N,N-Диметилдофамин
| N,N-диметилдофамин | |
| |
| Общие | |
|---|---|
| Систематическое наименование |
N,N-диметил-2-(3,4-дигидроксифенил)этиламин
|
| Сокращения | DMDA |
| Хим. формула | C10H15NO2 |
| Физические свойства | |
| Состояние | твёрдое |
| Молярная масса | 181,24 г/моль |
| Классификация | |
| Рег. номер CAS | 21581-37-3 |
| PubChem | |
| SMILES | |
| InChI | |
| ChemSpider | |
| Приводятся данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иного. | |
N,N-Диметилдофамин (DMDA) — органическое соединение, принадлежащее к классу фенилэтиламинов. Имеет структурное сходство с алкалоидом эпинином (N-метилдофамином) и нейромедиатором дофамином, диметилированным аналогом которого он является. Из-за своей структурной связи с дофамином, DMDA был предметом многочисленных фармакологических исследований. DMDA был обнаружен в Vachellia rigidula[en] (Acacia rigidula).
История
DMDA был выделен из растений Acacia rigidula Benth. (из семейства Бобовые), в котором он был обнаружен в количестве ~11,45 м. д.[1].
Реакционная способность
Так как N,N-диметилдофамин по химической структуре принадлежит к классу аминов, он является слабым основанием, но это также пирокатехин (1,2-дигидроксибензол), что придает ему слабые кислотные свойства, следовательно, соединение является амфотерным.
Синтез
Существует несколько описанных методов синтеза DMDA. Первый синтез был осуществлен Баком и сотрудниками. Исходным веществом был 3,4-диметоксибензальдегид (ветральдегид), который конденсировали с гиппуровой кислотой, что приводило к азалактону; полученное соединение было гидролизовано с помощью NaOH до соответствующей соли пировиноградной кислоты, которую затем превращали в оксим; обработка оксима уксусным ангидридом дает 3,4-диметоксифенилацетонитрил, который каталитически восстанавливали (H2/Pd) в присутствии избытка диметиламина в N,N-диметил-3,4-диметоксифенилэтиламин. Наконец, метоксигруппы расщепили HCl и получили DMDA в виде гидрохлорида[2].
Более поздний метод начинается с 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, которую превращают в соответствующий хлорангидрид с помощью тионилхлорида, далее подвергают взаимодействию с диметиламином, получая диметиламид, который затем восстанавливают с помощью диборана в N,N-диметил-3,4-диметоксифенилэтиламин. Затем метоксигруппы расщепляют иодистоводородной кислотой с получением DMDA[3].
Кратчайшим является метод Боргмана, который преобразовал 3,4-диметоксифенэтиламин в N,N-диметил-3,4-диметоксифенилэтиламин путём каталитического восстановления (H2/Pd) в присутствии формальдегида; метоксигруппы были затем расщеплены бромистоводородной кислотой[4].
Фармакология
Одним из самых ранних фармакологических исследований DMDA было исследование Дели и его коллег, которые изучали способность большого числа замещенных фенэтиламинов высвобождать норадреналин (NE) из сердца мыши. В этом эксперименте при подкожной дозе 10 мг/кг гидрохлорида DMDA не было обнаружено значительных изменений в содержании NE в сердце. Для сравнения, при дозе 5 мг/кг гидрохлорида N-метилдофамина подкожно содержание NE уменьшалось на 45 %, в то время как сам гидрохлорид дофамина вызывал 50%-ное уменьшение концентрации NE при дозе 5 мг/кг[5].
Другое раннее фармакологическое исследование DMDA проводили Голдберг и его сотрудники, которые изучали диапазон воздействия фенэтиламиновых аналогов на основе вазодилатации, достигаемой путём инъекции тестируемого лекарства в почечную артерии собаки. В этом анализе препарат был классифицирован как «дофаминоподобный», если вызываемая им вазодилатация не предотвращалась β-блокирующими препаратами, и если эффекта не наблюдалось, когда препарат вводили в бедренную артерию. Хотя DMDA при дозе 0,5 мг вызвал заметную брадикардию, доза ~0,75 мг не увеличивала почечный кровоток — причину вазодилатации — после введения атропина для нормализации сердечного ритма[6].
На кошек, предварительно претерпевших инъекции атропина и гексаметония, DMDA действовал как сильный вазопрессор: при парентеральной дозе 10 мкг/кг было замечено повышение кровяного давления более чем в два раза, по сравнению с той же дозой дофамина. В результате анализа, основанного на увеличении частоты сердечных сокращений (положительный хронотропный ответ), вызванной электрической стимуляцией пост-ганглиозных волокон кардиоускоряющего нерва кошки, внутривенная доза в ~15 мкг/кг DMDA вызвала 50%-ное снижение ответа, по сравнению с приблизительно 10%-ным снижением эффекта при той же дозе допамина. На основании этих и других наблюдений исследователи пришли к выводу, что DMDA является сильным ингибитором адренергической системы посредством, стимулирующим ингибиторные дофаминовые рецепторы на адренергических нервных окончаниях[7].
