DAXX
| Белок, ассоциированный с доменом Death | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||
| Символ | [www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=2681 DAXX] ; BING2; DAP6; EAP1 | ||||||||||||
| Внешние ID | OMIM: [omim.org/entry/603186 603186 ] MGI: [www.informatics.jax.org/searches/accession_report.cgi?id=MGI:1197015 1197015 ] HomoloGene: [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=homologene&dopt=HomoloGene&list_uids=1033 1033 ] GeneCards: [www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?id_type=entrezgene&id=1616 DAXX Gene] | ||||||||||||
| |||||||||||||
| Профиль экспрессии РНК | |||||||||||||
 | |||||||||||||
 | |||||||||||||
| [biogps.org/gene/1616/ Больше информации] | |||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||
| Вид | Человек | Мышь | |||||||||||
| Entrez | [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=1616&rn=1 1616] | [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=13163&rn=1 13163] | |||||||||||
| Ensembl | [www.ensembl.org/Homo_sapiens/geneview?gene=ENSG00000204209;db=core ENSG00000204209] | [www.ensembl.org/Mus_musculus/geneview?gene=ENSMUSG00000002307;db=core ENSMUSG00000002307] | |||||||||||
| UniProt | [www.expasy.org/uniprot/Q9UER7 Q9UER7] | [www.expasy.org/uniprot/O35613 O35613] | |||||||||||
| RefSeq (мРНК) | [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_001141969 NM_001141969] | [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_001199733 NM_001199733] | |||||||||||
| RefSeq (белок) | [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_001135441 NP_001135441] | [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_001186662 NP_001186662] | |||||||||||
| Локус (UCSC) | [genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Human&db=hg19&position=chr6:33286335-33297046 Chr 6: 33.29 – 33.3 Mb] | [genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Mouse&db=mm10&position=chr17:33909414-33915589 Chr 17: 33.91 – 33.92 Mb] | |||||||||||
| Поиск в PubMed | [www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=1616] | [www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=13163] | |||||||||||
Содержание
Функция
Daxx, белок, ассоциированный с доменом Death[en], впервые был обнаружен наблюдением цитоплазматического взаимодействия с классическим рецептором смерти Fas[en]. Это было связано с гетерохроматином и PML-NB (промиелоцитарным лейкозом ядерных органов) и он был замешан во многих ядерных процессах, включая транскрипцию и регулирование клеточного цикла.
Этот ген кодирует многофункциональный белок, который находится в нескольких местах — в ядре и в цитоплазме. Daxx служит конкретным сопровождающим гистону H3.3, взаимодействующему с димерами H3.3/Н4[3]. Он взаимодействует с широким разнообразием белков, таких как антиген апоптоза Fas, центромера белка С, а также вирус эритробластоза E26 фактора транскрипции гомолога онкогена 1 (ETS1). В ядре, кодируемого белка он функционирует как мощный репрессор транскрипции, который связывается с SUMO-лированными[en] транскрипционными факторами. Его репрессия может быть уменьшена секвестром этого белка в промиелолейкозе ядерных органов или ядрышек. Этот белок также связывается с центромерами в фазе G2. В цитоплазме, кодируемый белок может функционировать в качестве регулятора апоптоза. Субклеточная локализация и функции этого белка модулируются в посттрансляционных модификациях, в том числе SUMO-ляции[en], фосфорилировании и полиубиквитинизации[4].
Структура и локализация
Daxx равномерно экспрессирован по всему телу, за исключением семенников и тимуса, которые имеют особенно высокую экспрессию белка. На уровне клетки, Daxx находится в цитоплазме, взаимодействуя с Fas-рецепторами или другими цитоплазматическими молекулами, а также в ядре, где он взаимодействует с некоторыми субъядерными структурами. Известны несколько дополнительных взаимодействующих белков, но не всегда есть понимание конкретной функции и актуальности этого взаимодействия.
