N-Ацетилглутаматсинтаза

Поделись знанием:
(перенаправлено с «N-ацетилглутаматсинтаза»)
Перейти к: навигация, поиск
N-Ацетилглутаматсинтаза

Обозначения
Символы [www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=HGNC:17996 NAGS]
Entrez Gene [www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=162417&rn=1 162417]
HGNC [www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=17996 17996]
OMIM [www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/608300 608300]
RefSeq [genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?Submit=Submit&position=NM_153006&rn=1 NM_153006]
UniProt [www.uniprot.org/uniprot/Q8N159 Q8N159]
Другие данные
Шифр КФ [www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?enzyme+2.3.1.1 2.3.1.1]
Локус 17-я хр., [www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/getmap.cgi?chromosome=17q21.31 17q21.31]

N-Ацетилглутаматсинтаза (N-Acetylglutamate synthase, сокр. NAGS, КФ [www.brenda-enzymes.org/enzyme.php?ecno=2.3.1.1 2.3.1.1]) — фермент из семейства ацилтрансфераз (тип трансфераз), катализирующий реакцию переноса ацетильной группы (CH3-CO) от молекулы ацетил-CoA на молекулу субстрата — глутамата, по уравнению:

ацетил-CoA + глутамат → CoA-SH + N-ацетилглутамат.

Продуктами реакции соответственно являются кофермент А и N-ацетилглутамат (NAG).

N-ацетилглутамат (NAG) может быть использован в синтезе двух важных аминокислот — орнитина и аргинина или выступать аллостерическим кофактором для карбамоил-фосфат синтазы (CPS1). У млекопитающих фермент локализован в митохондриальном матриксе, клетках печени (гепатоцитах) и кишечника (энтероцитах)[1].

Ген, кодирующий данный фермент локализован в 17-й хромосоме — [www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NAGS NAGS].





Биологические функции

Большинство прокариот (бактерий) и низшие эукариоты (грибы, зелёные водоросли, растения и т.д.) продуцируют N-ацетилглутамат (NAG), посредством орнитин-ацетилтрансферазы (ОАТ), которая является частью орнитинового цикла. В некоторых растениях и бактериях, однако, NAG катализирует первую ступень в „линейном“ пути синтеза аргинина[2].

Белковые последовательности NAGS между прокариотами, низших эукариот и высших эукариот показали замечательное отсутствие сходства. Идентичность последовательности между прокариотических и эукариотических NAGS в основном составляет <30%[3], в то время как идентичность последовательности между низшими и высшими эукариотами составляет ~20%[4].

Ферментативная активность NAGS модулируется L-аргинином, который действует как ингибитор в растительных и бактериальных формах фермента, но служит эффектором (активатором) у позвоночных[5][6]. Хотя роль аргинина в качестве ингибитора NAG в синтезе орнитина и аргинина хорошо известно, однако, есть некоторые противоречия относительно роли NAG в цикле мочевины. В настоящее время принята роль NAG у позвоночных, в котором он служит важным аллостерическим кофактором для CPS1 (действует в качестве основного контроллёра потока через цикл мочевины)[7][8]. В этой роли, регулирование обратной связи аргинином будет действовать на сигнал NAGS, сообщая об избытке аммиака в клетке, который должен быть удалён посредством ускорения ферментативной функции NAGS. Как можно заметить, эволюционный путь NAGS из незаменимого (эссенциального) синтетического фермента к контроллёру цикла первичной мочевины, ещё не полностью изучен[9].

Механизм катализа

Для катализа N-ацетилтрансферазы было предложено два механизма: двухступенчатый, так называемый пинг-понг механизм, связанный с передачей соответствующих ацетильных групп к активированному остатку цистеина[10], и одноступенчатый механизм, посредством прямой атаки атомом азота аминогруппы по карбонильной группе[11]. Исследования, проведённые с использованием NAGS, полученных из гонококков (Neisseria gonorrhoeae) предполагают, что ферментный катализ протекает через описанный ранее одностадийный механизм[12]. В данном предположении, карбонильная группа ацетил-CoA подвергается атаки непосредственно атомом α-аминного азота (аминогруппы) глутамата. Этот механизм поддерживается активацией карбонильной группы через поляризацию водородной связи, а также в отсутствие подходящего цистеина в активном центре, в качестве промежуточного акцептора ацетильной группы[13][14].

