HT₁A-рецепторов (чтобы эффективно обходить этот механизм, непосредственно стимулируя нужные рецепторы). Предполагается, что препараты, сочетающие такие свойства, могут обладать преимуществом в эффективности действия и/или в скорости наступления эффекта, или в частоте некоторых побочных эффектов (например, сексуальных) по сравнению с уже имеющимися антидепрессантами. Примерами таких препаратов являются вилазодон и вортиоксетин.[107]

В отличие от большинства антидепрессантов, которые повышают уровень серотонина в синапсах только при достаточно длительном применении, а в начале терапии его даже снижают из-за срабатывания ауторегуляторных механизмов, серотонин-высвобождающие агенты (СВА), такие, как МДМА и фенфлюрамин, способны обходить серотониновые ауторегуляторные механизмы, такие, как 5-HT₁A-ауторецепторы. Они делают это благодаря прямому действию на механизмы высвобождения серотонина в нейронах, и вызывают выброс серотонина вне зависимости от ингибирования ауторецепторами.[108] Вследствие этого, серотонин-высвобождающие агенты вызывают немедленное и значительно большее, чем при применении антидепрессантов, повышение уровня серотонина в синапсах. По контрасту с СВА, антидепрессанты, будь то СИОЗС, ИМАО или ТЦА, на самом деле в начале терапии обычно понижают уровень серотонина в синапсах из-за включения ауторегуляторных механизмов, и требуют нескольких недель терапии для того, чтобы уровень серотонина начал повышаться, и ещё нескольких недель для того, чтобы уровень серотонина достиг максимально возможного при данной дозе антидепрессанта «плато», и клинический эффект в отношении таких состояний, как депрессия или тревога, проявился в полной мере.[109][110] По этой причине так называемые «селективные серотонин-высвобождающие агенты» (ССВА), такие, как MDAI и MMAI (модифицированные аналоги или производные МДМА) предложены в качестве возможных новых кандидатов в антидепрессивные лекарства с, вероятно, более быстрым наступлением эффекта и большей клинической эффективностью по сравнению с существующими антидепрессантами.[109]

Достаточно высокие дозы агонистов 5-HT1A-рецепторов также могут эффективно обходить вызываемое пресинаптическими 5-HT₁A-ауторецепторами ингибирование высвобождения серотонина и увеличивать серотонинергическую нейропередачу, непосредственно стимулируя постсинаптические (эффекторные) 5-HT₁A-рецепторы, вместо серотонина. Однако, по контрасту с СВА, агонисты 5-HT₁A-рецепторов не в состоянии обойти ингибирующие эффекты пресинаптических 5-HT₁A-рецепторов, расположенных в качестве гетерорегуляторных рецепторов (гетерорецепторов) в не-серотонинергических синапсах (например, в норадренергических, дофаминергических или глутаматергических), в которых постсинаптических 5-HT₁A-рецепторов нет. В этих синапсах в норме серотонин ингибирует через 5-HT₁A гетерорецепторы высвобождение других медиаторов, таких, как норадреналин, дофамин или глутамат. Агонисты 5-HT₁A-рецепторов делают то же самое вместо серотонина. Клиническое значение этого гетеро-ингибирования неизвестно, однако предполагается, что оно должно ограничивать клиническую эффективность «чистых» 5-HT₁A-агонистов и их применимость в реальной практике (а не в экспериментах на животных) в качестве антидепрессантов. Вероятно, для того, чтобы быть эффективным антидепрессантом, препарат должен, помимо 5-HT₁A-агонистической активности, обладать ещё и другими полезными для антидепрессанта свойствами (например, ингибировать обратный захват моноаминов или быть агонистом либо антагонистом ещё каких-то подтипов серотониновых рецепторов, как вилазодон или вортиоксетин). Вместе с тем, относительно «чистые» 5-HT₁A-агонисты (такие, как буспирон) или средства, обладающие среди прочих свойств 5-HT₁A-агонистической активностью (ряд атипичных антипсихотиков, особенно арипипразол, а также йохимбин, лизурид) могут быть эффективны в качестве адъюванта (дополнения) к традиционным антидепрессантам, для усиления (потенцирования) их действия и/или ускорения наступления эффекта, то есть в качестве потенцирующих агентов (аугментаторов).

Генетика

Белок рецептора подтипа 5-HT₁A кодируется геном HTR1A. У человека обнаружены несколько вариантов полиморфизма этого гена. Исследование 2007 года перечисляет обнаруженные к тому времени 27 однонуклеотидных полиморфизмов гена HTR1A.[111] Наиболее изученные на сегодня однонуклеотидные полиморфизмы — это C-1019G (rs6295), C-1018G,[112] Ile28Val (rs1799921), Arg219Leu (rs1800044) и Gly22Ser (rs1799920).[111] Некоторые другие изученные однонуклеотидные полиморфизмы — это Pro16Leu, Gly272Asp и синонимичный полиморфизм G294A (rs6294). Эти генетические полиморфизмы подвергались изучению на предмет их возможной связи с психическими заболеваниями, однако чётких и однозначно трактуемых результатов при этом не было получено.[111]

Взаимодействия рецептора с другими белками

Рецепторы подтипа 5-HT₁A взаимодействуют с BDNF (мозговым нейротрофическим фактором), что может играть существенную роль в их способности регулировать настроение, эмоциональное состояние и уровень тревожности, а также память и когнитивные функции.[113][114]

Лиганды

Распределение 5-HT₁A-рецепторов в мозге человека может быть визуализировано при помощи позитронно-эмиссионной томографии с меченым радиоактивным изотопом углерода — углеродом-11 (11C) радиолигандом WAY-100,635.[115]

В частности, в одном из исследований было обнаружено повышенное связывание меченого 11C радиолиганда при ожирении и сахарном диабете 2-го типа. Учитывая, что такое же повышение количества 5-HT₁A-рецепторов (их сенситизация или апрегуляция) обнаруживается при депрессиях и тревожных состояниях, эта находка, возможно, может отчасти объяснять повышенную частоту депрессий и тревожных состояний у больных ожирением или сахарным диабетом 2-го типа, а также повышенную предрасположенность депрессивных и тревожных больных к развитию ожирения и СД 2-го типа. Возможно, в этих состояниях играют роль общие клеточные механизмы.[116] В другом ПЭТ-исследовании была обнаружена отрицательная корреляция между количеством 5-HT₁A-рецепторов в ядрах шва, гиппокампе и коре больших полушарий и сведениями, которые предоставляли добровольцы относительно наличия у них внетелесного или иного «духовного» опыта.[117] Меченый тритием (радиоактивным изотопом водорода — 3H) этот же лиганд WAY-100,635 может также быть использован в ауторадиографическом методе. Показано повышенное количество 5-HT₁A-рецепторов во фронтальной коре больных шизофренией.[118]

Агонисты

Полные

Парциальные

К:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)
Антидепрессанты
Небензодиазепиновые анксиолитики
  • Биноспирон
  • Буспирон
  • Гепирон
  • Залоспирон
  • Каннабидиол
  • Ипсапирон
  • Пероспирон
  • Тандоспирон
  • Тиоспирон
Атипичные антипсихотики
Типичные антипсихотики
Гипотензивные препараты
  • Урапидил
  • Раувольсцин
Антимигренозные препараты
Галлюциногены
Эмпатогены
Дофаминергические антипаркинсонические препараты
  • Лизурид
Препараты, улучшающие либидо и сексуальную функцию
Разные и исследовательские препараты
  • 5-карбоксамидотриптамин (5-CT)
  • 5-метокситриптамин (5-MT)
  • 5-MeO-DMT
  • Адатансерин
  • Флибансерин
  • Альфа-этилтриптамин (αET)
  • Альфа-метилтриптамин (αMT)
  • Bay R 1531
  • Бефирадол
  • Буфотенин
  • Элтопразин
  • Этоперидон
  • F-11,461
  • F-12,826
  • F-13,714
  • F-14,679
  • Флезиноксан
  • Гинкго Билоба[141]
  • LY-301,317
  • Эбалзотан
  • Налузотан
  • Пиклозотан
  • Саризотан
  • NBUMP
  • RU-24,969
  • S-15,535
  • SSR-181,507
  • Сунепитрон
  • Трифторметилфенилпиперазин
  • Ксалипроден

Антагонисты

β-адреноблокаторы

Антимигренозные препараты

Атипичные антипсихотики

Типичные антипсихотики

Разные и исследовательские препараты

Напишите отзыв о статье "5-HT1A-рецептор"

