Факторы роста эндотелия сосудов

Фа́ктор ро́ста эндоте́лия сосу́дов (VEGF; англ. Vascular endothelial growth factor) — сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе). В настоящее время известно несколько различных факторов данного семейства (которое, в свою очередь, является подклассом достаточно обширного на сегодняшний день класса факторов роста).

Белки VEGF служат частью системы, отвечающей за восстановление подачи кислорода к тканям в ситуации, когда циркуляция крови недостаточна. Концентрация VEGF в сыворотке крови повышена при бронхиальной астме и понижена при сахарном диабете. Основные функции VEGF — создание новых кровеносных сосудов в эмбриональном развитии или после травмы, усиление роста мышц после физических упражнений, обеспечение коллатерального кровообращения (создание новых сосудов при блокировании уже имеющихся).

Повышенная активность VEGF может привести к возникновению различных болезней. Так, со́лидные раковые опухоли не могут вырасти крупнее некоторого ограниченного размера, не получив адекватного кровоснабжения; опухоли же, способные экспрессировать VEGF, могут расти и метастазировать. Избыточная экспрессия VEGF может вызвать сосудистые заболевания тех или иных частей тела (в частности, сетчатки глаз). Некоторые созданные в последние годы лекарственные препараты (такие, как бевацизумаб) способны, ингибируя VEGF, контролировать или замедлять течение таких заболеваний.

Текущие исследования показывают, что белки VEGF — не единственный активатор ангиогенеза. В частности, FGF2 и HGF также являются мощными ангиогенными факторами.

Классификация

Наиболее важную роль в организме человека играет белок семейства VEGF, называемый VEGF-A. В данное семейство также входят плацентарный фактор роста (PGF) и белки VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Все они были обнаружены позже, чем VEGF-A (до их обнаружения белок VEGF-А назывался просто VEGF). Наряду с перечисленными были открыты белок VEGF, кодируемый вирусами (VEGF-E), и белок VEGF, содержащийся в яде некоторых змей (VEGF-F).

Тип	Функция
VEGF-A	Ангиогенез Миграция клеток эндотелия Митоз клеток эндотелия Активность метанмонооксигеназы Активность интегрина αVβ3 Создание просветов в кровеносных сосудах Создание пор в клетках эндотелия Хемотаксис для макрофагов и гранулоцитов Вазодилатация
VEGF-B	Эмбриональный ангиогенез (в частности, тканей миокарда)
VEGF-C	Ангиогенез лимфатических сосудов
VEGF-D	Развитие лимфатических сосудов в лёгких
PIGF	Васкулогенез (а также ангиогенез при ишемии, воспалении, заживлении ран и раке)

Активность белка VEGF-А изучалась (как следует из его названия) в основном на клетках эндотелия сосудов, хотя он оказывает влияние на функционирование и других типов клеток (например, стимулирует миграции моноцитов/макрофагов, действует на нейроны, клетки раковых опухолей, почечные эпителиальные клетки). В исследованиях in vitro было показано, что VEGF-A стимулирует митогенез эндотелиальных клеток и их миграции. VEGF-A также усиливает и увеличивает проницаемость микрососудов и был первоначально назван «Сосудистый фактор проницаемости».

Альтернативная классификация

Понятие «белков VEGF» — широкое понятие, охватывающее две группы белков, которые возникают в результате альтернативного сплайсинга матричной РНК (мРНК) одного гена, содержащего 8 экзонов. Эти две группы различаются сайтом сплайсинга терминального 8-го экзона: белки с проксимальным сайтом обозначаются как VEGFxxx, а с дистальным — как VEGFxxxb. Кроме того, альтернативный сплайсинг 6-го и 7-го экзонов изменяет их гепарин-связывающие свойства и аминокислотный состав (у людей: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; у грызунов ортологи этих белков содержат на одну аминокислоту меньше). Эти области имеют важные функциональные последствия для вариантов VEGF, так как сайт сплайсинга терминального участка (8-й экзон) определяет, будут ли белки проангиогенными (проксимальный сайт сплайсинга, используемый в ходе ангиогенеза) или антиангиогенными (дистальный сайт сплайсинга, используемый в нормальной ткани). Кроме того, включение или исключение 6-го и 7-го экзонов обеспечивают взаимодействия с гепарансульфатными протеогликанами и нейропилиновыми корецепторами на поверхности клетки, увеличивая их способность связывать и активировать рецепторы VEGF (VEGFR). Недавно было показано, что у мышей белок VEGF-C является важным индуктором нейрогенеза в субвентрикулярных зонах, не оказывающим ангиогенных эффектов.