У собаки внутривенная доза 16 мкг/кг вызвала ~80%-ное снижение частоты сердечных сокращений в том же эксперименте с участие кардиоускоряющего нерва, по сравнению с ~8%-ным снижением, которое производилось дофамином. DMDA вызвал сужение сосудов в нескольких изолированных сосудистых препаратах из кролика. Прессорная деятельность DMDA частично подавлялась α-антагонистом фентоламином. Из этих и других наблюдений исследователи пришли к выводу, что существуют значительные различия ответов на DMDA у собак и кошек, причём адренергические эффекты преобладают у собак[8].
См. также
Источники
- ↑ B. A. Clement, C. M. Goff, and T.D. A. Forbes (1998). «Toxic amines and alkaloids from Acacia rigidula.» Phytochem. 49 1377—1380.
- ↑ J. S. Buck, R. Baltzly and W. Ide (1938). «β-Phenethylamine derivatives. Tertiary and quaternary salts.» J. Am. Chem. Soc. 60 1789—1796.
- ↑ J. Z. Ginos et al. (1975). «Cholinergic effects of molecular segments of apomorphine and dopaminergic effects of N,N-dialkylated dopamines.» J. Med. Chem. 18 1194—1200.
- ↑ R. J. Borgman, J. J. McPhillips, R. E. Stitzel, and I. J. Goodman (1973). «Synthesis and pharmacology of centrally acting dopamine derivatives and analogs in relation to Parkinson’s disease.» J. Med. Chem. 16 630—633.
- ↑ J. W. Daly, C. R. Creveling, and B. Witkop (1966). «The chemorelease of norepinephrine from mouse hearts. Structure-activity relationships. I. Sympathomimetic and related amines.» J. Med. Chem. 9 273—280.
- ↑ L. I. Goldberg, P. F. Sonneville, and J. L. McNay (1968). «An investigation of the structural requirements for dopamine-like renal vasodilation: phenethylamines and apomorphine.» J. Pharmacol. Exp. Ther. 163 188—197.
- ↑ M. Ilhan, J. P. Long and J. G. Cannon (1975). «Bulbocapnine’s ability to antagonize the adrenergic inhibitory action of dopamine and analogs.» Eur. J. Pharmacol. 33 13-18.
- ↑ J. M. Kitzen, M. Ilhan, J. G. Cannon and J. P. Long (1976). «α-Adrenergic activity of N,N-dimethyldopamine (DMDA).» Eur. J. Pharmacol. 38 365—372.
Напишите отзыв о статье "N,N-Диметилдофамин"
Отрывок, характеризующий N,N-Диметилдофамин
Денисов говорил пренебрежительно о всем этом деле; но Ростов знал его слишком хорошо, чтобы не заметить, что он в душе (скрывая это от других) боялся суда и мучился этим делом, которое, очевидно, должно было иметь дурные последствия. Каждый день стали приходить бумаги запросы, требования к суду, и первого мая предписано было Денисову сдать старшему по себе эскадрон и явиться в штаб девизии для объяснений по делу о буйстве в провиантской комиссии. Накануне этого дня Платов делал рекогносцировку неприятеля с двумя казачьими полками и двумя эскадронами гусар. Денисов, как всегда, выехал вперед цепи, щеголяя своей храбростью. Одна из пуль, пущенных французскими стрелками, попала ему в мякоть верхней части ноги. Может быть, в другое время Денисов с такой легкой раной не уехал бы от полка, но теперь он воспользовался этим случаем, отказался от явки в дивизию и уехал в госпиталь.В июне месяце произошло Фридландское сражение, в котором не участвовали павлоградцы, и вслед за ним объявлено было перемирие. Ростов, тяжело чувствовавший отсутствие своего друга, не имея со времени его отъезда никаких известий о нем и беспокоясь о ходе его дела и раны, воспользовался перемирием и отпросился в госпиталь проведать Денисова.
Госпиталь находился в маленьком прусском местечке, два раза разоренном русскими и французскими войсками. Именно потому, что это было летом, когда в поле было так хорошо, местечко это с своими разломанными крышами и заборами и своими загаженными улицами, оборванными жителями и пьяными и больными солдатами, бродившими по нем, представляло особенно мрачное зрелище.
В каменном доме, на дворе с остатками разобранного забора, выбитыми частью рамами и стеклами, помещался госпиталь. Несколько перевязанных, бледных и опухших солдат ходили и сидели на дворе на солнушке.