Ядро
Когда PML-NB отсутствуют или разрушены, Daxx делокализован и апоптоз не происходит. Это взаимодействие было продемонстрировано, когда PML-NB разрушенные клетки были обработаны и Daxx релокализировн с PML-NB. ATRX, центромерный компонент гетерохроматина совместно локализуется с Daxx. Это партнёрство находится в основном в S-фазе клеточного цикла. Отсутствие экспрессии Daxx не приводит к нефункциональности S-фазы и не препятствует образованию двухядерных клеток. Другой центромерный компонент, CENP-C, ассоциируется с Daxx в интерфазе. В то время как про первый Daxx было сказано «белок смерти», предполагается, что ассоциация с центромерными компонентами приводит к другой функции Daxx.
Цитоплазма и мембраны
Стимуляции Fas-рецептора вызывает транслокацию Daxx из ядра в цитоплазму. Разложение глюкозы производит реактивные формы кислорода (АФК). Они индуцируют внеклеточный Daxx к транслокализации в цитоплазму с последующей ассоциацией с ASK1 (сигнал регулирования апоптоза киназы 1). Другой механизм экзогенного импорта Daxx включает CRM1. Это транспортный механизм зависит от фосфорилирования. Тем не менее, неизвестно, что будет стимулом Fas-рецептора: избыточная ли экспрессия ASK1 вызванная ROS, или опосредованный экспорт CRM1.
Роль апоптоза
Fas-индуцированного
После стимуляции Fas, Daxx активируется и играет свою роль проапоптотического белка в активации пути N-терминальной с-Jun киназы (JNK). Этот путь обычно регулирует индуцированную стрессом гибель клеток. Это также важно для развития запрограммированной смерти клеток нервной системы. Реальный процесс апоптоза начинается после активации этого пути. Daxx не активирует саму JNK, а скорее расположенную выше JNK киназы — киназу ASK1. Своего рода система положительной обратной связи была также обнаружена; JNK активирует HIPK2, которая приводит к транслокации ядерного Daxx в цитоплазму. В свою очередь, Daxx активирует ASK1.
TGF-β регулируемого
TGF-β регулирует множество различных клеточных процессов развития, включая рост, дифференцировку, пролиферацию, и гибель клеток. Daxx взаимодействует с рецептором TGF-β типа II путём связывания С-концевого домена белка. Когда клетки обрабатывают TGF-β, HIPK2 , ядерную киназу, Daxx фосфорилируется и активированный Daxx, в свою очередь активирует путь JNK (см. рисунок «Путь Daxx»).
Другие механизмы
Разложение глюкозы производит АФК, что приводит к производству Daxx и релокализации, активизируя JNK путь; в свою очередь. другой индуктор производит Daxx при воздействии УФ-излучения. ASK1 будет транспортироваться в ядро, когда УФ-облучение используется для лечения клеток. Пока неизвестно, является ли УФ-облучение причиной связывания Daxx с ASK1. Ещё одним важным свойством Daxx для гибели клеток является ассоциация с PML-NB. Было выявлено, что Daxx ассоциируется с PML только тогда, когда подвергается воздействию высокого окислительного стресса или УФ-облучения. Другое исследование показало потерю проапоптотической функции Daxx в случае мутанта без PML.
Антиапоптотическая функция
Удивительным свойством Daxx является антиапоптозная функция. Когда Daxx не экспрессирован или разрушен во время эмбрионального развития, это приводит к ранней стадии летальности. Другие исследования показали, что отсутствие гена Daxx вызвало более высокую апоптическую скорость в эмбриональных стволовых клетках. Только связывание Daxx с PML приводит к росту темпов апоптоза; предполагается, что связанный цитоплазматический Daxx играет роль антиапоптозной молекулы.
Другие функции
Вездесущность Daxx в клеточном ядре предполагает, что белок может также функционировать в качестве фактора транскрипции. Хотя он не содержит никаких известных ДНК-связывающих доменов , Daxx может взаимодействовать и супрессировать несколько транскрипционных факторов, таких как p53, p73 и NF-kB. Кроме транскрипционных факторов, другие белки могут также блокироваться или ингибироваться Daxx, такие как регулятор пути TGF-β, Smad4, наделяя Daxx важной ролью в сигнализации TGF-β.
Напишите отзыв о статье "DAXX"
Примечания
- ↑ (1997) «Cloning and expression of primate Daxx cDNAs and mapping of the human gene to chromosome 6p21.3 in the MHC region». DNA Cell Biol. 16 (11): 1289–98. DOI:10.1089/dna.1997.16.1289. PMID 9407001.
