8-Оксо-2′-дезоксигуанозин

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
8-Оксо-2′-дезоксигуанозин
Общие
Систематическое
наименование
2-амино-9-[(2R,4S,5R)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-3,7-дигидропурин-6,8-дион
Сокращения 8-оксо-dG
Хим. формула C10H13N5O5
Физические свойства
Молярная масса 283.24 г/моль
Классификация
Рег. номер CAS 88847-89-6
PubChem 73318
ChEBI CHEBI:40304
ChemSpider 66049
Приводятся данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иного.

8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-оксо-dG) — окисленное производное дезоксигуанозина. 8-оксо-dG является преобладающей формой свободнорадикального повреждения ДНК.





8-оксо-2'-дезоксигуанозин и ДНК

ДНК в живых системах постоянно подвергается действию активных форм кислорода,таких как супероксиданион-радикал (O2-), перекись водорода (H2O2) и высокореактивный гидроксил-радикал (OH·). Гуанин обладает самым низким потенциалом ионизации среди природных азотистых оснований, поэтому наиболее подвержен окислительному повреждению[1]. Образование 8-оксо-2’-дезоксигуанозина в результате реакции 2’-оксигуанозина с гидроксилрадикалами изображено на рисунке внизу. 8-Оxo-dG составляет около 5% от общего числа окисленных оснований, которые обнаружены в ДНК[2].

8-оксо-2'-дезоксигуанозин как биомаркер окислительного стресса

К настоящему времени участие активных форм кислорода (АФК) показано для более чем 200 заболеваний и патологических состояний. Можно сказать, что устойчивое состояние окислительного повреждения ДНК у человека является биологическим маркером, предсказывающим (в некоторой степени) возможность развития некоторого заболевания в будущем[3]. Существует ряд причин, обосновывающих выбор 8-оксо-dG в качестве такого биомаркера:

  1. Он образуется с помощью нескольких форм АФК, таких как синглетный кислород и гидроксильный радикал.
  2. Установлено мутагенное действие 8-оксо-dG, вызванное возможными трансверсиями GC-TA.
  3. Наличие сложных механизмов, которые развились в процессе эволюции для удаления 8-оксо-dG и для предотвращения его включения в ДНК, которое позволяет предположить, что клетка воспринимает его в качестве угрозы, которую нужно быстро устранять [4].
  4. Доступность чувствительных методов его детекции.

Кроме того, 8-оксо-dG можно использовать в качестве маркера для определения наиболее эффективной дозы облучения при лечении раковых заболеваний. У пациентов, имеющих острую радиочувствительность, содержание 8-оксо-dG в моче выше, чем у тех, чей ответ на облучение был умеренным [5].

В настоящее время накоплено большое число свидетельств в пользу развития окислительного стресса при психоневрологических расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, инсульты, склерозы, неврозы.[6] Известно, что у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона уровень секретируемого в мочу 8-оксо-dG возрастал по сравнению со здоровыми людьми. Таким образом, 8-оксо-dG можно использовать в качестве маркера, который показывает степень развития заболевания.[7] Кроме того, повышение уровня 8-оксо-dG в моче и лейкоцитарной ДНК отмечалось также у пациентов с диабетом, при этом есть корреляция между уровнем окислительного повреждения ДНК и тяжестью диабетической нефропатии и ретинопатии.[8]

8-оксо-2'-дезоксигуанозин и его роль в процессах старения

Как известно, активные формы кислорода (АФК) постоянно образуются в живых клетках, вызывая окислительные повреждения различных внутриклеточных макромолекул. Радикальная теория старения была впервые выдвинута Харманом еще в 1956[9], и с тех пор проводятся многочисленные исследования АФК-зависимого старения. Поскольку одним из часто встречающихся окислительных повреждений ДНК является 8-оксо-2’-дезоксигуанозин, можно предположить, что существует связь между накоплением такого модифицированного нуклеотида в ДНК и процессами старения.