Примечания

  1. T. Conrad Gilliam, Nelson B. Freimer, Charles A. Kaufmann, Peter P. Powchik, Anne S. Bassett, Ulla Bengtsson, John J. Wasmuth [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3154173/ Deletion Mapping of DNA Markers to a Region of Chromosome 5 That Cosegregates with Schizophrenia] (english) // PubMed Central Genomics. — Nov 1989. — Вып. 5(4). — С. 940-944. — DOI:10.1016/0888-7543(89)90138-9. — PMID 2591972.
  2. [www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=3350 HTR1A 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1A, G protein-coupled [ Homo sapiens (human) ]]. Проверено 24 февраля 2015.
  3. 1 2 Paila YD1, Tiwari S, Sengupta D, Chattopadhyay A. [pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2011/MB/c0mb00148a#!divAbstract Molecular modeling of the human serotonin1Areceptor: role of membrane cholesterol in ligand binding of the receptor] (english) // Molecular BioSystems. — 2011. — Т. 7, вып. 7(1), № 1. — С. 224-234. — DOI:10.1039/C0MB00148A. — PMID 20967314.
  4. Md. Jafurulla, A. Chattopadhyay [www.eurekaselect.com/105676/article Membrane Lipids in the Function of Serotonin and Adrenergic Receptors] (english) // Current Medicinal Chemistry. — 2013. — Т. 20, вып. 20(1), № 1. — С. 47-55. — DOI:10.2174/0929867311302010006. — PMID 23151002.
  5. Ekaterina Papoucheva, Aline Dumuis, Michèle Sebben, Diethelm W. Richter, Evgeni G. Ponimaskin [www.jbc.org/content/279/5/3280.long The 5-Hydroxytryptamine(1A) Receptor Is Stably Palmitoylated, and Acylation Is Critical for Communication of Receptor with Gi Protein] (english) // The Journal of Biological Chemistry. — 30 Jan 2004. — Т. 279, вып. 279(5), № 5. — DOI:10.1074/jbc.M308177200. — PMID 14604995.
  6. Ute Renner, Konstantin Glebov, Thorsten Lang, Ekaterina Papusheva, Saju Balakrishnan, Bernhard Keller, Diethelm W. Richter, Reinhard Jahn, Evgeni Ponimaskin [molpharm.aspetjournals.org/content/72/3/502.long Localization of the Mouse 5-Hydroxytryptamine1A Receptor in Lipid Microdomains Depends on Its Palmitoylation and Is Involved in Receptor-Mediated Signaling] (english) // Molecular Pharmacology. — May 31, 2007. — Т. 72, вып. 72(3), № 3. — С. 502-513. — DOI:10.1124/mol.107.037085. — PMID 17540717.
  7. Damien Carrel, Michel Hamon, Michèle Darmon [jcs.biologists.org/content/119/20/4276.long Role of the C-terminal di-leucine motif of 5-HT1A and 5-HT1B serotonin receptors in plasma membrane targeting] (english) // Journal of Cell Science. — September 26, 2006. — Т. 119, вып. 119(20), № 20. — С. 4276-4284. — PMID 17003106.
  8. Anthony TE, Azmitia EC. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9406944 Molecular characterization of antipeptide antibodies against the 5-HT1A receptor: evidence for state-dependent antibody binding.] (english) // Molecular Brain Research. — 15 Oct 1997. — Т. 50, вып. 50(1-2), № 1-2. — С. 277-284. — PMID 9406944.
  9. Paola M. C. Lembo, Mohammad H. Ghahremani, Stephen J. Morris, Paul R. Albert [molpharm.aspetjournals.org/content/52/1/164.long A Conserved Threonine Residue in the Second Intracellular Loop of the 5-Hydroxytryptamine 1A Receptor Directs Signaling Specificity] (english) // Molecular Pharmacology. — July 1, 1997. — Т. 52, вып. 52(1), № 1. — С. 164-171. — PMID 9224826.
  10. Nataliya Gorinski, Noga Kowalsman, Ute Renner, Alexander Wirth, Michael T. Reinartz, Roland Seifert, Andre Zeug, Evgeni Ponimaskin, Masha Y. Niv [molpharm.aspetjournals.org/content/82/3/448.long Computational and Experimental Analysis of the Transmembrane Domain 4/5 Dimerization Interface of the Serotonin 5-HT1A Receptor] (english) // Molecular Pharmacology. — June 5, 2012. — Т. 82, вып. 82(3), № 3. — С. 448-463. — DOI:10.1124/mol.112.079137. — PMID 22669805.
  11. Ute Renner, Andre Zeug, Andrew Woehler, Marcus Niebert, Alexander Dityatev, Galina Dityateva, Nataliya Gorinski, Daria Guseva, Dalia Abdel-Galil, Matthias Fröhlich, Frank Döring, Erhard Wischmeyer, Diethelm W. Richter, Erwin Neher, Evgeni G. Ponimaskin [jcs.biologists.org/content/125/10/2486 Heterodimerization of serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT7 differentially regulates receptor signalling and trafficking] (english) // Journal of Cell Science. — February 22, 2012. — Т. 125, вып. 125, № Pt(10). — С. 2486-2499. — DOI:10.1242/jcs.101337. — PMID 22357950.
  12. Kamran Salim, Tim Fenton, Jamil Bacha, Hector Urien-Rodriguez, Tim Bonnert, Heather A. Skynner, Emma Watts, Julie Kerby, Anne Heald, Margaret Beer, George McAllister, Paul C. Guest [www.jbc.org/content/277/18/15482 Oligomerization of G-protein-coupled Receptors Shown by Selective Co-immunoprecipitation] (english) // The Journal of Biological Chemistry. — February 19, 2002. — Т. 277, вып. 277(18), № 18. — С. 15482-15485. — DOI:10.1074/jbc.M201539200. — PMID 11854302.
  13. Hiroshi Ito, Christer Halldin, Lars Farde [jnm.snmjournals.org/content/40/1/102.long Localization of 5-HT1A Receptors in the Living Human Brain Using Carbonyl-11C-WAY-100635: PET with Anatomic Standardization Technique] (english) // Journal of Nuclear Medicine. — Jan 1999. — Т. 40, вып. 40(1), № 1. — С. 102-109. — PMID 9935065.
  14. 1 2 Richard A. Glennon; Malgorzata Dukat, Richard B. Westkaemper. [www.acnp.org/g4/GN401000039/Ch039.html Serotonin Receptor Subtypes and Ligands] (english). Psychopharmacology - 4th Generation of Progress. American College of Neurophyscopharmacology (01.01.2000). Проверено 24 февраля 2015. [web.archive.org/web/20080421160353/www.acnp.org/g4/GN401000039/Ch039.html Архивировано из первоисточника 21 апреля 2008].
  15. Julián de Almeida, Guadalupe Mengod [onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-4159.2008.05649.x/full Serotonin 1A receptors in human and monkey prefrontal cortex are mainly expressed in pyramidal neurons and in a GABAergic interneuron subpopulation: implications for schizophrenia and its treatment] (english) // Journal of Neurochemistry. — 29 Aug 2008. — Т. 107, вып. 107(2), № 2. — С. 488-496. — DOI:10.1111/j.1471-4159.2008.05649.x. — PMID 18761712.
  16. 1 2 De Vivo M, Maayani S. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2941565 Characterization of the 5-hydroxytryptamine1a receptor-mediated inhibition of forskolin-stimulated adenylate cyclase activity in guinea pig and rat hippocampal membranes.] (english) // J Pharmacol Exp Ther.. — Jul 1986. — Т. 238, вып. 238(1), № 1. — С. 248-253. — PMID 2941565.
  17. Lutz Birnbaumer [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1993906/ Expansion of signal transduction by G proteins The second 15 years or so: From 3 to 16 α subunits plus βγ dimers] (english) // PubMed Central Biochim Biophys Acta. — PubMed Central, Apr 2007. — Т. 1768, вып. 1768(4), № 4. — С. 772-793. — DOI:10.1016/j.bbamem.2006.12.002. — PMID 17258171.
  18. P. Schoeffter, D. Hoyer [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1854240/ Centrally acting hypotensive agents with affinity for 5-HT1A binding sites inhibit forskolin-stimulated adenylate cyclase activity in calf hippocampus.] (english) // PubMed Central British Journal of Pharmacology. — PubMed Central, Nov 1988. — Т. 95, вып. 95(3), № 3. — С. 975–985. — PMID 3207999.
  19. Dumuis A1, Sebben M, Bockaert J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2828913 Pharmacology of 5-hydroxytryptamine-1A receptors which inhibit cAMP production in hippocampal and cortical neurons in primary culture.] (english) // Molecular Pharmacology. — Feb 1988. — Вып. 33(2). — С. 178-186. — PMID 2828913.
  20. Sprouse JS1, Aghajanian GK. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2901680 Responses of hippocampal pyramidal cells to putative serotonin 5-HT1A and 5-HT1B agonists: a comparative study with dorsal raphe neurons.] (english) // Neuropharmacology. — Jul 1988. — Т. 27, вып. 27(7), № 7. — С. 707-715. — PMID 2901680.
  21. Harrington MA, Shaw K, Zhong P, Ciaranello RD. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8138923 Agonist-induced desensitization and loss of high-affinity binding sites of stably expressed human 5-HT1A receptors.] (english) // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.. — Mar 1994. — Т. 268, вып. 268(3), № 3. — С. 1098-1106. — PMID 8138923.
  22. John R. Raymond, Frank J. Albers, John P. Middleton, Robert J. Lefkowitz, Marc G. Caron, Lina M. Obeid, Vincent W. Dennis [www.jbc.org/content/266/1/372.full.pdf 5-HT1A and Histamine H1 Receptors in HeLa Cells Stimulate Phosphoinositide Hydrolysis and Phosphate Uptake via Distinct G Protein Pools] (english) // The Journal of Biological Chemistry. — 5 Jan 1991. — Т. 266, вып. 266(1), № 1. — С. 372-379. — PMID 1845968.
  23. [www.jbc.org/content/266/35/23689.full.pdf Cell-specific Signaling of the 5-HT1A Receptor]
  24. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8218170 Cell-specific physical and functional coupling of human 5-HT1A receptors to inhibitory G protein alpha-subunits and lack of coupling to Gs alpha.]
  25. 1 2 3 [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8667186 Lack of 5-hydroxytryptamine1A-mediated inhibition of adenylyl cyclase in dorsal raphe of male and female rats.]
  26. [molpharm.aspetjournals.org/content/70/3/1013.long Regional Differences in the Coupling of 5-Hydroxytryptamine-1A Receptors to G Proteins in the Rat Brain]
  27. [www.jneurosci.org/content/21/6/2178.long Functional Consequences of 5-HT Transporter Gene Disruption on 5-HT1A Receptor-Mediated Regulation of Dorsal Raphe and Hippocampal Cell Activity]
  28. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10665824 Differential adaptation of brain 5-HT1A and 5-HT1B receptors and 5-HT transporter in rats treated chronically with fluoxetine.]
  29. [www.jneurosci.org/content/6/10/2796.long In vivo electrophysiological evidence for the regulatory role of autoreceptors on serotonergic terminals.]
  30. [www.nature.com/npp/journal/v29/n12/full/1300504a.html Role of Hippocampal CaMKII in Serotonin 5-HT1A Receptor-Mediated Learning Deficit in Rats]
  31. [www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(00)80381-5 G Protein-Coupled Inwardly Rectifying K+ Channels (GIRKs) Mediate Postsynaptic but Not Presynaptic Transmitter Actions in Hippocampal Neurons]
  32. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1191953/ Pharmacologically distinct actions of serotonin on single pyramidal neurones of the rat hippocampus recorded in vitro.]
  33. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8592208 G alpha o1 decapeptide modulates the hippocampal 5-HT1A potassium current.]
  34. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3600775 Differential modulation of three separate K-conductances in hippocampal CA1 neurons by serotonin.]
  35. 1 2 [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3594245 Serotonin decreases population spike amplitude in hippocampal cells through a pertussis toxin substrate.]
  36. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11779473 Gi Irks GIRKs.]
  37. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2836794/ Suppression of conditioning to ambiguous cues by pharmacogenetic inhibition of the dentate gyrus]
  38. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9794257 5-hydroxytryptamine1A receptor-mediated effects on adenylate cyclase and nitric oxide synthase activities in rat ventral prostate.]
  39. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9934946 Effects of SSRIs on sexual function: a critical review.]
  40. [hyper.ahajournals.org/content/33/1/467.long Effects of Vasodilatory β-Adrenoceptor Antagonists on Endothelium-Derived Nitric Oxide Release in Rat Kidney]
  41. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9787933 Photic entrainment of circadian rhythms in rodents.]
  42. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8982645 Effects of a nitric oxide synthase inhibitor on 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT-induced hyperphagia in rats.]
  43. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8740452 Activation of serotonergic 5-HT1A receptor reduces Ca(2+)- and glutamatergic receptor-evoked arachidonic acid and No/cGMP release in adult hippocampus.]
  44. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7531292 Possible role of nitric oxide in 5-hydroxytryptamine-induced increase in vascular permeability in mouse skin.]
  45. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1838983 5-Hydroxytryptamine-induced vasodilatation in the isolated perfused rat kidney: are endothelial 5-HT1A receptors involved?]
  46. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16630608 The nitric oxide synthesis/pathway mediates the inhibitory serotoninergic responses of the pressor effect elicited by sympathetic stimulation in diabetic pithed rats.]
  47. [www.sciencemag.org/content/286/5443/1358.long Cell Survival Promoted by the Ras-MAPK Signaling Pathway by Transcription-Dependent and -Independent Mechanisms]
  48. 1 2 (1991) «Central 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors in blood pressure regulation». Therapie 46 (6): 421-9. PMID 1819150.
  49. (April 1991) «The mechanism of the sympathoinhibitory action of urapidil: role of 5-HT₁A receptors». Br. J. Pharmacol. 102 (4): 998-1002. DOI:10.1111/j.1476-5381.1991.tb12290.x. PMID 1855130.
  50. (1989) «Involvement of brain 5-HT₁A receptors in the hypotensive response to urapidil». Am. J. Cardiol. 64 (7): 7D-10D. DOI:10.1016/0002-9149(89)90688-7. PMID 2569265.
  51. (2006) «Activation of 5-HT₁A receptors in rostral medullary raphé inhibits cutaneous vasoconstriction elicited by cold exposure in rabbits». Brain Res. 1073-1074: 252-61. DOI:10.1016/j.brainres.2005.12.031. PMID 16455061.
  52. (2007) «3,4-Methylenedioxymethamphetamine- and 8-hydroxy-2-di-n-propylamino-tetralin-induced hypothermia: role and location of 5-hydroxytryptamine 1A receptors». J. Pharmacol. Exp. Ther. 323 (2): 477-87. DOI:10.1124/jpet.107.126169. PMID 17702902.
  53. (2004) «Pharmacological studies of 8-OH-DPAT-induced pupillary dilation in anesthetized rats». Eur. J. Pharmacol. 489 (3): 207-13. DOI:10.1016/j.ejphar.2004.03.007. PMID 15087245.
  54. (1996) «8-OH-DPAT-induced mydriasis in mice: a pharmacological characterisation». Eur. J. Pharmacol. 317 (1): 21-8. DOI:10.1016/S0014-2999(96)00693-0. PMID 8982715.
  55. (March 1995) «Buspirone, but not sumatriptan, induces miosis in humans: relevance for a serotoninergic pupil control». Clin. Pharmacol. Ther. 57 (3): 349-55. DOI:10.1016/0009-9236(95)90161-2. PMID 7697953.
  56. (1989) «A pooled, double-blind comparison of the effects of buspirone, diazepam and placebo in women with chronic anxiety». Curr Med Res Opin 11 (5): 304-20. DOI:10.1185/03007998909115213. PMID 2649317.
  57. (1997) «The effects of the 5-HT1A agonist flesinoxan, in three paradigms for assessing antidepressant potential in the rat». Eur Neuropsychopharmacol 7 (2): 109-14. DOI:10.1016/S0924-977X(96)00391-4. PMID 9169298.
  58. (1998) «Increased anxiety of mice lacking the serotonin1A receptor». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (18): 10734-9. DOI:10.1073/pnas.95.18.10734. PMID 9724773.
  59. (1987) «Antidepressant-like action of 5-HT1A agonists and conventional antidepressants in an animal model of depression». Eur. J. Pharmacol. 134 (3): 265-74. DOI:10.1016/0014-2999(87)90357-8. PMID 2883013.
  60. (February 2005) «[meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0271-0749&volume=25&issue=1&spage=79 Relapse prevention with gepirone ER in outpatients with major depression]». J Clin Psychopharmacol 25 (1): 79-84. DOI:10.1097/01.jcp.0000150221.53877.d9. PMID 15643103.
  61. (May 1997) «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0924-977X(96)00391-4 The effects of the 5-HT1A agonist flesinoxan, in three paradigms for assessing antidepressant potential in the rat]». Eur Neuropsychopharmacol 7 (2): 109-14. DOI:10.1016/S0924-977X(96)00391-4. PMID 9169298.
  62. (August 2003) «[www.nature.com/bjp/journal/v139/n7/full/0705341a.html Flibanserin, a potential antidepressant drug, lowers 5-HT and raises dopamine and noradrenaline in the rat prefrontal cortex dialysate: role of 5-HT(1A) receptors]». Br. J. Pharmacol. 139 (7): 1281-8. DOI:10.1038/sj.bjp.0705341. PMID 12890707.
  63. (2007) «Drug evaluation: PRX-00023, a selective 5-HT1A receptor agonist for depression». Curr Opin Investig Drugs 8 (1): 78-86. PMID 17263189.
  64. (2007) «Interaction of the novel antipsychotic aripiprazole with 5-HT1A and 5-HT2A receptors: functional receptor-binding and in vivo electrophysiological studies». Psychopharmacology (Berl.) 190 (3): 373-82. DOI:10.1007/s00213-006-0621-y. PMID 17242925.
  65. (May 2003) «[www.psychiatrist.com/abstracts/abstracts.asp?abstract=200305/050311.htm Conventional antipsychotic prescription in unipolar depression, I: an audit and recommendations for practice]». J Clin Psychiatry (Physicians Postgraduate Press) 64 (5): 568-74. DOI:10.4088/JCP.v64n0512. PMID 12755661.
  66. (January 2001) «[www.cma.ca/multimedia/staticContent/HTML/N0/l2/jpn/vol-26/issue-1/pdf/pg37.pdf Putative mechanisms of action of antidepressant drugs in affective and anxiety disorders and pain]». J Psychiatry Neurosci 26 (1): 37-43. PMID 11212592.
  67. (June 2005) «Serotonin (1A) receptor involvement in acute 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) facilitation of social interaction in the rat». Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 29 (5): 648-57. DOI:10.1016/j.pnpbp.2005.04.009. PMID 15908091.
  68. 1 2 (May 2007) «A role for oxytocin and 5-HT(1A) receptors in the prosocial effects of 3,4 methylenedioxymethamphetamine ("ecstasy")». Neuroscience 146 (2): 509-14. DOI:10.1016/j.neuroscience.2007.02.032. PMID 17383105.
  69. (April 2007) «Neurokinin 1 receptor antagonism requires norepinephrine to increase serotonin function». Eur Neuropsychopharmacol 17 (5): 328-38. DOI:10.1016/j.euroneuro.2006.07.004. PMID 16950604.
  70. (1991) «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0306-4522(91)90043-N Distribution, morphology and number of monoamine-synthesizing and substance P-containing neurons in the human dorsal raphe nucleus]». Neuroscience 42 (3): 757-75. DOI:10.1016/0306-4522(91)90043-N. PMID 1720227.
  71. (February 1994) «Antiemetic effects of flesinoxan in cats: comparisons with 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin». Eur. J. Pharmacol. 253 (1-2): 53-60. DOI:10.1016/0014-2999(94)90756-0. PMID 8013549.
  72. (November 2002) «[www.anesthesia-analgesia.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12401641 Prevention of nausea and vomiting with tandospirone in adults after tympanoplasty]». Anesth. Analg. 95 (5): 1442-5, table of contents. DOI:10.1097/00000539-200211000-00063. PMID 12401641.
  73. (April 2003) «Profound, non-opioid analgesia produced by the high-efficacy 5-HT(1A) agonist F 13640 in the formalin model of tonic nociceptive pain». Pharmacology 67 (4): 182-94. DOI:10.1159/000068404. PMID 12595749.
  74. (January 2006) «5-HT(1A) receptor activation: new molecular and neuroadaptive mechanisms of pain relief». Curr Opin Investig Drugs 7 (1): 40-7. PMID 16425670.
  75. (2004) «Impact of substance P receptor antagonism on the serotonin and norepinephrine systems: relevance to the antidepressant/anxiolytic response». J Psychiatry Neurosci 29 (3): 208-18. PMID 15173897.
  76. 1 2 (2004) «Aripiprazole, a novel antipsychotic drug, preferentially increases dopamine release in the prefrontal cortex and hippocampus in rat brain». Eur. J. Pharmacol. 493 (1-3): 75-83. DOI:10.1016/j.ejphar.2004.04.028. PMID 15189766.
  77. (2005) «The effect of a 5-HT1A receptor agonist on striatal dopamine release». Synapse 57 (2): 67-75. DOI:10.1002/syn.20156. PMID 15906386.
  78. (2000) «5-HT(1A) receptor activation contributes to ziprasidone-induced dopamine release in the rat prefrontal cortex». Biol. Psychiatry 48 (3): 229-37. DOI:10.1016/S0006-3223(00)00850-7. PMID 10924666.
  79. (1997) «Clozapine increases dopamine release in prefrontal cortex by 5-HT1A receptor activation». Eur. J. Pharmacol. 338 (2): R3-5. DOI:10.1016/S0014-2999(97)81951-6. PMID 9456005.
  80. (April 2002) «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0197018601000791 Tandospirone potentiates the fluoxetine-induced increases in extracellular dopamine via 5-HT(1A) receptors in the rat medial frontal cortex]». Neurochem. Int. 40 (4): 355-60. DOI:10.1016/S0197-0186(01)00079-1. PMID 11792466.
  81. (July 1991) «Involvement of 5-HT1A receptors in the antidepressant-like activity of gepirone in the forced swimming test in rats». Neuropharmacology 30 (7): 711-7. DOI:10.1016/0028-3908(91)90178-E. PMID 1681449.
  82. (2008) «The role of 5-HT(1A) receptors in learning and memory». Behav. Brain Res. 195 (1): 54-77. DOI:10.1016/j.bbr.2008.02.023. PMID 18394726.
  83. (December 2008) «Does stimulation of 5-HT(1A) receptors improve cognition in schizophrenia?». Behav. Brain Res. 195 (1): 98-102. DOI:10.1016/j.bbr.2008.05.016. PMID 18707769.
  84. (August 13, 2008) «Neue Wirkstoffe - Lecozotan» (German). Österreichische Apothekerzeitung (17/2007): 805.
  85. (2005) «5-HT1A and 5-HT1B receptor agonists and aggression: a pharmacological challenge of the serotonin deficiency hypothesis». Eur. J. Pharmacol. 526 (1-3): 125-39. DOI:10.1016/j.ejphar.2005.09.065. PMID 16310183.
  86. (1990) «Behavioural pharmacology of the serenic, eltoprazine». Drug Metabol Drug Interact 8 (1-2): 31-83. DOI:10.1515/DMDI.1990.8.1-2.31. PMID 2091890.
  87. (2007) «A role for oxytocin and 5-HT(1A) receptors in the prosocial effects of 3,4 methylenedioxymethamphetamine ("ecstasy")». Neuroscience 146 (2): 509-14. DOI:10.1016/j.neuroscience.2007.02.032. PMID 17383105.
  88. (2005) «Interactions between serotonin and dopamine in the control of impulsive choice in rats: therapeutic implications for impulse control disorders». Neuropsychopharmacology 30 (4): 669-82. DOI:10.1038/sj.npp.1300610. PMID 15688093.
  89. (1994) «Low doses of the 5-HT1A agonist 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin (8-OH DPAT) increase ethanol intake». Psychopharmacology (Berl.) 115 (1-2): 173-9. DOI:10.1007/BF02244769. PMID 7862892.
  90. (2007) «Serotonin and psychostimulant addiction: focus on 5-HT1A-receptors». Prog. Neurobiol. 81 (3): 133-78. DOI:10.1016/j.pneurobio.2007.01.001. PMID 17316955.
  91. (2005) «Evidence that the 5-HT1A autoreceptor is an important pharmacological target for the modulation of cocaine behavioral stimulant effects». Brain Res. 1034 (1-2): 162-71. DOI:10.1016/j.brainres.2004.12.012. PMID 15713268.
  92. (January 1997) «8-OH-DPAT and male rat sexual behavior: partial blockade by noradrenergic lesion and sexual exhaustion». Pharmacol. Biochem. Behav. 56 (1): 111-6. DOI:10.1016/S0091-3057(96)00165-7. PMID 8981617.
  93. (July 1997) «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0014-2999(97)00170-2 Flesinoxan: a prosexual drug for male rats]». Eur. J. Pharmacol. 330 (1): 1-9. DOI:10.1016/S0014-2999(97)00170-2. PMID 9228408.
  94. (1992) «5-HT1A receptor agonists prevent in rats the yawning and penile erections induced by direct dopamine agonists». Psychopharmacology (Berl.) 108 (1-2): 47-50. DOI:10.1007/BF02245284. PMID 1357709.
  95. (1997) «Potentiation of fluoxetine-induced penile erections by combined blockade of 5-HT1A and 5-HT1B receptors». Eur. J. Pharmacol. 321 (3): R11-3. DOI:10.1016/S0014-2999(97)00050-2. PMID 9085055.
  96. (2007) «8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin inhibits food intake in fasted rats by an action at 5-HT1A receptors». Methods Find Exp Clin Pharmacol 29 (4): 269-72. DOI:10.1358/mf.2007.29.4.1075362. PMID 17609739.
  97. (1992) «Dose-dependent effects of the 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT on sleep and wakefulness in the rat». J Sleep Res 1 (3): 169-175. DOI:10.1111/j.1365-2869.1992.tb00033.x. PMID 10607047.
  98. (2004) «[www3.interscience.wiley.com/journal/109710934/abstract Pilot study of flesinoxan, a 5-HT1A agonist, in major depression: Effects on sleep REM latency and body temperature]». Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental 8 (4): 279–283. DOI:10.1002/hup.470080407.
  99. (February 2006) «Zacopride and 8-OH-DPAT reverse opioid-induced respiratory depression and hypoxia but not catatonic immobilization in goats». Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 290 (2): R405-13. DOI:10.1152/ajpregu.00440.2005. PMID 16166206.
  100. 1 2 (1998) «A comparison of the oxytocin and vasopressin responses to the 5-HT1A agonist and potential anxiolytic drug alnespirone (S-20499)». Pharmacol. Biochem. Behav. 60 (3): 677-83. DOI:10.1016/S0091-3057(98)00025-2. PMID 9678651.
  101. 1 2 (1987) «Differential effects of serotonin (5-HT1A and 5-HT2) agonists and antagonists on renin and corticosterone secretion». Neuroendocrinology 45 (4): 305-10. DOI:10.1159/000124754. PMID 2952898.
  102. (1987) «Stimulation of corticosterone and beta-endorphin secretion in the rat by selective 5-HT receptor subtype activation». Eur. J. Pharmacol. 137 (1): 1-8. DOI:10.1016/0014-2999(87)90175-0. PMID 2956114.
  103. (March 2004) «Hormonal and temperature responses to flesinoxan in normal volunteers: an antagonist study». Eur Neuropsychopharmacol 14 (2): 151-5. DOI:10.1016/S0924-977X(03)00108-1. PMID 15013031.
  104. (December 2008) «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0278-5846(08)00237-6 Interaction between serotonin 5-HT1A receptors and beta-endorphins modulates antidepressant response]». Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 32 (8): 1804-9. DOI:10.1016/j.pnpbp.2008.07.021. PMID 18725263.
  105. 1 2 3 (2000) «Serotonin autoreceptor function and antidepressant drug action». J. Psychopharmacol. (Oxford) 14 (2): 177-85. DOI:10.1177/026988110001400208. PMID 10890313.
  106. (1993) «Neurobiological mechanisms involved in antidepressant therapies». Clin Neuropharmacol 16 (5): 387-400. DOI:10.1097/00002826-199310000-00002. PMID 8221701.
  107. (2007) «SB-649915-B, a novel 5-HT1A/B autoreceptor antagonist and serotonin reuptake inhibitor, is anxiolytic and displays fast onset activity in the rat high light social interaction test». Neuropsychopharmacology 32 (10): 2163-72. DOI:10.1038/sj.npp.1301341. PMID 17356576.
  108. (2006) «[www.bentham-direct.org/pages/content.php?CTMC/2006/00000006/00000017/0004R.SGM Therapeutic potential of monoamine transporter substrates]». Curr Top Med Chem 6 (17): 1845-59. DOI:10.2174/156802606778249766. PMID 17017961.
  109. 1 2 (July 1999) «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0028390899000234 Effects of 5-HT-releasing agents on the extracellullar hippocampal 5-HT of rats. Implications for the development of novel antidepressants with a short onset of action]». Neuropharmacology 38 (7): 1055-61. DOI:10.1016/S0028-3908(99)00023-4. PMID 10428424.
  110. (July 1998) «[link.springer.de/link/service/journals/00213/bibs/8138001/81380067.htm Drug discrimination studies of the interoceptive cues produced by selective serotonin uptake inhibitors and selective serotonin releasing agents]». Psychopharmacology (Berl.) 138 (1): 67-75. DOI:10.1007/s002130050646. PMID 9694528.
  111. 1 2 3 (August 2008) «5-HT1A gene variants and psychiatric disorders: a review of current literature and selection of SNPs for future studies». Int. J. Neuropsychopharmacol. 11 (5): 701-21. DOI:10.1017/S1461145707008218. PMID 18047755.
  112. (June 1999) «A common C-1018G polymorphism in the human 5-HT1A receptor gene». Psychiatr. Genet. 9 (2): 105-6. DOI:10.1097/00041444-199906000-00010. PMID 10412191.
  113. (2007) «Interaction between 5-HT1A and BDNF genotypes increases the risk of treatment-resistant depression». J Neural Transm 114 (8): 1065-8. DOI:10.1007/s00702-007-0705-9. PMID 17401528.
  114. (2008) «Brain-derived neurotrophic factor-deficient mice exhibit a hippocampal hyperserotonergic phenotype». Int. J. Neuropsychopharmacol. 11 (1): 79-92. DOI:10.1017/S1461145707007857. PMID 17559709.
  115. (1995) «First delineation of 5-HT1A receptors in human brain with PET and [11C]WAY-100635». Eur. J. Pharmacol. 283 (1-3): R1-3. DOI:10.1016/0014-2999(95)00438-Q. PMID 7498295.
  116. (2002) «Evidence of increased serotonin-1A receptor binding in type 2 diabetes: a positron emission tomography study». Brain Res. 927 (1): 97-103. DOI:10.1016/S0006-8993(01)03297-8. PMID 11814436.
  117. (November 2003) «The serotonin system and spiritual experiences». Am J Psychiatry 160 (11): 1965-9. DOI:10.1176/appi.ajp.160.11.1965. PMID 14594742.
  118. (1997) «[3H]WAY-100635 for 5-HT1A receptor autoradiography in human brain: a comparison with [3H]8-OH-DPAT and demonstration of increased binding in the frontal cortex in schizophrenia». Neurochem. Int. 30 (6): 565-74. DOI:10.1016/S0197-0186(96)00124-6. PMID 9152998.
  119. (January 1999) «[jpet.aspetjournals.org/content/288/1/335.full.pdf Full and partial 5-HT1A receptor agonists disrupt learning and performance in rats]». J. Pharmacol. Exp. Ther. 288 (1): 335-47. PMID 9862788.
  120. Griebel G, Misslin R, Pawlowski M, Guardiola Lemaître B, Guillaumet G, Bizot-Espiard J. (1992). «Anxiolytic-like effects of a selective 5-HT1A agonist, S20244, and its enantiomers in mice.». Neuroreport. 3 (1): 84–86. DOI:10.1097/00001756-199201000-00022. PMID 1351756.
  121. Simon P, Guardiola B, Bizot-Espiard J, Schiavi P, Costentin J. (1992). «5-HT1A receptor agonists prevent in rats the yawning and penile erections induced by direct dopamine agonists.». Psychopharmacology (Berl). 108 (1-2): 47–50. DOI:10.1007/BF02245284. PMID 1357709.
  122. Astier B, Lambás Señas L, Soulière F, Schmitt P, Urbain N, Rentero N, Bert L, Denoroy L, Renaud B, Lesourd M, Muñoz C, Chouvet G. (2003). «In vivo comparison of two 5-HT1A receptors agonists alnespirone (S-20499) and buspirone on locus coeruleus neuronal activity.». Eur J Pharmacol. 459 (1): 17–26. DOI:10.1016/S0014-2999(02)02814-5. PMID 12505530.
  123. Bardin L, Tarayre JP, Malfetes N, Koek W, Colpaert FC (April 2003). «Profound, non-opioid analgesia produced by the high-efficacy 5-HT(1A) agonist F 13640 in the formalin model of tonic nociceptive pain». Pharmacology 67 (4): 182–94. DOI:10.1159/000068404. PMID 12595749.
  124. Bruins Slot LA, Koek W, Tarayre JP, Colpaert FC (April 2003). «Tolerance and inverse tolerance to the hyperalgesic and analgesic actions, respectively, of the novel analgesic, F 13640». European Journal of Pharmacology 466 (3): 271–9. DOI:10.1016/S0014-2999(03)01566-8. PMID 12694810.
  125. Bardin L, Assié MB, Pélissou M, Royer-Urios I, Newman-Tancredi A, Ribet JP, Sautel F, Koek W, Colpaert FC (March 2005). «Dual, hyperalgesic, and analgesic effects of the high-efficacy 5-hydroxytryptamine 1A (5-HT1A) agonist F 13640 [(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-[4-fluoro-4-{[(5-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}piperidin-1-yl]methanone, fumaric acid salt]: relationship with 5-HT1A receptor occupancy and kinetic parameters». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 312 (3): 1034–42. DOI:10.1124/jpet.104.077669. PMID 15528450.
  126. Colpaert FC, Deseure K, Stinus L, Adriaensen H (February 2006). «High-efficacy 5-hydroxytryptamine 1A receptor activation counteracts opioid hyperallodynia and affective conditioning». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 316 (2): 892–9. DOI:10.1124/jpet.105.095109. PMID 16254131.
  127. Deseure K, Bréand S, Colpaert FC (July 2007). «Curative-like analgesia in a neuropathic pain model: parametric analysis of the dose and the duration of treatment with a high-efficacy 5-HT(1A) receptor agonist». European Journal of Pharmacology 568 (1–3): 134–41. DOI:10.1016/j.ejphar.2007.04.022. PMID 17512927.
  128. [www.google.com/patents/about?id=C1UEAAAAEBAJ&dq=6020345 Bernard Vacher, Bernard Bonnaud, Wouter Koek. Pyridin-2-yl-methylamine derivatives, method of preparing and application as medicine. US Patent 6020345, May 21, 1999.]
  129. Koek W, Patoiseau JF, Assié MB, et al. (October 1998). «[jpet.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9765347 F 11440, a potent, selective, high efficacy 5-HT1A receptor agonist with marked anxiolytic and antidepressant potential]». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287 (1): 266–83. PMID 9765347.
  130. Prinssen EP, Colpaert FC, Koek W (October 2002). «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0014299902024305 5-HT1A receptor activation and anti-cataleptic effects: high-efficacy agonists maximally inhibit haloperidol-induced catalepsy]». European Journal of Pharmacology 453 (2-3): 217–21. DOI:10.1016/S0014-2999(02)02430-5. PMID 12398907.
  131. Maurel JL, Autin JM, Funes P, Newman-Tancredi A, Colpaert F, Vacher B (October 2007). «High-efficacy 5-HT1A agonists for antidepressant treatment: a renewed opportunity». Journal of Medicinal Chemistry 50 (20): 5024–33. DOI:10.1021/jm070714l. PMID 17803293.
  132. Newman-Tancredi A, Martel JC, Assié MB, et al. (January 2009). «Signal transduction and functional selectivity of F15599, a preferential post-synaptic 5-HT1A receptor agonist». British Journal of Pharmacology 156 (2): 338–53. DOI:10.1111/j.1476-5381.2008.00001.x. PMID 19154445.
  133. Haj-Dahmane S, Jolas T, Laporte AM, et al. (April 1994). «Interactions of lesopitron (E-4424) with central 5-HT1A receptors: in vitro and in vivo studies in the rat». European Journal of Pharmacology 255 (1-3): 185–96. DOI:10.1016/0014-2999(94)90097-3. PMID 8026543.
  134. Monte AP, Marona-Lewicka D, Lewis MM, Mailman RB, Wainscott DB, Nelson DL, Nichols DE (June 1998). «Substituted naphthofurans as hallucinogenic phenethylamine-ergoline hybrid molecules with unexpected muscarinic antagonist activity». Journal of Medicinal Chemistry 41 (12): 2134–45. DOI:10.1021/jm980076u. PMID 9622555.
  135. Foreman MM, Fuller RW, Rasmussen K, Nelson DL, Calligaro DO, Zhang L, Barrett JE, Booher RN, Paget CJ, Flaugh ME (September 1994). «Pharmacological characterization of LY293284: A 5-HT1A receptor agonist with high potency and selectivity». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 270 (3): 1270–81. PMID 7523657.
  136. Matsuda T., Yoshikawa T., Suzuki M., Asano S., Somboonthum P., Takuma K., Nakano Y., Morita T., Nakasu Y., Kim H. S. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8786639 Novel benzodioxan derivative, 5-(3-[((2S)-1,4-benzodioxan-2- ylmethyl)amino]propoxy)-1,3-benzodioxole HCl (MKC-242), with a highly potent and selective agonist activity at rat central serotonin1A receptors.] (англ.) // Japanese journal of pharmacology. — 1995. — Vol. 69, no. 4. — P. 357—366. — PMID 8786639. исправить
  137. De Vry J., Schohe-Loop R., Heine H. G., Greuel J. M., Mauler F., Schmidt B., Sommermeyer H., Glaser T. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9495870 Characterization of the aminomethylchroman derivative BAY x 3702 as a highly potent 5-hydroxytryptamine1A receptor agonist.] (англ.) // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. — 1998. — Vol. 284, no. 3. — P. 1082—1094. — PMID 9495870. исправить
  138. Dong J., de Montigny C., Blier P. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9732384 Full agonistic properties of BAY x 3702 on presynaptic and postsynaptic 5-HT1A receptors electrophysiological studies in the rat hippocampus and dorsal raphe.] (англ.) // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. — 1998. — Vol. 286, no. 3. — P. 1239—1247. — PMID 9732384. исправить
  139. Romero AG, Leiby JA, McCall RB, Piercey MF, Smith MW, Han F. (1993). «Novel 2-substituted tetrahydro-3H-benz[e]indolamines: highly potent and selective agonists acting at the 5-HT1A receptor as possible anxiolytics and antidepressants.». J Med Chem. 36 (15): 2066–2074. DOI:10.1021/jm00067a003. PMID 8101876.
  140. McCall RB, Romero AG, Bienkowski MJ, Harris DW, McGuire JC, Piercey MF, Shuck ME, Smith MW, Svensson KA, Schreur PJ, et al. (1994). «Characterization of U-92016A as a selective, orally active, high intrinsic activity 5-hydroxytryptamine1A agonist.». J Pharmacol Exp Ther. 271 (2): 875–883. PMID 7965808.
  141. (March 1999) «The discriminative stimulus properties of EGb 761, an extract of Ginkgo biloba». Pharmacol. Biochem. Behav. 62 (3): 543-7. DOI:10.1016/S0091-3057(98)00190-7. PMID 10080249.
  142. Bjorvatn B, Neckelmann D, Ursin R. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1388278 The 5-HT1A antagonist (-)-alprenolol fails to modify sleep or zimeldine-induced sleep-waking effects in rats.] // Pharmacol Biochem Behav.. — May 1992. — Т. 42, вып. 42(1), № 1. — С. 49-56. — PMID 1388278.
  143. Sánchez-López A, Centurión D, Lozano-Cuenca J, Muñoz-Islas E, Cobos-Puc LE, Villalón CM. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20361490 Role of serotonin receptors in vascular tone in the pithed rat.] (Spanish) // Arch Cardiol Mex.. — Dec 2009. — Т. 79, вып. 79 (Suppl 2), № Suppl 2. — PMID 20361490.
  144. 1 2 3 Adham N1, Tamm JA, Salon JA, Vaysse PJ, Weinshank RL, Branchek TA. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7984276 A single point mutation increases the affinity of serotonin 5-HT1D alpha, 5-HT1D beta, 5-HT1E and 5-HT1F receptors for beta-adrenergic antagonists.] (english) // Neuropharmacology. — Mar-Apr 1994. — Т. 33, вып. 33(3-4), № 3-4. — С. 387-391. — PMID 7984276.
  145. Waldmeier PC1, Williams M, Baumann PA, Bischoff S, Sills MA, Neale RF. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2905765 Interactions of isamoltane (CGP 361A), an anxiolytic phenoxypropanolamine derivative, with 5-HT1 receptor subtypes in the rat brain.] // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.. — Jun 1988. — Т. 337, вып. 337(6), № 6. — С. 609-620. — PMID 2905765.
  146. Seletti B, Benkelfat C, Blier P, Annable L, Gilbert F, de Montigny C. [www.nature.com/npp/journal/v13/n2/full/1380279a.html Serotonin1A receptor activation by flesinoxan in humans. Body temperature and neuroendocrine responses.] (english) // Neuropsychopharmacology. — Oct 1995. — Т. 13, вып. 13(2), № 2. — С. 93-104. — PMID 8597527.
  147. Newman-Tancredi A, Gavaudan S, Conte C, Chaput C, Touzard M, Verrièle L, Audinot V, Millan MJ. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9760039 Agonist and antagonist actions of antipsychotic agents at 5-HT1A receptors: a [35S]GTPgammaS binding study.] (english) // Eur J Pharmacol.. — 21 Aug 1998. — Т. 355, вып. 355(2-3), № 2-3. — С. 245-256. — PMID 9760039.
  148. Roth, BL; Driscol, J. [pdsp.med.unc.edu/pdsp.php PDSP Ki Database]. Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health (12 January 2011). Проверено 4 ноября 2013.
  149. Monachon MA, Burkard WP, Jalfre M, Haefely W (1972). «Blockade of central 5-hydroxytryptamine receptors by methiothepin». Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 274 (2): 192–7. DOI:10.1007/BF00501854. PMID 4340797.
  150. Goetz AS, King HK, Ward SD, True TA, Rimele TJ, Saussy DL (January 1995). «BMY 7378 is a selective antagonist of the D subtype of alpha 1-adrenoceptors». European Journal of Pharmacology 272 (2-3): R5–6. DOI:10.1016/0014-2999(94)00751-R. PMID 7713154.
  151. (1997) «Clinical pharmacokinetics and tolerability of dotarizine in healthy subjects after single and multiple oral administration». Methods and findings in experimental and clinical pharmacology 19 (5): 343–50. PMID 9379783.
  152. (1997) «Serotonergic effects of dotarizine in coronary artery and in oocytes expressing 5-HT2 receptors». European Journal of Pharmacology 332 (2): 183–93. DOI:10.1016/S0014-2999(97)01073-X. PMID 9286620.
  153. [books.google.com/books?id=kfhQgpqxiVgC&lpg=PA1&dq=flopropione&as_brr=3&pg=PA241#v=onepage&q=flopropione&f=false Dictionary of Organic Compounds ... - Google Books].
  154. Rényi L, Larsson LG, Berg S, Svensson BE, Thorell G, Ross SB. (1991). «Biochemical and behavioural effects of isamoltane, a beta-adrenoceptor antagonist with affinity for the 5-HT1B receptor of rat brain.». Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 343 (1): 1–6. DOI:10.1007/bf00180669. PMID 1674359.
  155. Waldmeier PC, Williams M, Baumann PA, Bischoff S, Sills MA, Neale RF. (1988). «Interactions of isamoltane (CGP 361A), an anxiolytic phenoxypropanolamine derivative, with 5-HT1 receptor subtypes in the rat brain.». Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 337 (6): 609–620. DOI:10.1007/bf00175785. PMID 2905765.
  156. Schlechter, LE (June 10, 2005). «[jpet.aspetjournals.org/cgi/content/short/jpet.105.086363v1 Lecotozan (SRA-333): A selective serotonin1A receptor antagonist that enhances the stimulated release of glutamate and acetylcholine in the hippocampus and promotes procognitive effects]». Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 314 (3): 1274–89. DOI:10.1124/jpet.105.086363. PMID 15951399.
  157. (May 1998) «High-Yield Radiosynthesis and Preliminary In Vivo Evaluation of p-18FMPPF, a Fluoro Analog of WAY-100635». Nuclear Medicine and Biology 25 (4): 343–350. DOI:10.1016/S0969-8051(97)00229-1.
  158. Foong JP, Bornstein JC. (2009). «5-HT antagonists NAN-190 and SB 269970 block alpha2-adrenoceptors in the guinea pig.». Neuroreport. 20 (3): 325–330. DOI:10.1097/WNR.0b013e3283232caa. PMID 19190523.
  159. (1993) «Effects of pindobind 5-hydroxytryptamine1A (5-HT1A), a novel and potent 5-HT1A antagonist, on social and agonistic behaviour in male albino mice». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 46 (1): 67–72. DOI:10.1016/0091-3057(93)90318-N. PMID 8255924.
  160. Jerning E, Svantesson GT, Mohell N. (1998). «Receptor binding characteristics of [3H]NAD-299, a new selective 5-HT1A receptor antagonist.». Eur J Pharmacol. 360 (2-3): 219–225. DOI:10.1016/S0014-2999(98)00667-0. PMID 9851589.
  161. Starr KR, Price GW, Watson JM, Atkinson PJ, Arban R, Melotto S, Dawson LA, Hagan JJ, Upton N, Duxon MS. (2007). «SB-649915-B, a novel 5-HT1A/B autoreceptor antagonist and serotonin reuptake inhibitor, is anxiolytic and displays fast onset activity in the rat high light social interaction test.». Neuropsychopharmacology. 32 (10): 2163–2172. DOI:10.1038/sj.npp.1301341. PMID 17356576.
  162. Czoty PW, Howell LL (October 2000). «Behavioral effects of AMI-193, a 5-HT(2A)- and dopamine D(2)-receptor antagonist, in the squirrel monkey». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 67 (2): 257–64. DOI:10.1016/S0091-3057(00)00321-X. PMID 11124389.
  163. Luparini MR, Garrone B, Pazzagli M, Pinza M, Pepeu G (November 2004). «A cortical GABA-5HT interaction in the mechanism of action of the antidepressant trazodone». Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry 28 (7): 1117–27. DOI:10.1016/j.pnpbp.2004.05.046. PMID 15610924.
  164. Hamada K, Yoshida M, Isayama H, Yagi Y, Kanazashi S, Kashihara Y, Takeuchi K, Yamaguchi I (November 2007). «Possible involvement of endogenous 5-HT in aggravation of cerulein-induced acute pancreatitis in mice». Journal of Pharmacological Sciences 105 (3): 240–50. DOI:10.1254/jphs.FP0071049. PMID 17965538.
  165. Terrón JA, Ibarra M, Ransanz V, Hong E, Villalón CM. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8105762 The alpha-antiadrenergic properties of spiroxatrine, a ligand of serotonergic 5-HT1A receptors] (Spanish) // Arch Inst Cardiol Mex.. — Jul-Aug 1993. — Т. 63, вып. 63(4), № 4. — С. 289-295. — PMID 8105762.
  166. Björk L, Cornfield LJ, Nelson DL, Hillver SE, Andén NE, Lewander T, Hacksell U. (1991). «Pharmacology of the novel 5-hydroxytryptamine1A receptor antagonist (S)-5-fluoro-8-hydroxy-2-(dipropylamino)tetralin: inhibition of (R)-8-hydroxy-2-(dipropylamino)tetralin-induced effects.». J Pharmacol Exp Ther. 258 (1): 58–65. PMID 1830099.
  167. Cliffe IA, Brightwell CI, Fletcher A, et al. (May 1993). «(S)-N-tert-butyl-3-(4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-2-phenylpropanamide [(S)-WAY-100135]: a selective antagonist at presynaptic and postsynaptic 5-HT1A receptors». Journal of Medicinal Chemistry 36 (10): 1509–10. DOI:10.1021/jm00062a028. PMID 8496920.
  168. A. Fletcher, E. A. Forster, D. J. Bill, G. Brown, I. A. Cliffe, J. E. Hartley, D. E. Jones, A. McLenachan, K. J. Stanhope, D. J. Critchley, K. J. Childs, V. C. Middlefell, L. Lanfumey, R. Corradetti, A. M. Laporte, H. Gozlan, M. Hamon & C. T. Dourish (1996). «Electrophysiological, biochemical, neurohormonal and behavioural studies with WAY-100635, a potent, selective and silent 5-HT1A receptor antagonist». Behavioural Brain Research 73 (1-2): 337–333. DOI:10.1016/0166-4328(96)00118-0. PMID 8788530.
  169. (1986) «Antagonism of a peripheral vascular but not an apparently central serotonergic response by xylamidine and BW 501C67». European Journal of Pharmacology 125 (1): 71–7. DOI:10.1016/0014-2999(86)90084-1. PMID 3732393.
  170. (1991) «Central and peripheral injections of the 5-HT2 agonist, 1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane, modify cardiovascular function through different mechanisms». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 259 (3): 1027–34. PMID 1762059.
  171. (1988) «Effects of dl-fenfluramine and xylamidine on gastric emptying of maintenance diet in freely feeding rats». European Journal of Pharmacology 150 (1–2): 137–42. DOI:10.1016/0014-2999(88)90759-5. PMID 3402534.
  172. Saigal N., Pichika R., Easwaramoorthy B., Collins D., Christian B. T., Shi B., Narayanan T. K., Potkin S. G., Mukherjee J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17015907 Synthesis and biologic evaluation of a novel serotonin 5-HT1A receptor radioligand, 18F-labeled mefway, in rodents and imaging by PET in a nonhuman primate.] (англ.) // Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. — 2006. — Vol. 47, no. 10. — P. 1697—1706. — PMID 17015907. исправить

