Глутаматдекарбоксилаза

Поделись знанием:
(перенаправлено с «GAD2»)
Перейти к: навигация, поиск
Глутаматдекарбоксилаза 1
Обозначения
Символы [www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=HGNC:4092 GAD1]; FLJ45882, GAD, GAD67, SCP
Entrez Gene [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=2571&rn=1 2571]
HGNC [www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4092 4092]
OMIM [www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/605363 605363]
UniProt [www.uniprot.org/uniprot/Q99259 Q99259]
Другие данные
Шифр КФ [www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?enzyme+4.1.1.15 4.1.1.15]
Локус 2-я хр., [www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/getmap.cgi?chromosome=2q31 2q31]
Глутаматдекарбоксилаза 2
Обозначения
Символы [www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=HGNC:4093 GAD2]; GAD65, MGC161605, MGC161607
Entrez Gene [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=2572&rn=1 2572]
HGNC [www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4093 4093]
OMIM [www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/138275 138275]
PDB [www.pdb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1ES0 1ES0]
UniProt [www.uniprot.org/uniprot/Q05329 Q05329]
Другие данные
Шифр КФ [www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?enzyme+4.1.1.15 4.1.1.15]
Локус 10-я хр., [www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/getmap.cgi?chromosome=10p11.23 10p11.23]

Глутаматдекарбоксилаза (англ. Glutamate decarboxylase, GAD, GAD65, GAD67, шифр КФ [enzyme.expasy.org/EC/4.1.1.15 4.1.1.15]) — фермент, катализирующий преобразование глутамата в ГАМК посредством декарбоксилирования по следующей реакции:

HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH → CO2 + HOOC-CH2-CH2-CH2NH2.

Кофактором GAD является пиридоксальфосфат.

В организме млекопитающих GAD существует в виде двух изоформ — GAD67 и GAD65, кодируемых двумя генами — [www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GAD1&keywords=GAD1 GAD1] и [www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GAD2&keywords=GAD2 GAD2] (локализованы на 2-ой (GAD1) и 10-ой хромосомах (GAD2) соответственно). Коды 67 и 65 указывают на молекулярный вес изоформ — 67 кДа и 65 кДа. Оба гена экспрессированы в мозге, использующем ГАМК в качестве нейротрансмиттера, GAD2 также экпрессирован в поджелудочной железе. GAD65 обнаруживается в основном в синаптических терминалях, а GAD67 также и в теле нейрона и в аксонах.[3]

Известны как минимум два дополнительных транскрипта GAD1, I-80 и I-86, они обнаружены в мозге на стадии эмбрионального развития (англ. EGAD; embryonic GAD). Оба транскрипта кодируют ферментативно неактивную разновидность белка массой 25 kDa (GAD25), а I-80 - также ферментативно активный белок GAD44.[4] По данным одного исследования на крысах, эмбриональные формы GAD67 и после рождения обнаруживаются в областях активного нейрогенеза, нейромиграции и интеграции новых нейронов: субвентрикулярной зоне, ростральном миграционном тракте и обонятельной луковице.[1]





Исследования на животных

У мышей, нокаутных по GAD65, не отмечено изменения концентрации ГАМК в мозге и отклонений в поведении, за исключением несколько повышенной склонности к судорогам. Напротив, GAD-67 нокаут вызывает нарушение развития и гибель грызунов вскоре после рождения. У GAD67-нокаутных мышей отмечается расщепление нёба, но в структуре мозга не заметно явных дефектов.[5][6]

При индукции судорог у грызунов наблюдается всплеск экспрессии GAD67 в зубчатой извилине гиппокампа.[7]

Роль в патологии

Появление аутоантител к GAD65 и GAD67 иногда предшествует развитию инсулинзависимого сахарного диабета.[8] [www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=1370298 FT], [www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=1382289 FT]. Отмечается схожесть GAD65 с аминокислотными последовательностями некоторых вирусов (например, P2-C белком coxsackievirus), и это гипотетически может играть роль в развитии аутоиммунной реакции, однако твёрдых подтверждений существования такого механизма развития диабета у человека пока не получено.[9] Проводятся исследования рекомбинантного GAD65 (Diamyd) для замедления либо предотвращения развития аутоимунного диабета.