Зависимое от возраста накопление 8-оксо-dG в ДНК было обнаружено у млекопитающих в различных органах и тканях[10]. Кроме того, повышение с возрастом уровня 8-оксо-dG наблюдалось как в ядерной, так и в митохондриальной ДНК у мышей и крыс. Ограничение калорийности питания, которое известно как способ замедления старения и повышения продолжительности жизни у грызунов, показало значительное снижение зависимого от возраста накопления 8-оксо-dG во всех тканях мышей линии B6D23F1 и некоторых тканей линии F344 для ядерной ДНК. Также было показано, что ограничение калорийности питания препятствует накоплению 8-оксо-dG с возрастом и в митохондриальной ДНК у крыс и мышей[11].

8-оксо-2’-дезоксигуанозин и карциногенез

Карциногенез является сложным процессом, состоящим из трех стадий: инициации, продвижения и прогрессии, приводящих к образованию злокачественных опухолей[12]. При избытке АФК окислительное повреждение ДНК приводит к мутациям, хромосомным перестройкам, обмену сестринскими хроматидами и т.д., а кроме того может влиять на модуляцию экспрессии генов путём эпигенетических модификаций. Эти процессы играют ключевую роль в карциногенезе на стадии продвижения, когда подключаются гены, регулирующие клеточную дифференцировку и рост.

Такая эпигенетическая модификация, как метилирование CpG-островков в промоторных областях генов, может репрессировать экспрессию генов. В исследовании Nishida et al[13] было показано, что среди пяти оцененных факторов повышенный уровень именно 8-оксо-dG хорошо коррелировал с метилированием промоторов генов супрессоров опухолевого роста. (pvalue<0.0001). Таким образом, метилирование данных промоторов уменьшает экспрессию генов супрессоров и способствует карциногенезу.

Напишите отзыв о статье "8-Оксо-2′-дезоксигуанозин"

Ссылки

  1. Verhagen H., Poulsen H.E., Loft S. Reduction of oxidative DNA-damage in humans by Brussels sprouts // Carcinogenesis.— 1995.— Vol.16.— P.969–970. PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7728983 7728983]
  2. Dizdaroglu M. Oxidative damage to DNA in mammalian chromatin // Mutat. Res.— 1992.— V.275.— P.331–342. PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1383774 1383774]
  3. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. // АРТА.— 2008.— с.284
  4. Gordon AJ, Satory D, Wang M, Halliday JA, Golding I, Herman C. Removal of 8-oxo-GTP by MutT hydrolase is not a major contributor to transcriptional fidelity // Nucleic Acids Res.— 2014.— Vol.42(19).— P.12015-26. DOI:10.1093/nar/gku912 PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25294823 25294823]
  5. Haghdoost S., Svoboda P., Naslud I., Harms-Ringdahl M., Tilikides A., Skog S. Can 8-oxo-dG be used as a predictor for individual radiosensitivity? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.— 2001.— Vol.50.— P.405–410. PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11380227 11380227]
  6. Dorszewska J., Florczak J., Rozycka A., Kempisty B., Jaroszewska-Kolecka J., Chojnacka K., Trzeciak W.H., Kozubski W. Oxidative DNA damage and level of thiols as related to polymorphisms of MTHFR, MTR, MTHFD1 in Alzheimer's and Parkinson's diseases // Acta Neurobiol. Exp. (Wars).— 2007.— Vol.67.— P.113–129. PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17691219 17691219]
  7. Sato S., Mizuno Y., Hattori N. Urinary 8-hydroxydeoxyguanosine levels as a biomarker for progression of Parkinson disease // J. Neurology.— 2005.— Vol.64.— P.1081–1083. PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15781836 15781836]
  8. Wua L.L., Chioud C.-C., Change Pi-Yueh, Wua J.T. Urinary 8-OH-dG: А marker of oxidative stress to DNA and a risk factor for cancer, atherosclerosis and diabetics // J. Clin. Chim. Acta.— 2004.— Vol.339.— P. 1–9. PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14687888 14687888]
  9. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry // Journal of Gerontology.— 1956.— Vol.11(3).— P.298-300. PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13332224 13332224]
  10. Nie B, Gan W, Shi F, Hu GX, Chen LG, Hayakawa H, Sekiguchi M, Cai JP Nie B, Gan W, Shi F, Hu GX, Chen LG, Hayakawa H, Sekiguchi M, Cai JP "Age-dependent accumulation of 8-oxoguanine in the DNA and RNA in various rat tissues // Oxidative Medicine and Cellular Longevity.— 2013.— Vol.2013 DOI:10.1155/2013/303181 PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23738036 23738036]
  11. Hamilton ML, Van Remmen H, Drake JA, Yang H, Guo ZM, Kewitt K, Walter CA, Richardson A "Does oxidative damage to DNA increase with age? // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.— 2001.— Vol.98(18).— P.10469-74. PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11517304 11517304]
  12. Toyokuni S. Molecular mechanisms of oxidative stress-induced carcinogenesis: from epidemiology to oxygenomics // IUBMB Life.— 2008.— Vol.60(7).— P.441-7 DOI:10.1002/iub.61 PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18465793 18465793]
  13. Nishida N, Arizumi T, Takita M, Kitai S, Yada N, Hagiwara S, Inoue T, Minami Y, Ueshima K, Sakurai T, Kudo M Reactive oxygen species induce epigenetic instability through the formation of 8-hydroxydeoxyguanosine in human hepatocarcinogenesis // Dig Dis.— 2013.— Vol.31.— 459-66. DOI:10.1159/000355245 PMID [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24281021 24281021]

