Леводопа

Леводопа (Levodopa)
Химическое соединение
ИЮПАК	3-гидрокси-L-тирозин
Брутто- формула	C9H11NO4
Мол. масса	197.19 г/моль
CAS	[www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=59-92-7&rn=1 59-92-7]
PubChem	[pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=6047 6047]
DrugBank	[www.drugbank.ca/drugs/APRD00309 APRD00309]
Классификация
АТХ
Фармакокинетика
Биодоступность		30%
Метаболизм		ДОФА-декарбоксилаза
Период полувыведения		0.75-1.5 часа
Экскреция		Почки 70-80 %
Лекарственные формы
Капсулы и таблетки
Торговые названия
Леводопа

Леводопа — лекарственное, противопаркинсоническое средство.

Общая информация

Дигидроксифенилаланин (ДОФА, дофа, допа) — это биогенное вещество, образующееся в организме из тирозина и являющееся предшественником дофамина, который в свою очередь является предшественником норадреналина.

В связи с тем что при паркинсонизме понижено содержание дофамина в базальных ганглиях мозга, для лечения этого заболевания целесообразно применение веществ, повышающих содержание этого амина в ЦНС. Сам дофамин не может быть использован для этой цели, так как он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Оказалось, что вместо дофамина может быть применён его предшественник — диоксифенилаланин (дофа), который при пероральном введении всасывается, проникает в ЦНС, подвергается декарбоксилированию, превращается в дофамин и, пополняя его запасы в базальных ганглиях, стимулирует дофаминовые рецепторы и обеспечивает при паркинсонизме лечебный эффект.

В качестве лекарственного препарата применяется синтетический левовращающий изомер диоксифенилаланина — L-дофа, который значительно более активен, чем правовращающий изомер.

Фармакологическое действие

Устраняет гипокинезию, ригидность, тремор, дисфагию, слюнотечение. Большая часть превращается в дофамин в периферических тканях; образовавшийся здесь дофамин не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы (не проникает в ЦНС) и ответствен за большинство её побочных эффектов. В связи с этим леводопу целесообразно комбинировать с ингибиторами периферической дофа-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), что позволяет существенно снизить дозу леводопы и выраженность побочных эффектов. Для уменьшения декарбоксилирования леводопа применяется с ингибиторами дофа-декарбоксилазы (см. Наком, Мадопар). Терапевтический эффект отмечается через 6-8 дней, а максимальный — через 25-30 сут. Установлено, что лечебный эффект достигается у 50—60 % больных. У остальных эффект мало выражен, доза препарата не может быть увеличена из-за побочных явлений.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, абсорбция — 20-30 % дозы (зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от pH в нем). Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. Некоторые аминокислоты пищи могут конкурировать с леводопой за абсорбцию из кишечника и транспорт через ГЭБ. При пероральном приеме TCmax — 1-2 ч. В большом количестве определяется в тонкой кишке, печени и почках, только около 1-3 % проникает в головной мозг. Метаболизируется во всех тканях, в основном путём декарбоксилирования с образованием дофамина, который не проникает через ГЭБ. T1/2 — 3 ч. Выводится почками в виде метаболитов (дофамин, норэпинефрин, эпинефрин) — около 75 % в течение 8 ч, через кишечник — 35 % в течение 7 ч.

Показания

Болезнь Паркинсона, синдром паркинсонизма (за исключением вызванного антипсихотическими лекарственными средствами). Имеются указания на эффективность препарата при наследственных экстрапирамидных заболеваниях, характеризующихся акинеторигидным синдромом. Обнаружена также эффективность леводопы при лечении деформирующей мышечной дистонии. Имеются данные о лечении леводопой реактивных ступорозных состояний (особенно у больных с пониженной экскрецией дофамина).