Значительное снижение экспрессии GAD67 отмечается в ГАМК-эргических интернейронах мозга при шизофрении и психотической форме биполярного расстройства.[10][11] Одна из рабочих гипотез ("эпигенетическая") связывает это с повышенным уровнем ДНК метилтрансферазы-1. [12] Уровень DMNT1 варьирует в разных слоях ГАМК-эргических нейронов и наряду с GAD67 предположительно может снижать экспрессию белка рилин.[13] При этом стоит отметить, что данные результаты получены при анализе образцов мозга пациентов, длительное время получавших антипсихотическую терапию, способную вносить изменения в работу мозга и экспрессию GAD,[14] а также на животных моделях.

Также антитела к GAD часто обнаруживаются у пациентов с редким синдромом мышечной скованности.[15]

В одной семье, члены которой страдают редкой спастической квадриплегией (OMIM 603513), отмечена миссенсная мутация гена GAD1.[16]

На основании данных о вызванном GAD67-нокаутом расщеплении нёба у мышей,[5][6] Kanno et al. провели генетический анализ вариаций гена GAD1 в японской популяции, и результаты показали, что гаплотипы гена могут играть роль в расщеплении губы и нёба у людей.[17]

Напишите отзыв о статье "Глутаматдекарбоксилаза"

Литература

  • Б.С.Сухарева, Е.Л.Дарий, Р.Р.Христофоров [www.inbi.ras.ru/ubkh/41/sukhareva.pdf Глутаматдекарбоксилаза: структура и каталитические свойства] - "Успехи биологической химии", 2001

Ссылки

  • Глутаматдекарбоксилаза: тематические медиафайлы на Викискладе
  • [www.schizophreniaforum.org/new/detail.asp?id=1358 Genetics, Expression Profiling Support GABA Deficits in Schizophrenia] - Форум исследования шизофрении. Обзор трех публикаций, связанных с GAD. Перевод: [forum.neuroscience.ru/blog.php?b=40 Свидетельства ГАМК-дефицита при шизофрении]
  • [www.schizophreniaforum.org/new/detail.asp?id=1406 Epigenetic Jamming of GAD1 Promoter May Contribute to Schizophrenia] - Schizophrenia Research Forum, обзор публикации. Перевод: [forum.neuroscience.ru/blog.php?b=41 Эпигенетическое подавление экспрессии GAD1 при шизофрении]