Медицинское значение

Инактивация NAGS приводит к дефициту N-ацетилглутаматсинтазы, одной из форм гипераммонемии[15]. В организмах многих позвоночных N-ацетилглутамат (NAG) является важным аллостерическим кофактором CPS1 — фермента, который катализирует первую ступень в цикле мочевины[16]. Без стимуляции NAG, CPS1 не может преобразовать аммиак в карбамоил фосфат, что приводит к накоплению токсичного аммиака для живых клеток[17]. Карбамоил глутамат показывает надежду на возможное лечение NAGS дефицита[15]. Вследствие структурного сходства между молекулами NAG и карбамоила глутамата, последний возможно использовать в качестве эффективного агониста карбамоил-фосфат синтазы I (CPS1)[14].

Напишите отзыв о статье "N-Ацетилглутаматсинтаза"

Примечания

  1. Meijer Alfred J., Lof Cor, Ramos Ines C., Verhoeven Arthur J. Control of ureogenesis // European Journal of Biochemistry. — 1985. — Vol. 148. — P. 189—196. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=0014-2956&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 0014-2956]. — DOI:10.1111/j.1432-1033.1985.tb08824.x. исправить
  2. Cunin R., Glansdorff N., Piérard A., Stalon V. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3534538 Biosynthesis and metabolism of arginine in bacteria.] (англ.) // Microbiological reviews. — 1986. — Vol. 50, no. 3. — P. 314—352. — PMID 3534538. исправить
  3. Yu Y. G., Turner G. E., Weiss R. L. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8939437 Acetylglutamate synthase from Neurospora crassa: structure and regulation of expression.] (англ.) // Molecular microbiology. — 1996. — Vol. 22, no. 3. — P. 545—554. — PMID 8939437. исправить
  4. Caldovic L., Ah Mew N., Shi D., Morizono H., Yudkoff M., Tuchman M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20303810 N-acetylglutamate synthase: structure, function and defects.] (англ.) // Molecular genetics and metabolism. — 2010. — Vol. 100 Suppl 1. — P. 13—19. — DOI:10.1016/j.ymgme.2010.02.018. — PMID 20303810. исправить
  5. Cybis J., Davis R. H. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/166979 Organization and control in the arginine biosynthetic pathway of Neurospora.] (англ.) // Journal of bacteriology. — 1975. — Vol. 123, no. 1. — P. 196—202. — PMID 166979. исправить
  6. Sonoda T., Tatibana M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6885773 Purification of N-acetyl-L-glutamate synthetase from rat liver mitochondria and substrate and activator specificity of the enzyme.] (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1983. — Vol. 258, no. 16. — P. 9839—9844. — PMID 6885773. исправить
  7. Meijer A. J., Verhoeven A. J. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6497864 N-acetylglutamate and urea synthesis.] (англ.) // The Biochemical journal. — 1984. — Vol. 223, no. 2. — P. 559—560. — PMID 6497864. исправить
  8. Lund P., Wiggins D. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6721845 Is N-acetylglutamate a short-term regulator of urea synthesis?] (англ.) // The Biochemical journal. — 1984. — Vol. 218, no. 3. — P. 991—994. — PMID 6721845. исправить
