CHOP

[R]-CHOP (латиницей) — общепринятая в онкогематологии аббревиатура (акроним) для одного из распространённых режимов химиотерапии, используемых при лечении неходжкинских лимфом.

Протокол [R]-CHOP состоит из четырёх или пяти компонентов:

1. В R-варианте — с добавлением анти-CD20 моноклонального антитела ритуксимаба — англ. [R]ituximab;
2. Циклофосфамид (англ. (C)yclophosphamide) — алкилирующий антинеопластический препарат, который повреждает ДНК клеток путём связывания с ней и образования в ней сшивок;
3. Гидроксидаунорубицин (англ. (H)ydroxydaunorubicin), также называемый доксорубицином или адриамицином — интеркалирующий агент из группы антрациклинов, который повреждает ДНК, вставляя (интеркалируя) себя между основаниями ДНК;
4. Онковин (англ. (O)ncovin), также называемый винкристином — ингибитор веретена деления из группы винка-алкалоидов, нарушает митотический процесс путём связывания с белком тубулином и нарушения образования микротубул;
5. Преднизон (англ. (P)rednisone) или преднизолон (англ. (P)rednisolone) — глюкокортикоиды, оказывающие цитолитическое действие на некоторые виды лимфоидных клеток.

Показания к применению

Большинство видов неходжкинских лимфом, кроме специально оговорённых случаев. При B-клеточных, CD20-положительных неходжкинских лимфомах [R]-CHOP обычно используется в варианте с ритуксимабом. Этот комбинированный режим называют R-CHOP или CHOP-R.

Противопоказано применение [R]-CHOP, в том числе в его Maxi-варианте, при лимфоме Бёркитта, так как при этой разновидности лимфомы данный режим химиотерапии не только неэффективен или малоэффективен (вследствие его относительно низкой дозовой интенсивности), но и приводит к значительному ускорению прогрессирования лимфомы из-за вызываемой химиотерапией иммуносупрессии и к развитию вторичной резистентности опухоли к химиотерапии. Также противопоказано применение CHOP или R-CHOP при лимфобластных лимфомах (по той же причине). Лимфобластные лимфомы должны лечиться по аналогии с острым лимфобластным лейкозом и по тем же программам.

Неэффективно применение CHOP или R-CHOP при первичной лимфоме ЦНС, так как химиопрепараты, входящие в состав [R]-CHOP, не способны проникать ГЭБ.

При вовлечении ЦНС при любой форме лимфомы, при которой может применяться [R]-CHOP, необходимо, кроме применения [R]-CHOP, также применение препаратов, хорошо проникающих в ЦНС — высокодозного метотрексата, высокодозного цитарабина и/или облучение ЦНС.

Режим дозирования

Как правило, [R]-CHOP вводится с интервалом 2 недели — 14 дней (так называемый [R]-CHOP-14) или с интервалом 3 недели — 21 день (так называемый [R]-CHOP-21). Существует также интенсифицированная по дозе версия [R]-CHOP, так называемый [R]-Maxi-CHOP.

Лекарство	Стандартный [R]-CHOP-14 или [R]-CHOP-21	[R]-Maxi-CHOP	Путь введения	Дни цикла
Ритуксимаб — (R)ituximab	375 мг/м2	375 мг/м2	Внутривенная инфузия	День 1
Циклофосфамид — (C)yclophosphamide	750 мг/м2	1200 мг/м2	Внутривенная инфузия	День 1
Доксорубицин — (H)ydroxydaunorubicin	50 мг/м2	75 мг/м2	Внутривенно болюсно	День 1
Винкристин — (O)ncovin	1,4 мг/м2 (максимально 2 мг)	2 мг	Внутривенно болюсно	День 1
Преднизолон — (P)rednisolone	40 мг/м2	100 мг	Перорально	Дни 1-5