Рецептор VEGF

Все члены семейства белков VEGF стимулируют клеточный отклик, связываясь с рецепторами с тирозинкиназной активностью на поверхности клетки; активизация данных белков происходит путём их трансфосфорилирования. Все VEGF-рецепторы имеют внеклеточную часть, состоящую из 7 иммуноглобулин-подобных областей, один трансмембранный участок и внутриклеточную часть, содержащую тирозинкиназный домен.

Известно три типа рецепторов, которые обозначаются как VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Также, в зависимости от альтернативного сплайсинга, рецепторы бывают мембраносвязанные и свободные.

Белок VEGF-A связывается с рецепторами VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (KDR/Flk-1); при этом рецептор VEGFR-2 выступает как посредник почти во всех известных реакциях клетки на VEGF. Функции рецептора VEGFR-1 определены менее чётко (хотя полагают, что он модулирует сигналы VEGFR-2). Ещё одна функция VEGFR−1 — он может выступать как «пустой» рецептор, изолируя белок VEGF от рецептора VEGFR-2 (что представляется особенно важным при ангиогенезе во время развития зародыша).

Белки VEGF-C и VEGF-D (но не VEGF-A) являются лигандами для третьего рецептора (VEGFR-3), выступающего посредником лимфангиогенеза.

Продукция клетками

Производство белков VEGFxxx может быть вызвано в клетках, которые не получают достаточного количества кислорода. Когда клетка испытывает дефицит в кислороде, она производит один из факторов транскрипции — фактор, индуцируемый гипоксией (HIF). Данный фактор (помимо других функций — в частности, модуляции эритропоэза, т. е. процесса образования эритроцитов в костном мозге) стимулирует высвобождение белков VEGFxxx. Циркулирующий белок VEGFxxx затем связывается с VEGF-рецептором на клетках эндотелия и активирует действие тирозинкиназы, запуская ангиогенез.

Факторы транскрипции HIF-1α и HIF-1β постоянно производятся организмом, однако фактор HIF-1α при наличии кислорода чрезвычайно неустойчив (так что в аэробных условиях его содержание резко падает). Если же клетка испытывает гипоксию, то фактор HIF-1α сохраняется, и комплекс HIF-1α / HIF-1β стимулирует выпуск белков VEGF.

Клиническое значение

Роль VEGF в патологии

Уровень VEGFxxx коррелирует с неблагоприятных прогнозом при раке молочной железы. Многочисленные исследования показывают снижение общей выживаемости и выздоровления с этими опухолями при избыточной экспрессии VEGF. Сверхэкспрессия VEGFxxx может быть первым шагом в процессе метастазирования — шагом, который включает «ангиогенный» переключатель. Хотя VEGFxxx связан с плохой выживаемостью, его точный механизм действия в прогрессии опухоли остается неясным.

Белки VEGFxxx также выделяются при ревматоидном артрите в ответ на ФНО-α, вызывая повышение сосудистой проницаемости и отёки, а также стимулирование ангиогенеза (формирование капилляров).

VEGFxxx играет важную роль при диабетической ретинопатии. Микроциркуляторные проблемы в сетчатке людей с диабетом могут привести к ишемии сетчатки, что приводит к высвобождению VEGFxxx, который начинает преобладать над антиангиогенными изоформами VEGFxxxb. Активность VEGFxxx, в свою очередь, способна привести к образованию новых кровеносных сосудов в сетчатке (предвещая изменения, которые могут представлять угрозу для зрения).

