Сульфаниламиды

Сульфаниламиды — противомикробные средства, производные пара (π)-аминобензолсульфамида — амида сульфаниловой кислоты (пара-аминобензосульфокислоты). Многие из этих веществ с середины двадцатого века употребляются в качестве антибактериальных препаратов. пара-Аминобензолсульфамид — простейшее соединение класса — также называется белым стрептоцидом и применяется в медицине до сих пор. Несколько более сложный по структуре сульфаниламид пронтозил (красный стрептоцид) был первым препаратом этой группы и вообще первым в мире синтетическим антибактериальным препаратом.

Противобактериальные свойства пронтозила в 1934 году обнаружил Г. Домагк. В 1935 году учёные Пастеровского института (Франция) установили, что антибактериальным действием обладает именно сульфаниламидная часть молекулы пронтозила, а не структура, придающая ему окраску. Было установлено, что «действующим началом» красного стрептоцида является сульфаниламид, образующийся при метаболизме (стрептоцид, белый стрептоцид). Красный стрептоцид вышел из употребления, а на основе молекулы сульфаниламида было синтезировано большое количество его производных, из которых часть получила широкое применение в медицине.

Фармакологическое действие

Сульфаниламиды действуют бактериостатически, то есть обладают химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, некоторыми простейшими (возбудители малярии токсоплазмоза), хламидиями (при трахоме, паратрахоме).

Их действие связано главным образом с нарушением образования микроорганизмами необходимых для их развития ростовых факторов - фолиевой и дигидрофолиевой кислот и других веществ, в молекулу которых входит пара-аминобензойная кислота. Механизм действия связан со структурным сходством сульфаниламидного фрагмента с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК) - субстрата фермента дигидроптероатсинтетазы, синтезирующим дигидроптероевую кислоту, что ведёт к конкурентному угнетению дигидроптероатсинтетазы. Это, в свою очередь, приводит к нарушению синтеза из дигидроптероевой дигидрофолиевой, а затем тетрагидрофолиевой кислоты и в результате — к нарушению синтеза нуклеиновых кислот у бактерий.

Для получения терапевтического эффекта их необходимо назначать в дозах, достаточных для предупреждения возможности использования микроорганизмами пара-аминобензойной кислоты, содержащейся в тканях. Приём сульфаниламидных препаратов в недостаточных дозах или слишком раннее прекращение лечения может привести к появлению устойчивых штаммов возбудителей, не поддающихся в дальнейшем действию сульфаниламидов. Большинство клинически значимых бактерий в настоящее время устойчивы к сульфаниламидам. Необходимо учитывать, что некоторые лекарственные препараты, в молекулу которых входит остаток пара-аминобензойной кислоты (например, новокаин), могут оказывать выраженное антисульфаниламидное действие.

Фармакологические параметры

Имеющиеся сульфаниламидные средства различаются по фармакологическим параметрам. Стрептоцид, норсульфазол, сульфазин, сульфадимезин, этазол, сульфапиридазин, сульфадиметоксин и др. относительно легко всасываются и быстро накапливаются в крови и органах в бактериостатических концентрациях, проникают через гистогематические барьеры (гематоэнцефалический, плацентарный и др.); они находят применение при лечении различных инфекционных заболеваний. Другие препараты, такие как фталазол, фтазин, сульгин, трудно всасываются, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях и выделяются преимущественно с калом. Поэтому они применяются главным образом при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Уросульфан выделяется в значительном количестве почками; он применяется преимущественно при инфекциях мочевых путей.

По времени выделения из организма сульфаниламиды можно разделить на 4 группы:

• препараты короткого действия (стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин и др.);
• среднего действия (сульфазин и др.);
• длительного действия (сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин и др.);
• сверхдлительного действия (сульфален и др.).

Препараты, медленно выделяющиеся из организма, называют депо-сульфаниламиды. Их медленное выведение связано в значительной мере со способностью обратно всасываться (реабсорбироваться) в почечных канальцах после фильтрации клубочками. Всасывание и скорость выведения из организма в значительной мере определяют величину дозы и частоту приёма препаратов. Максимальная концентрация в крови препаратов короткого действия понижается на 50% обычно менее чем за 8 ч, а выделение 50% их с мочой происходит менее чем за 16 ч. Снижение максимальной концентрации в крови на 50% препаратов среднего и длительного действия происходит соответственно через 8 - 16 и 24 - 48 ч, выделение 50% с мочой - через 16 - 24 и 24 - 56 ч, что дает возможность назначать эти препараты реже и в меньших дозах. Ещё медленнее выделяются препараты сверхдлительного действия: их максимальная концентрация в крови сохраняется до 7 дней. Сульфаниламидные препараты можно при необходимости применять в разных сочетаниях. Плохо всасывающиеся препараты можно назначать одновременно с хорошо всасывающимися. Можно комбинировать сульфаниламиды с антибиотиками.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