Противопоказания

Противопоказан при выраженном атеросклерозе, гипертонической болезни со значительным повышением артериального давления, при некомпенсированных эндокринных, почечных, печёночных, сердечно-сосудистых, лёгочных заболеваниях, узкоугольной глаукоме (при широкоугольной глаукоме лечение проводится под тщательным контролем внутриглазного давления и при продолжающейся антиглаукоматозной терапии), при заболеваниях крови, меланоме, а также при индивидуально повышенной чувствительности к препарату. Леводопа и содержащие леводопу препараты не рекомендуется назначать беременным, кормящим матерям и детям в возрасте до 12 лет.

С осторожностью

Следует назначать леводопу больным с бронхиальной астмой, эмфиземой, больным с активной язвой желудка, при психозах и психоневрозах, больным, перенёсшим в прошлом инфаркт миокарда.

Режим дозирования

Внутрь. Лечение начинают с малых доз, постепенно повышая их до оптимальной для каждого больного. Начальная доза — 0.25-1 г в 2-3 приема. Дозу постепенно увеличивают на 0.125-0.75 г каждые 2-3 дня в зависимости от переносимости и до достижения оптимального терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза — 8 г. Отмену проводят постепенно. Препарат принимают во время еды или с небольшим количеством жидкости, капсулы проглатывают целиком. Для получения наилучшего терапевтического эффекта при наименьших побочных явлениях доза препарата должна подбираться индивидуально, начиная с относительно малой дозы с постепенным её увеличением. Необходимо тщательно следить за состоянием больного, особенно в начале лечения.
Леводопу можно назначать одновременно с холинолитическими препаратами. Комбинированное применение холинолитиков с леводопой эффективно при ригиднобрадикинетической и дрожательной формах сосудистого паркинсонизма. Можно также комбинировать применение леводопу и мидантана.

Особые указания

При прекращении приёма леводопы явления паркинсонизма обычно возобновляются, а при быстрой отмене препарата после длительной терапии могут резко усилиться симптомы заболевания.
Ранее указывалось, что применение леводопы противопоказано при одновременном назначении ингибиторов моно-аминоксидазы (МАО). В настоящее время это положение уточняется. Препарат не следует применять совместно с необратимыми ингибиторами МАО типа А (см. Ниаламид). В случае предшествовавшего назначения необратимых ингибиторов МАО их приём должен быть прекращен не менее чем за 14 дней до начала приёма леводопы. Вместе с тем в последнее время предложены для усиления действия леводопы ингибиторы МАО типа Б (см. Депренил).
В случае необходимости проведения общей анестезии следует за 24 часа прекратить приём леводопы.
В процессе лечения необходимо периодически проводить анализы крови, проверять функцию печени и почек.
При сильно выраженных побочных явлениях необходимо прекратить приём препарата.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы

Снижение аппетита, тошнота, рвота, запоры, дисфагия, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, гастралгия, желудочно-кишечное кровотечение (у больных язвенной болезнью в анамнезе).

Со стороны нервной системы

Сонливость или бессонница, тревожность, головокружение, параноидальные состояния, гипомания (при повышенном сексуальном влечении и антисоциальном поведении), эйфория, депрессия, деменция, атаксия, судороги, спастическая кривошея, дискинезия, хореиформные, дистонические и др. неконтролируемые движения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления, ортостатический коллапс, аритмии, тахикардия.

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие

Полиурия; редко — диплопия.

Взаимодействие

При одновременном применении леводопы с бета-адреностимуляторами, дитилином и лекарственными средствами для ингаляционной анестезии возможно увеличение риска развития нарушений сердечного ритма; с трициклическими антидепрессантами — уменьшение биодоступности леводопы. С диазепамом, клозепином, фенитоином, клофелином, м-холиноблокаторами, антипсихотическими лекарственными средствами (нейролептиками) — производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена, фенотиазина; пиридоксином, папаверином и резерпином возможно уменьшение противопаркинсонического действия. С препаратами Li⁺ повышается риск развития дискинезий и галлюцинаций; с метилдопой — усугубление побочного действия. При одновременном применении леводопы с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО-В) возможны нарушения кровообращения (прием ингибиторов МАО должен быть прекращен за 2 нед). Это связано с накоплением под влиянием леводопы допамина и норэпинефрина, инактивация которых тормозится ингибиторами МАО, и высокой вероятностью развития возбуждения, повышения артериального давления, тахикардии, покраснения лица и головокружения. У пациентов, получающих леводопу, при применении тубокурарина повышается риск выраженного снижения артериального давления.