Стандартный [R]-CHOP повторяется каждые 14 или каждый 21 день, всего до 6-8 циклов. Повышенный ([R]-Maxi-CHOP) применяется при лечении мантийноклеточной лимфомы, как составная часть так называемого «Нордического протокола» (англ. Nordic protocol). Согласно этому протоколу, циклы R-Maxi-CHOP повторяются с интервалом 21 день, чередуясь с 21-дневными циклами R-HDAC (ритуксимаб — 375 мг/м² плюс высокодозный цитарабин — 3000 мг/м²) — 3 цикла R-Maxi-CHOP (1-й, 3-й и 5-й) и 3 цикла R-HDAC (2-й, 4-й и 6-й). При этом, согласно протоколу, в последнем, 6-м, цикле R-HDAC проводится пуржинг в организме (очистка от потенциальных примесей опухолевых клеток) при помощи дополнительного введения 375 мг/м² ритуксимаба на 9-й день цикла, и затем мобилизация периферических стволовых гемопоэтических клеток и их сбор для последующей аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Отслеживание объективного ответа на терапию

Как правило, после первых нескольких циклов [R]-CHOP (обычно трёх) выполняется промежуточная КТ и/или 18ФДГ-ПЭТ для оценки эффективности лечения и степени объективного ответа на терапию. В зависимости от полученных результатов, дальнейшая терапия может быть либо продолжена, либо модифицирована (например, заменена на альтернативную схему химиотерапии или на лучевую терапию). После окончания полного курса исследование повторяют.

Применение в особых подгруппах пациентов

У пожилых пациентов и у пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями применение доксорубицина, который обладает выраженной кардиотоксичностью, нередко считается неоправданно большим риском, и в этих случаях его могут исключить из схемы. В подобных случаях схему именуют [R]-COP (англ. Cyclophoshamide, англ. Oncovin, англ. Prednisone/Prednisolone) или [R]-CVP (англ. Cyclophosphamide, англ. Vincristine, англ. Prednisone/Prednisolone).

В некоторых случаях, при наличии у пациента также периферической нейропатии и сравнительно индолентном течении лимфомы, при котором допустимо применение мягких и малотоксичных режимов химиотерапии, слишком опасным и неприемлемым могут счесть также применение винкристина, который обладает способностью вызывать или усугублять нейропатии. В подобных случаях в схеме остаются только циклофосфамид и преднизолон либо преднизон, а схема называется CP — англ. Cyclophosphamide, англ. Prednisone/Prednisolone.

Интенсифицированная версия

В попытках повысить эффективность режима [R]-CHOP при лечении агрессивных лимфом, при сравнительно небольшом повышении его токсичности, был изобретён модифицированный режим [R]-CHOEP — с добавлением этопозида (англ. Etoposide).

Также проводились попытки использования эскалированных доз тех же химиопрепаратов (dose-escalated CHOEP, или так называемый [R]-High-CHOEP) при агрессивных лимфомах у молодых пациентов. Однако этот режим не показал более высокой эффективности по сравнению со стандартным [R]-CHOEP, имея при этом более высокую токсичность.

Проводилась также попытка дальнейшей эскалации доз с поддержкой аутологичными стволовыми клетками в каждом цикле химиотерапии, при этом дозы менялись от цикла к циклу. Этот режим получил название [R]-MegaCHOEP. Однако и он не показал более высокой эффективности по сравнению с [R]-CHOEP-14, при этом имея более высокую токсичность.

Режим [R]-CHOEP / [R]-High-CHOEP / [R]-MegaCHOEP:

Лекарство	Стандартный [R]-CHOEP	[R]-High-CHOEP	[R]-Mega-CHOEP, цикл 1	[R]-Mega-CHOEP, циклы 2 и 3	[R]-Mega-CHOEP, цикл 4 (последний)	Путь введения	Дни цикла
Ритуксимаб — (R)ituximab	375 мг/м2	375 мг/м2	375 мг/м2	375 мг/м2	375 мг/м2	Внутривенная инфузия	День 1
Циклофосфамид — (C)yclophosphamide	750 мг/м2	1400 мг/м2	1500 мг/м2	4500 мг/м2	6000 мг/м2	Внутривенная инфузия	День 1
Доксорубицин — (H)ydroxydaunorubicin	50 мг/м2	65 мг/м2	70 мг/м2	70 мг/м2	70 мг/м2	Внутривенно болюсно	День 1
Винкристин — (O)ncovin	1,4 мг/м2 (максимально 2 мг)	2 мг	2 мг	2 мг	2 мг	Внутривенно болюсно	День 1
Этопозид — (E)toposide	100 мг/м2	175 мг/м2	600 мг/м2	960 мг/м2	1480 мг/м2	Внутривенная инфузия	Дни 1-3
Преднизолон — (P)rednisolone	40 мг/м2	100 мг	500 мг	500 мг	500 мг	Перорально	Дни 1-5