Важное значение имеют белки VEGFxxx в патологии влажной формы возрастной макулодистрофии, являющейся ведущей причиной слепоты у пожилых людей в промышленно развитых странах. У сосудистой патологии возрастной макулодистрофии наблюдается определённое сходство с диабетической ретинопатией, хотя причины заболевания и типичный источник неоваскуляризации отличаются.

Сывороточный уровень белка VEGF-D значительно выше (по сравнению со среднестатистической нормой) у больных с ангиосаркомой.

У пациентов, страдающих от эмфиземы легких, было установлено снижение уровня VEGF в лёгочных артериях.

В почках повышенная экспрессия VEGFxxx в клубочках непосредственно вызывает гломерулярную гипертрофию, связанную с протеинурией.

Изменения уровня VEGF могут указывать на ранние стадии развития преэклампсии.

Анти-VEGF терапия

Анти-VEGF терапия играют важную роль в лечении некоторых видов рака (в частности — рака почки), диабетической ретинопатии, тромбоза вен сетчатки и влажной формы возрастной макулодистрофии. Она может включать использование моноклональных антител (таких, как бевацизумаб — торговое название Авастин), производных антител (таких, как ранибизумаб — Lucentis), или принимаемых перорально низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, стимулируемых VEGF: лапатиниб — Tykerb, сунитиниб — Сутент, сорафениб — Нексавар, акситиниб — Inlyta и пазопаниб — Votrient (некоторые из этих лекарств действуют на VEGF-рецепторы, а не на белки VEGF). ТГК и каннабидиол подавляют VEGF и замедляют рост глиомы.

Г. Бергерс и Д. Хананан пришли в 2008 г. к заключению, что препараты, ингибирующие белок VEGF или VEGF-рецепторы, демонстрируют терапевтическую эффективность на мышиной модели рака и на всё увеличивающемся числе злокачественных опухолей человека. Но «польза от их использования — преходящая и сопровождается возобновлением роста и прогрессии опухоли».

Более поздние исследования последствий использования ингибиторов VEGF показали, что они, будучи способными замедлить рост первичной опухоли, могут иногда содействовать её метастазированию.

Доклинические испытания показали, что уровень VEGF также снижают тиазолидиндионы (используются для лечения сахарного диабета 2-го типа и заболеваний, связанных с ним), и это воздействие на клетки гранулёзы дает возможность использовать тиазолидиндионы при синдроме гиперстимуляции яичников.

Литература

• Алексеев Б. Я., Шегай П. В.  [abvpress.ru/.uploads/press/magazines/onkourologiya/archiv/2007_04/Onkourologiya_04_0717.file20.file.pdf Таргетная терапия распространённого рака почки] // Онкоурология. — 2007. — № 4. — С. 6—11.
• Алексеев Б. Я., Калпинский А. С.  [abvpress.ru/.uploads/press/magazines/onkourologiya/archiv/2010_04/Onkourology_4-201065.file.pdf Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное назначение или комбинация] // Онкоурология. — 2010. — № 4. — С. 16—23.
• Носов Д. А.  [www.practical-oncology.ru/arh051/06.pdf Диссеминированный рак почки: современные возможности лекарственного лечения] // Практическая онкология. — 2012. — Т. 15, № 3. — С. 185—195.

Ссылки

[www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2011/MB_cgi?mode=&term=Vascular+Endothelial+Growth+Factors Vascular Endothelial Growth Factors] в указателе Medical Subject Headings Национальной медицинской библиотеки США