- ↑ (1997) «Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis». Cell 89 (7): 1067–76. DOI:10.1016/S0092-8674(00)80294-9. PMID 9215629.
- ↑ (2010) «Daxx is an H3.3-specific histone chaperone and cooperates with ATRX in replication-independent chromatin assembly at telomeres». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (32): 140765-14080. DOI:10.1073/pnas.1008850107. PMID 20651253.
- ↑ [www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=1616 Entrez Gene: DAXX].
Литература
- (2006) «Daxx: death or survival protein?». Trends Cell Biol. 16 (2): 97–104. DOI:10.1016/j.tcb.2005.12.002. PMID 16406523.
- (1997) «Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis». Cell 89 (7): 1067–76. DOI:10.1016/S0092-8674(00)80294-9. PMID 9215629.
- (1997) «Construction and characterization of a full length-enriched and a 5'-end-enriched cDNA library». Gene 200 (1-2): 149–56. DOI:10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
- (1999) «PML is critical for ND10 formation and recruits the PML-interacting protein daxx to this nuclear structure when modified by SUMO-1». J. Cell Biol. 147 (2): 221–34. DOI:10.1083/jcb.147.2.221. PMID 10525530.
- (2000) «Sequestration and inhibition of Daxx-mediated transcriptional repression by PML». Mol. Cell. Biol. 20 (5): 1784–96. DOI:10.1128/MCB.20.5.1784-1796.2000. PMID 10669754.
- (2000) «Promyelocytic leukemia protein (PML) and Daxx participate in a novel nuclear pathway for apoptosis». J. Exp. Med. 191 (4): 631–40. DOI:10.1084/jem.191.4.631. PMID 10684855.
- (2000) «EAP1/Daxx interacts with ETS1 and represses transcriptional activation of ETS1 target genes». Oncogene 19 (6): 745–53. DOI:10.1038/sj.onc.1203385. PMID 10698492.
- (2000) «Inhibition of Daxx-mediated apoptosis by heat shock protein 27». Mol. Cell. Biol. 20 (20): 7602–12. DOI:10.1128/MCB.20.20.7602-7612.2000. PMID 11003656.
- (2001) «TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation». Nat. Cell Biol. 3 (8): 708–14. DOI:10.1038/35087019. PMID 11483955.
- (2012) «Dualistic function of Daxx at centromeric and pericentromeric heterochromatin in normal and stress conditions». Nucleus 3 (3): 276–85. DOI:10.4161/nucl.20180. PMID 22572957.
Отрывок, характеризующий DAXX
– Господа! – сказал дрогнувший голос государя; толпа зашелестила и опять затихла, и Пьер ясно услыхал столь приятно человеческий и тронутый голос государя, который говорил: – Никогда я не сомневался в усердии русского дворянства. Но в этот день оно превзошло мои ожидания. Благодарю вас от лица отечества. Господа, будем действовать – время всего дороже…Государь замолчал, толпа стала тесниться вокруг него, и со всех сторон слышались восторженные восклицания.
– Да, всего дороже… царское слово, – рыдая, говорил сзади голос Ильи Андреича, ничего не слышавшего, но все понимавшего по своему.
Из залы дворянства государь прошел в залу купечества. Он пробыл там около десяти минут. Пьер в числе других увидал государя, выходящего из залы купечества со слезами умиления на глазах. Как потом узнали, государь только что начал речь купцам, как слезы брызнули из его глаз, и он дрожащим голосом договорил ее. Когда Пьер увидал государя, он выходил, сопутствуемый двумя купцами. Один был знаком Пьеру, толстый откупщик, другой – голова, с худым, узкобородым, желтым лицом. Оба они плакали. У худого стояли слезы, но толстый откупщик рыдал, как ребенок, и все твердил:
– И жизнь и имущество возьми, ваше величество!
Пьер не чувствовал в эту минуту уже ничего, кроме желания показать, что все ему нипочем и что он всем готов жертвовать. Как упрек ему представлялась его речь с конституционным направлением; он искал случая загладить это. Узнав, что граф Мамонов жертвует полк, Безухов тут же объявил графу Растопчину, что он отдает тысячу человек и их содержание.
Старик Ростов без слез не мог рассказать жене того, что было, и тут же согласился на просьбу Пети и сам поехал записывать его.