Физические свойства

Белый кристаллический порошок, мало растворим в воде, нерастворим в спирте.

Форма выпуска

Капсулы и таблетки по 0,25 и 0,5 г в упаковках по 100 и 1000 штук.

Хранение

Хранение: список Б.

Литература

• В. Н. Васильев. Диагностика и терапия инкурабельных нервных и психических заболеваний допаминовой этиологии. Биокоррекция Васильева. — М.: Медиакит, 2009. — 247 с. — ISBN 978-5-9901746-1-0.

Ссылки

• [shorterlink.co.uk/12505 Biochemistry of Parkinson’s Disease]

Отрывок, характеризующий Леводопа

Дрон отвечал, что лошади у этих мужиков в извозе. Алпатыч назвал других мужиков, и у тех лошадей не было, по словам Дрона, одни были под казенными подводами, другие бессильны, у третьих подохли лошади от бескормицы. Лошадей, по мнению Дрона, нельзя было собрать не только под обоз, но и под экипажи.
Алпатыч внимательно посмотрел на Дрона и нахмурился. Как Дрон был образцовым старостой мужиком, так и Алпатыч недаром управлял двадцать лет имениями князя и был образцовым управляющим. Он в высшей степени способен был понимать чутьем потребности и инстинкты народа, с которым имел дело, и потому он был превосходным управляющим. Взглянув на Дрона, он тотчас понял, что ответы Дрона не были выражением мысли Дрона, но выражением того общего настроения богучаровского мира, которым староста уже был захвачен. Но вместе с тем он знал, что нажившийся и ненавидимый миром Дрон должен был колебаться между двумя лагерями – господским и крестьянским. Это колебание он заметил в его взгляде, и потому Алпатыч, нахмурившись, придвинулся к Дрону.
– Ты, Дронушка, слушай! – сказал он. – Ты мне пустого не говори. Его сиятельство князь Андрей Николаич сами мне приказали, чтобы весь народ отправить и с неприятелем не оставаться, и царский на то приказ есть. А кто останется, тот царю изменник. Слышишь?
– Слушаю, – отвечал Дрон, не поднимая глаз.
Алпатыч не удовлетворился этим ответом.
– Эй, Дрон, худо будет! – сказал Алпатыч, покачав головой.
– Власть ваша! – сказал Дрон печально.
– Эй, Дрон, оставь! – повторил Алпатыч, вынимая руку из за пазухи и торжественным жестом указывая ею на пол под ноги Дрона. – Я не то, что тебя насквозь, я под тобой на три аршина все насквозь вижу, – сказал он, вглядываясь в пол под ноги Дрона.
Дрон смутился, бегло взглянул на Алпатыча и опять опустил глаза.
– Ты вздор то оставь и народу скажи, чтобы собирались из домов идти в Москву и готовили подводы завтра к утру под княжнин обоз, да сам на сходку не ходи. Слышишь?
Дрон вдруг упал в ноги.
– Яков Алпатыч, уволь! Возьми от меня ключи, уволь ради Христа.
– Оставь! – сказал Алпатыч строго. – Под тобой насквозь на три аршина вижу, – повторил он, зная, что его мастерство ходить за пчелами, знание того, когда сеять овес, и то, что он двадцать лет умел угодить старому князю, давно приобрели ему славу колдуна и что способность видеть на три аршина под человеком приписывается колдунам.
Дрон встал и хотел что то сказать, но Алпатыч перебил его:
– Что вы это вздумали? А?.. Что ж вы думаете? А?
– Что мне с народом делать? – сказал Дрон. – Взбуровило совсем. Я и то им говорю…
– То то говорю, – сказал Алпатыч. – Пьют? – коротко спросил он.
– Весь взбуровился, Яков Алпатыч: другую бочку привезли.
– Так ты слушай. Я к исправнику поеду, а ты народу повести, и чтоб они это бросили, и чтоб подводы были.
– Слушаю, – отвечал Дрон.
Больше Яков Алпатыч не настаивал. Он долго управлял народом и знал, что главное средство для того, чтобы люди повиновались, состоит в том, чтобы не показывать им сомнения в том, что они могут не повиноваться. Добившись от Дрона покорного «слушаю с», Яков Алпатыч удовлетворился этим, хотя он не только сомневался, но почти был уверен в том, что подводы без помощи воинской команды не будут доставлены.
И действительно, к вечеру подводы не были собраны. На деревне у кабака была опять сходка, и на сходке положено было угнать лошадей в лес и не выдавать подвод. Ничего не говоря об этом княжне, Алпатыч велел сложить с пришедших из Лысых Гор свою собственную кладь и приготовить этих лошадей под кареты княжны, а сам поехал к начальству.