Для дополнительного чтения

  • (1991) «The 5-HT1A receptor: an overview of recent advances». Neurochem. Res. 16 (1): 1-10. DOI:10.1007/BF00965820. PMID 2052135.
  • (2003) «Regulation of 5-HT1A receptor function in brain following agonist or antidepressant administration». Life Sci. 72 (15): 1665-82. DOI:10.1016/S0024-3205(02)02482-7. PMID 12559389.
  • (2003) «5-HT2A and 5-HT2C receptors and their atypical regulation properties». Life Sci. 72 (22): 2429-49. DOI:10.1016/S0024-3205(03)00141-3. PMID 12650852.
  • (2004) «Focus on The 5-HT1A receptor: emerging role of a gene regulatory variant in psychopathology and pharmacogenetics». Int. J. Neuropsychopharmacol. 7 (4): 381-5. DOI:10.1017/S1461145704004845. PMID 15683551.
  • (2005) «Membrane protein solubilization: recent advances and challenges in solubilization of serotonin1A receptors». IUBMB Life 57 (7): 505-12. DOI:10.1080/15216540500167237. PMID 16081372.
  • (1992) «Activation of 5-HT1A receptors expressed in NIH-3T3 cells induces focus formation and potentiates EGF effect on DNA synthesis». Mol. Biol. Cell 3 (9): 961-9. DOI:10.1091/mbc.3.9.961. PMID 1330092.
  • (1992) «Molecular cloning of a human serotonin receptor (S12) with a pharmacological profile resembling that of the 5-HT1D subtype». J. Biol. Chem. 267 (11): 7553-62. PMID 1559993.
  • (1991) «A cosmid clone for the 5HT1A receptor (HTR1A) reveals a TaqI RFLP that shows tight linkage to dna loci D5S6, D5S39, and D5S76». Genomics 11 (3): 767-9. DOI:10.1016/0888-7543(91)90088-V. PMID 1685484.
  • (1991) «A polymerase chain reaction mediated by a single primer: cloning of genomic sequences adjacent to a serotonin receptor protein coding region». Nucleic Acids Res. 19 (25): 7155-60. DOI:10.1093/nar/19.25.7155. PMID 1766875.
  • (1989) «Deletion mapping of DNA markers to a region of chromosome 5 that cosegregates with schizophrenia». Genomics 5 (4): 940-4. DOI:10.1016/0888-7543(89)90138-9. PMID 2591972.
  • (1987) «An intronless gene encoding a potential member of the family of receptors coupled to guanine nucleotide regulatory proteins». Nature 329 (6134): 75-9. DOI:10.1038/329075a0. PMID 3041227.
  • (1988) «The genomic clone G-21 which resembles a beta-adrenergic receptor sequence encodes the 5-HT1A receptor». Nature 335 (6188): 358-60. DOI:10.1038/335358a0. PMID 3138543.
  • (1995) «Two naturally occurring amino acid substitutions in the human 5-HT1A receptor: glycine 22 to serine 22 and isoleucine 28 to valine 28». Biochem. Biophys. Res. Commun. 210 (2): 530-6. DOI:10.1006/bbrc.1995.1692. PMID 7755630.
  • (1993) «Expression of 5HT1a receptors on activated human T cells. Regulation of cyclic AMP levels and T cell proliferation by 5-hydroxytryptamine». J. Immunol. 151 (3): 1175-83. PMID 8393041.
  • (1996) «The serotonin 1a receptor gene contains a TATA-less promoter that responds to MAZ and Sp1». J. Biol. Chem. 271 (8): 4417-30. DOI:10.1074/jbc.271.8.4417. PMID 8626793.
  • (1998) «Increase in serotonin-1A autoreceptors in the midbrain of suicide victims with major depression-postmortem evidence for decreased serotonin activity». J. Neurosci. 18 (18): 7394-401. PMID 9736659.
  • (1998) «Novel mutations in the promoter and coding region of the human 5-HT1A receptor gene and association analysis in schizophrenia». Am. J. Med. Genet. 81 (5): 434-9. DOI:10.1002/(SICI)1096-8628(19980907)81:5<434::AID-AJMG13>3.0.CO;2-D. PMID 9754630.
  • (2002) «Oligomerization of G-protein-coupled receptors shown by selective co-immunoprecipitation». J. Biol. Chem. 277 (18): 15482-5. DOI:10.1074/jbc.M201539200. PMID 11854302.
  • Panesar, Kiran [psychopharmacologyinstitute.com/cns-receptors/5-ht1a-receptors/ 5-HT1A Receptors in Psychopharmacology]. Web Article. Psychopharmacology Institute. Проверено 11 апреля 2013.