На другой день государь уехал. Все собранные дворяне сняли мундиры, опять разместились по домам и клубам и, покряхтывая, отдавали приказания управляющим об ополчении, и удивлялись тому, что они наделали.
Наполеон начал войну с Россией потому, что он не мог не приехать в Дрезден, не мог не отуманиться почестями, не мог не надеть польского мундира, не поддаться предприимчивому впечатлению июньского утра, не мог воздержаться от вспышки гнева в присутствии Куракина и потом Балашева.
Александр отказывался от всех переговоров потому, что он лично чувствовал себя оскорбленным. Барклай де Толли старался наилучшим образом управлять армией для того, чтобы исполнить свой долг и заслужить славу великого полководца. Ростов поскакал в атаку на французов потому, что он не мог удержаться от желания проскакаться по ровному полю. И так точно, вследствие своих личных свойств, привычек, условий и целей, действовали все те неперечислимые лица, участники этой войны. Они боялись, тщеславились, радовались, негодовали, рассуждали, полагая, что они знают то, что они делают, и что делают для себя, а все были непроизвольными орудиями истории и производили скрытую от них, но понятную для нас работу. Такова неизменная судьба всех практических деятелей, и тем не свободнее, чем выше они стоят в людской иерархии.
Теперь деятели 1812 го года давно сошли с своих мест, их личные интересы исчезли бесследно, и одни исторические результаты того времени перед нами.
Но допустим, что должны были люди Европы, под предводительством Наполеона, зайти в глубь России и там погибнуть, и вся противуречащая сама себе, бессмысленная, жестокая деятельность людей – участников этой войны, становится для нас понятною.
Провидение заставляло всех этих людей, стремясь к достижению своих личных целей, содействовать исполнению одного огромного результата, о котором ни один человек (ни Наполеон, ни Александр, ни еще менее кто либо из участников войны) не имел ни малейшего чаяния.
Теперь нам ясно, что было в 1812 м году причиной погибели французской армии. Никто не станет спорить, что причиной погибели французских войск Наполеона было, с одной стороны, вступление их в позднее время без приготовления к зимнему походу в глубь России, а с другой стороны, характер, который приняла война от сожжения русских городов и возбуждения ненависти к врагу в русском народе. Но тогда не только никто не предвидел того (что теперь кажется очевидным), что только этим путем могла погибнуть восьмисоттысячная, лучшая в мире и предводимая лучшим полководцем армия в столкновении с вдвое слабейшей, неопытной и предводимой неопытными полководцами – русской армией; не только никто не предвидел этого, но все усилия со стороны русских были постоянно устремляемы на то, чтобы помешать тому, что одно могло спасти Россию, и со стороны французов, несмотря на опытность и так называемый военный гений Наполеона, были устремлены все усилия к тому, чтобы растянуться в конце лета до Москвы, то есть сделать то самое, что должно было погубить их.
В исторических сочинениях о 1812 м годе авторы французы очень любят говорить о том, как Наполеон чувствовал опасность растяжения своей линии, как он искал сражения, как маршалы его советовали ему остановиться в Смоленске, и приводить другие подобные доводы, доказывающие, что тогда уже будто понята была опасность кампании; а авторы русские еще более любят говорить о том, как с начала кампании существовал план скифской войны заманивания Наполеона в глубь России, и приписывают этот план кто Пфулю, кто какому то французу, кто Толю, кто самому императору Александру, указывая на записки, проекты и письма, в которых действительно находятся намеки на этот образ действий. Но все эти намеки на предвидение того, что случилось, как со стороны французов так и со стороны русских выставляются теперь только потому, что событие оправдало их. Ежели бы событие не совершилось, то намеки эти были бы забыты, как забыты теперь тысячи и миллионы противоположных намеков и предположений, бывших в ходу тогда, но оказавшихся несправедливыми и потому забытых. Об исходе каждого совершающегося события всегда бывает так много предположений, что, чем бы оно ни кончилось, всегда найдутся люди, которые скажут: «Я тогда еще сказал, что это так будет», забывая совсем, что в числе бесчисленных предположений были делаемы и совершенно противоположные.