Как только Ростов вошел в двери дома, его обхватил запах гниющего тела и больницы. На лестнице он встретил военного русского доктора с сигарою во рту. За доктором шел русский фельдшер.
– Не могу же я разорваться, – говорил доктор; – приходи вечерком к Макару Алексеевичу, я там буду. – Фельдшер что то еще спросил у него.
– Э! делай как знаешь! Разве не всё равно? – Доктор увидал подымающегося на лестницу Ростова.
– Вы зачем, ваше благородие? – сказал доктор. – Вы зачем? Или пуля вас не брала, так вы тифу набраться хотите? Тут, батюшка, дом прокаженных.
– Отчего? – спросил Ростов.
– Тиф, батюшка. Кто ни взойдет – смерть. Только мы двое с Макеевым (он указал на фельдшера) тут трепемся. Тут уж нашего брата докторов человек пять перемерло. Как поступит новенький, через недельку готов, – с видимым удовольствием сказал доктор. – Прусских докторов вызывали, так не любят союзники то наши.
Ростов объяснил ему, что он желал видеть здесь лежащего гусарского майора Денисова.
– Не знаю, не ведаю, батюшка. Ведь вы подумайте, у меня на одного три госпиталя, 400 больных слишком! Еще хорошо, прусские дамы благодетельницы нам кофе и корпию присылают по два фунта в месяц, а то бы пропали. – Он засмеялся. – 400, батюшка; а мне всё новеньких присылают. Ведь 400 есть? А? – обратился он к фельдшеру.
Фельдшер имел измученный вид. Он, видимо, с досадой дожидался, скоро ли уйдет заболтавшийся доктор.
– Майор Денисов, – повторил Ростов; – он под Молитеном ранен был.
– Кажется, умер. А, Макеев? – равнодушно спросил доктор у фельдшера.
Фельдшер однако не подтвердил слов доктора.
– Что он такой длинный, рыжеватый? – спросил доктор.
Ростов описал наружность Денисова.
– Был, был такой, – как бы радостно проговорил доктор, – этот должно быть умер, а впрочем я справлюсь, у меня списки были. Есть у тебя, Макеев?
– Списки у Макара Алексеича, – сказал фельдшер. – А пожалуйте в офицерские палаты, там сами увидите, – прибавил он, обращаясь к Ростову.
– Эх, лучше не ходить, батюшка, – сказал доктор: – а то как бы сами тут не остались. – Но Ростов откланялся доктору и попросил фельдшера проводить его.
– Не пенять же чур на меня, – прокричал доктор из под лестницы.
Ростов с фельдшером вошли в коридор. Больничный запах был так силен в этом темном коридоре, что Ростов схватился зa нос и должен был остановиться, чтобы собраться с силами и итти дальше. Направо отворилась дверь, и оттуда высунулся на костылях худой, желтый человек, босой и в одном белье.
Он, опершись о притолку, блестящими, завистливыми глазами поглядел на проходящих. Заглянув в дверь, Ростов увидал, что больные и раненые лежали там на полу, на соломе и шинелях.
– А можно войти посмотреть? – спросил Ростов.
– Что же смотреть? – сказал фельдшер. Но именно потому что фельдшер очевидно не желал впустить туда, Ростов вошел в солдатские палаты. Запах, к которому он уже успел придышаться в коридоре, здесь был еще сильнее. Запах этот здесь несколько изменился; он был резче, и чувствительно было, что отсюда то именно он и происходил.
В длинной комнате, ярко освещенной солнцем в большие окна, в два ряда, головами к стенам и оставляя проход по середине, лежали больные и раненые. Большая часть из них были в забытьи и не обратили вниманья на вошедших. Те, которые были в памяти, все приподнялись или подняли свои худые, желтые лица, и все с одним и тем же выражением надежды на помощь, упрека и зависти к чужому здоровью, не спуская глаз, смотрели на Ростова. Ростов вышел на середину комнаты, заглянул в соседние двери комнат с растворенными дверями, и с обеих сторон увидал то же самое. Он остановился, молча оглядываясь вокруг себя. Он никак не ожидал видеть это. Перед самым им лежал почти поперек середняго прохода, на голом полу, больной, вероятно казак, потому что волосы его были обстрижены в скобку. Казак этот лежал навзничь, раскинув огромные руки и ноги. Лицо его было багрово красно, глаза совершенно закачены, так что видны были одни белки, и на босых ногах его и на руках, еще красных, жилы напружились как веревки. Он стукнулся затылком о пол и что то хрипло проговорил и стал повторять это слово. Ростов прислушался к тому, что он говорил, и разобрал повторяемое им слово. Слово это было: испить – пить – испить! Ростов оглянулся, отыскивая того, кто бы мог уложить на место этого больного и дать ему воды.