Осложнения и побочные явления

Режим [R]-CHOP и его модификации, как правило, достаточно хорошо переносится. Вызываемая химиотерапией тошнота и рвота требует профилактического назначения противорвотных препаратов, таких, как ондансетрон, метоклопрамид, однако эметогенность режима CHOP обычно сравнительно невелика. Вызываемый циклофосфамидом геморрагический цистит предотвращается назначением месны и обильной пероральной или внутривенной гидратацией. Временная алопеция (выпадение волос) является распространённым побочным явлением, поэтому больным рекомендуется заранее побрить голову налысо.

При применении [R]-CHOP лейкопения обычно не очень глубока и не очень продолжительна, по сравнению с более интенсивными режимами химиотерапии, и развивается на 2-й неделе после очередного курса химиотерапии. В период выраженной нейтропении рекомендуется применение рекомбинантных факторов роста гранулоцитов (G-CSF, GM-CSF) и/или профилактическое применение антибиотиков, противогрибковых препаратов. Необходимо тщательное отслеживание состояния пациента на предмет возможных инфекционных осложнений. Если в период выраженной нейтропении у пациента возникает лихорадка, ему требуется немедленная медицинская помощь и срочная диагностика на предмет возможной фебрильной нейтропении или сепсиса, так как инфекции у пациентов с низким уровнем нейтрофилов в крови могут очень быстро прогрессировать.

Как правило, профилактически назначают аллопуринол и обильную гидратацию для предотвращения развития гиперурикемии и уратной нефропатии, которые являются результатом синдрома лизиса опухоли, развивающегося вследствие быстрой и массивной гибели опухолевых клеток. Это особенно важно для пациентов с исходно большой опухолевой массой.

Исторические сведения

Ключевое исследование, опубликованное в 1993 году, сравнивало режим CHOP с несколькими другими режимами химиотерапии при продвинутых стадиях неходжкинских лимфом, в частности с режимами m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, MACOP-B). При этом оказалось, что режим CHOP имеет наименьшую токсичность среди всех исследовавшихся режимов химиотерапии, при примерно сравнимой или почти одинаковой эффективности. Поэтому режим CHOP и его модификации стали фактическим стандартом первой линии терапии для многих видов неходжкинских лимфом, особенно низкой и средней степени агрессивности.

Тем не менее, в Германии, начиная с 2012 года, бендамустин (в комбинации с ритуксимабом или без) сместил [R]-CHOP с позиции первой линии терапии (терапии выбора) для индолентных, вялотекущих неходжкинских лимфом (менее агрессивного подмножества НХЛ), в связи с меньшим количеством побочных эффектов химиотерапии бендамустином (с ритуксимабом или без) по сравнению с [R]-CHOP и такой же или даже лучшей эффективностью.

Ссылки

1. ↑ Cullen M, Steven N, Billingham L, Gaunt C, Hastings M, Simmonds P, Stuart N, Rea D, Bower M, Fernando I, Huddart R, Gollins S, Stanley A (2005). «Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas.». N Engl J Med 353 (10): 988–98. DOI:10.1056/NEJMoa050078. PMID 16148284.
2. ↑ Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, Oken MM, Grogan TM, Mize EM, Glick JH, Coltman CA Jr, Miller TP (1993). «Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma.». N Engl J Med 328 (14): 1002–6. DOI:10.1056/NEJM199304083281404. PMID 7680764.