Отрывок, характеризующий 8-Оксо-2′-дезоксигуанозин

На другой день было написано следующее письмо к Наполеону.
«Monsieur mon frere. J'ai appris hier que malgre la loyaute avec laquelle j'ai maintenu mes engagements envers Votre Majeste, ses troupes ont franchis les frontieres de la Russie, et je recois a l'instant de Petersbourg une note par laquelle le comte Lauriston, pour cause de cette agression, annonce que Votre Majeste s'est consideree comme en etat de guerre avec moi des le moment ou le prince Kourakine a fait la demande de ses passeports. Les motifs sur lesquels le duc de Bassano fondait son refus de les lui delivrer, n'auraient jamais pu me faire supposer que cette demarche servirait jamais de pretexte a l'agression. En effet cet ambassadeur n'y a jamais ete autorise comme il l'a declare lui meme, et aussitot que j'en fus informe, je lui ai fait connaitre combien je le desapprouvais en lui donnant l'ordre de rester a son poste. Si Votre Majeste n'est pas intentionnee de verser le sang de nos peuples pour un malentendu de ce genre et qu'elle consente a retirer ses troupes du territoire russe, je regarderai ce qui s'est passe comme non avenu, et un accommodement entre nous sera possible. Dans le cas contraire, Votre Majeste, je me verrai force de repousser une attaque que rien n'a provoquee de ma part. Il depend encore de Votre Majeste d'eviter a l'humanite les calamites d'une nouvelle guerre.
Je suis, etc.
(signe) Alexandre».
[«Государь брат мой! Вчера дошло до меня, что, несмотря на прямодушие, с которым соблюдал я мои обязательства в отношении к Вашему Императорскому Величеству, войска Ваши перешли русские границы, и только лишь теперь получил из Петербурга ноту, которою граф Лористон извещает меня, по поводу сего вторжения, что Ваше Величество считаете себя в неприязненных отношениях со мною, с того времени как князь Куракин потребовал свои паспорта. Причины, на которых герцог Бассано основывал свой отказ выдать сии паспорты, никогда не могли бы заставить меня предполагать, чтобы поступок моего посла послужил поводом к нападению. И в действительности он не имел на то от меня повеления, как было объявлено им самим; и как только я узнал о сем, то немедленно выразил мое неудовольствие князю Куракину, повелев ему исполнять по прежнему порученные ему обязанности. Ежели Ваше Величество не расположены проливать кровь наших подданных из за подобного недоразумения и ежели Вы согласны вывести свои войска из русских владений, то я оставлю без внимания все происшедшее, и соглашение между нами будет возможно. В противном случае я буду принужден отражать нападение, которое ничем не было возбуждено с моей стороны. Ваше Величество, еще имеете возможность избавить человечество от бедствий новой войны.
(подписал) Александр». ]