Примечания

  1. 1 2 3 Popp A, Urbach A, Witte OW, Frahm C (2009). «[dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0004371 Adult and embryonic GAD transcripts are spatiotemporally regulated during postnatal development in the rat brain]». PLoS ONE 4 (2): e4371. DOI:10.1371/journal.pone.0004371. PMID 19190758.
  2. Dynamic expression of a glutamate decarboxylase gene in multiple non-neural tissues during mouse development. Maddox DM, Condie BG. BMC Dev Biol. 2001;1:1. Epub 2001 Jan 8. PMID 11178105
  3. Kaufman DL, Houser CR, Tobin AJ. Two forms of the gamma-aminobutyric acid synthetic enzyme glutamate decarboxylase have distinct intraneuronal distributions and cofactor interactions. J Neurochem. 1991;56:720–723. PMID 1988566
  4. Szabo G, Katarova Z, Greenspan R. [www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=7935469 Distinct protein forms are produced from alternatively spliced bicistronic glutamic acid decarboxylase mRNAs during development]. Mol Cell Biol. 1994;14:7535–7545. PMID 7935469
  5. 1 2 Asada, H.; Kawamura, Y.; Maruyama, K.; Kume, H.; Ding, R.-G.; Kanbara, N.; Kuzume, H.; Sanbo, M.; Yagi, T.; Obata, K. : Cleft palate and decreased brain gamma-aminobutyric acid in mice lacking the 67-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase. Proc. Nat. Acad. Sci. 94: 6496-6499, 1997. PMID 9177246
  6. 1 2 Condie, B. G.; Bain, G.; Gottlieb, D. I.; Capecchi, M. R. : Cleft palate in mice with a targeted mutation in the gamma-aminobutyric acid-producing enzyme glutamic acid decarboxylase 67. Proc. Nat. Acad. Sci. 94: 11451-11455, 1997. PMID 9326630
  7. Szabo G, Kartarova Z, Hoertnagl B, Somogyi R, Sperk G. Differential regulation of adult and embryonic glutamate decarboxylases in rat dentate granule cells after kainate-induced limbic seizures. Neuroscience. 2000;100:287–295. PMID 11008167
  8. Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P. (1990) Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature. 347(6289):151-6. PMID 1697648
  9. Albert LJ, Inman RD (December 1999). «[content.nejm.org/cgi/pmidlookup?view=short&pmid=10615080&promo=ONFLNS19 Molecular mimicry and autoimmunity]». N. Engl. J. Med. 341 (27): 2068–74. PMID 10615080.
  10. Woo TU, Walsh JP, Benes FM. (2004) Arch Gen Psychiatry. 61(7):649-57. Density of glutamic acid decarboxylase 67 messenger RNA-containing neurons that express the N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2A in the anterior cingulate cortex in schizophrenia and.PMID 15237077
  11. Guidotti, A., Auta, J., Davis, J. M., DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, D. R., Impagnatiello, F., Pandey, G. N., Pesold, C., Sharma, R. F., et al. (2000) Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study.Arch. Gen. Psychiatry 57, 1061—1069. PMID 11074872
  12. Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Selective epigenetic alteration of layer I GABAergic neurons isolated from prefrontal cortex of schizophrenia patients using laser-assisted microdissection. Mol Psychiatry. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954.
  13. Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) DNA Methyltransferase Inhibitors Coordinately Induce expression of the Human Reelin and GAD67 Genes. Mol Pharmacol. PMID 17065238 [molpharm.aspetjournals.org/cgi/reprint/mol.106.030635v1 полный текст в свободном доступе (формат PDF) (англ.)]
  14. Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD (April 2009). «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0920-9964(09)00086-3 Chronic psychotropic drug treatment causes differential expression of Reelin signaling system in frontal cortex of rats]». Schizophr. Res.. DOI:10.1016/j.schres.2009.03.002. PMID 19359144.
  15. Lohmann T, Hawa M, Leslie RD, Lane R, Picard J, Londei M (July 2000). «[linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(00)02431-4 Immune reactivity to glutamic acid decarboxylase 65 in stiffman syndrome and type 1 diabetes mellitus]». Lancet 356 (9223): 31–5. DOI:10.1016/S0140-6736(00)02431-4. PMID 10892762.
  16. Lynex CN, Carr IM, Leek JP, Achuthan R, Mitchell S, Maher ER, Woods CG, Bonthon DT, Markham AF (November 2004). «[www.biomedcentral.com/1471-2377/4/20 Homozygosity for a missense mutation in the 67 kDa isoform of glutamate decarboxylase in a family with autosomal recessive spastic cerebral palsy: parallels with Stiff-Person Syndrome and other movement disorders]». BMC Neurol 4 (1): 20. DOI:10.1186/1471-2377-4-20. PMID 15571623.
  17. Kanno, K.; Suzuki, Y.; Yamada, A.; Aoki, Y.; Kure, S.; Matsubara, Y. : Association between nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate and the glutamic acid decarboxylase 67 gene in the Japanese population. Am. J. Med. Genet. 127A: 11-16, 2004. PMID 15103710