Отрывок, характеризующий CHOP

– Марья Дмитриевна, пустите меня к ней ради Бога! – сказала она. Марья Дмитриевна, не отвечая ей, отперла дверь и вошла. «Гадко, скверно… В моем доме… Мерзавка, девчонка… Только отца жалко!» думала Марья Дмитриевна, стараясь утолить свой гнев. «Как ни трудно, уж велю всем молчать и скрою от графа». Марья Дмитриевна решительными шагами вошла в комнату. Наташа лежала на диване, закрыв голову руками, и не шевелилась. Она лежала в том самом положении, в котором оставила ее Марья Дмитриевна.
– Хороша, очень хороша! – сказала Марья Дмитриевна. – В моем доме любовникам свидания назначать! Притворяться то нечего. Ты слушай, когда я с тобой говорю. – Марья Дмитриевна тронула ее за руку. – Ты слушай, когда я говорю. Ты себя осрамила, как девка самая последняя. Я бы с тобой то сделала, да мне отца твоего жалко. Я скрою. – Наташа не переменила положения, но только всё тело ее стало вскидываться от беззвучных, судорожных рыданий, которые душили ее. Марья Дмитриевна оглянулась на Соню и присела на диване подле Наташи.
– Счастье его, что он от меня ушел; да я найду его, – сказала она своим грубым голосом; – слышишь ты что ли, что я говорю? – Она поддела своей большой рукой под лицо Наташи и повернула ее к себе. И Марья Дмитриевна, и Соня удивились, увидав лицо Наташи. Глаза ее были блестящи и сухи, губы поджаты, щеки опустились.
– Оставь… те… что мне… я… умру… – проговорила она, злым усилием вырвалась от Марьи Дмитриевны и легла в свое прежнее положение.
– Наталья!… – сказала Марья Дмитриевна. – Я тебе добра желаю. Ты лежи, ну лежи так, я тебя не трону, и слушай… Я не стану говорить, как ты виновата. Ты сама знаешь. Ну да теперь отец твой завтра приедет, что я скажу ему? А?
Опять тело Наташи заколебалось от рыданий.
– Ну узнает он, ну брат твой, жених!
– У меня нет жениха, я отказала, – прокричала Наташа.
– Всё равно, – продолжала Марья Дмитриевна. – Ну они узнают, что ж они так оставят? Ведь он, отец твой, я его знаю, ведь он, если его на дуэль вызовет, хорошо это будет? А?
– Ах, оставьте меня, зачем вы всему помешали! Зачем? зачем? кто вас просил? – кричала Наташа, приподнявшись на диване и злобно глядя на Марью Дмитриевну.
– Да чего ж ты хотела? – вскрикнула опять горячась Марья Дмитриевна, – что ж тебя запирали что ль? Ну кто ж ему мешал в дом ездить? Зачем же тебя, как цыганку какую, увозить?… Ну увез бы он тебя, что ж ты думаешь, его бы не нашли? Твой отец, или брат, или жених. А он мерзавец, негодяй, вот что!