13 го июня, в два часа ночи, государь, призвав к себе Балашева и прочтя ему свое письмо к Наполеону, приказал ему отвезти это письмо и лично передать французскому императору. Отправляя Балашева, государь вновь повторил ему слова о том, что он не помирится до тех пор, пока останется хотя один вооруженный неприятель на русской земле, и приказал непременно передать эти слова Наполеону. Государь не написал этих слов в письме, потому что он чувствовал с своим тактом, что слова эти неудобны для передачи в ту минуту, когда делается последняя попытка примирения; но он непременно приказал Балашеву передать их лично Наполеону.
Выехав в ночь с 13 го на 14 е июня, Балашев, сопутствуемый трубачом и двумя казаками, к рассвету приехал в деревню Рыконты, на французские аванпосты по сю сторону Немана. Он был остановлен французскими кавалерийскими часовыми.
Французский гусарский унтер офицер, в малиновом мундире и мохнатой шапке, крикнул на подъезжавшего Балашева, приказывая ему остановиться. Балашев не тотчас остановился, а продолжал шагом подвигаться по дороге.
Унтер офицер, нахмурившись и проворчав какое то ругательство, надвинулся грудью лошади на Балашева, взялся за саблю и грубо крикнул на русского генерала, спрашивая его: глух ли он, что не слышит того, что ему говорят. Балашев назвал себя. Унтер офицер послал солдата к офицеру.
Не обращая на Балашева внимания, унтер офицер стал говорить с товарищами о своем полковом деле и не глядел на русского генерала.
Необычайно странно было Балашеву, после близости к высшей власти и могуществу, после разговора три часа тому назад с государем и вообще привыкшему по своей службе к почестям, видеть тут, на русской земле, это враждебное и главное – непочтительное отношение к себе грубой силы.
Солнце только начинало подниматься из за туч; в воздухе было свежо и росисто. По дороге из деревни выгоняли стадо. В полях один за одним, как пузырьки в воде, вспырскивали с чувыканьем жаворонки.
Балашев оглядывался вокруг себя, ожидая приезда офицера из деревни. Русские казаки, и трубач, и французские гусары молча изредка глядели друг на друга.
Французский гусарский полковник, видимо, только что с постели, выехал из деревни на красивой сытой серой лошади, сопутствуемый двумя гусарами. На офицере, на солдатах и на их лошадях был вид довольства и щегольства.
Это было то первое время кампании, когда войска еще находились в исправности, почти равной смотровой, мирной деятельности, только с оттенком нарядной воинственности в одежде и с нравственным оттенком того веселья и предприимчивости, которые всегда сопутствуют началам кампаний.
Французский полковник с трудом удерживал зевоту, но был учтив и, видимо, понимал все значение Балашева. Он провел его мимо своих солдат за цепь и сообщил, что желание его быть представленну императору будет, вероятно, тотчас же исполнено, так как императорская квартира, сколько он знает, находится недалеко.
Они проехали деревню Рыконты, мимо французских гусарских коновязей, часовых и солдат, отдававших честь своему полковнику и с любопытством осматривавших русский мундир, и выехали на другую сторону села. По словам полковника, в двух километрах был начальник дивизии, который примет Балашева и проводит его по назначению.
Солнце уже поднялось и весело блестело на яркой зелени.
Только что они выехали за корчму на гору, как навстречу им из под горы показалась кучка всадников, впереди которой на вороной лошади с блестящею на солнце сбруей ехал высокий ростом человек в шляпе с перьями и черными, завитыми по плечи волосами, в красной мантии и с длинными ногами, выпяченными вперед, как ездят французы. Человек этот поехал галопом навстречу Балашеву, блестя и развеваясь на ярком июньском солнце своими перьями, каменьями и золотыми галунами.
Балашев уже был на расстоянии двух лошадей от скачущего ему навстречу с торжественно театральным лицом всадника в браслетах, перьях, ожерельях и золоте, когда Юльнер, французский полковник, почтительно прошептал: «Le roi de Naples». [Король Неаполитанский.] Действительно, это был Мюрат, называемый теперь неаполитанским королем. Хотя и было совершенно непонятно, почему он был неаполитанский король, но его называли так, и он сам был убежден в этом и потому имел более торжественный и важный вид, чем прежде. Он так был уверен в том, что он действительно неаполитанский король, что, когда накануне отъезда из Неаполя, во время его прогулки с женою по улицам Неаполя, несколько итальянцев прокричали ему: «Viva il re!», [Да здравствует король! (итал.) ] он с грустной улыбкой повернулся к супруге и сказал: «Les malheureux, ils ne savent pas que je les quitte demain! [Несчастные, они не знают, что я их завтра покидаю!]