Предположения о сознании Наполеоном опасности растяжения линии и со стороны русских – о завлечении неприятеля в глубь России – принадлежат, очевидно, к этому разряду, и историки только с большой натяжкой могут приписывать такие соображения Наполеону и его маршалам и такие планы русским военачальникам. Все факты совершенно противоречат таким предположениям. Не только во все время войны со стороны русских не было желания заманить французов в глубь России, но все было делаемо для того, чтобы остановить их с первого вступления их в Россию, и не только Наполеон не боялся растяжения своей линии, но он радовался, как торжеству, каждому своему шагу вперед и очень лениво, не так, как в прежние свои кампании, искал сражения.
При самом начале кампании армии наши разрезаны, и единственная цель, к которой мы стремимся, состоит в том, чтобы соединить их, хотя для того, чтобы отступать и завлекать неприятеля в глубь страны, в соединении армий не представляется выгод. Император находится при армии для воодушевления ее в отстаивании каждого шага русской земли, а не для отступления. Устроивается громадный Дрисский лагерь по плану Пфуля и не предполагается отступать далее. Государь делает упреки главнокомандующим за каждый шаг отступления. Не только сожжение Москвы, но допущение неприятеля до Смоленска не может даже представиться воображению императора, и когда армии соединяются, то государь негодует за то, что Смоленск взят и сожжен и не дано пред стенами его генерального сражения.
Так думает государь, но русские военачальники и все русские люди еще более негодуют при мысли о том, что наши отступают в глубь страны.
Наполеон, разрезав армии, движется в глубь страны и упускает несколько случаев сражения. В августе месяце он в Смоленске и думает только о том, как бы ему идти дальше, хотя, как мы теперь видим, это движение вперед для него очевидно пагубно.
Факты говорят очевидно, что ни Наполеон не предвидел опасности в движении на Москву, ни Александр и русские военачальники не думали тогда о заманивании Наполеона, а думали о противном. Завлечение Наполеона в глубь страны произошло не по чьему нибудь плану (никто и не верил в возможность этого), а произошло от сложнейшей игры интриг, целей, желаний людей – участников войны, не угадывавших того, что должно быть, и того, что было единственным спасением России. Все происходит нечаянно. Армии разрезаны при начале кампании. Мы стараемся соединить их с очевидной целью дать сражение и удержать наступление неприятеля, но и этом стремлении к соединению, избегая сражений с сильнейшим неприятелем и невольно отходя под острым углом, мы заводим французов до Смоленска. Но мало того сказать, что мы отходим под острым углом потому, что французы двигаются между обеими армиями, – угол этот делается еще острее, и мы еще дальше уходим потому, что Барклай де Толли, непопулярный немец, ненавистен Багратиону (имеющему стать под его начальство), и Багратион, командуя 2 й армией, старается как можно дольше не присоединяться к Барклаю, чтобы не стать под его команду. Багратион долго не присоединяется (хотя в этом главная цель всех начальствующих лиц) потому, что ему кажется, что он на этом марше ставит в опасность свою армию и что выгоднее всего для него отступить левее и южнее, беспокоя с фланга и тыла неприятеля и комплектуя свою армию в Украине. А кажется, и придумано это им потому, что ему не хочется подчиняться ненавистному и младшему чином немцу Барклаю.
Император находится при армии, чтобы воодушевлять ее, а присутствие его и незнание на что решиться, и огромное количество советников и планов уничтожают энергию действий 1 й армии, и армия отступает.
В Дрисском лагере предположено остановиться; но неожиданно Паулучи, метящий в главнокомандующие, своей энергией действует на Александра, и весь план Пфуля бросается, и все дело поручается Барклаю, Но так как Барклай не внушает доверия, власть его ограничивают.
Армии раздроблены, нет единства начальства, Барклай не популярен; но из этой путаницы, раздробления и непопулярности немца главнокомандующего, с одной стороны, вытекает нерешительность и избежание сражения (от которого нельзя бы было удержаться, ежели бы армии были вместе и не Барклай был бы начальником), с другой стороны, – все большее и большее негодование против немцев и возбуждение патриотического духа.
Наконец государь уезжает из армии, и как единственный и удобнейший предлог для его отъезда избирается мысль, что ему надо воодушевить народ в столицах для возбуждения народной войны. И эта поездка государя и Москву утрояет силы русского войска.
