Мифепристон

Мифепристон
Химическое соединение
ИЮПАК	17β-Hydroxy-11β-(4-dimethylamino-phenyl)- 17α-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on
Брутто- формула	C29H35NO2
Мол. масса	429,60 г/моль
CAS	[www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=84371-65-3&rn=1 84371-65-3]
PubChem	[pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=55245 55245]
DrugBank	[www.drugbank.ca/drugs/APRD00432 APRD00432]
Классификация
АТХ	[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=G03XB01 G03XB01]
Фармакокинетика
Биодоступность		69%
Метаболизм		печень
Период полувыведения		18 часов
Экскреция		90% с фекалиями, 10 % с мочой
Лекарственные формы
таблетки, субстанция-порошок (пакеты полиэтиленовые двухслойные)
Способ введения
орально
Торговые названия
Миропристон (Россия), Мифегин, РУ-486, Пенкрофтон, Мифолиан, Мифепрекс - применяютя при родовспоможении и для медикаментозного аборта,Женале, Гинепристон (Россия) - препараты для экстренной контрацепции,

Мифепристон — синтетическое стероидное антипрогестагенное средство, не обладающее гестагенной активностью.

Мифепристон используется для подготовки и индукции родов при нормальной доношенной беременности, для посткоитальной (экстренной, пожарной) контрацепции, для прерывания нежелательной беременности на ранних сроках без хирургического вмешательства — см. Медикаментозный аборт, см. также Экстренная контрацепция

Фармакологическое действие

Под воздействием мифепристона блокируются прогестероновые рецепторы, повышается сократительная способность миометрия. Мифепристон стимулирует высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках, повышая чувствительность миометрия к простагландинам. Это способствует изгнанию плодного яйца из полости матки.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация 1,98 мг/л препарата в крови после приёма 600 мг мифепристона достигается через полтора часа. Абсолютный биорезерв равен 69 %. В плазме мифепристон на 98 % связывается с плазматическими протеинами: альбумином и главным образом альфа-гликопротеином. 90 % выводится из организма с фекалиями, оставшиеся 10 % с мочой. После фазы распределения выведение сначала происходит медленно (концентрация уменьшается в 2 раза между 12-72 часами), затем более быстро. Период полувыведения составляет 18 часов.

Показания к применению

Используется в различных дозах для:

1. 600 мг (препараты Мифегин (Франция), Мифепрекс (США) в комбинации с простагландинами для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи). Эффективность препарата составляет 98 %.
2. 200 мг (препарат Мифепристон (Китай) в комбинации с мизопростолом для медикаментозного прерывания беременности в ранние сроки (до 42 дней аменореи) с аналогичной эффективностью. За рубежом указанная схема используется для прерывания беременности во всех сроках, разрешенных законом (до 22 недель беременности).
3. 200 мг - для индукции родов при нормальной доношенной беременности (Мифепрекс)
4. 50 мг - лечение миомы матки (препарат Гинестрил)
5. 10 мг - экстренная (посткоитальная) контрацепция(препараты Агеста, Гинепристон, Женале). Эффективность препарата 99% См. также Экстренная контрацепция.

Обоснование применения мифепристона в дозе 200 мг для прерывания беременности

Первые клинические исследования по выбору дозировки мифепристона проводились с использованием доз от 200 до 800 мг. Была продемонстрирована эффективность в диапазоне 63-87% (без использования простагландина). Никакого увеличения эффективности не наблюдалось при дозах выше 600 мг или при введении повторных доз [3-5].

Мифепристон без использования простагландинов (ПГ) оказался менее эффективен по сравнению с комбинацией мифепристон / простагландин (ОР 3,76 при 95% ДИ 2,30 до 6,15) [6]. Поэтому для достижения приемлемого клинического результата была предложена комбинированная схема.

Таким образом, была зарегистрирована разовая доза 600 мг мифепристона во всех странах, где мифепристон был тогда разрешен (Франция, США), за исключением Китая (в Китае зарегистрирована и применяется по настоящее время существенно меньшая доза – 150 мг) [7-8].