Отрывок, характеризующий Факторы роста эндотелия сосудов

– Как же, полковник, – кричал он еще на езде, – я вам говорил мост зажечь, а теперь кто то переврал; там все с ума сходят, ничего не разберешь.
Полковник неторопливо остановил полк и обратился к Несвицкому:
– Вы мне говорили про горючие вещества, – сказал он, – а про то, чтобы зажигать, вы мне ничего не говорили.
– Да как же, батюшка, – заговорил, остановившись, Несвицкий, снимая фуражку и расправляя пухлой рукой мокрые от пота волосы, – как же не говорил, что мост зажечь, когда горючие вещества положили?
– Я вам не «батюшка», господин штаб офицер, а вы мне не говорили, чтоб мост зажигайт! Я служба знаю, и мне в привычка приказание строго исполняйт. Вы сказали, мост зажгут, а кто зажгут, я святым духом не могу знайт…
– Ну, вот всегда так, – махнув рукой, сказал Несвицкий. – Ты как здесь? – обратился он к Жеркову.
– Да за тем же. Однако ты отсырел, дай я тебя выжму.
– Вы сказали, господин штаб офицер, – продолжал полковник обиженным тоном…
– Полковник, – перебил свитский офицер, – надо торопиться, а то неприятель пододвинет орудия на картечный выстрел.
Полковник молча посмотрел на свитского офицера, на толстого штаб офицера, на Жеркова и нахмурился.
– Я буду мост зажигайт, – сказал он торжественным тоном, как будто бы выражал этим, что, несмотря на все делаемые ему неприятности, он всё таки сделает то, что должно.
Ударив своими длинными мускулистыми ногами лошадь, как будто она была во всем виновата, полковник выдвинулся вперед к 2 му эскадрону, тому самому, в котором служил Ростов под командою Денисова, скомандовал вернуться назад к мосту.
«Ну, так и есть, – подумал Ростов, – он хочет испытать меня! – Сердце его сжалось, и кровь бросилась к лицу. – Пускай посмотрит, трус ли я» – подумал он.
Опять на всех веселых лицах людей эскадрона появилась та серьезная черта, которая была на них в то время, как они стояли под ядрами. Ростов, не спуская глаз, смотрел на своего врага, полкового командира, желая найти на его лице подтверждение своих догадок; но полковник ни разу не взглянул на Ростова, а смотрел, как всегда во фронте, строго и торжественно. Послышалась команда.
– Живо! Живо! – проговорило около него несколько голосов.
Цепляясь саблями за поводья, гремя шпорами и торопясь, слезали гусары, сами не зная, что они будут делать. Гусары крестились. Ростов уже не смотрел на полкового командира, – ему некогда было. Он боялся, с замиранием сердца боялся, как бы ему не отстать от гусар. Рука его дрожала, когда он передавал лошадь коноводу, и он чувствовал, как со стуком приливает кровь к его сердцу. Денисов, заваливаясь назад и крича что то, проехал мимо него. Ростов ничего не видел, кроме бежавших вокруг него гусар, цеплявшихся шпорами и бренчавших саблями.
– Носилки! – крикнул чей то голос сзади.
Ростов не подумал о том, что значит требование носилок: он бежал, стараясь только быть впереди всех; но у самого моста он, не смотря под ноги, попал в вязкую, растоптанную грязь и, споткнувшись, упал на руки. Его обежали другие.
– По обоий сторона, ротмистр, – послышался ему голос полкового командира, который, заехав вперед, стал верхом недалеко от моста с торжествующим и веселым лицом.
Ростов, обтирая испачканные руки о рейтузы, оглянулся на своего врага и хотел бежать дальше, полагая, что чем он дальше уйдет вперед, тем будет лучше. Но Богданыч, хотя и не глядел и не узнал Ростова, крикнул на него:
– Кто по средине моста бежит? На права сторона! Юнкер, назад! – сердито закричал он и обратился к Денисову, который, щеголяя храбростью, въехал верхом на доски моста.
– Зачем рисковайт, ротмистр! Вы бы слезали, – сказал полковник.
– Э! виноватого найдет, – отвечал Васька Денисов, поворачиваясь на седле.