инфекции дыхательных путей (острый и хронический бронхит, бронхоэктатическая болезнь, крупозная пневмония, бронхопневмония, пневмоцистная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого), инфекции ЛОР-органов (средний отит, синусит, ларингит, ангина, фарингит, тонзиллит), скарлатина, инфекции мочеполовых органов (пиелонефрит, пиелит, эпидидимит, цистит, уретрит, сальпингит, простатит, гонорея у мужчин и женщин, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема, паховая гранулема), инфекции ЖКТ (дизентерия, холера, брюшной тиф, сальмонеллоносительство, паратиф, холецистит, холангит, гастроэнтерит, вызванный энтеротоксичными штаммами E. coli), инфекции кожи и мягких тканей (акне, фурункулёз, пиодермия, абсцесс, раневые инфекции), остеомиелит (острый и хронический), бруцеллез (острый), сепсис, перитонит, менингит, абсцесс головного мозга, остеоартикулярные инфекции, южноамериканский бластомикоз, малярия, коклюш (в составе комплексной терапии).

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, депрессия, апатия, головокружение, тремор, асептический менингит, периферический неврит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения, нейтропения, редко- агранулоцитоз, мегалобластная анемия.

Со стороны респираторной системы: бронхоспазм, легочные инфильтраты

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея — диспептические и диспепсические реакции, анорексия, гастрит, абдоминальная боль, глоссит, стоматит, холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз, редко — гепатит, псевдомембранозный колит.

Со стороны мочеполовой системы: полиурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, кристаллурия, гематурия, повышение содержания мочевины, гиперкреатининемия, токсическая нефропатия, с олигурией и анурией.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: зуд, фотосенсебилизация, сыпь, лихорадка, покраснение склер, в отдельных случаях — полиморфно-буллезная эритема Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, аллергический миокардит, отёк Квинке.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, спутанность сознания, обморок, кишечная колика, головокружение, головная боль, сонливость, депрессия, нарушение зрения, лихорадка, гематурия, кристаллурия; при продолжительной передозировке — тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластная анемия, желтуха.

Лечение: отмена препарата, промывание желудка (в течение 2 ч с момента приёма чрезмерной дозы), подкисление мочи (для увеличения выведения триметоприма), обильное питье, в/м — 5–15 мг/сут кальция фолината (устраняет действие триметоприма на костный мозг), форсированный диурез, при необходимости — гемодиализ.

Противопоказания

Тяжелая почечная недостаточность, заболевания крови, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, нефрозы, нефриты, острая порфирия, базедова болезнь, I и II триместры беременности, лактация, повышенная чувствительность к сульфаниламидам, настоятельно не рекомендуется применять детям до 12 лет.

Особые указания

При длительном лечении рекомендуется систематический контроль картины крови, функции почек и печени. Препарат следует назначать с осторожностью при нарушении функции почек. В период лечения необходимо увеличить объём потребляемой щелочной минеральной жидкости. При появлении реакций повышенной чувствительности препарат следует отменить.