Ссылки

  • [www.iuphar-db.org/GPCR/ReceptorDisplayForward?receptorID=2310 5-HT1A]. IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.

Отрывок, характеризующий 5-HT1A-рецептор



29 го мая Наполеон выехал из Дрездена, где он пробыл три недели, окруженный двором, составленным из принцев, герцогов, королей и даже одного императора. Наполеон перед отъездом обласкал принцев, королей и императора, которые того заслуживали, побранил королей и принцев, которыми он был не вполне доволен, одарил своими собственными, то есть взятыми у других королей, жемчугами и бриллиантами императрицу австрийскую и, нежно обняв императрицу Марию Луизу, как говорит его историк, оставил ее огорченною разлукой, которую она – эта Мария Луиза, считавшаяся его супругой, несмотря на то, что в Париже оставалась другая супруга, – казалось, не в силах была перенести. Несмотря на то, что дипломаты еще твердо верили в возможность мира и усердно работали с этой целью, несмотря на то, что император Наполеон сам писал письмо императору Александру, называя его Monsieur mon frere [Государь брат мой] и искренно уверяя, что он не желает войны и что всегда будет любить и уважать его, – он ехал к армии и отдавал на каждой станции новые приказания, имевшие целью торопить движение армии от запада к востоку. Он ехал в дорожной карете, запряженной шестериком, окруженный пажами, адъютантами и конвоем, по тракту на Позен, Торн, Данциг и Кенигсберг. В каждом из этих городов тысячи людей с трепетом и восторгом встречали его.
Армия подвигалась с запада на восток, и переменные шестерни несли его туда же. 10 го июня он догнал армию и ночевал в Вильковисском лесу, в приготовленной для него квартире, в имении польского графа.
На другой день Наполеон, обогнав армию, в коляске подъехал к Неману и, с тем чтобы осмотреть местность переправы, переоделся в польский мундир и выехал на берег.
Увидав на той стороне казаков (les Cosaques) и расстилавшиеся степи (les Steppes), в середине которых была Moscou la ville sainte, [Москва, священный город,] столица того, подобного Скифскому, государства, куда ходил Александр Македонский, – Наполеон, неожиданно для всех и противно как стратегическим, так и дипломатическим соображениям, приказал наступление, и на другой день войска его стали переходить Неман.
12 го числа рано утром он вышел из палатки, раскинутой в этот день на крутом левом берегу Немана, и смотрел в зрительную трубу на выплывающие из Вильковисского леса потоки своих войск, разливающихся по трем мостам, наведенным на Немане. Войска знали о присутствии императора, искали его глазами, и, когда находили на горе перед палаткой отделившуюся от свиты фигуру в сюртуке и шляпе, они кидали вверх шапки, кричали: «Vive l'Empereur! [Да здравствует император!] – и одни за другими, не истощаясь, вытекали, всё вытекали из огромного, скрывавшего их доселе леса и, расстрояясь, по трем мостам переходили на ту сторону.
– On fera du chemin cette fois ci. Oh! quand il s'en mele lui meme ca chauffe… Nom de Dieu… Le voila!.. Vive l'Empereur! Les voila donc les Steppes de l'Asie! Vilain pays tout de meme. Au revoir, Beauche; je te reserve le plus beau palais de Moscou. Au revoir! Bonne chance… L'as tu vu, l'Empereur? Vive l'Empereur!.. preur! Si on me fait gouverneur aux Indes, Gerard, je te fais ministre du Cachemire, c'est arrete. Vive l'Empereur! Vive! vive! vive! Les gredins de Cosaques, comme ils filent. Vive l'Empereur! Le voila! Le vois tu? Je l'ai vu deux fois comme jete vois. Le petit caporal… Je l'ai vu donner la croix a l'un des vieux… Vive l'Empereur!.. [Теперь походим! О! как он сам возьмется, дело закипит. Ей богу… Вот он… Ура, император! Так вот они, азиатские степи… Однако скверная страна. До свиданья, Боше. Я тебе оставлю лучший дворец в Москве. До свиданья, желаю успеха. Видел императора? Ура! Ежели меня сделают губернатором в Индии, я тебя сделаю министром Кашмира… Ура! Император вот он! Видишь его? Я его два раза как тебя видел. Маленький капрал… Я видел, как он навесил крест одному из стариков… Ура, император!] – говорили голоса старых и молодых людей, самых разнообразных характеров и положений в обществе. На всех лицах этих людей было одно общее выражение радости о начале давно ожидаемого похода и восторга и преданности к человеку в сером сюртуке, стоявшему на горе.
13 го июня Наполеону подали небольшую чистокровную арабскую лошадь, и он сел и поехал галопом к одному из мостов через Неман, непрестанно оглушаемый восторженными криками, которые он, очевидно, переносил только потому, что нельзя было запретить им криками этими выражать свою любовь к нему; но крики эти, сопутствующие ему везде, тяготили его и отвлекали его от военной заботы, охватившей его с того времени, как он присоединился к войску. Он проехал по одному из качавшихся на лодках мостов на ту сторону, круто повернул влево и галопом поехал по направлению к Ковно, предшествуемый замиравшими от счастия, восторженными гвардейскими конными егерями, расчищая дорогу по войскам, скакавшим впереди его. Подъехав к широкой реке Вилии, он остановился подле польского уланского полка, стоявшего на берегу.
– Виват! – также восторженно кричали поляки, расстроивая фронт и давя друг друга, для того чтобы увидать его. Наполеон осмотрел реку, слез с лошади и сел на бревно, лежавшее на берегу. По бессловесному знаку ему подали трубу, он положил ее на спину подбежавшего счастливого пажа и стал смотреть на ту сторону. Потом он углубился в рассматриванье листа карты, разложенного между бревнами. Не поднимая головы, он сказал что то, и двое его адъютантов поскакали к польским уланам.
– Что? Что он сказал? – слышалось в рядах польских улан, когда один адъютант подскакал к ним.
Было приказано, отыскав брод, перейти на ту сторону. Польский уланский полковник, красивый старый человек, раскрасневшись и путаясь в словах от волнения, спросил у адъютанта, позволено ли ему будет переплыть с своими уланами реку, не отыскивая брода. Он с очевидным страхом за отказ, как мальчик, который просит позволения сесть на лошадь, просил, чтобы ему позволили переплыть реку в глазах императора. Адъютант сказал, что, вероятно, император не будет недоволен этим излишним усердием.
Как только адъютант сказал это, старый усатый офицер с счастливым лицом и блестящими глазами, подняв кверху саблю, прокричал: «Виват! – и, скомандовав уланам следовать за собой, дал шпоры лошади и подскакал к реке. Он злобно толкнул замявшуюся под собой лошадь и бухнулся в воду, направляясь вглубь к быстрине течения. Сотни уланов поскакали за ним. Было холодно и жутко на середине и на быстрине теченья. Уланы цеплялись друг за друга, сваливались с лошадей, лошади некоторые тонули, тонули и люди, остальные старались плыть кто на седле, кто держась за гриву. Они старались плыть вперед на ту сторону и, несмотря на то, что за полверсты была переправа, гордились тем, что они плывут и тонут в этой реке под взглядами человека, сидевшего на бревне и даже не смотревшего на то, что они делали. Когда вернувшийся адъютант, выбрав удобную минуту, позволил себе обратить внимание императора на преданность поляков к его особе, маленький человек в сером сюртуке встал и, подозвав к себе Бертье, стал ходить с ним взад и вперед по берегу, отдавая ему приказания и изредка недовольно взглядывая на тонувших улан, развлекавших его внимание.
Для него было не ново убеждение в том, что присутствие его на всех концах мира, от Африки до степей Московии, одинаково поражает и повергает людей в безумие самозабвения. Он велел подать себе лошадь и поехал в свою стоянку.
Человек сорок улан потонуло в реке, несмотря на высланные на помощь лодки. Большинство прибилось назад к этому берегу. Полковник и несколько человек переплыли реку и с трудом вылезли на тот берег. Но как только они вылезли в обшлепнувшемся на них, стекающем ручьями мокром платье, они закричали: «Виват!», восторженно глядя на то место, где стоял Наполеон, но где его уже не было, и в ту минуту считали себя счастливыми.
Ввечеру Наполеон между двумя распоряжениями – одно о том, чтобы как можно скорее доставить заготовленные фальшивые русские ассигнации для ввоза в Россию, и другое о том, чтобы расстрелять саксонца, в перехваченном письме которого найдены сведения о распоряжениях по французской армии, – сделал третье распоряжение – о причислении бросившегося без нужды в реку польского полковника к когорте чести (Legion d'honneur), которой Наполеон был главою.
Qnos vult perdere – dementat. [Кого хочет погубить – лишит разума (лат.) ]


Русский император между тем более месяца уже жил в Вильне, делая смотры и маневры. Ничто не было готово для войны, которой все ожидали и для приготовления к которой император приехал из Петербурга. Общего плана действий не было. Колебания о том, какой план из всех тех, которые предлагались, должен быть принят, только еще более усилились после месячного пребывания императора в главной квартире. В трех армиях был в каждой отдельный главнокомандующий, но общего начальника над всеми армиями не было, и император не принимал на себя этого звания.
Чем дольше жил император в Вильне, тем менее и менее готовились к войне, уставши ожидать ее. Все стремления людей, окружавших государя, казалось, были направлены только на то, чтобы заставлять государя, приятно проводя время, забыть о предстоящей войне.
После многих балов и праздников у польских магнатов, у придворных и у самого государя, в июне месяце одному из польских генерал адъютантов государя пришла мысль дать обед и бал государю от лица его генерал адъютантов. Мысль эта радостно была принята всеми. Государь изъявил согласие. Генерал адъютанты собрали по подписке деньги. Особа, которая наиболее могла быть приятна государю, была приглашена быть хозяйкой бала. Граф Бенигсен, помещик Виленской губернии, предложил свой загородный дом для этого праздника, и 13 июня был назначен обед, бал, катанье на лодках и фейерверк в Закрете, загородном доме графа Бенигсена.
В тот самый день, в который Наполеоном был отдан приказ о переходе через Неман и передовые войска его, оттеснив казаков, перешли через русскую границу, Александр проводил вечер на даче Бенигсена – на бале, даваемом генерал адъютантами.
Был веселый, блестящий праздник; знатоки дела говорили, что редко собиралось в одном месте столько красавиц. Графиня Безухова в числе других русских дам, приехавших за государем из Петербурга в Вильну, была на этом бале, затемняя своей тяжелой, так называемой русской красотой утонченных польских дам. Она была замечена, и государь удостоил ее танца.
Борис Друбецкой, en garcon (холостяком), как он говорил, оставив свою жену в Москве, был также на этом бале и, хотя не генерал адъютант, был участником на большую сумму в подписке для бала. Борис теперь был богатый человек, далеко ушедший в почестях, уже не искавший покровительства, а на ровной ноге стоявший с высшими из своих сверстников.
В двенадцать часов ночи еще танцевали. Элен, не имевшая достойного кавалера, сама предложила мазурку Борису. Они сидели в третьей паре. Борис, хладнокровно поглядывая на блестящие обнаженные плечи Элен, выступавшие из темного газового с золотом платья, рассказывал про старых знакомых и вместе с тем, незаметно для самого себя и для других, ни на секунду не переставал наблюдать государя, находившегося в той же зале. Государь не танцевал; он стоял в дверях и останавливал то тех, то других теми ласковыми словами, которые он один только умел говорить.
При начале мазурки Борис видел, что генерал адъютант Балашев, одно из ближайших лиц к государю, подошел к нему и непридворно остановился близко от государя, говорившего с польской дамой. Поговорив с дамой, государь взглянул вопросительно и, видно, поняв, что Балашев поступил так только потому, что на то были важные причины, слегка кивнул даме и обратился к Балашеву. Только что Балашев начал говорить, как удивление выразилось на лице государя. Он взял под руку Балашева и пошел с ним через залу, бессознательно для себя расчищая с обеих сторон сажени на три широкую дорогу сторонившихся перед ним. Борис заметил взволнованное лицо Аракчеева, в то время как государь пошел с Балашевым. Аракчеев, исподлобья глядя на государя и посапывая красным носом, выдвинулся из толпы, как бы ожидая, что государь обратится к нему. (Борис понял, что Аракчеев завидует Балашеву и недоволен тем, что какая то, очевидно, важная, новость не через него передана государю.)
Но государь с Балашевым прошли, не замечая Аракчеева, через выходную дверь в освещенный сад. Аракчеев, придерживая шпагу и злобно оглядываясь вокруг себя, прошел шагах в двадцати за ними.
Пока Борис продолжал делать фигуры мазурки, его не переставала мучить мысль о том, какую новость привез Балашев и каким бы образом узнать ее прежде других.
В фигуре, где ему надо было выбирать дам, шепнув Элен, что он хочет взять графиню Потоцкую, которая, кажется, вышла на балкон, он, скользя ногами по паркету, выбежал в выходную дверь в сад и, заметив входящего с Балашевым на террасу государя, приостановился. Государь с Балашевым направлялись к двери. Борис, заторопившись, как будто не успев отодвинуться, почтительно прижался к притолоке и нагнул голову.
Государь с волнением лично оскорбленного человека договаривал следующие слова:
– Без объявления войны вступить в Россию. Я помирюсь только тогда, когда ни одного вооруженного неприятеля не останется на моей земле, – сказал он. Как показалось Борису, государю приятно было высказать эти слова: он был доволен формой выражения своей мысли, но был недоволен тем, что Борис услыхал их.
– Чтоб никто ничего не знал! – прибавил государь, нахмурившись. Борис понял, что это относилось к нему, и, закрыв глаза, слегка наклонил голову. Государь опять вошел в залу и еще около получаса пробыл на бале.
Борис первый узнал известие о переходе французскими войсками Немана и благодаря этому имел случай показать некоторым важным лицам, что многое, скрытое от других, бывает ему известно, и через то имел случай подняться выше во мнении этих особ.

Неожиданное известие о переходе французами Немана было особенно неожиданно после месяца несбывавшегося ожидания, и на бале! Государь, в первую минуту получения известия, под влиянием возмущения и оскорбления, нашел то, сделавшееся потом знаменитым, изречение, которое самому понравилось ему и выражало вполне его чувства. Возвратившись домой с бала, государь в два часа ночи послал за секретарем Шишковым и велел написать приказ войскам и рескрипт к фельдмаршалу князю Салтыкову, в котором он непременно требовал, чтобы были помещены слова о том, что он не помирится до тех пор, пока хотя один вооруженный француз останется на русской земле.
На другой день было написано следующее письмо к Наполеону.
«Monsieur mon frere. J'ai appris hier que malgre la loyaute avec laquelle j'ai maintenu mes engagements envers Votre Majeste, ses troupes ont franchis les frontieres de la Russie, et je recois a l'instant de Petersbourg une note par laquelle le comte Lauriston, pour cause de cette agression, annonce que Votre Majeste s'est consideree comme en etat de guerre avec moi des le moment ou le prince Kourakine a fait la demande de ses passeports. Les motifs sur lesquels le duc de Bassano fondait son refus de les lui delivrer, n'auraient jamais pu me faire supposer que cette demarche servirait jamais de pretexte a l'agression. En effet cet ambassadeur n'y a jamais ete autorise comme il l'a declare lui meme, et aussitot que j'en fus informe, je lui ai fait connaitre combien je le desapprouvais en lui donnant l'ordre de rester a son poste. Si Votre Majeste n'est pas intentionnee de verser le sang de nos peuples pour un malentendu de ce genre et qu'elle consente a retirer ses troupes du territoire russe, je regarderai ce qui s'est passe comme non avenu, et un accommodement entre nous sera possible. Dans le cas contraire, Votre Majeste, je me verrai force de repousser une attaque que rien n'a provoquee de ma part. Il depend encore de Votre Majeste d'eviter a l'humanite les calamites d'une nouvelle guerre.
Je suis, etc.
(signe) Alexandre».
[«Государь брат мой! Вчера дошло до меня, что, несмотря на прямодушие, с которым соблюдал я мои обязательства в отношении к Вашему Императорскому Величеству, войска Ваши перешли русские границы, и только лишь теперь получил из Петербурга ноту, которою граф Лористон извещает меня, по поводу сего вторжения, что Ваше Величество считаете себя в неприязненных отношениях со мною, с того времени как князь Куракин потребовал свои паспорта. Причины, на которых герцог Бассано основывал свой отказ выдать сии паспорты, никогда не могли бы заставить меня предполагать, чтобы поступок моего посла послужил поводом к нападению. И в действительности он не имел на то от меня повеления, как было объявлено им самим; и как только я узнал о сем, то немедленно выразил мое неудовольствие князю Куракину, повелев ему исполнять по прежнему порученные ему обязанности. Ежели Ваше Величество не расположены проливать кровь наших подданных из за подобного недоразумения и ежели Вы согласны вывести свои войска из русских владений, то я оставлю без внимания все происшедшее, и соглашение между нами будет возможно. В противном случае я буду принужден отражать нападение, которое ничем не было возбуждено с моей стороны. Ваше Величество, еще имеете возможность избавить человечество от бедствий новой войны.
(подписал) Александр». ]


