G-квадруплексы

Поделись знанием:
(перенаправлено с «G-quadruplex»)
Перейти к: навигация, поиск

G-­квадру́плексы (англ. G-quadruplex, а также G-tetrads или G4) — последовательности нуклеиновых кислот, обогащенные гуанином и способные образовывать структуры из четырёх цепей. Цепи нуклеиновых кислот из гуанозиновых олиго- и полинуклеотидов способны связываться друг с другом при наличии моновалентного катиона небольшого размера, чаще всего — калия. С помощью дифракционного анализа было показано, что такие поли(G)-нити представляют собой новый тип укладки ДНК, четырёхцепочечную спираль, где четыре гуаниновых основания из разных цепей образуют плоскую структуру, удерживаемую G-G-парными взаимодействиями (рис. 1). Такие структуры отличаются высокой стабильностью в растворе и называются гуаниновыми (G)-квартетами, или G-тетрадами. Каждый G-квартет скреплен в сумме восемью водородными связями, образованными взаимодействием Уотсон-Криковской стороны одного гуанинового основания с Хугстиновской стороной другого. G-квадруплексы могут быть также образованы короткими олигонуклеотидами с соответствующей последовательностью, которую можно схематически записать как GmXnGmXoGmXpGm, где m — количество гуанинов в G-блоке. Эти гуанины обычно непосредственно задействованы в образовании G-тетрад. Xn, Xo и Xp могут быть комбинацией любых остатков, включая G; такие участки формируют петли между G-тетрадами.





Источники G-тетрадных мотивов

Нуклеиновые кислоты, содержащие G-тетрадный мотив чрезвычайно широко представлены во всех открытых на данный момент геномах. Такие мотивы были обнаружены в промоторных регионах, интронах и сайтах переключения в составе последовательности генов иммуноглобулинов, «горячих точках» рекомбинации и др. При анализе генома человека было выявлено более 350 000 последовательностей, теоретически способных принимать конформацию квадруплексов. По-видимому, квадруплексы находятся в динамическом равновесии с другими формами ДНК, например, обычным дуплексом[1].

Теломерные квадруплексы

G-квартеты также представлены в ДНК на концах эукариотических хромосом, известных как теломеры. Теломерная ДНК представляет собой тандемные повторы коротких поли-G-блоков, которые иногда включают в себя адениловые или тимидиловые нуклеотиды: (GGTTAG)n, или (TTAGGG)n; при этом тип повтора является видозависимым: например, повтор (TTAGGG)n характерен для млекопитающих.

Функция теломер заключается в защите хромосомных концов от нежелательных повреждений в результате рекомбинации или воздействия нуклеаз. Человеческая теломерная ДНК в соматических клетках в среднем составляет 8-10 тысяч пар оснований. Терминальные же 100—200 нуклеотидов с 3'-конца представляют собой однотяжевой «хвост», конформационно ничем не ограниченный. В живых клетках этот «хвост» ассоциирован с белком POt1, в отсутствие же этого белка однотяжевая теломерная ДНК способна складываться и димеризоваться, формируя четырёхцепочечные шпильки, которые могут стабилизироваться формированием гуаниновых тетрад. Другой способ стабилизации такой ДНК — формирование внутримолекулярных G-квартетов путём многократного складывания.

Квадруплексы в промоторных регионах

Ряд участков ДНК в промоторных регионах генов человека способен принимать конформацию квадруплексов, тем самым обеспечивая регуляцию экспрессии генов. К белкам, гены которых могут регулироваться подобным образом, относятся, например, фактор транскрипции с-MYC[2], нарушение которого часто бывает связано с лимфомой Бёркитта[3], протоонкогены RET[4], Bcl-2[5], c-Kit[6], фактор роста эндотелия сосудов[7] и др.

Квадруплексы в 5'-нетранслируемой области мРНК

Биоинформатический анализ генома человека выявил, что около 3 000 мРНК содержат в своей 5'-нетранслируемой области один или несколько квадруплексов[9]. Квадруплекы, расположенные в 5'-нетранслируемой области, могут участвовать в регуляции экспрессии генов на уровне трансляции[10]. Примерами таких матричных РНК человека являются мРНК рецептора эстрогена[11], внеклеточной металлопротеиназы[12], NRAS-протоонкогена[9] и др.