  9. Caldovic L., Tuchman M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12633501 N-acetylglutamate and its changing role through evolution.] (англ.) // The Biochemical journal. — 2003. — Vol. 372, no. Pt 2. — P. 279—290. — DOI:10.1042/BJ20030002. — PMID 12633501. исправить
  10. Wong L. J., Wong S. S. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6626521 Kinetic mechanism of the reaction catalyzed by nuclear histone acetyltransferase from calf thymus.] (англ.) // Biochemistry. — 1983. — Vol. 22, no. 20. — P. 4637—4641. — PMID 6626521. исправить
  11. Dyda F., Klein D. C., Hickman A. B. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10940244 GCN5-related N-acetyltransferases: a structural overview.] (англ.) // Annual review of biophysics and biomolecular structure. — 2000. — Vol. 29. — P. 81—103. — DOI:10.1146/annurev.biophys.29.1.81. — PMID 10940244. исправить
  12. Shi D., Sagar V., Jin Z., Yu X., Caldovic L., Morizono H., Allewell N. M., Tuchman M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18184660 The crystal structure of N-acetyl-L-glutamate synthase from Neisseria gonorrhoeae provides insights into mechanisms of catalysis and regulation.] (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2008. — Vol. 283, no. 11. — P. 7176—7184. — DOI:10.1074/jbc.M707678200. — PMID 18184660. исправить
  13. Min L., Jin Z., Caldovic L., Morizono H., Allewell N. M., Tuchman M., Shi D. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19095660 Mechanism of allosteric inhibition of N-acetyl-L-glutamate synthase by L-arginine.] (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2009. — Vol. 284, no. 8. — P. 4873—4880. — DOI:10.1074/jbc.M805348200. — PMID 19095660. исправить
  14. 1 2 Morizono H., Caldovic L., Shi D., Tuchman M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15050968 Mammalian N-acetylglutamate synthase.] (англ.) // Molecular genetics and metabolism. — 2004. — Vol. 81 Suppl 1. — P. 4—11. — DOI:10.1016/j.ymgme.2003.10.017. — PMID 15050968. исправить
  15. 1 2 Caldovic L., Morizono H., Panglao M. G., Cheng S. F., Packman S., Tuchman M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12594532 Null mutations in the N-acetylglutamate synthase gene associated with acute neonatal disease and hyperammonemia.] (англ.) // Human genetics. — 2003. — Vol. 112, no. 4. — P. 364—368. — DOI:10.1007/s00439-003-0909-5. — PMID 12594532. исправить
  16. McCudden C. R., Powers-Lee S. G. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8663466 Required allosteric effector site for N-acetylglutamate on carbamoyl-phosphate synthetase I.] (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1996. — Vol. 271, no. 30. — P. 18285—18294. — PMID 8663466. исправить
  17. Caldovic L., Morizono H., Daikhin Y., Nissim I., McCarter R. J., Yudkoff M., Tuchman M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15480384 Restoration of ureagenesis in N-acetylglutamate synthase deficiency by N-carbamylglutamate.] (англ.) // The Journal of pediatrics. — 2004. — Vol. 145, no. 4. — P. 552—554. — DOI:10.1016/j.jpeds.2004.06.047. — PMID 15480384. исправить