Отрывок, характеризующий Глутаматдекарбоксилаза

– Что, мой друг?
– Нет, обещай мне, что ты не откажешь. Это тебе не будет стоить никакого труда, и ничего недостойного тебя в этом не будет. Только ты меня утешишь. Обещай, Андрюша, – сказала она, сунув руку в ридикюль и в нем держа что то, но еще не показывая, как будто то, что она держала, и составляло предмет просьбы и будто прежде получения обещания в исполнении просьбы она не могла вынуть из ридикюля это что то.
Она робко, умоляющим взглядом смотрела на брата.
– Ежели бы это и стоило мне большого труда… – как будто догадываясь, в чем было дело, отвечал князь Андрей.
– Ты, что хочешь, думай! Я знаю, ты такой же, как и mon pere. Что хочешь думай, но для меня это сделай. Сделай, пожалуйста! Его еще отец моего отца, наш дедушка, носил во всех войнах… – Она всё еще не доставала того, что держала, из ридикюля. – Так ты обещаешь мне?
– Конечно, в чем дело?
– Andre, я тебя благословлю образом, и ты обещай мне, что никогда его не будешь снимать. Обещаешь?
– Ежели он не в два пуда и шеи не оттянет… Чтобы тебе сделать удовольствие… – сказал князь Андрей, но в ту же секунду, заметив огорченное выражение, которое приняло лицо сестры при этой шутке, он раскаялся. – Очень рад, право очень рад, мой друг, – прибавил он.
– Против твоей воли Он спасет и помилует тебя и обратит тебя к Себе, потому что в Нем одном и истина и успокоение, – сказала она дрожащим от волнения голосом, с торжественным жестом держа в обеих руках перед братом овальный старинный образок Спасителя с черным ликом в серебряной ризе на серебряной цепочке мелкой работы.
Она перекрестилась, поцеловала образок и подала его Андрею.
– Пожалуйста, Andre, для меня…
Из больших глаз ее светились лучи доброго и робкого света. Глаза эти освещали всё болезненное, худое лицо и делали его прекрасным. Брат хотел взять образок, но она остановила его. Андрей понял, перекрестился и поцеловал образок. Лицо его в одно и то же время было нежно (он был тронут) и насмешливо.
– Merci, mon ami. [Благодарю, мой друг.]
Она поцеловала его в лоб и опять села на диван. Они молчали.
– Так я тебе говорила, Andre, будь добр и великодушен, каким ты всегда был. Не суди строго Lise, – начала она. – Она так мила, так добра, и положение ее очень тяжело теперь.
– Кажется, я ничего не говорил тебе, Маша, чтоб я упрекал в чем нибудь свою жену или был недоволен ею. К чему ты всё это говоришь мне?
Княжна Марья покраснела пятнами и замолчала, как будто она чувствовала себя виноватою.
– Я ничего не говорил тебе, а тебе уж говорили . И мне это грустно.
Красные пятна еще сильнее выступили на лбу, шее и щеках княжны Марьи. Она хотела сказать что то и не могла выговорить. Брат угадал: маленькая княгиня после обеда плакала, говорила, что предчувствует несчастные роды, боится их, и жаловалась на свою судьбу, на свекра и на мужа. После слёз она заснула. Князю Андрею жалко стало сестру.
– Знай одно, Маша, я ни в чем не могу упрекнуть, не упрекал и никогда не упрекну мою жену , и сам ни в чем себя не могу упрекнуть в отношении к ней; и это всегда так будет, в каких бы я ни был обстоятельствах. Но ежели ты хочешь знать правду… хочешь знать, счастлив ли я? Нет. Счастлива ли она? Нет. Отчего это? Не знаю…
Говоря это, он встал, подошел к сестре и, нагнувшись, поцеловал ее в лоб. Прекрасные глаза его светились умным и добрым, непривычным блеском, но он смотрел не на сестру, а в темноту отворенной двери, через ее голову.
– Пойдем к ней, надо проститься. Или иди одна, разбуди ее, а я сейчас приду. Петрушка! – крикнул он камердинеру, – поди сюда, убирай. Это в сиденье, это на правую сторону.
Княжна Марья встала и направилась к двери. Она остановилась.
– Andre, si vous avez. la foi, vous vous seriez adresse a Dieu, pour qu'il vous donne l'amour, que vous ne sentez pas et votre priere aurait ete exaucee. [Если бы ты имел веру, то обратился бы к Богу с молитвою, чтоб Он даровал тебе любовь, которую ты не чувствуешь, и молитва твоя была бы услышана.]
– Да, разве это! – сказал князь Андрей. – Иди, Маша, я сейчас приду.
По дороге к комнате сестры, в галлерее, соединявшей один дом с другим, князь Андрей встретил мило улыбавшуюся m lle Bourienne, уже в третий раз в этот день с восторженною и наивною улыбкой попадавшуюся ему в уединенных переходах.
– Ah! je vous croyais chez vous, [Ах, я думала, вы у себя,] – сказала она, почему то краснея и опуская глаза.
Князь Андрей строго посмотрел на нее. На лице князя Андрея вдруг выразилось озлобление. Он ничего не сказал ей, но посмотрел на ее лоб и волосы, не глядя в глаза, так презрительно, что француженка покраснела и ушла, ничего не сказав.