– Он лучше всех вас, – вскрикнула Наташа, приподнимаясь. – Если бы вы не мешали… Ах, Боже мой, что это, что это! Соня, за что? Уйдите!… – И она зарыдала с таким отчаянием, с каким оплакивают люди только такое горе, которого они чувствуют сами себя причиной. Марья Дмитриевна начала было опять говорить; но Наташа закричала: – Уйдите, уйдите, вы все меня ненавидите, презираете. – И опять бросилась на диван.
Марья Дмитриевна продолжала еще несколько времени усовещивать Наташу и внушать ей, что всё это надо скрыть от графа, что никто не узнает ничего, ежели только Наташа возьмет на себя всё забыть и не показывать ни перед кем вида, что что нибудь случилось. Наташа не отвечала. Она и не рыдала больше, но с ней сделались озноб и дрожь. Марья Дмитриевна подложила ей подушку, накрыла ее двумя одеялами и сама принесла ей липового цвета, но Наташа не откликнулась ей. – Ну пускай спит, – сказала Марья Дмитриевна, уходя из комнаты, думая, что она спит. Но Наташа не спала и остановившимися раскрытыми глазами из бледного лица прямо смотрела перед собою. Всю эту ночь Наташа не спала, и не плакала, и не говорила с Соней, несколько раз встававшей и подходившей к ней.
На другой день к завтраку, как и обещал граф Илья Андреич, он приехал из Подмосковной. Он был очень весел: дело с покупщиком ладилось и ничто уже не задерживало его теперь в Москве и в разлуке с графиней, по которой он соскучился. Марья Дмитриевна встретила его и объявила ему, что Наташа сделалась очень нездорова вчера, что посылали за доктором, но что теперь ей лучше. Наташа в это утро не выходила из своей комнаты. С поджатыми растрескавшимися губами, сухими остановившимися глазами, она сидела у окна и беспокойно вглядывалась в проезжающих по улице и торопливо оглядывалась на входивших в комнату. Она очевидно ждала известий об нем, ждала, что он сам приедет или напишет ей.
Когда граф взошел к ней, она беспокойно оборотилась на звук его мужских шагов, и лицо ее приняло прежнее холодное и даже злое выражение. Она даже не поднялась на встречу ему.
– Что с тобой, мой ангел, больна? – спросил граф. Наташа помолчала.
– Да, больна, – отвечала она.
На беспокойные расспросы графа о том, почему она такая убитая и не случилось ли чего нибудь с женихом, она уверяла его, что ничего, и просила его не беспокоиться. Марья Дмитриевна подтвердила графу уверения Наташи, что ничего не случилось. Граф, судя по мнимой болезни, по расстройству дочери, по сконфуженным лицам Сони и Марьи Дмитриевны, ясно видел, что в его отсутствие должно было что нибудь случиться: но ему так страшно было думать, что что нибудь постыдное случилось с его любимою дочерью, он так любил свое веселое спокойствие, что он избегал расспросов и всё старался уверить себя, что ничего особенного не было и только тужил о том, что по случаю ее нездоровья откладывался их отъезд в деревню.