Синтетические квадруплексы

Нуклеиновые кислоты, так же как и белки, способны к избирательному связыванию различных молекул. Такие способные к специфическому связыванию олигонуклеотиды называют аптамерами. Относительно большой процент аптамеров содержит в своей структуре квадруплекс, который выполняет функцию стабилизации всей молекулы[13][14].

На сегодняшний день существует достаточно быстрый и эффективный способ получения ДНК и РНК аптамеров, способных связываться с практически любой более-менее крупной молекулой --- SELEX. При помощи SELEX за последние 2 десятилетия было создано множество аптамеров, которые можно использовать для детекции различных веществ, а ткакже в качестве основы для разработки лекарственных препаратов[15].

Напишите отзыв о статье "G-квадруплексы"

Примечания

  1. ↑ Huppert J. L., Balasubramanian S. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15914667 Prevalence of quadruplexes in the human genome.] (англ.) // Nucleic acids research. — 2005. — Vol. 33, no. 9. — P. 2908—2916. — DOI:10.1093/nar/gki609. — PMID 15914667. исправить
  2. ↑ Yang D., Hurley L. H. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16901825 Structure of the biologically relevant G-quadruplex in the c-MYC promoter.] (англ.) // Nucleosides, nucleotides & nucleic acids. — 2006. — Vol. 25, no. 8. — P. 951—968. — DOI:10.1080/15257770600809913. — PMID 16901825. исправить
  3. ↑ Spender L. C., Inman G. J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24426788 Developments in Burkitt's lymphoma: novel cooperations in oncogenic MYC signaling.] (англ.) // Cancer management and research. — 2014. — Vol. 6. — P. 27—38. — DOI:10.2147/CMAR.S37745. — PMID 24426788. исправить
  4. ↑ Guo K., Pourpak A., Beetz-Rogers K., Gokhale V., Sun D., Hurley L. H. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17672459 Formation of pseudosymmetrical G-quadruplex and i-motif structures in the proximal promoter region of the RET oncogene.] (англ.) // Journal of the American Chemical Society. — 2007. — Vol. 129, no. 33. — P. 10220—10228. — DOI:10.1021/ja072185g. — PMID 17672459. исправить
  5. ↑ Agrawal P., Lin C., Mathad R. I., Carver M., Yang D. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24450880 The major G-quadruplex formed in the human BCL-2 proximal promoter adopts a parallel structure with a 13-nt loop in K+ solution.] (англ.) // Journal of the American Chemical Society. — 2014. — Vol. 136, no. 5. — P. 1750—1753. — DOI:10.1021/ja4118945. — PMID 24450880. исправить
  6. ↑ Hsu S. T., Varnai P., Bugaut A., Reszka A. P., Neidle S., Balasubramanian S. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19705869 A G-rich sequence within the c-kit oncogene promoter forms a parallel G-quadruplex having asymmetric G-tetrad dynamics.] (англ.) // Journal of the American Chemical Society. — 2009. — Vol. 131, no. 37. — P. 13399—13409. — DOI:10.1021/ja904007p. — PMID 19705869. исправить
  7. ↑ Sun D., Liu W. J., Guo K., Rusche J. J., Ebbinghaus S., Gokhale V., Hurley L. H. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18413801 The proximal promoter region of the human vascular endothelial growth factor gene has a G-quadruplex structure that can be targeted by G-quadruplex-interactive agents.] (англ.) // Molecular cancer therapeutics. — 2008. — Vol. 7, no. 4. — P. 880—889. — DOI:10.1158/1535-7163.MCT-07-2119. — PMID 18413801. исправить
  8. ↑ Bugaut A, Balasubramanian S (2012). «[dx.doi.org/10.1093/nar/gks068 5'-UTR RNA G-quadruplexes: translation regulation and targeting]». Nucleic Acids Res. DOI:10.1093/nar/gks068. PMID 22351747.
  9. ↑ 1 2 Kumari S., Bugaut A., Huppert J. L., Balasubramanian S. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17322877 An RNA G-quadruplex in the 5' UTR of the NRAS proto-oncogene modulates translation.] (англ.) // Nature chemical biology. — 2007. — Vol. 3, no. 4. — P. 218—221. — DOI:10.1038/nchembio864. — PMID 17322877. исправить
  10. ↑ Bugaut A., Balasubramanian S. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22351747 5'-UTR RNA G-quadruplexes: translation regulation and targeting.] (англ.) // Nucleic acids research. — 2012. — Vol. 40, no. 11. — P. 4727—4741. — DOI:10.1093/nar/gks068. — PMID 22351747. исправить
  11. ↑ Balkwill G. D., Derecka K., Garner T. P., Hodgman C., Flint A. P., Searle M. S. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19860473 Repression of translation of human estrogen receptor alpha by G-quadruplex formation.] (англ.) // Biochemistry. — 2009. — Vol. 48, no. 48. — P. 11487—11495. — DOI:10.1021/bi901420k. — PMID 19860473. исправить
  12. ↑ Morris M. J., Basu S. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19397366 An unusually stable G-quadruplex within the 5'-UTR of the MT3 matrix metalloproteinase mRNA represses translation in eukaryotic cells.] (англ.) // Biochemistry. — 2009. — Vol. 48, no. 23. — P. 5313—5319. — DOI:10.1021/bi900498z. — PMID 19397366. исправить
  13. ↑ Tucker W. O., Shum K. T., Tanner J. A. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22376117 G-quadruplex DNA aptamers and their ligands: structure, function and application.] (англ.) // Current pharmaceutical design. — 2012. — Vol. 18, no. 14. — P. 2014—2026. — PMID 22376117. исправить
  14. ↑ Gatto B., Palumbo M., Sissi C. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19355883 Nucleic acid aptamers based on the G-quadruplex structure: therapeutic and diagnostic potential.] (англ.) // Current medicinal chemistry. — 2009. — Vol. 16, no. 10. — P. 1248—1265. — PMID 19355883. исправить
  15. ↑ Ni X., Castanares M., Mukherjee A., Lupold S. E. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21838685 Nucleic acid aptamers: clinical applications and promising new horizons.] (англ.) // Current medicinal chemistry. — 2011. — Vol. 18, no. 27. — P. 4206—4214. — PMID 21838685. исправить