13 го июня, в два часа ночи, государь, призвав к себе Балашева и прочтя ему свое письмо к Наполеону, приказал ему отвезти это письмо и лично передать французскому императору. Отправляя Балашева, государь вновь повторил ему слова о том, что он не помирится до тех пор, пока останется хотя один вооруженный неприятель на русской земле, и приказал непременно передать эти слова Наполеону. Государь не написал этих слов в письме, потому что он чувствовал с своим тактом, что слова эти неудобны для передачи в ту минуту, когда делается последняя попытка примирения; но он непременно приказал Балашеву передать их лично Наполеону.
Выехав в ночь с 13 го на 14 е июня, Балашев, сопутствуемый трубачом и двумя казаками, к рассвету приехал в деревню Рыконты, на французские аванпосты по сю сторону Немана. Он был остановлен французскими кавалерийскими часовыми.
Французский гусарский унтер офицер, в малиновом мундире и мохнатой шапке, крикнул на подъезжавшего Балашева, приказывая ему остановиться. Балашев не тотчас остановился, а продолжал шагом подвигаться по дороге.
Унтер офицер, нахмурившись и проворчав какое то ругательство, надвинулся грудью лошади на Балашева, взялся за саблю и грубо крикнул на русского генерала, спрашивая его: глух ли он, что не слышит того, что ему говорят. Балашев назвал себя. Унтер офицер послал солдата к офицеру.
Не обращая на Балашева внимания, унтер офицер стал говорить с товарищами о своем полковом деле и не глядел на русского генерала.
Необычайно странно было Балашеву, после близости к высшей власти и могуществу, после разговора три часа тому назад с государем и вообще привыкшему по своей службе к почестям, видеть тут, на русской земле, это враждебное и главное – непочтительное отношение к себе грубой силы.
Солнце только начинало подниматься из за туч; в воздухе было свежо и росисто. По дороге из деревни выгоняли стадо. В полях один за одним, как пузырьки в воде, вспырскивали с чувыканьем жаворонки.
Балашев оглядывался вокруг себя, ожидая приезда офицера из деревни. Русские казаки, и трубач, и французские гусары молча изредка глядели друг на друга.
Французский гусарский полковник, видимо, только что с постели, выехал из деревни на красивой сытой серой лошади, сопутствуемый двумя гусарами. На офицере, на солдатах и на их лошадях был вид довольства и щегольства.
Это было то первое время кампании, когда войска еще находились в исправности, почти равной смотровой, мирной деятельности, только с оттенком нарядной воинственности в одежде и с нравственным оттенком того веселья и предприимчивости, которые всегда сопутствуют началам кампаний.
Французский полковник с трудом удерживал зевоту, но был учтив и, видимо, понимал все значение Балашева. Он провел его мимо своих солдат за цепь и сообщил, что желание его быть представленну императору будет, вероятно, тотчас же исполнено, так как императорская квартира, сколько он знает, находится недалеко.
Они проехали деревню Рыконты, мимо французских гусарских коновязей, часовых и солдат, отдававших честь своему полковнику и с любопытством осматривавших русский мундир, и выехали на другую сторону села. По словам полковника, в двух километрах был начальник дивизии, который примет Балашева и проводит его по назначению.
Солнце уже поднялось и весело блестело на яркой зелени.
Только что они выехали за корчму на гору, как навстречу им из под горы показалась кучка всадников, впереди которой на вороной лошади с блестящею на солнце сбруей ехал высокий ростом человек в шляпе с перьями и черными, завитыми по плечи волосами, в красной мантии и с длинными ногами, выпяченными вперед, как ездят французы. Человек этот поехал галопом навстречу Балашеву, блестя и развеваясь на ярком июньском солнце своими перьями, каменьями и золотыми галунами.
Балашев уже был на расстоянии двух лошадей от скачущего ему навстречу с торжественно театральным лицом всадника в браслетах, перьях, ожерельях и золоте, когда Юльнер, французский полковник, почтительно прошептал: «Le roi de Naples». [Король Неаполитанский.] Действительно, это был Мюрат, называемый теперь неаполитанским королем. Хотя и было совершенно непонятно, почему он был неаполитанский король, но его называли так, и он сам был убежден в этом и потому имел более торжественный и важный вид, чем прежде. Он так был уверен в том, что он действительно неаполитанский король, что, когда накануне отъезда из Неаполя, во время его прогулки с женою по улицам Неаполя, несколько итальянцев прокричали ему: «Viva il re!», [Да здравствует король! (итал.) ] он с грустной улыбкой повернулся к супруге и сказал: «Les malheureux, ils ne savent pas que je les quitte demain! [Несчастные, они не знают, что я их завтра покидаю!]
Но несмотря на то, что он твердо верил в то, что он был неаполитанский король, и что он сожалел о горести своих покидаемых им подданных, в последнее время, после того как ему ведено было опять поступить на службу, и особенно после свидания с Наполеоном в Данциге, когда августейший шурин сказал ему: «Je vous ai fait Roi pour regner a maniere, mais pas a la votre», [Я вас сделал королем для того, чтобы царствовать не по своему, а по моему.] – он весело принялся за знакомое ему дело и, как разъевшийся, но не зажиревший, годный на службу конь, почуяв себя в упряжке, заиграл в оглоблях и, разрядившись как можно пестрее и дороже, веселый и довольный, скакал, сам не зная куда и зачем, по дорогам Польши.
Увидав русского генерала, он по королевски, торжественно, откинул назад голову с завитыми по плечи волосами и вопросительно поглядел на французского полковника. Полковник почтительно передал его величеству значение Балашева, фамилию которого он не мог выговорить.
– De Bal macheve! – сказал король (своей решительностью превозмогая трудность, представлявшуюся полковнику), – charme de faire votre connaissance, general, [очень приятно познакомиться с вами, генерал] – прибавил он с королевски милостивым жестом. Как только король начал говорить громко и быстро, все королевское достоинство мгновенно оставило его, и он, сам не замечая, перешел в свойственный ему тон добродушной фамильярности. Он положил свою руку на холку лошади Балашева.
– Eh, bien, general, tout est a la guerre, a ce qu'il parait, [Ну что ж, генерал, дело, кажется, идет к войне,] – сказал он, как будто сожалея об обстоятельстве, о котором он не мог судить.
– Sire, – отвечал Балашев. – l'Empereur mon maitre ne desire point la guerre, et comme Votre Majeste le voit, – говорил Балашев, во всех падежах употребляя Votre Majeste, [Государь император русский не желает ее, как ваше величество изволите видеть… ваше величество.] с неизбежной аффектацией учащения титула, обращаясь к лицу, для которого титул этот еще новость.
Лицо Мюрата сияло глупым довольством в то время, как он слушал monsieur de Balachoff. Но royaute oblige: [королевское звание имеет свои обязанности:] он чувствовал необходимость переговорить с посланником Александра о государственных делах, как король и союзник. Он слез с лошади и, взяв под руку Балашева и отойдя на несколько шагов от почтительно дожидавшейся свиты, стал ходить с ним взад и вперед, стараясь говорить значительно. Он упомянул о том, что император Наполеон оскорблен требованиями вывода войск из Пруссии, в особенности теперь, когда это требование сделалось всем известно и когда этим оскорблено достоинство Франции. Балашев сказал, что в требовании этом нет ничего оскорбительного, потому что… Мюрат перебил его:
– Так вы считаете зачинщиком не императора Александра? – сказал он неожиданно с добродушно глупой улыбкой.
Балашев сказал, почему он действительно полагал, что начинателем войны был Наполеон.
– Eh, mon cher general, – опять перебил его Мюрат, – je desire de tout mon c?ur que les Empereurs s'arrangent entre eux, et que la guerre commencee malgre moi se termine le plutot possible, [Ах, любезный генерал, я желаю от всей души, чтобы императоры покончили дело между собою и чтобы война, начатая против моей воли, окончилась как можно скорее.] – сказал он тоном разговора слуг, которые желают остаться добрыми приятелями, несмотря на ссору между господами. И он перешел к расспросам о великом князе, о его здоровье и о воспоминаниях весело и забавно проведенного с ним времени в Неаполе. Потом, как будто вдруг вспомнив о своем королевском достоинстве, Мюрат торжественно выпрямился, стал в ту же позу, в которой он стоял на коронации, и, помахивая правой рукой, сказал: – Je ne vous retiens plus, general; je souhaite le succes de vorte mission, [Я вас не задерживаю более, генерал; желаю успеха вашему посольству,] – и, развеваясь красной шитой мантией и перьями и блестя драгоценностями, он пошел к свите, почтительно ожидавшей его.
Балашев поехал дальше, по словам Мюрата предполагая весьма скоро быть представленным самому Наполеону. Но вместо скорой встречи с Наполеоном, часовые пехотного корпуса Даву опять так же задержали его у следующего селения, как и в передовой цепи, и вызванный адъютант командира корпуса проводил его в деревню к маршалу Даву.


Даву был Аракчеев императора Наполеона – Аракчеев не трус, но столь же исправный, жестокий и не умеющий выражать свою преданность иначе как жестокостью.
В механизме государственного организма нужны эти люди, как нужны волки в организме природы, и они всегда есть, всегда являются и держатся, как ни несообразно кажется их присутствие и близость к главе правительства. Только этой необходимостью можно объяснить то, как мог жестокий, лично выдиравший усы гренадерам и не могший по слабости нерв переносить опасность, необразованный, непридворный Аракчеев держаться в такой силе при рыцарски благородном и нежном характере Александра.
Балашев застал маршала Даву в сарае крестьянскои избы, сидящего на бочонке и занятого письменными работами (он поверял счеты). Адъютант стоял подле него. Возможно было найти лучшее помещение, но маршал Даву был один из тех людей, которые нарочно ставят себя в самые мрачные условия жизни, для того чтобы иметь право быть мрачными. Они для того же всегда поспешно и упорно заняты. «Где тут думать о счастливой стороне человеческой жизни, когда, вы видите, я на бочке сижу в грязном сарае и работаю», – говорило выражение его лица. Главное удовольствие и потребность этих людей состоит в том, чтобы, встретив оживление жизни, бросить этому оживлению в глаза спою мрачную, упорную деятельность. Это удовольствие доставил себе Даву, когда к нему ввели Балашева. Он еще более углубился в свою работу, когда вошел русский генерал, и, взглянув через очки на оживленное, под впечатлением прекрасного утра и беседы с Мюратом, лицо Балашева, не встал, не пошевелился даже, а еще больше нахмурился и злобно усмехнулся.
Заметив на лице Балашева произведенное этим приемом неприятное впечатление, Даву поднял голову и холодно спросил, что ему нужно.
Предполагая, что такой прием мог быть сделан ему только потому, что Даву не знает, что он генерал адъютант императора Александра и даже представитель его перед Наполеоном, Балашев поспешил сообщить свое звание и назначение. В противность ожидания его, Даву, выслушав Балашева, стал еще суровее и грубее.
– Где же ваш пакет? – сказал он. – Donnez le moi, ije l'enverrai a l'Empereur. [Дайте мне его, я пошлю императору.]
Балашев сказал, что он имеет приказание лично передать пакет самому императору.
– Приказания вашего императора исполняются в вашей армии, а здесь, – сказал Даву, – вы должны делать то, что вам говорят.
И как будто для того чтобы еще больше дать почувствовать русскому генералу его зависимость от грубой силы, Даву послал адъютанта за дежурным.
Балашев вынул пакет, заключавший письмо государя, и положил его на стол (стол, состоявший из двери, на которой торчали оторванные петли, положенной на два бочонка). Даву взял конверт и прочел надпись.
– Вы совершенно вправе оказывать или не оказывать мне уважение, – сказал Балашев. – Но позвольте вам заметить, что я имею честь носить звание генерал адъютанта его величества…
Даву взглянул на него молча, и некоторое волнение и смущение, выразившиеся на лице Балашева, видимо, доставили ему удовольствие.
– Вам будет оказано должное, – сказал он и, положив конверт в карман, вышел из сарая.
Через минуту вошел адъютант маршала господин де Кастре и провел Балашева в приготовленное для него помещение.
Балашев обедал в этот день с маршалом в том же сарае, на той же доске на бочках.
На другой день Даву выехал рано утром и, пригласив к себе Балашева, внушительно сказал ему, что он просит его оставаться здесь, подвигаться вместе с багажами, ежели они будут иметь на то приказания, и не разговаривать ни с кем, кроме как с господином де Кастро.
После четырехдневного уединения, скуки, сознания подвластности и ничтожества, особенно ощутительного после той среды могущества, в которой он так недавно находился, после нескольких переходов вместе с багажами маршала, с французскими войсками, занимавшими всю местность, Балашев привезен был в Вильну, занятую теперь французами, в ту же заставу, на которой он выехал четыре дня тому назад.
На другой день императорский камергер, monsieur de Turenne, приехал к Балашеву и передал ему желание императора Наполеона удостоить его аудиенции.
Четыре дня тому назад у того дома, к которому подвезли Балашева, стояли Преображенского полка часовые, теперь же стояли два французских гренадера в раскрытых на груди синих мундирах и в мохнатых шапках, конвой гусаров и улан и блестящая свита адъютантов, пажей и генералов, ожидавших выхода Наполеона вокруг стоявшей у крыльца верховой лошади и его мамелюка Рустава. Наполеон принимал Балашева в том самом доме в Вильве, из которого отправлял его Александр.


Несмотря на привычку Балашева к придворной торжественности, роскошь и пышность двора императора Наполеона поразили его.
Граф Тюрен ввел его в большую приемную, где дожидалось много генералов, камергеров и польских магнатов, из которых многих Балашев видал при дворе русского императора. Дюрок сказал, что император Наполеон примет русского генерала перед своей прогулкой.
После нескольких минут ожидания дежурный камергер вышел в большую приемную и, учтиво поклонившись Балашеву, пригласил его идти за собой.
Балашев вошел в маленькую приемную, из которой была одна дверь в кабинет, в тот самый кабинет, из которого отправлял его русский император. Балашев простоял один минуты две, ожидая. За дверью послышались поспешные шаги. Быстро отворились обе половинки двери, камергер, отворивший, почтительно остановился, ожидая, все затихло, и из кабинета зазвучали другие, твердые, решительные шаги: это был Наполеон. Он только что окончил свой туалет для верховой езды. Он был в синем мундире, раскрытом над белым жилетом, спускавшимся на круглый живот, в белых лосинах, обтягивающих жирные ляжки коротких ног, и в ботфортах. Короткие волоса его, очевидно, только что были причесаны, но одна прядь волос спускалась книзу над серединой широкого лба. Белая пухлая шея его резко выступала из за черного воротника мундира; от него пахло одеколоном. На моложавом полном лице его с выступающим подбородком было выражение милостивого и величественного императорского приветствия.
Он вышел, быстро подрагивая на каждом шагу и откинув несколько назад голову. Вся его потолстевшая, короткая фигура с широкими толстыми плечами и невольно выставленным вперед животом и грудью имела тот представительный, осанистый вид, который имеют в холе живущие сорокалетние люди. Кроме того, видно было, что он в этот день находился в самом хорошем расположении духа.
Он кивнул головою, отвечая на низкий и почтительный поклон Балашева, и, подойдя к нему, тотчас же стал говорить как человек, дорожащий всякой минутой своего времени и не снисходящий до того, чтобы приготавливать свои речи, а уверенный в том, что он всегда скажет хорошо и что нужно сказать.
– Здравствуйте, генерал! – сказал он. – Я получил письмо императора Александра, которое вы доставили, и очень рад вас видеть. – Он взглянул в лицо Балашева своими большими глазами и тотчас же стал смотреть вперед мимо него.
Очевидно было, что его не интересовала нисколько личность Балашева. Видно было, что только то, что происходило в его душе, имело интерес для него. Все, что было вне его, не имело для него значения, потому что все в мире, как ему казалось, зависело только от его воли.
– Я не желаю и не желал войны, – сказал он, – но меня вынудили к ней. Я и теперь (он сказал это слово с ударением) готов принять все объяснения, которые вы можете дать мне. – И он ясно и коротко стал излагать причины своего неудовольствия против русского правительства.
Судя по умеренно спокойному и дружелюбному тону, с которым говорил французский император, Балашев был твердо убежден, что он желает мира и намерен вступить в переговоры.
– Sire! L'Empereur, mon maitre, [Ваше величество! Император, государь мой,] – начал Балашев давно приготовленную речь, когда Наполеон, окончив свою речь, вопросительно взглянул на русского посла; но взгляд устремленных на него глаз императора смутил его. «Вы смущены – оправьтесь», – как будто сказал Наполеон, с чуть заметной улыбкой оглядывая мундир и шпагу Балашева. Балашев оправился и начал говорить. Он сказал, что император Александр не считает достаточной причиной для войны требование паспортов Куракиным, что Куракин поступил так по своему произволу и без согласия на то государя, что император Александр не желает войны и что с Англией нет никаких сношений.
– Еще нет, – вставил Наполеон и, как будто боясь отдаться своему чувству, нахмурился и слегка кивнул головой, давая этим чувствовать Балашеву, что он может продолжать.
Высказав все, что ему было приказано, Балашев сказал, что император Александр желает мира, но не приступит к переговорам иначе, как с тем условием, чтобы… Тут Балашев замялся: он вспомнил те слова, которые император Александр не написал в письме, но которые непременно приказал вставить в рескрипт Салтыкову и которые приказал Балашеву передать Наполеону. Балашев помнил про эти слова: «пока ни один вооруженный неприятель не останется на земле русской», но какое то сложное чувство удержало его. Он не мог сказать этих слов, хотя и хотел это сделать. Он замялся и сказал: с условием, чтобы французские войска отступили за Неман.
Наполеон заметил смущение Балашева при высказывании последних слов; лицо его дрогнуло, левая икра ноги начала мерно дрожать. Не сходя с места, он голосом, более высоким и поспешным, чем прежде, начал говорить. Во время последующей речи Балашев, не раз опуская глаза, невольно наблюдал дрожанье икры в левой ноге Наполеона, которое тем более усиливалось, чем более он возвышал голос.
– Я желаю мира не менее императора Александра, – начал он. – Не я ли осьмнадцать месяцев делаю все, чтобы получить его? Я осьмнадцать месяцев жду объяснений. Но для того, чтобы начать переговоры, чего же требуют от меня? – сказал он, нахмурившись и делая энергически вопросительный жест своей маленькой белой и пухлой рукой.
– Отступления войск за Неман, государь, – сказал Балашев.
– За Неман? – повторил Наполеон. – Так теперь вы хотите, чтобы отступили за Неман – только за Неман? – повторил Наполеон, прямо взглянув на Балашева.
Балашев почтительно наклонил голову.
Вместо требования четыре месяца тому назад отступить из Номерании, теперь требовали отступить только за Неман. Наполеон быстро повернулся и стал ходить по комнате.
– Вы говорите, что от меня требуют отступления за Неман для начатия переговоров; но от меня требовали точно так же два месяца тому назад отступления за Одер и Вислу, и, несмотря на то, вы согласны вести переговоры.
Он молча прошел от одного угла комнаты до другого и опять остановился против Балашева. Лицо его как будто окаменело в своем строгом выражении, и левая нога дрожала еще быстрее, чем прежде. Это дрожанье левой икры Наполеон знал за собой. La vibration de mon mollet gauche est un grand signe chez moi, [Дрожание моей левой икры есть великий признак,] – говорил он впоследствии.
– Такие предложения, как то, чтобы очистить Одер и Вислу, можно делать принцу Баденскому, а не мне, – совершенно неожиданно для себя почти вскрикнул Наполеон. – Ежели бы вы мне дали Петербуг и Москву, я бы не принял этих условий. Вы говорите, я начал войну? А кто прежде приехал к армии? – император Александр, а не я. И вы предлагаете мне переговоры тогда, как я издержал миллионы, тогда как вы в союзе с Англией и когда ваше положение дурно – вы предлагаете мне переговоры! А какая цель вашего союза с Англией? Что она дала вам? – говорил он поспешно, очевидно, уже направляя свою речь не для того, чтобы высказать выгоды заключения мира и обсудить его возможность, а только для того, чтобы доказать и свою правоту, и свою силу, и чтобы доказать неправоту и ошибки Александра.
Вступление его речи было сделано, очевидно, с целью выказать выгоду своего положения и показать, что, несмотря на то, он принимает открытие переговоров. Но он уже начал говорить, и чем больше он говорил, тем менее он был в состоянии управлять своей речью.
Вся цель его речи теперь уже, очевидно, была в том, чтобы только возвысить себя и оскорбить Александра, то есть именно сделать то самое, чего он менее всего хотел при начале свидания.
– Говорят, вы заключили мир с турками?
Балашев утвердительно наклонил голову.
– Мир заключен… – начал он. Но Наполеон не дал ему говорить. Ему, видно, нужно было говорить самому, одному, и он продолжал говорить с тем красноречием и невоздержанием раздраженности, к которому так склонны балованные люди.
– Да, я знаю, вы заключили мир с турками, не получив Молдавии и Валахии. А я бы дал вашему государю эти провинции так же, как я дал ему Финляндию. Да, – продолжал он, – я обещал и дал бы императору Александру Молдавию и Валахию, а теперь он не будет иметь этих прекрасных провинций. Он бы мог, однако, присоединить их к своей империи, и в одно царствование он бы расширил Россию от Ботнического залива до устьев Дуная. Катерина Великая не могла бы сделать более, – говорил Наполеон, все более и более разгораясь, ходя по комнате и повторяя Балашеву почти те же слова, которые ои говорил самому Александру в Тильзите. – Tout cela il l'aurait du a mon amitie… Ah! quel beau regne, quel beau regne! – повторил он несколько раз, остановился, достал золотую табакерку из кармана и жадно потянул из нее носом.
– Quel beau regne aurait pu etre celui de l'Empereur Alexandre! [Всем этим он был бы обязан моей дружбе… О, какое прекрасное царствование, какое прекрасное царствование! О, какое прекрасное царствование могло бы быть царствование императора Александра!]
Он с сожалением взглянул на Балашева, и только что Балашев хотел заметить что то, как он опять поспешно перебил его.
– Чего он мог желать и искать такого, чего бы он не нашел в моей дружбе?.. – сказал Наполеон, с недоумением пожимая плечами. – Нет, он нашел лучшим окружить себя моими врагами, и кем же? – продолжал он. – Он призвал к себе Штейнов, Армфельдов, Винцингероде, Бенигсенов, Штейн – прогнанный из своего отечества изменник, Армфельд – развратник и интриган, Винцингероде – беглый подданный Франции, Бенигсен несколько более военный, чем другие, но все таки неспособный, который ничего не умел сделать в 1807 году и который бы должен возбуждать в императоре Александре ужасные воспоминания… Положим, ежели бы они были способны, можно бы их употреблять, – продолжал Наполеон, едва успевая словом поспевать за беспрестанно возникающими соображениями, показывающими ему его правоту или силу (что в его понятии было одно и то же), – но и того нет: они не годятся ни для войны, ни для мира. Барклай, говорят, дельнее их всех; но я этого не скажу, судя по его первым движениям. А они что делают? Что делают все эти придворные! Пфуль предлагает, Армфельд спорит, Бенигсен рассматривает, а Барклай, призванный действовать, не знает, на что решиться, и время проходит. Один Багратион – военный человек. Он глуп, но у него есть опытность, глазомер и решительность… И что за роль играет ваш молодой государь в этой безобразной толпе. Они его компрометируют и на него сваливают ответственность всего совершающегося. Un souverain ne doit etre a l'armee que quand il est general, [Государь должен находиться при армии только тогда, когда он полководец,] – сказал он, очевидно, посылая эти слова прямо как вызов в лицо государя. Наполеон знал, как желал император Александр быть полководцем.
– Уже неделя, как началась кампания, и вы не сумели защитить Вильну. Вы разрезаны надвое и прогнаны из польских провинций. Ваша армия ропщет…
– Напротив, ваше величество, – сказал Балашев, едва успевавший запоминать то, что говорилось ему, и с трудом следивший за этим фейерверком слов, – войска горят желанием…
– Я все знаю, – перебил его Наполеон, – я все знаю, и знаю число ваших батальонов так же верно, как и моих. У вас нет двухсот тысяч войска, а у меня втрое столько. Даю вам честное слово, – сказал Наполеон, забывая, что это его честное слово никак не могло иметь значения, – даю вам ma parole d'honneur que j'ai cinq cent trente mille hommes de ce cote de la Vistule. [честное слово, что у меня пятьсот тридцать тысяч человек по сю сторону Вислы.] Турки вам не помощь: они никуда не годятся и доказали это, замирившись с вами. Шведы – их предопределение быть управляемыми сумасшедшими королями. Их король был безумный; они переменили его и взяли другого – Бернадота, который тотчас сошел с ума, потому что сумасшедший только, будучи шведом, может заключать союзы с Россией. – Наполеон злобно усмехнулся и опять поднес к носу табакерку.
На каждую из фраз Наполеона Балашев хотел и имел что возразить; беспрестанно он делал движение человека, желавшего сказать что то, но Наполеон перебивал его. Например, о безумии шведов Балашев хотел сказать, что Швеция есть остров, когда Россия за нее; но Наполеон сердито вскрикнул, чтобы заглушить его голос. Наполеон находился в том состоянии раздражения, в котором нужно говорить, говорить и говорить, только для того, чтобы самому себе доказать свою справедливость. Балашеву становилось тяжело: он, как посол, боялся уронить достоинство свое и чувствовал необходимость возражать; но, как человек, он сжимался нравственно перед забытьем беспричинного гнева, в котором, очевидно, находился Наполеон. Он знал, что все слова, сказанные теперь Наполеоном, не имеют значения, что он сам, когда опомнится, устыдится их. Балашев стоял, опустив глаза, глядя на движущиеся толстые ноги Наполеона, и старался избегать его взгляда.
– Да что мне эти ваши союзники? – говорил Наполеон. – У меня союзники – это поляки: их восемьдесят тысяч, они дерутся, как львы. И их будет двести тысяч.
И, вероятно, еще более возмутившись тем, что, сказав это, он сказал очевидную неправду и что Балашев в той же покорной своей судьбе позе молча стоял перед ним, он круто повернулся назад, подошел к самому лицу Балашева и, делая энергические и быстрые жесты своими белыми руками, закричал почти:
– Знайте, что ежели вы поколеблете Пруссию против меня, знайте, что я сотру ее с карты Европы, – сказал он с бледным, искаженным злобой лицом, энергическим жестом одной маленькой руки ударяя по другой. – Да, я заброшу вас за Двину, за Днепр и восстановлю против вас ту преграду, которую Европа была преступна и слепа, что позволила разрушить. Да, вот что с вами будет, вот что вы выиграли, удалившись от меня, – сказал он и молча прошел несколько раз по комнате, вздрагивая своими толстыми плечами. Он положил в жилетный карман табакерку, опять вынул ее, несколько раз приставлял ее к носу и остановился против Балашева. Он помолчал, поглядел насмешливо прямо в глаза Балашеву и сказал тихим голосом: – Et cependant quel beau regne aurait pu avoir votre maitre! [A между тем какое прекрасное царствование мог бы иметь ваш государь!]
Балашев, чувствуя необходимость возражать, сказал, что со стороны России дела не представляются в таком мрачном виде. Наполеон молчал, продолжая насмешливо глядеть на него и, очевидно, его не слушая. Балашев сказал, что в России ожидают от войны всего хорошего. Наполеон снисходительно кивнул головой, как бы говоря: «Знаю, так говорить ваша обязанность, но вы сами в это не верите, вы убеждены мною».
В конце речи Балашева Наполеон вынул опять табакерку, понюхал из нее и, как сигнал, стукнул два раза ногой по полу. Дверь отворилась; почтительно изгибающийся камергер подал императору шляпу и перчатки, другой подал носовои платок. Наполеон, ne глядя на них, обратился к Балашеву.
– Уверьте от моего имени императора Александра, – сказал оц, взяв шляпу, – что я ему предан по прежнему: я анаю его совершенно и весьма высоко ценю высокие его качества. Je ne vous retiens plus, general, vous recevrez ma lettre a l'Empereur. [Не удерживаю вас более, генерал, вы получите мое письмо к государю.] – И Наполеон пошел быстро к двери. Из приемной все бросилось вперед и вниз по лестнице.