Х
После похорон отца княжна Марья заперлась в своей комнате и никого не впускала к себе. К двери подошла девушка сказать, что Алпатыч пришел спросить приказания об отъезде. (Это было еще до разговора Алпатыча с Дроном.) Княжна Марья приподнялась с дивана, на котором она лежала, и сквозь затворенную дверь проговорила, что она никуда и никогда не поедет и просит, чтобы ее оставили в покое.
Окна комнаты, в которой лежала княжна Марья, были на запад. Она лежала на диване лицом к стене и, перебирая пальцами пуговицы на кожаной подушке, видела только эту подушку, и неясные мысли ее были сосредоточены на одном: она думала о невозвратимости смерти и о той своей душевной мерзости, которой она не знала до сих пор и которая выказалась во время болезни ее отца. Она хотела, но не смела молиться, не смела в том душевном состоянии, в котором она находилась, обращаться к богу. Она долго лежала в этом положении.
Солнце зашло на другую сторону дома и косыми вечерними лучами в открытые окна осветило комнату и часть сафьянной подушки, на которую смотрела княжна Марья. Ход мыслей ее вдруг приостановился. Она бессознательно приподнялась, оправила волоса, встала и подошла к окну, невольно вдыхая в себя прохладу ясного, но ветреного вечера.
«Да, теперь тебе удобно любоваться вечером! Его уж нет, и никто тебе не помешает», – сказала она себе, и, опустившись на стул, она упала головой на подоконник.
Кто то нежным и тихим голосом назвал ее со стороны сада и поцеловал в голову. Она оглянулась. Это была m lle Bourienne, в черном платье и плерезах. Она тихо подошла к княжне Марье, со вздохом поцеловала ее и тотчас же заплакала. Княжна Марья оглянулась на нее. Все прежние столкновения с нею, ревность к ней, вспомнились княжне Марье; вспомнилось и то, как он последнее время изменился к m lle Bourienne, не мог ее видеть, и, стало быть, как несправедливы были те упреки, которые княжна Марья в душе своей делала ей. «Да и мне ли, мне ли, желавшей его смерти, осуждать кого нибудь! – подумала она.
Княжне Марье живо представилось положение m lle Bourienne, в последнее время отдаленной от ее общества, но вместе с тем зависящей от нее и живущей в чужом доме. И ей стало жалко ее. Она кротко вопросительно посмотрела на нее и протянула ей руку. M lle Bourienne тотчас заплакала, стала целовать ее руку и говорить о горе, постигшем княжну, делая себя участницей этого горя. Она говорила о том, что единственное утешение в ее горе есть то, что княжна позволила ей разделить его с нею. Она говорила, что все бывшие недоразумения должны уничтожиться перед великим горем, что она чувствует себя чистой перед всеми и что он оттуда видит ее любовь и благодарность. Княжна слушала ее, не понимая ее слов, но изредка взглядывая на нее и вслушиваясь в звуки ее голоса.
– Ваше положение вдвойне ужасно, милая княжна, – помолчав немного, сказала m lle Bourienne. – Я понимаю, что вы не могли и не можете думать о себе; но я моей любовью к вам обязана это сделать… Алпатыч был у вас? Говорил он с вами об отъезде? – спросила она.
Княжна Марья не отвечала. Она не понимала, куда и кто должен был ехать. «Разве можно было что нибудь предпринимать теперь, думать о чем нибудь? Разве не все равно? Она не отвечала.