Литература

Книги

  • Lucy W. Barrett, Sue Fletcher, Steve D. Wilton. [link.springer.com/book/10.1007%2F978-3-0348-0679-4 Untranslated Gene Regions and Other Non-coding Elements]. — SpringerBriefs in Biochemistry and Molecular Biology, 2013. — 57 p. — ISBN 978-3-0348-0679-4.

Статьи

  • Решетников РВ, Копылов АМ, Головин АВ (2010). «[apto-pharm.com/science/files/ActaNaturae_2010.pdf Классификация G-квадруплексных ДНК по углу вращения квадруплекса и планарности G-квартетов]». Acta Naturae 2 (4): 80-89.
  • Guédin A, Gros J, Alberti P, Mergny J (2010). «[nar.oxfordjournals.org/content/38/21/7858 How long is too long? Effects of loop size on G-quadruplex stability]». Nucleic Acids Research 32 (21): 7858-7868. DOI:10.1093/nar/gkq639.
  • Johnson JE, Smith JS, Kozak ML, Johnson FB (2008). «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0300-9084(08)00047-3 In vivo veritas: using yeast to probe the biological functions of G-quadruplexes]». Biochimie 90 (8): 1250–1263. DOI:10.1016/j.biochi.2008.02.013. PMID 18331848.
  • Huppert JL and Balasubramanian S (2005). «[nar.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/33/9/2908 Prevalence of quadruplexes in the human genome]». NAR 33 (9): 2908–2916. DOI:10.1093/nar/gki609. PMID 15914667.
  • Todd AK, Johnston M, Neidle S (2005). «[nar.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/33/9/2901 Highly prevalent putative quadruplex sequence motifs in human DNA]». NAR 33 (9): 2901–2907. DOI:10.1093/nar/gki553. PMID 15914666.
  • Burge S, Parkinson GN, Hazel P, Todd AK, Neidle S (2006). «[nar.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/34/19/5402 Quadruplex DNA: sequence, topology and structure]». NAR 34 (19): 5402–5415. DOI:10.1093/nar/gkl655. PMID 17012276.
  • Siddiqui-Jain A, Grand CL, Bearss DJ, Hurley LH (2002). «[www.pnas.org/cgi/content/abstract/99/18/11593 Direct evidence for a G-quadruplex in a promoter region and its targeting with a small molecule to repress c-MYC transcription]». PNAS 99 (18): 11593–8. DOI:10.1073/pnas.182256799. PMID 12195017.
  • Rawal P, Kummarasetti VB, Ravindran J, Kumar N, Halder K, Sharma R, Mukerji M, Das SK, Chowdhury S (2006). «[www.genome.org/cgi/content/short/16/5/644 Genome-wide prediction of G4 DNA as regulatory motifs: Role in Escherichia coli global regulation]». Genome Res. 16 (5): 644–55. DOI:10.1101/gr.4508806. PMID 16651665.
  • Xu Hou, Wei Guo, Fan Xia, Fu-Qiang Nie, Hua Dong, Ye Tian, Liping Wen, Lin Wang, Liuxuan Cao, Yang Yang, Jianming Xue, Yanlin Song, Yugang Wang, Dongsheng Liu, and Lei Jiang (2009). «[pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja901574c A biomimetic potassium responsive nanochannel: G-quadruplex DNA conformational switching in a synthetic nanopore]». J. Am. Chem. Soc. 131 (22): 7800–7805. DOI:10.1021/ja901574c. PMID 19435350.
  • [chemistry.rsc.org/Publishing/Books/0854043748.asp Quadruplex Nucleic Acids] / Neidle & Balasubramanian. — 2006. — ISBN 0-85404-374-8.