Отрывок, характеризующий N-Ацетилглутаматсинтаза

– Так я велю привести лошадь, – сказал Ростов, желая избавиться от Телянина, и вышел, чтобы велеть привести лошадь.
В сенях Денисов, с трубкой, скорчившись на пороге, сидел перед вахмистром, который что то докладывал. Увидав Ростова, Денисов сморщился и, указывая через плечо большим пальцем в комнату, в которой сидел Телянин, поморщился и с отвращением тряхнулся.
– Ох, не люблю молодца, – сказал он, не стесняясь присутствием вахмистра.
Ростов пожал плечами, как будто говоря: «И я тоже, да что же делать!» и, распорядившись, вернулся к Телянину.
Телянин сидел всё в той же ленивой позе, в которой его оставил Ростов, потирая маленькие белые руки.
«Бывают же такие противные лица», подумал Ростов, входя в комнату.
– Что же, велели привести лошадь? – сказал Телянин, вставая и небрежно оглядываясь.
– Велел.
– Да пойдемте сами. Я ведь зашел только спросить Денисова о вчерашнем приказе. Получили, Денисов?
– Нет еще. А вы куда?
– Вот хочу молодого человека научить, как ковать лошадь, – сказал Телянин.
Они вышли на крыльцо и в конюшню. Поручик показал, как делать заклепку, и ушел к себе.
Когда Ростов вернулся, на столе стояла бутылка с водкой и лежала колбаса. Денисов сидел перед столом и трещал пером по бумаге. Он мрачно посмотрел в лицо Ростову.
– Ей пишу, – сказал он.
Он облокотился на стол с пером в руке, и, очевидно обрадованный случаю быстрее сказать словом всё, что он хотел написать, высказывал свое письмо Ростову.
– Ты видишь ли, дг'уг, – сказал он. – Мы спим, пока не любим. Мы дети пг`axa… а полюбил – и ты Бог, ты чист, как в пег'вый день создания… Это еще кто? Гони его к чог'ту. Некогда! – крикнул он на Лаврушку, который, нисколько не робея, подошел к нему.
– Да кому ж быть? Сами велели. Вахмистр за деньгами пришел.
Денисов сморщился, хотел что то крикнуть и замолчал.
– Сквег'но дело, – проговорил он про себя. – Сколько там денег в кошельке осталось? – спросил он у Ростова.
– Семь новых и три старых.
– Ах,сквег'но! Ну, что стоишь, чучела, пошли вахмистг'а, – крикнул Денисов на Лаврушку.
– Пожалуйста, Денисов, возьми у меня денег, ведь у меня есть, – сказал Ростов краснея.
– Не люблю у своих занимать, не люблю, – проворчал Денисов.
– А ежели ты у меня не возьмешь деньги по товарищески, ты меня обидишь. Право, у меня есть, – повторял Ростов.
– Да нет же.
И Денисов подошел к кровати, чтобы достать из под подушки кошелек.
– Ты куда положил, Ростов?
– Под нижнюю подушку.
– Да нету.
Денисов скинул обе подушки на пол. Кошелька не было.
– Вот чудо то!
– Постой, ты не уронил ли? – сказал Ростов, по одной поднимая подушки и вытрясая их.
Он скинул и отряхнул одеяло. Кошелька не было.
– Уж не забыл ли я? Нет, я еще подумал, что ты точно клад под голову кладешь, – сказал Ростов. – Я тут положил кошелек. Где он? – обратился он к Лаврушке.
– Я не входил. Где положили, там и должен быть.
– Да нет…
– Вы всё так, бросите куда, да и забудете. В карманах то посмотрите.
– Нет, коли бы я не подумал про клад, – сказал Ростов, – а то я помню, что положил.
Лаврушка перерыл всю постель, заглянул под нее, под стол, перерыл всю комнату и остановился посреди комнаты. Денисов молча следил за движениями Лаврушки и, когда Лаврушка удивленно развел руками, говоря, что нигде нет, он оглянулся на Ростова.
– Г'остов, ты не школьнич…
Ростов почувствовал на себе взгляд Денисова, поднял глаза и в то же мгновение опустил их. Вся кровь его, бывшая запертою где то ниже горла, хлынула ему в лицо и глаза. Он не мог перевести дыхание.
– И в комнате то никого не было, окромя поручика да вас самих. Тут где нибудь, – сказал Лаврушка.
– Ну, ты, чог'това кукла, повог`ачивайся, ищи, – вдруг закричал Денисов, побагровев и с угрожающим жестом бросаясь на лакея. – Чтоб был кошелек, а то запог'ю. Всех запог'ю!
Ростов, обходя взглядом Денисова, стал застегивать куртку, подстегнул саблю и надел фуражку.
– Я тебе говог'ю, чтоб был кошелек, – кричал Денисов, тряся за плечи денщика и толкая его об стену.
– Денисов, оставь его; я знаю кто взял, – сказал Ростов, подходя к двери и не поднимая глаз.
Денисов остановился, подумал и, видимо поняв то, на что намекал Ростов, схватил его за руку.
– Вздог'! – закричал он так, что жилы, как веревки, надулись у него на шее и лбу. – Я тебе говог'ю, ты с ума сошел, я этого не позволю. Кошелек здесь; спущу шкуг`у с этого мег`завца, и будет здесь.
– Я знаю, кто взял, – повторил Ростов дрожащим голосом и пошел к двери.
– А я тебе говог'ю, не смей этого делать, – закричал Денисов, бросаясь к юнкеру, чтоб удержать его.
Но Ростов вырвал свою руку и с такою злобой, как будто Денисов был величайший враг его, прямо и твердо устремил на него глаза.
– Ты понимаешь ли, что говоришь? – сказал он дрожащим голосом, – кроме меня никого не было в комнате. Стало быть, ежели не то, так…