Первая схема для медикаментозного прерывания беременности, которая была рекомендована для практического использования, включала назначение 600 мг мифепристона с последующим введением небольшой дозы ПГ в сроке беременности до 49 дней аменореи, при этом  беременность прерывалась в 95 % [4]. Проведенные клинические испытания в то время показали, что максимальный абортивный эффект достигается при введении простагландина через 36-48 часов после приема мифепристона [4].

В дальнейшем множество исследований было посвящено поиску оптимального режима, наиболее приемлемого простагландина, дозы и путей его введения [6, 9-10], а также расширения сроков беременности, при которых эта комбинация может применяться без снижения эффективности и повышения рисков [11].

В обзоре C. Fiala (2006) [9] отмечается, что «первоначальной основной задачей при введении МА в клиническую практику, было найти определенный эффективный режим, а значит, дозы мифепристона и ПГ, возможно, были выше, чем необходимо». Было обнаружено, что концентрация мифепристона в крови в течение 72 часов после введения практически не зависит от его дозы. Данные многоцентровых исследований, проведенных по протоколам ВОЗ, свидетельствуют, что эффективность мифепристона в дозе 125 мг, разделенной на 5 введений по 25 мг, не уступает однократной 600 мг [11]. Мета-анализ, проведенный в 2009 г. Lievre M. с соавт. [11] на основании анализа 4-х РКИ (3 482 пациенток) при беременности в сроках до 63 дней, подвел итог 15-летним исследованиям и не показал достоверной разницы в увеличении частоты неудач  при сравнении доз 200 и 600 мг (разница 0,4%, 95% ДИ = -0,3%-1,0%) при использовании комбинированной схемы. Недостоверное увеличение частоты продолжающейся беременности (но не более 1 %) в этих исследованиях было обусловлено разницей в сроках беременности (до 63 дней), а не дозой мифепристона. Отмечено, что замена орального пути введения мизопростола на сублингвальный, буккальный или вагинальный приводит к уравниванию результатов эффективности в этих сроках.

На сегодняшний день существуют доказательные данные, что мифепристон в дозе 200 мг по сравнению с 600 мг в комбинации с мизопростолом имеет одинаковую эффективность в достижении полного аборта (1,07, 95% ДИ 0,87-1,32), что отражено в базе Кокрейна и обзоре ВОЗ (2006 г.) [9-10], и что применение мифепристона в дозе 600 мг не обеспечивает никаких дополнительных преимуществ при выполнении аборта по сравнению с дозой 200 мг [10-11].

На основании нескольких РКИ и мета-анализов, опубликованных в Базе Кокрейна (последний – в 2011 г.), было продемонстрировано, что эффективность метода составляет 96-98,9 % независимо от введенной дозы мифепристона [10], что послужило основанием к пересмотру рекомендаций по выбору минимально необходимой эффективной дозы, которая определена в 200 мг. В настоящее время именно этот режим рекомендуется и широко используется в клинической практике во всехстранах Европы и США [12-13], а сравнительные исследования эффективности доз 200 и 600 мг больше не проводятся ввиду несомненности полученных доказательств.

В схемах, используемых для медикаментозного прерывания беременности с помощью мифепристона, ранее использовали различные синтетические аналоги простагландинов – сульпростон, гемепрост, мизопростол, реже – метенепрост и другие [6, 14]. Мизопростол, в отличие от других, выпускается в таблетках, не требует специальных условий хранения и стоимость его  значительно ниже. Мизопростол, применяемый с мифепристоном, может вводиться внутрь, буккально, сублингвально или вагинальным путём [6, 9, 14-16], что создает дополнительные преимущества перед другими простагладинами.  Учитывая это, в настоящее время для целей прерывания беременности рекомендован и используется именно мизопростол.

Эффективность прерывания беременности при сроке до 49 дней аменореи практически не зависит от способа введения мизопростола. Однако при системном введении (внутрь) отмечается более высокая частота побочных эффектов [6], таких как лихорадка, озноб, тошнота, рвота, диарея. С увеличением срока беременности способ введения играет определенную роль, так как максимальная концентрация действующего вещества в крови и продолжительность его действиявыше при вагинальном или сублингвальном введении [12-17].