– Вы знаете ли, chere Marie, – сказала m lle Bourienne, – знаете ли, что мы в опасности, что мы окружены французами; ехать теперь опасно. Ежели мы поедем, мы почти наверное попадем в плен, и бог знает…
Княжна Марья смотрела на свою подругу, не понимая того, что она говорила.
– Ах, ежели бы кто нибудь знал, как мне все все равно теперь, – сказала она. – Разумеется, я ни за что не желала бы уехать от него… Алпатыч мне говорил что то об отъезде… Поговорите с ним, я ничего, ничего не могу и не хочу…
– Я говорила с ним. Он надеется, что мы успеем уехать завтра; но я думаю, что теперь лучше бы было остаться здесь, – сказала m lle Bourienne. – Потому что, согласитесь, chere Marie, попасть в руки солдат или бунтующих мужиков на дороге – было бы ужасно. – M lle Bourienne достала из ридикюля объявление на нерусской необыкновенной бумаге французского генерала Рамо о том, чтобы жители не покидали своих домов, что им оказано будет должное покровительство французскими властями, и подала ее княжне.
– Я думаю, что лучше обратиться к этому генералу, – сказала m lle Bourienne, – и я уверена, что вам будет оказано должное уважение.
Княжна Марья читала бумагу, и сухие рыдания задергали ее лицо.
– Через кого вы получили это? – сказала она.
– Вероятно, узнали, что я француженка по имени, – краснея, сказала m lle Bourienne.
Княжна Марья с бумагой в руке встала от окна и с бледным лицом вышла из комнаты и пошла в бывший кабинет князя Андрея.
– Дуняша, позовите ко мне Алпатыча, Дронушку, кого нибудь, – сказала княжна Марья, – и скажите Амалье Карловне, чтобы она не входила ко мне, – прибавила она, услыхав голос m lle Bourienne. – Поскорее ехать! Ехать скорее! – говорила княжна Марья, ужасаясь мысли о том, что она могла остаться во власти французов.
«Чтобы князь Андрей знал, что она во власти французов! Чтоб она, дочь князя Николая Андреича Болконского, просила господина генерала Рамо оказать ей покровительство и пользовалась его благодеяниями! – Эта мысль приводила ее в ужас, заставляла ее содрогаться, краснеть и чувствовать еще не испытанные ею припадки злобы и гордости. Все, что только было тяжелого и, главное, оскорбительного в ее положении, живо представлялось ей. «Они, французы, поселятся в этом доме; господин генерал Рамо займет кабинет князя Андрея; будет для забавы перебирать и читать его письма и бумаги. M lle Bourienne lui fera les honneurs de Богучарово. [Мадемуазель Бурьен будет принимать его с почестями в Богучарове.] Мне дадут комнатку из милости; солдаты разорят свежую могилу отца, чтобы снять с него кресты и звезды; они мне будут рассказывать о победах над русскими, будут притворно выражать сочувствие моему горю… – думала княжна Марья не своими мыслями, но чувствуя себя обязанной думать за себя мыслями своего отца и брата. Для нее лично было все равно, где бы ни оставаться и что бы с ней ни было; но она чувствовала себя вместе с тем представительницей своего покойного отца и князя Андрея. Она невольно думала их мыслями и чувствовала их чувствами. Что бы они сказали, что бы они сделали теперь, то самое она чувствовала необходимым сделать. Она пошла в кабинет князя Андрея и, стараясь проникнуться его мыслями, обдумывала свое положение.