Отрывок, характеризующий G-квадруплексы

– Христос с тобой! – повторил Кутузов и подошел к коляске. – Садись со мной, – сказал он Болконскому.
– Ваше высокопревосходительство, я желал бы быть полезен здесь. Позвольте мне остаться в отряде князя Багратиона.
– Садись, – сказал Кутузов и, заметив, что Болконский медлит, – мне хорошие офицеры самому нужны, самому нужны.
Они сели в коляску и молча проехали несколько минут.
– Еще впереди много, много всего будет, – сказал он со старческим выражением проницательности, как будто поняв всё, что делалось в душе Болконского. – Ежели из отряда его придет завтра одна десятая часть, я буду Бога благодарить, – прибавил Кутузов, как бы говоря сам с собой.
Князь Андрей взглянул на Кутузова, и ему невольно бросились в глаза, в полуаршине от него, чисто промытые сборки шрама на виске Кутузова, где измаильская пуля пронизала ему голову, и его вытекший глаз. «Да, он имеет право так спокойно говорить о погибели этих людей!» подумал Болконский.
– От этого я и прошу отправить меня в этот отряд, – сказал он.
Кутузов не ответил. Он, казалось, уж забыл о том, что было сказано им, и сидел задумавшись. Через пять минут, плавно раскачиваясь на мягких рессорах коляски, Кутузов обратился к князю Андрею. На лице его не было и следа волнения. Он с тонкою насмешливостью расспрашивал князя Андрея о подробностях его свидания с императором, об отзывах, слышанных при дворе о кремском деле, и о некоторых общих знакомых женщинах.