В период регистрации метода МА и используемых препаратов для его осуществления максимальный срок для прерывания беременности этим методом был 7 недель (до 49 дней аменореи), при этом использовалось 400 мкг мизопростола вводимого внутрь. Попытки прерывания беременности в бóльших сроках с использованием указанного режима привели к констатации снижения эффективности метода. Так, по данным EMEA (2007) некоторое снижение эффективности методики наблюдается в сроках 50-63 дня при приеме мизопростола внутрь [14]. Это обусловлено особенностями фармакокинетики препарата: достижение пиковой концентрации – 12 минут, период полувыведения – 20-40 минут, а, следовательно,  оказывается коротким его клиническое действие. Этот факт стимулировал исследования по пролонгированию сроков его действия. Было показано, что сублингвальный прием увеличивает пиковую концентрацию действующего вещества в крови, а вагинальный – способствует более медленному её снижению, поэтому оба пути введения способствуют  увеличению эффективности. Так, доказано, что прием мизопростола внутрь менее эффективен, чем вагинальный (ОР 3,00 95% ДИ 1,44-6,24), а сублингвальное и буккальное введение были одинаково эффективны по сравнению с вагинальным путём [6, 9]. В то же время обнаружено, что пероральный прием мизопростола чаще ассоциировался с тошнотой и диареей, чем внутривлагалищное введение (2 исследования, ОР 1,13 95% ДИ 1,0-1,25; ОР 1,80 95% ДИ 1,49-2,18 соответственно) [6].

E. Aubeny (2001) предложена модификация схемы, заключающаяся в приеме второй оральной дозы 400 мкг мизопростола через 3 часа после первой, если к этому времени аборт еще не произошел [17]. Позднее было показано, что введение повторных доз через 3 часа для повышения эффективности метода оказалось успешным в поздние сроки беременности (эффективность от 95,4% до 98,5% и снижение числа продолжающейся беременности с 1,5% до 0,1% по сравнению со стандартной разовой дозой мизопростола), но не показало преимуществ в первом триместре [13, 18].

Таким образом, изучение различных типов простагландинов, доз, кратности и путей введения мизопростола привели к разработке новых схем МА в зависимости от сроков беременности, которые отражены в клинических рекомендациях RCOG (2011) [12], ACOG (2011) [13] и ВОЗ (2012) [19]. В настоящее время для прерывания медикаментозным методом доступны все сроки беременности, разрешенные законом в тех странах, где зарегистрированы мифепристон и мизопростол (до 22 недель), а рекомендованной единственной дозой мифепристона во всех сроках  является 200 мг. В зависимости от срока прерывания беременности меняется кратность применяемой дозы мизопростола, а пероральный прием заменяется на вагинальный или сублингвальный/буккальный.

Способ применения и дозировка

Применение во время беременности ведёт к гибели плодного яйца, отторжению эндометрия и раскрытию шейки матки в течение 48 часов после приёма медикамента. Через 36-48 часов пациентка принимает препарат простагландина (Мизопростол), комплектуемый с Мифепристоном. Благодаря этому происходит сокращение матки, запускается механизм искусственного аборта. Мифепристон действует на протяжении всей беременности, однако применение препарата на более поздних сроках беременности (после 12-й недели) возможно только по медицинским или социальному показаниям.

В присутствии врача однократно принимается 600 мг (3 таблетки по 200 мг) или 200 мг (1 таблетка) мифепристона (в соответствии с инструкцией к препарату).

Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала минимум 2 часа после применения мифепристона. Через 36–48 часа после приёма выполнять УЗИ-контроль не рекомендуется. Через 10–14 дней необходимо пройти клиническое обследование, УЗИ-контроль матки, чтобы убедиться в полном изгнании плода. При отсутствии эффекта на 14-й день (прогрессирование беременности) проводят вакуум-аспирацию с последующим гистологическим исследованием аспирата или выскабливание.

Смертельные случаи

На 2013 год регуляторным органам США (FDA) было известно о 15 случаях смерти, связанных с медикаментозным абортом с применением комбинации аналогов простагландинов (гемепрост, мизопростол) и мифепристона. В 8 случаях смерть пациенток была зафиксирована от токсического шока, вызванного бактерией C. Sordellii. Одним из объяснений данных смертельных случаев является снижение местного иммунитета у пациенток в связи с вагинальным введением аналогов простагландинов (мизопростол в свечах). В настоящее время вагинальная форма простагландинов (во Франции запрещены) применяется значительно реже по причине выявленных фатальных осложнений.