Между тем Несвицкий, Жерков и свитский офицер стояли вместе вне выстрелов и смотрели то на эту небольшую кучку людей в желтых киверах, темнозеленых куртках, расшитых снурками, и синих рейтузах, копошившихся у моста, то на ту сторону, на приближавшиеся вдалеке синие капоты и группы с лошадьми, которые легко можно было признать за орудия.
«Зажгут или не зажгут мост? Кто прежде? Они добегут и зажгут мост, или французы подъедут на картечный выстрел и перебьют их?» Эти вопросы с замиранием сердца невольно задавал себе каждый из того большого количества войск, которые стояли над мостом и при ярком вечернем свете смотрели на мост и гусаров и на ту сторону, на подвигавшиеся синие капоты со штыками и орудиями.
– Ох! достанется гусарам! – говорил Несвицкий, – не дальше картечного выстрела теперь.
– Напрасно он так много людей повел, – сказал свитский офицер.
– И в самом деле, – сказал Несвицкий. – Тут бы двух молодцов послать, всё равно бы.
– Ах, ваше сиятельство, – вмешался Жерков, не спуская глаз с гусар, но всё с своею наивною манерой, из за которой нельзя было догадаться, серьезно ли, что он говорит, или нет. – Ах, ваше сиятельство! Как вы судите! Двух человек послать, а нам то кто же Владимира с бантом даст? А так то, хоть и поколотят, да можно эскадрон представить и самому бантик получить. Наш Богданыч порядки знает.
– Ну, – сказал свитский офицер, – это картечь!
Он показывал на французские орудия, которые снимались с передков и поспешно отъезжали.
На французской стороне, в тех группах, где были орудия, показался дымок, другой, третий, почти в одно время, и в ту минуту, как долетел звук первого выстрела, показался четвертый. Два звука, один за другим, и третий.
– О, ох! – охнул Несвицкий, как будто от жгучей боли, хватая за руку свитского офицера. – Посмотрите, упал один, упал, упал!
– Два, кажется?
– Был бы я царь, никогда бы не воевал, – сказал Несвицкий, отворачиваясь.
Французские орудия опять поспешно заряжали. Пехота в синих капотах бегом двинулась к мосту. Опять, но в разных промежутках, показались дымки, и защелкала и затрещала картечь по мосту. Но в этот раз Несвицкий не мог видеть того, что делалось на мосту. С моста поднялся густой дым. Гусары успели зажечь мост, и французские батареи стреляли по ним уже не для того, чтобы помешать, а для того, что орудия были наведены и было по ком стрелять.
– Французы успели сделать три картечные выстрела, прежде чем гусары вернулись к коноводам. Два залпа были сделаны неверно, и картечь всю перенесло, но зато последний выстрел попал в середину кучки гусар и повалил троих.
Ростов, озабоченный своими отношениями к Богданычу, остановился на мосту, не зная, что ему делать. Рубить (как он всегда воображал себе сражение) было некого, помогать в зажжении моста он тоже не мог, потому что не взял с собою, как другие солдаты, жгута соломы. Он стоял и оглядывался, как вдруг затрещало по мосту будто рассыпанные орехи, и один из гусар, ближе всех бывший от него, со стоном упал на перилы. Ростов побежал к нему вместе с другими. Опять закричал кто то: «Носилки!». Гусара подхватили четыре человека и стали поднимать.
– Оооо!… Бросьте, ради Христа, – закричал раненый; но его всё таки подняли и положили.
Николай Ростов отвернулся и, как будто отыскивая чего то, стал смотреть на даль, на воду Дуная, на небо, на солнце. Как хорошо показалось небо, как голубо, спокойно и глубоко! Как ярко и торжественно опускающееся солнце! Как ласково глянцовито блестела вода в далеком Дунае! И еще лучше были далекие, голубеющие за Дунаем горы, монастырь, таинственные ущелья, залитые до макуш туманом сосновые леса… там тихо, счастливо… «Ничего, ничего бы я не желал, ничего бы не желал, ежели бы я только был там, – думал Ростов. – Во мне одном и в этом солнце так много счастия, а тут… стоны, страдания, страх и эта неясность, эта поспешность… Вот опять кричат что то, и опять все побежали куда то назад, и я бегу с ними, и вот она, вот она, смерть, надо мной, вокруг меня… Мгновенье – и я никогда уже не увижу этого солнца, этой воды, этого ущелья»…
В эту минуту солнце стало скрываться за тучами; впереди Ростова показались другие носилки. И страх смерти и носилок, и любовь к солнцу и жизни – всё слилось в одно болезненно тревожное впечатление.
«Господи Боже! Тот, Кто там в этом небе, спаси, прости и защити меня!» прошептал про себя Ростов.
Гусары подбежали к коноводам, голоса стали громче и спокойнее, носилки скрылись из глаз.
– Что, бг'ат, понюхал пог'оху?… – прокричал ему над ухом голос Васьки Денисова.
«Всё кончилось; но я трус, да, я трус», подумал Ростов и, тяжело вздыхая, взял из рук коновода своего отставившего ногу Грачика и стал садиться.
– Что это было, картечь? – спросил он у Денисова.
– Да еще какая! – прокричал Денисов. – Молодцами г'аботали! А г'абота сквег'ная! Атака – любезное дело, г'убай в песи, а тут, чог'т знает что, бьют как в мишень.
И Денисов отъехал к остановившейся недалеко от Ростова группе: полкового командира, Несвицкого, Жеркова и свитского офицера.
«Однако, кажется, никто не заметил», думал про себя Ростов. И действительно, никто ничего не заметил, потому что каждому было знакомо то чувство, которое испытал в первый раз необстреленный юнкер.
– Вот вам реляция и будет, – сказал Жерков, – глядишь, и меня в подпоручики произведут.
– Доложите князу, что я мост зажигал, – сказал полковник торжественно и весело.
– А коли про потерю спросят?
– Пустячок! – пробасил полковник, – два гусара ранено, и один наповал , – сказал он с видимою радостью, не в силах удержаться от счастливой улыбки, звучно отрубая красивое слово наповал .