Кутузов чрез своего лазутчика получил 1 го ноября известие, ставившее командуемую им армию почти в безвыходное положение. Лазутчик доносил, что французы в огромных силах, перейдя венский мост, направились на путь сообщения Кутузова с войсками, шедшими из России. Ежели бы Кутузов решился оставаться в Кремсе, то полуторастатысячная армия Наполеона отрезала бы его от всех сообщений, окружила бы его сорокатысячную изнуренную армию, и он находился бы в положении Мака под Ульмом. Ежели бы Кутузов решился оставить дорогу, ведшую на сообщения с войсками из России, то он должен был вступить без дороги в неизвестные края Богемских
гор, защищаясь от превосходного силами неприятеля, и оставить всякую надежду на сообщение с Буксгевденом. Ежели бы Кутузов решился отступать по дороге из Кремса в Ольмюц на соединение с войсками из России, то он рисковал быть предупрежденным на этой дороге французами, перешедшими мост в Вене, и таким образом быть принужденным принять сражение на походе, со всеми тяжестями и обозами, и имея дело с неприятелем, втрое превосходившим его и окружавшим его с двух сторон.
Кутузов избрал этот последний выход.
Французы, как доносил лазутчик, перейдя мост в Вене, усиленным маршем шли на Цнайм, лежавший на пути отступления Кутузова, впереди его более чем на сто верст. Достигнуть Цнайма прежде французов – значило получить большую надежду на спасение армии; дать французам предупредить себя в Цнайме – значило наверное подвергнуть всю армию позору, подобному ульмскому, или общей гибели. Но предупредить французов со всею армией было невозможно. Дорога французов от Вены до Цнайма была короче и лучше, чем дорога русских от Кремса до Цнайма.
В ночь получения известия Кутузов послал четырехтысячный авангард Багратиона направо горами с кремско цнаймской дороги на венско цнаймскую. Багратион должен был пройти без отдыха этот переход, остановиться лицом к Вене и задом к Цнайму, и ежели бы ему удалось предупредить французов, то он должен был задерживать их, сколько мог. Сам же Кутузов со всеми тяжестями тронулся к Цнайму.
Пройдя с голодными, разутыми солдатами, без дороги, по горам, в бурную ночь сорок пять верст, растеряв третью часть отсталыми, Багратион вышел в Голлабрун на венско цнаймскую дорогу несколькими часами прежде французов, подходивших к Голлабруну из Вены. Кутузову надо было итти еще целые сутки с своими обозами, чтобы достигнуть Цнайма, и потому, чтобы спасти армию, Багратион должен был с четырьмя тысячами голодных, измученных солдат удерживать в продолжение суток всю неприятельскую армию, встретившуюся с ним в Голлабруне, что было, очевидно, невозможно. Но странная судьба сделала невозможное возможным. Успех того обмана, который без боя отдал венский мост в руки французов, побудил Мюрата пытаться обмануть так же и Кутузова. Мюрат, встретив слабый отряд Багратиона на цнаймской дороге, подумал, что это была вся армия Кутузова. Чтобы несомненно раздавить эту армию, он поджидал отставшие по дороге из Вены войска и с этою целью предложил перемирие на три дня, с условием, чтобы те и другие войска не изменяли своих положений и не трогались с места. Мюрат уверял, что уже идут переговоры о мире и что потому, избегая бесполезного пролития крови, он предлагает перемирие. Австрийский генерал граф Ностиц, стоявший на аванпостах, поверил словам парламентера Мюрата и отступил, открыв отряд Багратиона. Другой парламентер поехал в русскую цепь объявить то же известие о мирных переговорах и предложить перемирие русским войскам на три дня. Багратион отвечал, что он не может принимать или не принимать перемирия, и с донесением о сделанном ему предложении послал к Кутузову своего адъютанта.
Перемирие для Кутузова было единственным средством выиграть время, дать отдохнуть измученному отряду Багратиона и пропустить обозы и тяжести (движение которых было скрыто от французов), хотя один лишний переход до Цнайма. Предложение перемирия давало единственную и неожиданную возможность спасти армию. Получив это известие, Кутузов немедленно послал состоявшего при нем генерал адъютанта Винценгероде в неприятельский лагерь. Винценгероде должен был не только принять перемирие, но и предложить условия капитуляции, а между тем Кутузов послал своих адъютантов назад торопить сколь возможно движение обозов всей армии по кремско цнаймской дороге. Измученный, голодный отряд Багратиона один должен был, прикрывая собой это движение обозов и всей армии, неподвижно оставаться перед неприятелем в восемь раз сильнейшим.
Ожидания Кутузова сбылись как относительно того, что предложения капитуляции, ни к чему не обязывающие, могли дать время пройти некоторой части обозов, так и относительно того, что ошибка Мюрата должна была открыться очень скоро. Как только Бонапарте, находившийся в Шенбрунне, в 25 верстах от Голлабруна, получил донесение Мюрата и проект перемирия и капитуляции, он увидел обман и написал следующее письмо к Мюрату:
Au prince Murat. Schoenbrunn, 25 brumaire en 1805 a huit heures du matin.
«II m'est impossible de trouver des termes pour vous exprimer mon mecontentement. Vous ne commandez que mon avant garde et vous n'avez pas le droit de faire d'armistice sans mon ordre. Vous me faites perdre le fruit d'une campagne. Rompez l'armistice sur le champ et Mariechez a l'ennemi. Vous lui ferez declarer,que le general qui a signe cette capitulation, n'avait pas le droit de le faire, qu'il n'y a que l'Empereur de Russie qui ait ce droit.
«Toutes les fois cependant que l'Empereur de Russie ratifierait la dite convention, je la ratifierai; mais ce n'est qu'une ruse.Mariechez, detruisez l'armee russe… vous etes en position de prendre son bagage et son artiller.
«L'aide de camp de l'Empereur de Russie est un… Les officiers ne sont rien quand ils n'ont pas de pouvoirs: celui ci n'en avait point… Les Autrichiens se sont laisse jouer pour le passage du pont de Vienne, vous vous laissez jouer par un aide de camp de l'Empereur. Napoleon».
[Принцу Мюрату. Шенбрюнн, 25 брюмера 1805 г. 8 часов утра.


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=G-квадруплексы&oldid=78067292»