Список некоторых сульфаниламидов

Структура	МНН	CAS PubChem CID-Nr.	Брутто-формула	Систематическое название	Применение
	Сульфаниламид	63-74-1 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5333 5333]	C6H8N2O2S	4-Аминобензолсульфонамид	Структурный предшественник сульфониламидов (Сульфаниламид, «белый стрептоцид»)
	Сульфатиомочевина	515-49-1 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3000579 3000579]	C7H9N3O2S2	4-Аминофенилсульфонилтиомочевина	практически не применяется
	Сульфакарбамид	547-44-4 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/11033 11033]	C7H9N3O3S2	1-(4-Аминобензосульфонил)мочевина	Медицинское
	Мафенид	138-39-6 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3998 3998]	C7H10N2O2S	4-(Аминометил)бензосульфонамид	Ветеринария
	Сульфагуанидин	57-67-0 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5324 5324]	C7H10N4O2S	4-Амино-N-(диаминометилен)бензосульфонамид	Медицина, ветеринария
	Сульфацетамид	144-80-9 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5320 5320]	C8H10N2O3S	N-(p-аминофенил-сульфонил)ацетамид	Медицинское (в офтальмологии, «альбуцид»)
	Сульфатиазол	72-14-0 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5340 5340]	C9H9N3O2S2	4-Амино-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензосульфонамид	Ветеринария
	Сульфаметизол	144-82-1 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5328 5328]	C9H10N4O2S2	4-Амино-N-(5-метил-1,2,3-тиадиазол-2ил)бензосульфонамид	Ветеринария
	Сульфаметрол	32909-92-5 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/64939 64939]	C9H10N4O3S2	4-Амино-N-(4-метокси-1,2,5-тиадиазол-3ил)бензосульфонамид	Медицинское
	Сульфаметилтиазол	515-59-3 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5328 5328]	C10H11N3O2S2	4-Амино-N-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензосульфонамид	Медицинское
	Сульфахлоропиридазин	80-32-0 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6634 6634]	C10H9ClN4O2S	4-Амино-N-(6-хлор-3-пиридазинил)бензосульфонамид	Ветеринария
	Сульфахлорпиразин	1672-91-9 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/164867 164867]	C10H9ClN4O2S	4-Амино-N-(6-хлорпиразин-2ил)бензосульфонамид	Ветеринария (птицеводство)
	Сульфадиазин	68-35-9 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5215 5215]	C10H10N4O2S	4-Амино-N-(2-пиримидинил)бензосульфонамид	Медицина (в комбинации с антипротозойными препаратами при токсоплазмозе), ветеринария
	Сульфаметоксазол	723-46-6 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5329 5329]	C10H11N3O3S	4-Амино-N-(5-метил-3-изоксазолил)бензосульфонамид	Медицина, ветеринария
	Сульфапиридин	144-83-2 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5336 5336]	C11H11N3O2S	4-Амино-N-пиридин-2-ил-бензосульфонамид	Медицинское (в дерматологии),
	Сульфамеразин	127-79-7 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5325 5325]	C11H12N4O2S	4-Амино-N-(4-метил-2-пиридинил)бензосульфонамид	Ветеринария
	Сульфаперин	599-88-2 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68933 68933]	C11H12N4O2S	4-Амино-N-(5-метилпиримидинил)бензосульфонамид	Медицина (ограниченно, в комбинации с антипротозойными препаратами при токсоплазмозе)
	Сульфаметоксипиридазин	80-35-3 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5330 5330]	C11H12N4O3S	4-Амино-N-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензосульфонамид	Ветеринария
	Сульфаметоксидиазин	651-06-9 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5326 5326]	C11H12N4O3S	4-Амино-N-(5-метокси-2-пиримидинил)бензосульфонамид	Медицинское
	Сульфален	152-47-6 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/9047 9047]	C11H12N4O3S	4-Амино-N-(3-метокси-2-пиразинил)бензосульфонамид	Медицина и ветеринария
	Сульфамоксол	729-99-7 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/12894 12894]	C11H13N3O3S	4-Амино-N-(4,5-диметил-1,3-оксазол-2-ил)бензосульфонамид	Медицинское
	Сульфафуразол	127-69-5 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5344 5344]	C11H13N3O3S	4-Амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензосульфонамид	Медицинское
	Сульфадикрамид	115-68-4 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/8281 8281]	C11H14N2O3S	N-(3,3-диметилакрилоил)сульфаниламид	Медицинское (практически не применяется)
	Сульфадимидин	57-68-1 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5327 5327]	C12H14N4O2S	4-Амино-N-(4,6-диметил-2-пиримидинил)бензосульфонамид	Ветеринария
	Сульфазодимидин	515-64-0 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5343 5343]	C12H14N4O2S	4-Амино-N-(2,6-диметил-2-пиримидин-4-ил)бензосульфонамид	Медицинское
	Сульфаметомидин	3772-76-7 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/19596 19596]	C12H14N4O3S	4-Амино-N-(6-метокси-2-метилпиримидин-4-ил)бензосульфонамид	Медицинское
	Сульфадиметоксин	122-11-2 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5323 5323]	C12H14N4O4S	4-Амино-N-(2,6-диметокси-4-пиримидинил)бензосульфонамид	Медицинское, Ветеринария
	Сульфадоксин	2447-57-6 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/17134 17134]	C12H14N4O4S	4-Амино-N-(5,6-диметокси-4-пиримидинил)бензосульфонамид	Ветеринария
	Сульфафеназол	526-08-9 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5335 5335]	C15H14N4O2S	4-Амино-N-(2-фенилпиразол-3-ил)бензосульфонамид	Ветеринария
	Сульфасалазин	599-79-1 PubChem [pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5359476 5359476]	C18H14N4O5S	2-Гидрокси-5-((2-((пиридинил)сульфонил)фенил)азо)бензойная кислота	Медицина, ветеринария

Анализ сульфаниламидов

Испытание на подлинность

• Реакция образования азокрасителя

Реакция основана на взаимодействии препарата с раствором нитрита натрия в кислой среде с образованием хлорида диазония и его последующей реакцией с фенолами с образованием красителя. Например, с β-нафтолом, образуется вишнёво-красное окрашивание.

• Лигниновая проба

Реакция с образованием оснований Шиффа используется для экспресс-анализа

• Реакции галогенирования
• Реакция пиролиза
• Цветная реакция с солями тяжёлых металлов
• Реакция с нитропруссидом натрия
• Реакции окисления

Количественный анализ

• Нитритометрия
• Реакция нейтрализации
• Броматометрия
• Иодхлорометрия

Ссылки

• [www.iacmac.ru/books/mach/mac0114.shtml Сульфаниламиды. // Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. – М.: Боргес, 2002. – 432 с. ISBN 5-94630-002-4]