После всего того, что сказал ему Наполеон, после этих взрывов гнева и после последних сухо сказанных слов:
«Je ne vous retiens plus, general, vous recevrez ma lettre», Балашев был уверен, что Наполеон уже не только не пожелает его видеть, но постарается не видать его – оскорбленного посла и, главное, свидетеля его непристойной горячности. Но, к удивлению своему, Балашев через Дюрока получил в этот день приглашение к столу императора.
На обеде были Бессьер, Коленкур и Бертье. Наполеон встретил Балашева с веселым и ласковым видом. Не только не было в нем выражения застенчивости или упрека себе за утреннюю вспышку, но он, напротив, старался ободрить Балашева. Видно было, что уже давно для Наполеона в его убеждении не существовало возможности ошибок и что в его понятии все то, что он делал, было хорошо не потому, что оно сходилось с представлением того, что хорошо и дурно, но потому, что он делал это.
Император был очень весел после своей верховой прогулки по Вильне, в которой толпы народа с восторгом встречали и провожали его. Во всех окнах улиц, по которым он проезжал, были выставлены ковры, знамена, вензеля его, и польские дамы, приветствуя его, махали ему платками.
За обедом, посадив подле себя Балашева, он обращался с ним не только ласково, но обращался так, как будто он и Балашева считал в числе своих придворных, в числе тех людей, которые сочувствовали его планам и должны были радоваться его успехам. Между прочим разговором он заговорил о Москве и стал спрашивать Балашева о русской столице, не только как спрашивает любознательный путешественник о новом месте, которое он намеревается посетить, но как бы с убеждением, что Балашев, как русский, должен быть польщен этой любознательностью.
– Сколько жителей в Москве, сколько домов? Правда ли, что Moscou называют Moscou la sainte? [святая?] Сколько церквей в Moscou? – спрашивал он.
И на ответ, что церквей более двухсот, он сказал:
– К чему такая бездна церквей?
– Русские очень набожны, – отвечал Балашев.
– Впрочем, большое количество монастырей и церквей есть всегда признак отсталости народа, – сказал Наполеон, оглядываясь на Коленкура за оценкой этого суждения.
Балашев почтительно позволил себе не согласиться с мнением французского императора.
– У каждой страны свои нравы, – сказал он.
– Но уже нигде в Европе нет ничего подобного, – сказал Наполеон.
– Прошу извинения у вашего величества, – сказал Балашев, – кроме России, есть еще Испания, где также много церквей и монастырей.
Этот ответ Балашева, намекавший на недавнее поражение французов в Испании, был высоко оценен впоследствии, по рассказам Балашева, при дворе императора Александра и очень мало был оценен теперь, за обедом Наполеона, и прошел незаметно.
По равнодушным и недоумевающим лицам господ маршалов видно было, что они недоумевали, в чем тут состояла острота, на которую намекала интонация Балашева. «Ежели и была она, то мы не поняли ее или она вовсе не остроумна», – говорили выражения лиц маршалов. Так мало был оценен этот ответ, что Наполеон даже решительно не заметил его и наивно спросил Балашева о том, на какие города идет отсюда прямая дорога к Москве. Балашев, бывший все время обеда настороже, отвечал, что comme tout chemin mene a Rome, tout chemin mene a Moscou, [как всякая дорога, по пословице, ведет в Рим, так и все дороги ведут в Москву,] что есть много дорог, и что в числе этих разных путей есть дорога на Полтаву, которую избрал Карл XII, сказал Балашев, невольно вспыхнув от удовольствия в удаче этого ответа. Не успел Балашев досказать последних слов: «Poltawa», как уже Коленкур заговорил о неудобствах дороги из Петербурга в Москву и о своих петербургских воспоминаниях.
После обеда перешли пить кофе в кабинет Наполеона, четыре дня тому назад бывший кабинетом императора Александра. Наполеон сел, потрогивая кофе в севрской чашке, и указал на стул подло себя Балашеву.
Есть в человеке известное послеобеденное расположение духа, которое сильнее всяких разумных причин заставляет человека быть довольным собой и считать всех своими друзьями. Наполеон находился в этом расположении. Ему казалось, что он окружен людьми, обожающими его. Он был убежден, что и Балашев после его обеда был его другом и обожателем. Наполеон обратился к нему с приятной и слегка насмешливой улыбкой.
– Это та же комната, как мне говорили, в которой жил император Александр. Странно, не правда ли, генерал? – сказал он, очевидно, не сомневаясь в том, что это обращение не могло не быть приятно его собеседнику, так как оно доказывало превосходство его, Наполеона, над Александром.
Балашев ничего не мог отвечать на это и молча наклонил голову.
– Да, в этой комнате, четыре дня тому назад, совещались Винцингероде и Штейн, – с той же насмешливой, уверенной улыбкой продолжал Наполеон. – Чего я не могу понять, – сказал он, – это того, что император Александр приблизил к себе всех личных моих неприятелей. Я этого не… понимаю. Он не подумал о том, что я могу сделать то же? – с вопросом обратился он к Балашеву, и, очевидно, это воспоминание втолкнуло его опять в тот след утреннего гнева, который еще был свеж в нем.
– И пусть он знает, что я это сделаю, – сказал Наполеон, вставая и отталкивая рукой свою чашку. – Я выгоню из Германии всех его родных, Виртембергских, Баденских, Веймарских… да, я выгоню их. Пусть он готовит для них убежище в России!
Балашев наклонил голову, видом своим показывая, что он желал бы откланяться и слушает только потому, что он не может не слушать того, что ему говорят. Наполеон не замечал этого выражения; он обращался к Балашеву не как к послу своего врага, а как к человеку, который теперь вполне предан ему и должен радоваться унижению своего бывшего господина.
– И зачем император Александр принял начальство над войсками? К чему это? Война мое ремесло, а его дело царствовать, а не командовать войсками. Зачем он взял на себя такую ответственность?
Наполеон опять взял табакерку, молча прошелся несколько раз по комнате и вдруг неожиданно подошел к Балашеву и с легкой улыбкой так уверенно, быстро, просто, как будто он делал какое нибудь не только важное, но и приятное для Балашева дело, поднял руку к лицу сорокалетнего русского генерала и, взяв его за ухо, слегка дернул, улыбнувшись одними губами.
– Avoir l'oreille tiree par l'Empereur [Быть выдранным за ухо императором] считалось величайшей честью и милостью при французском дворе.
– Eh bien, vous ne dites rien, admirateur et courtisan de l'Empereur Alexandre? [Ну у, что ж вы ничего не говорите, обожатель и придворный императора Александра?] – сказал он, как будто смешно было быть в его присутствии чьим нибудь courtisan и admirateur [придворным и обожателем], кроме его, Наполеона.
– Готовы ли лошади для генерала? – прибавил он, слегка наклоняя голову в ответ на поклон Балашева.
– Дайте ему моих, ему далеко ехать…
Письмо, привезенное Балашевым, было последнее письмо Наполеона к Александру. Все подробности разговора были переданы русскому императору, и война началась.


После своего свидания в Москве с Пьером князь Андреи уехал в Петербург по делам, как он сказал своим родным, но, в сущности, для того, чтобы встретить там князя Анатоля Курагина, которого он считал необходимым встретить. Курагина, о котором он осведомился, приехав в Петербург, уже там не было. Пьер дал знать своему шурину, что князь Андрей едет за ним. Анатоль Курагин тотчас получил назначение от военного министра и уехал в Молдавскую армию. В это же время в Петербурге князь Андрей встретил Кутузова, своего прежнего, всегда расположенного к нему, генерала, и Кутузов предложил ему ехать с ним вместе в Молдавскую армию, куда старый генерал назначался главнокомандующим. Князь Андрей, получив назначение состоять при штабе главной квартиры, уехал в Турцию.
Князь Андрей считал неудобным писать к Курагину и вызывать его. Не подав нового повода к дуэли, князь Андрей считал вызов с своей стороны компрометирующим графиню Ростову, и потому он искал личной встречи с Курагиным, в которой он намерен был найти новый повод к дуэли. Но в Турецкой армии ему также не удалось встретить Курагина, который вскоре после приезда князя Андрея в Турецкую армию вернулся в Россию. В новой стране и в новых условиях жизни князю Андрею стало жить легче. После измены своей невесты, которая тем сильнее поразила его, чем старательнее он скрывал ото всех произведенное на него действие, для него были тяжелы те условия жизни, в которых он был счастлив, и еще тяжелее были свобода и независимость, которыми он так дорожил прежде. Он не только не думал тех прежних мыслей, которые в первый раз пришли ему, глядя на небо на Аустерлицком поле, которые он любил развивать с Пьером и которые наполняли его уединение в Богучарове, а потом в Швейцарии и Риме; но он даже боялся вспоминать об этих мыслях, раскрывавших бесконечные и светлые горизонты. Его интересовали теперь только самые ближайшие, не связанные с прежними, практические интересы, за которые он ухватывался с тем большей жадностью, чем закрытое были от него прежние. Как будто тот бесконечный удаляющийся свод неба, стоявший прежде над ним, вдруг превратился в низкий, определенный, давивший его свод, в котором все было ясно, но ничего не было вечного и таинственного.
Из представлявшихся ему деятельностей военная служба была самая простая и знакомая ему. Состоя в должности дежурного генерала при штабе Кутузова, он упорно и усердно занимался делами, удивляя Кутузова своей охотой к работе и аккуратностью. Не найдя Курагина в Турции, князь Андрей не считал необходимым скакать за ним опять в Россию; но при всем том он знал, что, сколько бы ни прошло времени, он не мог, встретив Курагина, несмотря на все презрение, которое он имел к нему, несмотря на все доказательства, которые он делал себе, что ему не стоит унижаться до столкновения с ним, он знал, что, встретив его, он не мог не вызвать его, как не мог голодный человек не броситься на пищу. И это сознание того, что оскорбление еще не вымещено, что злоба не излита, а лежит на сердце, отравляло то искусственное спокойствие, которое в виде озабоченно хлопотливой и несколько честолюбивой и тщеславной деятельности устроил себе князь Андрей в Турции.
В 12 м году, когда до Букарешта (где два месяца жил Кутузов, проводя дни и ночи у своей валашки) дошла весть о войне с Наполеоном, князь Андрей попросил у Кутузова перевода в Западную армию. Кутузов, которому уже надоел Болконский своей деятельностью, служившей ему упреком в праздности, Кутузов весьма охотно отпустил его и дал ему поручение к Барклаю де Толли.
Прежде чем ехать в армию, находившуюся в мае в Дрисском лагере, князь Андрей заехал в Лысые Горы, которые были на самой его дороге, находясь в трех верстах от Смоленского большака. Последние три года и жизни князя Андрея было так много переворотов, так много он передумал, перечувствовал, перевидел (он объехал и запад и восток), что его странно и неожиданно поразило при въезде в Лысые Горы все точно то же, до малейших подробностей, – точно то же течение жизни. Он, как в заколдованный, заснувший замок, въехал в аллею и в каменные ворота лысогорского дома. Та же степенность, та же чистота, та же тишина были в этом доме, те же мебели, те же стены, те же звуки, тот же запах и те же робкие лица, только несколько постаревшие. Княжна Марья была все та же робкая, некрасивая, стареющаяся девушка, в страхе и вечных нравственных страданиях, без пользы и радости проживающая лучшие годы своей жизни. Bourienne была та же радостно пользующаяся каждой минутой своей жизни и исполненная самых для себя радостных надежд, довольная собой, кокетливая девушка. Она только стала увереннее, как показалось князю Андрею. Привезенный им из Швейцарии воспитатель Десаль был одет в сюртук русского покроя, коверкая язык, говорил по русски со слугами, но был все тот же ограниченно умный, образованный, добродетельный и педантический воспитатель. Старый князь переменился физически только тем, что с боку рта у него стал заметен недостаток одного зуба; нравственно он был все такой же, как и прежде, только с еще большим озлоблением и недоверием к действительности того, что происходило в мире. Один только Николушка вырос, переменился, разрумянился, оброс курчавыми темными волосами и, сам не зная того, смеясь и веселясь, поднимал верхнюю губку хорошенького ротика точно так же, как ее поднимала покойница маленькая княгиня. Он один не слушался закона неизменности в этом заколдованном, спящем замке. Но хотя по внешности все оставалось по старому, внутренние отношения всех этих лиц изменились, с тех пор как князь Андрей не видал их. Члены семейства были разделены на два лагеря, чуждые и враждебные между собой, которые сходились теперь только при нем, – для него изменяя свой обычный образ жизни. К одному принадлежали старый князь, m lle Bourienne и архитектор, к другому – княжна Марья, Десаль, Николушка и все няньки и мамки.
Во время его пребывания в Лысых Горах все домашние обедали вместе, но всем было неловко, и князь Андрей чувствовал, что он гость, для которого делают исключение, что он стесняет всех своим присутствием. Во время обеда первого дня князь Андрей, невольно чувствуя это, был молчалив, и старый князь, заметив неестественность его состояния, тоже угрюмо замолчал и сейчас после обеда ушел к себе. Когда ввечеру князь Андрей пришел к нему и, стараясь расшевелить его, стал рассказывать ему о кампании молодого графа Каменского, старый князь неожиданно начал с ним разговор о княжне Марье, осуждая ее за ее суеверие, за ее нелюбовь к m lle Bourienne, которая, по его словам, была одна истинно предана ему.
Старый князь говорил, что ежели он болен, то только от княжны Марьи; что она нарочно мучает и раздражает его; что она баловством и глупыми речами портит маленького князя Николая. Старый князь знал очень хорошо, что он мучает свою дочь, что жизнь ее очень тяжела, но знал тоже, что он не может не мучить ее и что она заслуживает этого. «Почему же князь Андрей, который видит это, мне ничего не говорит про сестру? – думал старый князь. – Что же он думает, что я злодей или старый дурак, без причины отдалился от дочери и приблизил к себе француженку? Он не понимает, и потому надо объяснить ему, надо, чтоб он выслушал», – думал старый князь. И он стал объяснять причины, по которым он не мог переносить бестолкового характера дочери.
– Ежели вы спрашиваете меня, – сказал князь Андрей, не глядя на отца (он в первый раз в жизни осуждал своего отца), – я не хотел говорить; но ежели вы меня спрашиваете, то я скажу вам откровенно свое мнение насчет всего этого. Ежели есть недоразумения и разлад между вами и Машей, то я никак не могу винить ее – я знаю, как она вас любит и уважает. Ежели уж вы спрашиваете меня, – продолжал князь Андрей, раздражаясь, потому что он всегда был готов на раздражение в последнее время, – то я одно могу сказать: ежели есть недоразумения, то причиной их ничтожная женщина, которая бы не должна была быть подругой сестры.
Старик сначала остановившимися глазами смотрел на сына и ненатурально открыл улыбкой новый недостаток зуба, к которому князь Андрей не мог привыкнуть.
– Какая же подруга, голубчик? А? Уж переговорил! А?
– Батюшка, я не хотел быть судьей, – сказал князь Андрей желчным и жестким тоном, – но вы вызвали меня, и я сказал и всегда скажу, что княжна Марья ни виновата, а виноваты… виновата эта француженка…
– А присудил!.. присудил!.. – сказал старик тихим голосом и, как показалось князю Андрею, с смущением, но потом вдруг он вскочил и закричал: – Вон, вон! Чтоб духу твоего тут не было!..