Преследуемая стотысячною французскою армией под начальством Бонапарта, встречаемая враждебно расположенными жителями, не доверяя более своим союзникам, испытывая недостаток продовольствия и принужденная действовать вне всех предвидимых условий войны, русская тридцатипятитысячная армия, под начальством Кутузова, поспешно отступала вниз по Дунаю, останавливаясь там, где она бывала настигнута неприятелем, и отбиваясь ариергардными делами, лишь насколько это было нужно для того, чтоб отступать, не теряя тяжестей. Были дела при Ламбахе, Амштетене и Мельке; но, несмотря на храбрость и стойкость, признаваемую самим неприятелем, с которою дрались русские, последствием этих дел было только еще быстрейшее отступление. Австрийские войска, избежавшие плена под Ульмом и присоединившиеся к Кутузову у Браунау, отделились теперь от русской армии, и Кутузов был предоставлен только своим слабым, истощенным силам. Защищать более Вену нельзя было и думать. Вместо наступательной, глубоко обдуманной, по законам новой науки – стратегии, войны, план которой был передан Кутузову в его бытность в Вене австрийским гофкригсратом, единственная, почти недостижимая цель, представлявшаяся теперь Кутузову, состояла в том, чтобы, не погубив армии подобно Маку под Ульмом, соединиться с войсками, шедшими из России.
28 го октября Кутузов с армией перешел на левый берег Дуная и в первый раз остановился, положив Дунай между собой и главными силами французов. 30 го он атаковал находившуюся на левом берегу Дуная дивизию Мортье и разбил ее. В этом деле в первый раз взяты трофеи: знамя, орудия и два неприятельские генерала. В первый раз после двухнедельного отступления русские войска остановились и после борьбы не только удержали поле сражения, но прогнали французов. Несмотря на то, что войска были раздеты, изнурены, на одну треть ослаблены отсталыми, ранеными, убитыми и больными; несмотря на то, что на той стороне Дуная были оставлены больные и раненые с письмом Кутузова, поручавшим их человеколюбию неприятеля; несмотря на то, что большие госпитали и дома в Кремсе, обращенные в лазареты, не могли уже вмещать в себе всех больных и раненых, – несмотря на всё это, остановка при Кремсе и победа над Мортье значительно подняли дух войска. Во всей армии и в главной квартире ходили самые радостные, хотя и несправедливые слухи о мнимом приближении колонн из России, о какой то победе, одержанной австрийцами, и об отступлении испуганного Бонапарта.