Но несмотря на то, что он твердо верил в то, что он был неаполитанский король, и что он сожалел о горести своих покидаемых им подданных, в последнее время, после того как ему ведено было опять поступить на службу, и особенно после свидания с Наполеоном в Данциге, когда августейший шурин сказал ему: «Je vous ai fait Roi pour regner a maniere, mais pas a la votre», [Я вас сделал королем для того, чтобы царствовать не по своему, а по моему.] – он весело принялся за знакомое ему дело и, как разъевшийся, но не зажиревший, годный на службу конь, почуяв себя в упряжке, заиграл в оглоблях и, разрядившись как можно пестрее и дороже, веселый и довольный, скакал, сам не зная куда и зачем, по дорогам Польши.
Увидав русского генерала, он по королевски, торжественно, откинул назад голову с завитыми по плечи волосами и вопросительно поглядел на французского полковника. Полковник почтительно передал его величеству значение Балашева, фамилию которого он не мог выговорить.
– De Bal macheve! – сказал король (своей решительностью превозмогая трудность, представлявшуюся полковнику), – charme de faire votre connaissance, general, [очень приятно познакомиться с вами, генерал] – прибавил он с королевски милостивым жестом. Как только король начал говорить громко и быстро, все королевское достоинство мгновенно оставило его, и он, сам не замечая, перешел в свойственный ему тон добродушной фамильярности. Он положил свою руку на холку лошади Балашева.
– Eh, bien, general, tout est a la guerre, a ce qu'il parait, [Ну что ж, генерал, дело, кажется, идет к войне,] – сказал он, как будто сожалея об обстоятельстве, о котором он не мог судить.
– Sire, – отвечал Балашев. – l'Empereur mon maitre ne desire point la guerre, et comme Votre Majeste le voit, – говорил Балашев, во всех падежах употребляя Votre Majeste, [Государь император русский не желает ее, как ваше величество изволите видеть… ваше величество.] с неизбежной аффектацией учащения титула, обращаясь к лицу, для которого титул этот еще новость.
Лицо Мюрата сияло глупым довольством в то время, как он слушал monsieur de Balachoff. Но royaute oblige: [королевское звание имеет свои обязанности:] он чувствовал необходимость переговорить с посланником Александра о государственных делах, как король и союзник. Он слез с лошади и, взяв под руку Балашева и отойдя на несколько шагов от почтительно дожидавшейся свиты, стал ходить с ним взад и вперед, стараясь говорить значительно. Он упомянул о том, что император Наполеон оскорблен требованиями вывода войск из Пруссии, в особенности теперь, когда это требование сделалось всем известно и когда этим оскорблено достоинство Франции. Балашев сказал, что в требовании этом нет ничего оскорбительного, потому что… Мюрат перебил его:
– Так вы считаете зачинщиком не императора Александра? – сказал он неожиданно с добродушно глупой улыбкой.
Балашев сказал, почему он действительно полагал, что начинателем войны был Наполеон.
– Eh, mon cher general, – опять перебил его Мюрат, – je desire de tout mon c?ur que les Empereurs s'arrangent entre eux, et que la guerre commencee malgre moi se termine le plutot possible, [Ах, любезный генерал, я желаю от всей души, чтобы императоры покончили дело между собою и чтобы война, начатая против моей воли, окончилась как можно скорее.] – сказал он тоном разговора слуг, которые желают остаться добрыми приятелями, несмотря на ссору между господами. И он перешел к расспросам о великом князе, о его здоровье и о воспоминаниях весело и забавно проведенного с ним времени в Неаполе. Потом, как будто вдруг вспомнив о своем королевском достоинстве, Мюрат торжественно выпрямился, стал в ту же позу, в которой он стоял на коронации, и, помахивая правой рукой, сказал: – Je ne vous retiens plus, general; je souhaite le succes de vorte mission, [Я вас не задерживаю более, генерал; желаю успеха вашему посольству,] – и, развеваясь красной шитой мантией и перьями и блестя драгоценностями, он пошел к свите, почтительно ожидавшей его.