Князь Андрей хотел тотчас же уехать, но княжна Марья упросила остаться еще день. В этот день князь Андрей не виделся с отцом, который не выходил и никого не пускал к себе, кроме m lle Bourienne и Тихона, и спрашивал несколько раз о том, уехал ли его сын. На другой день, перед отъездом, князь Андрей пошел на половину сына. Здоровый, по матери кудрявый мальчик сел ему на колени. Князь Андрей начал сказывать ему сказку о Синей Бороде, но, не досказав, задумался. Он думал не об этом хорошеньком мальчике сыне в то время, как он его держал на коленях, а думал о себе. Он с ужасом искал и не находил в себе ни раскаяния в том, что он раздражил отца, ни сожаления о том, что он (в ссоре в первый раз в жизни) уезжает от него. Главнее всего ему было то, что он искал и не находил той прежней нежности к сыну, которую он надеялся возбудить в себе, приласкав мальчика и посадив его к себе на колени.
– Ну, рассказывай же, – говорил сын. Князь Андрей, не отвечая ему, снял его с колон и пошел из комнаты.
Как только князь Андрей оставил свои ежедневные занятия, в особенности как только он вступил в прежние условия жизни, в которых он был еще тогда, когда он был счастлив, тоска жизни охватила его с прежней силой, и он спешил поскорее уйти от этих воспоминаний и найти поскорее какое нибудь дело.
– Ты решительно едешь, Andre? – сказала ему сестра.
– Слава богу, что могу ехать, – сказал князь Андрей, – очень жалею, что ты не можешь.
– Зачем ты это говоришь! – сказала княжна Марья. – Зачем ты это говоришь теперь, когда ты едешь на эту страшную войну и он так стар! M lle Bourienne говорила, что он спрашивал про тебя… – Как только она начала говорить об этом, губы ее задрожали и слезы закапали. Князь Андрей отвернулся от нее и стал ходить по комнате.
– Ах, боже мой! Боже мой! – сказал он. – И как подумаешь, что и кто – какое ничтожество может быть причиной несчастья людей! – сказал он со злобою, испугавшею княжну Марью.
Она поняла, что, говоря про людей, которых он называл ничтожеством, он разумел не только m lle Bourienne, делавшую его несчастие, но и того человека, который погубил его счастие.
– Andre, об одном я прошу, я умоляю тебя, – сказала она, дотрогиваясь до его локтя и сияющими сквозь слезы глазами глядя на него. – Я понимаю тебя (княжна Марья опустила глаза). Не думай, что горе сделали люди. Люди – орудие его. – Она взглянула немного повыше головы князя Андрея тем уверенным, привычным взглядом, с которым смотрят на знакомое место портрета. – Горе послано им, а не людьми. Люди – его орудия, они не виноваты. Ежели тебе кажется, что кто нибудь виноват перед тобой, забудь это и прости. Мы не имеем права наказывать. И ты поймешь счастье прощать.
– Ежели бы я был женщина, я бы это делал, Marie. Это добродетель женщины. Но мужчина не должен и не может забывать и прощать, – сказал он, и, хотя он до этой минуты не думал о Курагине, вся невымещенная злоба вдруг поднялась в его сердце. «Ежели княжна Марья уже уговаривает меня простить, то, значит, давно мне надо было наказать», – подумал он. И, не отвечая более княжне Марье, он стал думать теперь о той радостной, злобной минуте, когда он встретит Курагина, который (он знал) находится в армии.
Княжна Марья умоляла брата подождать еще день, говорила о том, что она знает, как будет несчастлив отец, ежели Андрей уедет, не помирившись с ним; но князь Андрей отвечал, что он, вероятно, скоро приедет опять из армии, что непременно напишет отцу и что теперь чем дольше оставаться, тем больше растравится этот раздор.
– Adieu, Andre! Rappelez vous que les malheurs viennent de Dieu, et que les hommes ne sont jamais coupables, [Прощай, Андрей! Помни, что несчастия происходят от бога и что люди никогда не бывают виноваты.] – были последние слова, которые он слышал от сестры, когда прощался с нею.
«Так это должно быть! – думал князь Андрей, выезжая из аллеи лысогорского дома. – Она, жалкое невинное существо, остается на съедение выжившему из ума старику. Старик чувствует, что виноват, но не может изменить себя. Мальчик мой растет и радуется жизни, в которой он будет таким же, как и все, обманутым или обманывающим. Я еду в армию, зачем? – сам не знаю, и желаю встретить того человека, которого презираю, для того чтобы дать ему случай убить меня и посмеяться надо мной!И прежде были все те же условия жизни, но прежде они все вязались между собой, а теперь все рассыпалось. Одни бессмысленные явления, без всякой связи, одно за другим представлялись князю Андрею.


Князь Андрей приехал в главную квартиру армии в конце июня. Войска первой армии, той, при которой находился государь, были расположены в укрепленном лагере у Дриссы; войска второй армии отступали, стремясь соединиться с первой армией, от которой – как говорили – они были отрезаны большими силами французов. Все были недовольны общим ходом военных дел в русской армии; но об опасности нашествия в русские губернии никто и не думал, никто и не предполагал, чтобы война могла быть перенесена далее западных польских губерний.
Князь Андрей нашел Барклая де Толли, к которому он был назначен, на берегу Дриссы. Так как не было ни одного большого села или местечка в окрестностях лагеря, то все огромное количество генералов и придворных, бывших при армии, располагалось в окружности десяти верст по лучшим домам деревень, по сю и по ту сторону реки. Барклай де Толли стоял в четырех верстах от государя. Он сухо и холодно принял Болконского и сказал своим немецким выговором, что он доложит о нем государю для определения ему назначения, а покамест просит его состоять при его штабе. Анатоля Курагина, которого князь Андрей надеялся найти в армии, не было здесь: он был в Петербурге, и это известие было приятно Болконскому. Интерес центра производящейся огромной войны занял князя Андрея, и он рад был на некоторое время освободиться от раздражения, которое производила в нем мысль о Курагине. В продолжение первых четырех дней, во время которых он не был никуда требуем, князь Андрей объездил весь укрепленный лагерь и с помощью своих знаний и разговоров с сведущими людьми старался составить себе о нем определенное понятие. Но вопрос о том, выгоден или невыгоден этот лагерь, остался нерешенным для князя Андрея. Он уже успел вывести из своего военного опыта то убеждение, что в военном деле ничего не значат самые глубокомысленно обдуманные планы (как он видел это в Аустерлицком походе), что все зависит от того, как отвечают на неожиданные и не могущие быть предвиденными действия неприятеля, что все зависит от того, как и кем ведется все дело. Для того чтобы уяснить себе этот последний вопрос, князь Андрей, пользуясь своим положением и знакомствами, старался вникнуть в характер управления армией, лиц и партий, участвовавших в оном, и вывел для себя следующее понятие о положении дел.
Когда еще государь был в Вильне, армия была разделена натрое: 1 я армия находилась под начальством Барклая де Толли, 2 я под начальством Багратиона, 3 я под начальством Тормасова. Государь находился при первой армии, но не в качестве главнокомандующего. В приказе не было сказано, что государь будет командовать, сказано только, что государь будет при армии. Кроме того, при государе лично не было штаба главнокомандующего, а был штаб императорской главной квартиры. При нем был начальник императорского штаба генерал квартирмейстер князь Волконский, генералы, флигель адъютанты, дипломатические чиновники и большое количество иностранцев, но не было штаба армии. Кроме того, без должности при государе находились: Аракчеев – бывший военный министр, граф Бенигсен – по чину старший из генералов, великий князь цесаревич Константин Павлович, граф Румянцев – канцлер, Штейн – бывший прусский министр, Армфельд – шведский генерал, Пфуль – главный составитель плана кампании, генерал адъютант Паулучи – сардинский выходец, Вольцоген и многие другие. Хотя эти лица и находились без военных должностей при армии, но по своему положению имели влияние, и часто корпусный начальник и даже главнокомандующий не знал, в качестве чего спрашивает или советует то или другое Бенигсен, или великий князь, или Аракчеев, или князь Волконский, и не знал, от его ли лица или от государя истекает такое то приказание в форме совета и нужно или не нужно исполнять его. Но это была внешняя обстановка, существенный же смысл присутствия государя и всех этих лиц, с придворной точки (а в присутствии государя все делаются придворными), всем был ясен. Он был следующий: государь не принимал на себя звания главнокомандующего, но распоряжался всеми армиями; люди, окружавшие его, были его помощники. Аракчеев был верный исполнитель блюститель порядка и телохранитель государя; Бенигсен был помещик Виленской губернии, который как будто делал les honneurs [был занят делом приема государя] края, а в сущности был хороший генерал, полезный для совета и для того, чтобы иметь его всегда наготове на смену Барклая. Великий князь был тут потому, что это было ему угодно. Бывший министр Штейн был тут потому, что он был полезен для совета, и потому, что император Александр высоко ценил его личные качества. Армфельд был злой ненавистник Наполеона и генерал, уверенный в себе, что имело всегда влияние на Александра. Паулучи был тут потому, что он был смел и решителен в речах, Генерал адъютанты были тут потому, что они везде были, где государь, и, наконец, – главное – Пфуль был тут потому, что он, составив план войны против Наполеона и заставив Александра поверить в целесообразность этого плана, руководил всем делом войны. При Пфуле был Вольцоген, передававший мысли Пфуля в более доступной форме, чем сам Пфуль, резкий, самоуверенный до презрения ко всему, кабинетный теоретик.
Кроме этих поименованных лиц, русских и иностранных (в особенности иностранцев, которые с смелостью, свойственной людям в деятельности среди чужой среды, каждый день предлагали новые неожиданные мысли), было еще много лиц второстепенных, находившихся при армии потому, что тут были их принципалы.
В числе всех мыслей и голосов в этом огромном, беспокойном, блестящем и гордом мире князь Андрей видел следующие, более резкие, подразделения направлений и партий.
Первая партия была: Пфуль и его последователи, теоретики войны, верящие в то, что есть наука войны и что в этой науке есть свои неизменные законы, законы облического движения, обхода и т. п. Пфуль и последователи его требовали отступления в глубь страны, отступления по точным законам, предписанным мнимой теорией войны, и во всяком отступлении от этой теории видели только варварство, необразованность или злонамеренность. К этой партии принадлежали немецкие принцы, Вольцоген, Винцингероде и другие, преимущественно немцы.
Вторая партия была противуположная первой. Как и всегда бывает, при одной крайности были представители другой крайности. Люди этой партии были те, которые еще с Вильны требовали наступления в Польшу и свободы от всяких вперед составленных планов. Кроме того, что представители этой партии были представители смелых действий, они вместе с тем и были представителями национальности, вследствие чего становились еще одностороннее в споре. Эти были русские: Багратион, начинавший возвышаться Ермолов и другие. В это время была распространена известная шутка Ермолова, будто бы просившего государя об одной милости – производства его в немцы. Люди этой партии говорили, вспоминая Суворова, что надо не думать, не накалывать иголками карту, а драться, бить неприятеля, не впускать его в Россию и не давать унывать войску.
К третьей партии, к которой более всего имел доверия государь, принадлежали придворные делатели сделок между обоими направлениями. Люди этой партии, большей частью не военные и к которой принадлежал Аракчеев, думали и говорили, что говорят обыкновенно люди, не имеющие убеждений, но желающие казаться за таковых. Они говорили, что, без сомнения, война, особенно с таким гением, как Бонапарте (его опять называли Бонапарте), требует глубокомысленнейших соображений, глубокого знания науки, и в этом деле Пфуль гениален; но вместе с тем нельзя не признать того, что теоретики часто односторонни, и потому не надо вполне доверять им, надо прислушиваться и к тому, что говорят противники Пфуля, и к тому, что говорят люди практические, опытные в военном деле, и изо всего взять среднее. Люди этой партии настояли на том, чтобы, удержав Дрисский лагерь по плану Пфуля, изменить движения других армий. Хотя этим образом действий не достигалась ни та, ни другая цель, но людям этой партии казалось так лучше.
Четвертое направление было направление, которого самым видным представителем был великий князь, наследник цесаревич, не могший забыть своего аустерлицкого разочарования, где он, как на смотр, выехал перед гвардиею в каске и колете, рассчитывая молодецки раздавить французов, и, попав неожиданно в первую линию, насилу ушел в общем смятении. Люди этой партии имели в своих суждениях и качество и недостаток искренности. Они боялись Наполеона, видели в нем силу, в себе слабость и прямо высказывали это. Они говорили: «Ничего, кроме горя, срама и погибели, из всего этого не выйдет! Вот мы оставили Вильну, оставили Витебск, оставим и Дриссу. Одно, что нам остается умного сделать, это заключить мир, и как можно скорее, пока не выгнали нас из Петербурга!»
Воззрение это, сильно распространенное в высших сферах армии, находило себе поддержку и в Петербурге, и в канцлере Румянцеве, по другим государственным причинам стоявшем тоже за мир.
Пятые были приверженцы Барклая де Толли, не столько как человека, сколько как военного министра и главнокомандующего. Они говорили: «Какой он ни есть (всегда так начинали), но он честный, дельный человек, и лучше его нет. Дайте ему настоящую власть, потому что война не может идти успешно без единства начальствования, и он покажет то, что он может сделать, как он показал себя в Финляндии. Ежели армия наша устроена и сильна и отступила до Дриссы, не понесши никаких поражений, то мы обязаны этим только Барклаю. Ежели теперь заменят Барклая Бенигсеном, то все погибнет, потому что Бенигсен уже показал свою неспособность в 1807 году», – говорили люди этой партии.
Шестые, бенигсенисты, говорили, напротив, что все таки не было никого дельнее и опытнее Бенигсена, и, как ни вертись, все таки придешь к нему. И люди этой партии доказывали, что все наше отступление до Дриссы было постыднейшее поражение и беспрерывный ряд ошибок. «Чем больше наделают ошибок, – говорили они, – тем лучше: по крайней мере, скорее поймут, что так не может идти. А нужен не какой нибудь Барклай, а человек, как Бенигсен, который показал уже себя в 1807 м году, которому отдал справедливость сам Наполеон, и такой человек, за которым бы охотно признавали власть, – и таковой есть только один Бенигсен».
Седьмые – были лица, которые всегда есть, в особенности при молодых государях, и которых особенно много было при императоре Александре, – лица генералов и флигель адъютантов, страстно преданные государю не как императору, но как человека обожающие его искренно и бескорыстно, как его обожал Ростов в 1805 м году, и видящие в нем не только все добродетели, но и все качества человеческие. Эти лица хотя и восхищались скромностью государя, отказывавшегося от командования войсками, но осуждали эту излишнюю скромность и желали только одного и настаивали на том, чтобы обожаемый государь, оставив излишнее недоверие к себе, объявил открыто, что он становится во главе войска, составил бы при себе штаб квартиру главнокомандующего и, советуясь, где нужно, с опытными теоретиками и практиками, сам бы вел свои войска, которых одно это довело бы до высшего состояния воодушевления.
Восьмая, самая большая группа людей, которая по своему огромному количеству относилась к другим, как 99 к 1 му, состояла из людей, не желавших ни мира, ни войны, ни наступательных движений, ни оборонительного лагеря ни при Дриссе, ни где бы то ни было, ни Барклая, ни государя, ни Пфуля, ни Бенигсена, но желающих только одного, и самого существенного: наибольших для себя выгод и удовольствий. В той мутной воде перекрещивающихся и перепутывающихся интриг, которые кишели при главной квартире государя, в весьма многом можно было успеть в таком, что немыслимо бы было в другое время. Один, не желая только потерять своего выгодного положения, нынче соглашался с Пфулем, завтра с противником его, послезавтра утверждал, что не имеет никакого мнения об известном предмете, только для того, чтобы избежать ответственности и угодить государю. Другой, желающий приобрести выгоды, обращал на себя внимание государя, громко крича то самое, на что намекнул государь накануне, спорил и кричал в совете, ударяя себя в грудь и вызывая несоглашающихся на дуэль и тем показывая, что он готов быть жертвою общей пользы. Третий просто выпрашивал себе, между двух советов и в отсутствие врагов, единовременное пособие за свою верную службу, зная, что теперь некогда будет отказать ему. Четвертый нечаянно все попадался на глаза государю, отягченный работой. Пятый, для того чтобы достигнуть давно желанной цели – обеда у государя, ожесточенно доказывал правоту или неправоту вновь выступившего мнения и для этого приводил более или менее сильные и справедливые доказательства.
Все люди этой партии ловили рубли, кресты, чины и в этом ловлении следили только за направлением флюгера царской милости, и только что замечали, что флюгер обратился в одну сторону, как все это трутневое население армии начинало дуть в ту же сторону, так что государю тем труднее было повернуть его в другую. Среди неопределенности положения, при угрожающей, серьезной опасности, придававшей всему особенно тревожный характер, среди этого вихря интриг, самолюбий, столкновений различных воззрений и чувств, при разноплеменности всех этих лиц, эта восьмая, самая большая партия людей, нанятых личными интересами, придавала большую запутанность и смутность общему делу. Какой бы ни поднимался вопрос, а уж рой этих трутней, не оттрубив еще над прежней темой, перелетал на новую и своим жужжанием заглушал и затемнял искренние, спорящие голоса.
Из всех этих партий, в то самое время, как князь Андрей приехал к армии, собралась еще одна, девятая партия, начинавшая поднимать свой голос. Это была партия людей старых, разумных, государственно опытных и умевших, не разделяя ни одного из противоречащих мнений, отвлеченно посмотреть на все, что делалось при штабе главной квартиры, и обдумать средства к выходу из этой неопределенности, нерешительности, запутанности и слабости.
Люди этой партии говорили и думали, что все дурное происходит преимущественно от присутствия государя с военным двором при армии; что в армию перенесена та неопределенная, условная и колеблющаяся шаткость отношений, которая удобна при дворе, но вредна в армии; что государю нужно царствовать, а не управлять войском; что единственный выход из этого положения есть отъезд государя с его двором из армии; что одно присутствие государя парализует пятьдесят тысяч войска, нужных для обеспечения его личной безопасности; что самый плохой, но независимый главнокомандующий будет лучше самого лучшего, но связанного присутствием и властью государя.
В то самое время как князь Андрей жил без дела при Дриссе, Шишков, государственный секретарь, бывший одним из главных представителей этой партии, написал государю письмо, которое согласились подписать Балашев и Аракчеев. В письме этом, пользуясь данным ему от государя позволением рассуждать об общем ходе дел, он почтительно и под предлогом необходимости для государя воодушевить к войне народ в столице, предлагал государю оставить войско.
Одушевление государем народа и воззвание к нему для защиты отечества – то самое (насколько оно произведено было личным присутствием государя в Москве) одушевление народа, которое было главной причиной торжества России, было представлено государю и принято им как предлог для оставления армии.