С начала массового применения в западных странах достоверно известно что, «французская таблетка», мифепристон или RU-486 привел к гибели 15 женщин. Причем это только случаи о которых стало известно.

1. Первый опубликованный случай произошел во Франции в апреле 1991 года. Он часто игнорировался потому, что сообщалось, что у умершей женщины были все 3 противопоказания к применению препарата. Она много курила, у неё были заболевания сердца и высокое давление. Потом в течение нескольких лет не было новых сообщений о смерти, возможно из-за того, что массовое применение препарата только начиналось.

2. В сентябре 2001 года женщина из Канады умерла от септического шока через 8 дней после приема мифепристона. Причиной было инфицирование матки, скорее всего из-за оставшихся в ней частей ребенка. Вторая женщина, 21 года, перенесла тяжелый сердечный приступ, но выжила. После этих случаев исследования RU-486 в Канаде были временно приостановлены.

3. США. 12 сентября 2001 года 38-летняя женщина из штата Теннесси умерла через 5 дней после приема Мифепристона. Это была внематочная беременность, которую согласно инструкции препарат не может прервать. Абортарий, где это происходило, не смог поставить точный диагноз, несмотря на проведенное УЗИ. Врачи сказали, «Мы не видим эмбриона в матке, но это нормально. У неё еще маленький срок». Женщина пришла домой и у неё началась сильная боль и кровотечение, все более и более усиливающиеся. Она несколько раз звонила в абортарий, но ей сказали, что это обычные симптомы. Наконец она была госпитализирована и прооперирована, однако умерла от разлитого перитонита от разорвавшейся маточной трубы. Потом было серьезное судебное разбирательство.

4. Холи Паттерсон, 18-ти летняя девушка из Калифорнии, умерла 17 сентября 2003 года после приема Мифепристона. Центр планирования семьи не рассказал ей как принимать таблетку, не получил от неё письменного согласия и не сообщил о её смерти, как о необычном случае. После приема препарата она обращалась в местную больницу дважды. Первый раз ей дали обезболивающие и отправили домой. Второй раз она поступила в больницу и умерла в ней. В официальном протоколе вскрытия было указано, что смерть произошла от неполного аборта. Оставшиеся частицы тела ребенка привели к массивному генерализованному сепсису, септическому шоку и привели к гибели.

5. Ребекка Телл Берг, шестнадцатилетняя девушка из Швеции, умерла 3 июня 2003 года из-за медикаментозного аборта. В этом случае она однозначно получила квалифицированную медицинскую помощь. У неё была беременность 7 недель. Через неделю после осмотра гинекологом, она приняла 3 таблетки Мифепристона, максимальную дозировку. 2 дня спустя ей прописали еще один препарат. Через несколько часов у неё начались сильные боли, кровотечение и ей дали обезболивающее. Через 8 дней после аборта её тело было найдено в душе. Следователи пришли к выводу, что причиной смерти было кровотечение. Было указано, что врачи действовали правильно, согласно инструкции, и дозировка была правильной.

6,7 В январе 2004 года правительство Великобритании сообщило, что 2 женщины умерли после приема Мифепристона. Обстоятельства смерти не сообщались, имена женщин не указывались, но указывалось, смерть произошла после приема RU-486. Причиной смерти указывалась «возможное смертельное действие, связанное с применением Мифепристона». Министр здравоохранения, сказал, что возможны и другие причины смерти, но не указал ничего кроме приема Мифепристона.

8. В ноябре 2004 года Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) объявило, что еще одна женщина умерла от Мифепристона. FDA сообщило, что имеется 17 сообщений о смертельно опасных состояниях при внематочной беременности после приема RU-486. Опасное кровотечение длившееся около 30 дней наблюдалось в 8% случаев. Также имеются данные о 72 случаях, при  которых понадобилось переливание крови. У 7 пациентов было зарегистрирован крайне тяжелый сепсис (заражение крови) угрожающий жизни. Пациентов в конце концов удалось вылечить.