Со дня приезда своей жены в Москву Пьер сбирался уехать куда нибудь, только чтобы не быть с ней. Вскоре после приезда Ростовых в Москву, впечатление, которое производила на него Наташа, заставило его поторопиться исполнить свое намерение. Он поехал в Тверь ко вдове Иосифа Алексеевича, которая обещала давно передать ему бумаги покойного.
Когда Пьер вернулся в Москву, ему подали письмо от Марьи Дмитриевны, которая звала его к себе по весьма важному делу, касающемуся Андрея Болконского и его невесты. Пьер избегал Наташи. Ему казалось, что он имел к ней чувство более сильное, чем то, которое должен был иметь женатый человек к невесте своего друга. И какая то судьба постоянно сводила его с нею.
«Что такое случилось? И какое им до меня дело? думал он, одеваясь, чтобы ехать к Марье Дмитриевне. Поскорее бы приехал князь Андрей и женился бы на ней!» думал Пьер дорогой к Ахросимовой.
На Тверском бульваре кто то окликнул его.
– Пьер! Давно приехал? – прокричал ему знакомый голос. Пьер поднял голову. В парных санях, на двух серых рысаках, закидывающих снегом головашки саней, промелькнул Анатоль с своим всегдашним товарищем Макариным. Анатоль сидел прямо, в классической позе военных щеголей, закутав низ лица бобровым воротником и немного пригнув голову. Лицо его было румяно и свежо, шляпа с белым плюмажем была надета на бок, открывая завитые, напомаженные и осыпанные мелким снегом волосы.
«И право, вот настоящий мудрец! подумал Пьер, ничего не видит дальше настоящей минуты удовольствия, ничто не тревожит его, и оттого всегда весел, доволен и спокоен. Что бы я дал, чтобы быть таким как он!» с завистью подумал Пьер.
В передней Ахросимовой лакей, снимая с Пьера его шубу, сказал, что Марья Дмитриевна просят к себе в спальню.
Отворив дверь в залу, Пьер увидал Наташу, сидевшую у окна с худым, бледным и злым лицом. Она оглянулась на него, нахмурилась и с выражением холодного достоинства вышла из комнаты.
– Что случилось? – спросил Пьер, входя к Марье Дмитриевне.
– Хорошие дела, – отвечала Марья Дмитриевна: – пятьдесят восемь лет прожила на свете, такого сраму не видала. – И взяв с Пьера честное слово молчать обо всем, что он узнает, Марья Дмитриевна сообщила ему, что Наташа отказала своему жениху без ведома родителей, что причиной этого отказа был Анатоль Курагин, с которым сводила ее жена Пьера, и с которым она хотела бежать в отсутствие своего отца, с тем, чтобы тайно обвенчаться.
Пьер приподняв плечи и разинув рот слушал то, что говорила ему Марья Дмитриевна, не веря своим ушам. Невесте князя Андрея, так сильно любимой, этой прежде милой Наташе Ростовой, променять Болконского на дурака Анатоля, уже женатого (Пьер знал тайну его женитьбы), и так влюбиться в него, чтобы согласиться бежать с ним! – Этого Пьер не мог понять и не мог себе представить.
Милое впечатление Наташи, которую он знал с детства, не могло соединиться в его душе с новым представлением о ее низости, глупости и жестокости. Он вспомнил о своей жене. «Все они одни и те же», сказал он сам себе, думая, что не ему одному достался печальный удел быть связанным с гадкой женщиной. Но ему всё таки до слез жалко было князя Андрея, жалко было его гордости. И чем больше он жалел своего друга, тем с большим презрением и даже отвращением думал об этой Наташе, с таким выражением холодного достоинства сейчас прошедшей мимо него по зале. Он не знал, что душа Наташи была преисполнена отчаяния, стыда, унижения, и что она не виновата была в том, что лицо ее нечаянно выражало спокойное достоинство и строгость.
– Да как обвенчаться! – проговорил Пьер на слова Марьи Дмитриевны. – Он не мог обвенчаться: он женат.
– Час от часу не легче, – проговорила Марья Дмитриевна. – Хорош мальчик! То то мерзавец! А она ждет, второй день ждет. По крайней мере ждать перестанет, надо сказать ей.
Узнав от Пьера подробности женитьбы Анатоля, излив свой гнев на него ругательными словами, Марья Дмитриевна сообщила ему то, для чего она вызвала его. Марья Дмитриевна боялась, чтобы граф или Болконский, который мог всякую минуту приехать, узнав дело, которое она намерена была скрыть от них, не вызвали на дуэль Курагина, и потому просила его приказать от ее имени его шурину уехать из Москвы и не сметь показываться ей на глаза. Пьер обещал ей исполнить ее желание, только теперь поняв опасность, которая угрожала и старому графу, и Николаю, и князю Андрею. Кратко и точно изложив ему свои требования, она выпустила его в гостиную. – Смотри же, граф ничего не знает. Ты делай, как будто ничего не знаешь, – сказала она ему. – А я пойду сказать ей, что ждать нечего! Да оставайся обедать, коли хочешь, – крикнула Марья Дмитриевна Пьеру.
Пьер встретил старого графа. Он был смущен и расстроен. В это утро Наташа сказала ему, что она отказала Болконскому.
– Беда, беда, mon cher, – говорил он Пьеру, – беда с этими девками без матери; уж я так тужу, что приехал. Я с вами откровенен буду. Слышали, отказала жениху, ни у кого не спросивши ничего. Оно, положим, я никогда этому браку очень не радовался. Положим, он хороший человек, но что ж, против воли отца счастья бы не было, и Наташа без женихов не останется. Да всё таки долго уже так продолжалось, да и как же это без отца, без матери, такой шаг! А теперь больна, и Бог знает, что! Плохо, граф, плохо с дочерьми без матери… – Пьер видел, что граф был очень расстроен, старался перевести разговор на другой предмет, но граф опять возвращался к своему горю.