Х
Письмо это еще не было подано государю, когда Барклай за обедом передал Болконскому, что государю лично угодно видеть князя Андрея, для того чтобы расспросить его о Турции, и что князь Андрей имеет явиться в квартиру Бенигсена в шесть часов вечера.
В этот же день в квартире государя было получено известие о новом движении Наполеона, могущем быть опасным для армии, – известие, впоследствии оказавшееся несправедливым. И в это же утро полковник Мишо, объезжая с государем дрисские укрепления, доказывал государю, что укрепленный лагерь этот, устроенный Пфулем и считавшийся до сих пор chef d'?uvr'ом тактики, долженствующим погубить Наполеона, – что лагерь этот есть бессмыслица и погибель русской армии.
Князь Андрей приехал в квартиру генерала Бенигсена, занимавшего небольшой помещичий дом на самом берегу реки. Ни Бенигсена, ни государя не было там, но Чернышев, флигель адъютант государя, принял Болконского и объявил ему, что государь поехал с генералом Бенигсеном и с маркизом Паулучи другой раз в нынешний день для объезда укреплений Дрисского лагеря, в удобности которого начинали сильно сомневаться.
Чернышев сидел с книгой французского романа у окна первой комнаты. Комната эта, вероятно, была прежде залой; в ней еще стоял орган, на который навалены были какие то ковры, и в одном углу стояла складная кровать адъютанта Бенигсена. Этот адъютант был тут. Он, видно, замученный пирушкой или делом, сидел на свернутой постеле и дремал. Из залы вели две двери: одна прямо в бывшую гостиную, другая направо в кабинет. Из первой двери слышались голоса разговаривающих по немецки и изредка по французски. Там, в бывшей гостиной, были собраны, по желанию государя, не военный совет (государь любил неопределенность), но некоторые лица, которых мнение о предстоящих затруднениях он желал знать. Это не был военный совет, но как бы совет избранных для уяснения некоторых вопросов лично для государя. На этот полусовет были приглашены: шведский генерал Армфельд, генерал адъютант Вольцоген, Винцингероде, которого Наполеон называл беглым французским подданным, Мишо, Толь, вовсе не военный человек – граф Штейн и, наконец, сам Пфуль, который, как слышал князь Андрей, был la cheville ouvriere [основою] всего дела. Князь Андрей имел случай хорошо рассмотреть его, так как Пфуль вскоре после него приехал и прошел в гостиную, остановившись на минуту поговорить с Чернышевым.
Пфуль с первого взгляда, в своем русском генеральском дурно сшитом мундире, который нескладно, как на наряженном, сидел на нем, показался князю Андрею как будто знакомым, хотя он никогда не видал его. В нем был и Вейротер, и Мак, и Шмидт, и много других немецких теоретиков генералов, которых князю Андрею удалось видеть в 1805 м году; но он был типичнее всех их. Такого немца теоретика, соединявшего в себе все, что было в тех немцах, еще никогда не видал князь Андрей.
Пфуль был невысок ростом, очень худ, но ширококост, грубого, здорового сложения, с широким тазом и костлявыми лопатками. Лицо у него было очень морщинисто, с глубоко вставленными глазами. Волоса его спереди у висков, очевидно, торопливо были приглажены щеткой, сзади наивно торчали кисточками. Он, беспокойно и сердито оглядываясь, вошел в комнату, как будто он всего боялся в большой комнате, куда он вошел. Он, неловким движением придерживая шпагу, обратился к Чернышеву, спрашивая по немецки, где государь. Ему, видно, как можно скорее хотелось пройти комнаты, окончить поклоны и приветствия и сесть за дело перед картой, где он чувствовал себя на месте. Он поспешно кивал головой на слова Чернышева и иронически улыбался, слушая его слова о том, что государь осматривает укрепления, которые он, сам Пфуль, заложил по своей теории. Он что то басисто и круто, как говорят самоуверенные немцы, проворчал про себя: Dummkopf… или: zu Grunde die ganze Geschichte… или: s'wird was gescheites d'raus werden… [глупости… к черту все дело… (нем.) ] Князь Андрей не расслышал и хотел пройти, но Чернышев познакомил князя Андрея с Пфулем, заметив, что князь Андрей приехал из Турции, где так счастливо кончена война. Пфуль чуть взглянул не столько на князя Андрея, сколько через него, и проговорил смеясь: «Da muss ein schoner taktischcr Krieg gewesen sein». [«То то, должно быть, правильно тактическая была война.» (нем.) ] – И, засмеявшись презрительно, прошел в комнату, из которой слышались голоса.
Видно, Пфуль, уже всегда готовый на ироническое раздражение, нынче был особенно возбужден тем, что осмелились без него осматривать его лагерь и судить о нем. Князь Андрей по одному короткому этому свиданию с Пфулем благодаря своим аустерлицким воспоминаниям составил себе ясную характеристику этого человека. Пфуль был один из тех безнадежно, неизменно, до мученичества самоуверенных людей, которыми только бывают немцы, и именно потому, что только немцы бывают самоуверенными на основании отвлеченной идеи – науки, то есть мнимого знания совершенной истины. Француз бывает самоуверен потому, что он почитает себя лично, как умом, так и телом, непреодолимо обворожительным как для мужчин, так и для женщин. Англичанин самоуверен на том основании, что он есть гражданин благоустроеннейшего в мире государства, и потому, как англичанин, знает всегда, что ему делать нужно, и знает, что все, что он делает как англичанин, несомненно хорошо. Итальянец самоуверен потому, что он взволнован и забывает легко и себя и других. Русский самоуверен именно потому, что он ничего не знает и знать не хочет, потому что не верит, чтобы можно было вполне знать что нибудь. Немец самоуверен хуже всех, и тверже всех, и противнее всех, потому что он воображает, что знает истину, науку, которую он сам выдумал, но которая для него есть абсолютная истина. Таков, очевидно, был Пфуль. У него была наука – теория облического движения, выведенная им из истории войн Фридриха Великого, и все, что встречалось ему в новейшей истории войн Фридриха Великого, и все, что встречалось ему в новейшей военной истории, казалось ему бессмыслицей, варварством, безобразным столкновением, в котором с обеих сторон было сделано столько ошибок, что войны эти не могли быть названы войнами: они не подходили под теорию и не могли служить предметом науки.
В 1806 м году Пфуль был одним из составителей плана войны, кончившейся Иеной и Ауерштетом; но в исходе этой войны он не видел ни малейшего доказательства неправильности своей теории. Напротив, сделанные отступления от его теории, по его понятиям, были единственной причиной всей неудачи, и он с свойственной ему радостной иронией говорил: «Ich sagte ja, daji die ganze Geschichte zum Teufel gehen wird». [Ведь я же говорил, что все дело пойдет к черту (нем.) ] Пфуль был один из тех теоретиков, которые так любят свою теорию, что забывают цель теории – приложение ее к практике; он в любви к теории ненавидел всякую практику и знать ее не хотел. Он даже радовался неуспеху, потому что неуспех, происходивший от отступления в практике от теории, доказывал ему только справедливость его теории.
Он сказал несколько слов с князем Андреем и Чернышевым о настоящей войне с выражением человека, который знает вперед, что все будет скверно и что даже не недоволен этим. Торчавшие на затылке непричесанные кисточки волос и торопливо прилизанные височки особенно красноречиво подтверждали это.
Он прошел в другую комнату, и оттуда тотчас же послышались басистые и ворчливые звуки его голоса.


Не успел князь Андрей проводить глазами Пфуля, как в комнату поспешно вошел граф Бенигсен и, кивнув головой Болконскому, не останавливаясь, прошел в кабинет, отдавая какие то приказания своему адъютанту. Государь ехал за ним, и Бенигсен поспешил вперед, чтобы приготовить кое что и успеть встретить государя. Чернышев и князь Андрей вышли на крыльцо. Государь с усталым видом слезал с лошади. Маркиз Паулучи что то говорил государю. Государь, склонив голову налево, с недовольным видом слушал Паулучи, говорившего с особенным жаром. Государь тронулся вперед, видимо, желая окончить разговор, но раскрасневшийся, взволнованный итальянец, забывая приличия, шел за ним, продолжая говорить:
– Quant a celui qui a conseille ce camp, le camp de Drissa, [Что же касается того, кто присоветовал Дрисский лагерь,] – говорил Паулучи, в то время как государь, входя на ступеньки и заметив князя Андрея, вглядывался в незнакомое ему лицо.
– Quant a celui. Sire, – продолжал Паулучи с отчаянностью, как будто не в силах удержаться, – qui a conseille le camp de Drissa, je ne vois pas d'autre alternative que la maison jaune ou le gibet. [Что же касается, государь, до того человека, который присоветовал лагерь при Дрисее, то для него, по моему мнению, есть только два места: желтый дом или виселица.] – Не дослушав и как будто не слыхав слов итальянца, государь, узнав Болконского, милостиво обратился к нему:
– Очень рад тебя видеть, пройди туда, где они собрались, и подожди меня. – Государь прошел в кабинет. За ним прошел князь Петр Михайлович Волконский, барон Штейн, и за ними затворились двери. Князь Андрей, пользуясь разрешением государя, прошел с Паулучи, которого он знал еще в Турции, в гостиную, где собрался совет.
Князь Петр Михайлович Волконский занимал должность как бы начальника штаба государя. Волконский вышел из кабинета и, принеся в гостиную карты и разложив их на столе, передал вопросы, на которые он желал слышать мнение собранных господ. Дело было в том, что в ночь было получено известие (впоследствии оказавшееся ложным) о движении французов в обход Дрисского лагеря.
Первый начал говорить генерал Армфельд, неожиданно, во избежание представившегося затруднения, предложив совершенно новую, ничем (кроме как желанием показать, что он тоже может иметь мнение) не объяснимую позицию в стороне от Петербургской и Московской дорог, на которой, по его мнению, армия должна была, соединившись, ожидать неприятеля. Видно было, что этот план давно был составлен Армфельдом и что он теперь изложил его не столько с целью отвечать на предлагаемые вопросы, на которые план этот не отвечал, сколько с целью воспользоваться случаем высказать его. Это было одно из миллионов предположений, которые так же основательно, как и другие, можно было делать, не имея понятия о том, какой характер примет война. Некоторые оспаривали его мнение, некоторые защищали его. Молодой полковник Толь горячее других оспаривал мнение шведского генерала и во время спора достал из бокового кармана исписанную тетрадь, которую он попросил позволения прочесть. В пространно составленной записке Толь предлагал другой – совершенно противный и плану Армфельда и плану Пфуля – план кампании. Паулучи, возражая Толю, предложил план движения вперед и атаки, которая одна, по его словам, могла вывести нас из неизвестности и западни, как он называл Дрисский лагерь, в которой мы находились. Пфуль во время этих споров и его переводчик Вольцоген (его мост в придворном отношении) молчали. Пфуль только презрительно фыркал и отворачивался, показывая, что он никогда не унизится до возражения против того вздора, который он теперь слышит. Но когда князь Волконский, руководивший прениями, вызвал его на изложение своего мнения, он только сказал:
– Что же меня спрашивать? Генерал Армфельд предложил прекрасную позицию с открытым тылом. Или атаку von diesem italienischen Herrn, sehr schon! [этого итальянского господина, очень хорошо! (нем.) ] Или отступление. Auch gut. [Тоже хорошо (нем.) ] Что ж меня спрашивать? – сказал он. – Ведь вы сами знаете все лучше меня. – Но когда Волконский, нахмурившись, сказал, что он спрашивает его мнение от имени государя, то Пфуль встал и, вдруг одушевившись, начал говорить:
– Все испортили, все спутали, все хотели знать лучше меня, а теперь пришли ко мне: как поправить? Нечего поправлять. Надо исполнять все в точности по основаниям, изложенным мною, – говорил он, стуча костлявыми пальцами по столу. – В чем затруднение? Вздор, Kinder spiel. [детские игрушки (нем.) ] – Он подошел к карте и стал быстро говорить, тыкая сухим пальцем по карте и доказывая, что никакая случайность не может изменить целесообразности Дрисского лагеря, что все предвидено и что ежели неприятель действительно пойдет в обход, то неприятель должен быть неминуемо уничтожен.
Паулучи, не знавший по немецки, стал спрашивать его по французски. Вольцоген подошел на помощь своему принципалу, плохо говорившему по французски, и стал переводить его слова, едва поспевая за Пфулем, который быстро доказывал, что все, все, не только то, что случилось, но все, что только могло случиться, все было предвидено в его плане, и что ежели теперь были затруднения, то вся вина была только в том, что не в точности все исполнено. Он беспрестанно иронически смеялся, доказывал и, наконец, презрительно бросил доказывать, как бросает математик поверять различными способами раз доказанную верность задачи. Вольцоген заменил его, продолжая излагать по французски его мысли и изредка говоря Пфулю: «Nicht wahr, Exellenz?» [Не правда ли, ваше превосходительство? (нем.) ] Пфуль, как в бою разгоряченный человек бьет по своим, сердито кричал на Вольцогена:
– Nun ja, was soll denn da noch expliziert werden? [Ну да, что еще тут толковать? (нем.) ] – Паулучи и Мишо в два голоса нападали на Вольцогена по французски. Армфельд по немецки обращался к Пфулю. Толь по русски объяснял князю Волконскому. Князь Андрей молча слушал и наблюдал.
Из всех этих лиц более всех возбуждал участие в князе Андрее озлобленный, решительный и бестолково самоуверенный Пфуль. Он один из всех здесь присутствовавших лиц, очевидно, ничего не желал для себя, ни к кому не питал вражды, а желал только одного – приведения в действие плана, составленного по теории, выведенной им годами трудов. Он был смешон, был неприятен своей ироничностью, но вместе с тем он внушал невольное уважение своей беспредельной преданностью идее. Кроме того, во всех речах всех говоривших была, за исключением Пфуля, одна общая черта, которой не было на военном совете в 1805 м году, – это был теперь хотя и скрываемый, но панический страх перед гением Наполеона, страх, который высказывался в каждом возражении. Предполагали для Наполеона всё возможным, ждали его со всех сторон и его страшным именем разрушали предположения один другого. Один Пфуль, казалось, и его, Наполеона, считал таким же варваром, как и всех оппонентов своей теории. Но, кроме чувства уважения, Пфуль внушал князю Андрею и чувство жалости. По тому тону, с которым с ним обращались придворные, по тому, что позволил себе сказать Паулучи императору, но главное по некоторой отчаянности выражении самого Пфуля, видно было, что другие знали и он сам чувствовал, что падение его близко. И, несмотря на свою самоуверенность и немецкую ворчливую ироничность, он был жалок с своими приглаженными волосами на височках и торчавшими на затылке кисточками. Он, видимо, хотя и скрывал это под видом раздражения и презрения, он был в отчаянии оттого, что единственный теперь случай проверить на огромном опыте и доказать всему миру верность своей теории ускользал от него.
Прения продолжались долго, и чем дольше они продолжались, тем больше разгорались споры, доходившие до криков и личностей, и тем менее было возможно вывести какое нибудь общее заключение из всего сказанного. Князь Андрей, слушая этот разноязычный говор и эти предположения, планы и опровержения и крики, только удивлялся тому, что они все говорили. Те, давно и часто приходившие ему во время его военной деятельности, мысли, что нет и не может быть никакой военной науки и поэтому не может быть никакого так называемого военного гения, теперь получили для него совершенную очевидность истины. «Какая же могла быть теория и наука в деле, которого условия и обстоятельства неизвестны и не могут быть определены, в котором сила деятелей войны еще менее может быть определена? Никто не мог и не может знать, в каком будет положении наша и неприятельская армия через день, и никто не может знать, какая сила этого или того отряда. Иногда, когда нет труса впереди, который закричит: „Мы отрезаны! – и побежит, а есть веселый, смелый человек впереди, который крикнет: «Ура! – отряд в пять тысяч стоит тридцати тысяч, как под Шепграбеном, а иногда пятьдесят тысяч бегут перед восемью, как под Аустерлицем. Какая же может быть наука в таком деле, в котором, как во всяком практическом деле, ничто не может быть определено и все зависит от бесчисленных условий, значение которых определяется в одну минуту, про которую никто не знает, когда она наступит. Армфельд говорит, что наша армия отрезана, а Паулучи говорит, что мы поставили французскую армию между двух огней; Мишо говорит, что негодность Дрисского лагеря состоит в том, что река позади, а Пфуль говорит, что в этом его сила. Толь предлагает один план, Армфельд предлагает другой; и все хороши, и все дурны, и выгоды всякого положения могут быть очевидны только в тот момент, когда совершится событие. И отчего все говорят: гений военный? Разве гений тот человек, который вовремя успеет велеть подвезти сухари и идти тому направо, тому налево? Оттого только, что военные люди облечены блеском и властью и массы подлецов льстят власти, придавая ей несвойственные качества гения, их называют гениями. Напротив, лучшие генералы, которых я знал, – глупые или рассеянные люди. Лучший Багратион, – сам Наполеон признал это. А сам Бонапарте! Я помню самодовольное и ограниченное его лицо на Аустерлицком поле. Не только гения и каких нибудь качеств особенных не нужно хорошему полководцу, но, напротив, ему нужно отсутствие самых лучших высших, человеческих качеств – любви, поэзии, нежности, философского пытливого сомнения. Он должен быть ограничен, твердо уверен в том, что то, что он делает, очень важно (иначе у него недостанет терпения), и тогда только он будет храбрый полководец. Избави бог, коли он человек, полюбит кого нибудь, пожалеет, подумает о том, что справедливо и что нет. Понятно, что исстари еще для них подделали теорию гениев, потому что они – власть. Заслуга в успехе военного дела зависит не от них, а от того человека, который в рядах закричит: пропали, или закричит: ура! И только в этих рядах можно служить с уверенностью, что ты полезен!“
Так думал князь Андрей, слушая толки, и очнулся только тогда, когда Паулучи позвал его и все уже расходились.
На другой день на смотру государь спросил у князя Андрея, где он желает служить, и князь Андрей навеки потерял себя в придворном мире, не попросив остаться при особе государя, а попросив позволения служить в армии.


Ростов перед открытием кампании получил письмо от родителей, в котором, кратко извещая его о болезни Наташи и о разрыве с князем Андреем (разрыв этот объясняли ему отказом Наташи), они опять просили его выйти в отставку и приехать домой. Николай, получив это письмо, и не попытался проситься в отпуск или отставку, а написал родителям, что очень жалеет о болезни и разрыве Наташи с ее женихом и что он сделает все возможное для того, чтобы исполнить их желание. Соне он писал отдельно.
«Обожаемый друг души моей, – писал он. – Ничто, кроме чести, не могло бы удержать меня от возвращения в деревню. Но теперь, перед открытием кампании, я бы счел себя бесчестным не только перед всеми товарищами, но и перед самим собою, ежели бы я предпочел свое счастие своему долгу и любви к отечеству. Но это последняя разлука. Верь, что тотчас после войны, ежели я буду жив и все любим тобою, я брошу все и прилечу к тебе, чтобы прижать тебя уже навсегда к моей пламенной груди».
Действительно, только открытие кампании задержало Ростова и помешало ему приехать – как он обещал – и жениться на Соне. Отрадненская осень с охотой и зима со святками и с любовью Сони открыли ему перспективу тихих дворянских радостей и спокойствия, которых он не знал прежде и которые теперь манили его к себе. «Славная жена, дети, добрая стая гончих, лихие десять – двенадцать свор борзых, хозяйство, соседи, служба по выборам! – думал он. Но теперь была кампания, и надо было оставаться в полку. А так как это надо было, то Николай Ростов, по своему характеру, был доволен и той жизнью, которую он вел в полку, и сумел сделать себе эту жизнь приятною.
Приехав из отпуска, радостно встреченный товарищами, Николай был посылал за ремонтом и из Малороссии привел отличных лошадей, которые радовали его и заслужили ему похвалы от начальства. В отсутствие его он был произведен в ротмистры, и когда полк был поставлен на военное положение с увеличенным комплектом, он опять получил свой прежний эскадрон.
Началась кампания, полк был двинут в Польшу, выдавалось двойное жалованье, прибыли новые офицеры, новые люди, лошади; и, главное, распространилось то возбужденно веселое настроение, которое сопутствует началу войны; и Ростов, сознавая свое выгодное положение в полку, весь предался удовольствиям и интересам военной службы, хотя и знал, что рано или поздно придется их покинуть.