Когда он подошел к комнате сестры, княгиня уже проснулась, и ее веселый голосок, торопивший одно слово за другим, послышался из отворенной двери. Она говорила, как будто после долгого воздержания ей хотелось вознаградить потерянное время.
– Non, mais figurez vous, la vieille comtesse Zouboff avec de fausses boucles et la bouche pleine de fausses dents, comme si elle voulait defier les annees… [Нет, представьте себе, старая графиня Зубова, с фальшивыми локонами, с фальшивыми зубами, как будто издеваясь над годами…] Xa, xa, xa, Marieie!
Точно ту же фразу о графине Зубовой и тот же смех уже раз пять слышал при посторонних князь Андрей от своей жены.
Он тихо вошел в комнату. Княгиня, толстенькая, румяная, с работой в руках, сидела на кресле и без умолку говорила, перебирая петербургские воспоминания и даже фразы. Князь Андрей подошел, погладил ее по голове и спросил, отдохнула ли она от дороги. Она ответила и продолжала тот же разговор.
Коляска шестериком стояла у подъезда. На дворе была темная осенняя ночь. Кучер не видел дышла коляски. На крыльце суетились люди с фонарями. Огромный дом горел огнями сквозь свои большие окна. В передней толпились дворовые, желавшие проститься с молодым князем; в зале стояли все домашние: Михаил Иванович, m lle Bourienne, княжна Марья и княгиня.
Князь Андрей был позван в кабинет к отцу, который с глазу на глаз хотел проститься с ним. Все ждали их выхода.
Когда князь Андрей вошел в кабинет, старый князь в стариковских очках и в своем белом халате, в котором он никого не принимал, кроме сына, сидел за столом и писал. Он оглянулся.
– Едешь? – И он опять стал писать.
– Пришел проститься.
– Целуй сюда, – он показал щеку, – спасибо, спасибо!
– За что вы меня благодарите?
– За то, что не просрочиваешь, за бабью юбку не держишься. Служба прежде всего. Спасибо, спасибо! – И он продолжал писать, так что брызги летели с трещавшего пера. – Ежели нужно сказать что, говори. Эти два дела могу делать вместе, – прибавил он.
– О жене… Мне и так совестно, что я вам ее на руки оставляю…
– Что врешь? Говори, что нужно.
– Когда жене будет время родить, пошлите в Москву за акушером… Чтоб он тут был.
Старый князь остановился и, как бы не понимая, уставился строгими глазами на сына.
– Я знаю, что никто помочь не может, коли натура не поможет, – говорил князь Андрей, видимо смущенный. – Я согласен, что и из миллиона случаев один бывает несчастный, но это ее и моя фантазия. Ей наговорили, она во сне видела, и она боится.
– Гм… гм… – проговорил про себя старый князь, продолжая дописывать. – Сделаю.
Он расчеркнул подпись, вдруг быстро повернулся к сыну и засмеялся.
– Плохо дело, а?
– Что плохо, батюшка?
– Жена! – коротко и значительно сказал старый князь.
– Я не понимаю, – сказал князь Андрей.
– Да нечего делать, дружок, – сказал князь, – они все такие, не разженишься. Ты не бойся; никому не скажу; а ты сам знаешь.
Он схватил его за руку своею костлявою маленькою кистью, потряс ее, взглянул прямо в лицо сына своими быстрыми глазами, которые, как казалось, насквозь видели человека, и опять засмеялся своим холодным смехом.
Сын вздохнул, признаваясь этим вздохом в том, что отец понял его. Старик, продолжая складывать и печатать письма, с своею привычною быстротой, схватывал и бросал сургуч, печать и бумагу.
– Что делать? Красива! Я всё сделаю. Ты будь покоен, – говорил он отрывисто во время печатания.
Андрей молчал: ему и приятно и неприятно было, что отец понял его. Старик встал и подал письмо сыну.
– Слушай, – сказал он, – о жене не заботься: что возможно сделать, то будет сделано. Теперь слушай: письмо Михайлу Иларионовичу отдай. Я пишу, чтоб он тебя в хорошие места употреблял и долго адъютантом не держал: скверная должность! Скажи ты ему, что я его помню и люблю. Да напиши, как он тебя примет. Коли хорош будет, служи. Николая Андреича Болконского сын из милости служить ни у кого не будет. Ну, теперь поди сюда.
Он говорил такою скороговоркой, что не доканчивал половины слов, но сын привык понимать его. Он подвел сына к бюро, откинул крышку, выдвинул ящик и вынул исписанную его крупным, длинным и сжатым почерком тетрадь.
– Должно быть, мне прежде тебя умереть. Знай, тут мои записки, их государю передать после моей смерти. Теперь здесь – вот ломбардный билет и письмо: это премия тому, кто напишет историю суворовских войн. Переслать в академию. Здесь мои ремарки, после меня читай для себя, найдешь пользу.