9. Ориан Шевин, 34-х лет, из Калифорнии умерла 14 июня 2005 года. Она работала адвокатом и у неё осталось 2 детей. Причиной смерти был сепсис (заражение крови).

10. Хо Ту Тран, 21 год, студентка педагогического колледжа из Калифорнии умерла в 2003 году. Её имя стало известно после того, как её семья подала в суд на компанию-производителя Мифепристона (Danco) и на ассоциацию Планирования Семьи. Причиной смерти был септический шок развившийся после приема препарата.

11. Март 2006 года. Женщина умерла в центре Планирования семьи в штате Колорадо.

12. Май 2006 года. США. Зарегистрирована смерть женщины от Мизопростола (Cytotec).

13. Июнь 2008 года. Мэнон Джонс, 18 лет, студентка, приняла Мифепристон (RU-486) на 6-й неделе беременности. После этого она почувствовала головокружение, и у неё началось сильное кровотечение. На следующей неделе она поступила в реанимационное отделение  с кровотечением. Были проведены все реанимационные мероприятия, однако она умерла. У неё была критическая анемия, а также были обнаружены частицы ребенка в матке.

14, 15 2008-2009 годы. 29-летняя латиноамериканка умерла в США после приема Мифепристона. Непосредственная причина смерти — септический шок вызванный инфекционным поражением матки Clostridium Sordellii.

15. Молодая 21-летняя девушка умерла в США при схожих обстоятельствах.

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость
• Беременность, не подтверждённая клиническими исследованиями или превышающая по сроку 42 дня после прекращения менструации либо возникшая на фоне применения внутриматочной контрацепции или после отмены гормональной контрацепции
• Подозрение на внематочную беременность
• Надпочечниковая, почечная и/или печёночная недостаточность
• Воспалительные заболевания влагалища
• Длительное лечение кортикостероидами
• Нарушение гемостаза
• Анемия (тяжелая)

С осторожностью:

• хронические обструктивные заболевания легких;
• бронхиальная астма;
• артериальная гипертензия;
• нарушения ритма сердца;
• сердечная недостаточность.

Побочные эффекты

• Обильное маточное кровотечение (в 5 % случаев), иногда требуется вмешательство с целью остановить кровотечение
• Ноющая боль внизу живота
• Диспепсические явления в виде дискомфорта в области живота
• Слабость
• Сильная головная боль, головокружение, потеря сознания
• Тошнота и рвота
• Нарушение стула и перистальтики кишечника
• Повышение температуры
• Редкие случаи аллергических реакций: сыпь, крапивница

Осложнения

• Воспаление матки и придатков
• Инфекция матки и мочевыводящих путей
• Кровотечение
• Инфекционные осложнения (сепсис)

Примечания

• После применения препарата следует на 14 дней прекратить грудное вскармливание, в каких-то случаях отказаться
• В случае, когда резус матери отрицательный, необходимо провести иммунизацию
• Новая беременность возможна сразу же после прерывания беременности. Беременность во время первого цикла после приёма мифепристона крайне нежелательна, поэтому следует позаботиться о контрацепции
• Приём малой дозы (10 мг) препарата Мифепристона (Гинепристон) в течение 72 часов после незащищённого полового акта — один из методов экстренной контрацепции
• Мифепристон используется также для подготовки шейки матки к прерыванию беременности методом аспирации (в этом случае необходимо принять всего 200 мг)

Взаимодействие

При одновременном приеме Мифепристона и ГКС необходимо увеличить дозу последних.

Ссылки

• [www.rlsnet.ru/tn_index_id_17559.htm Описание препарата в Энциклопедии лекарств РЛС]

[www.rlsnet.ru/tn_index_id_17559.htm Мифепристон]. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России. [www.webcitation.org/65pFQXv1s Архивировано из первоисточника 1 марта 2012].

↑ [www.fda.gov/NewsEvents/Testimony/ucm112562.htm Mifepristone: Approval Process and Postmarketing Activities]

Отрывок, характеризующий Мифепристон

– Ну, ну, говорите, я очень рад, – говорил Пьер, и действительно лицо его изменилось, морщина разгладилась, и он радостно слушал князя Андрея. Князь Андрей казался и был совсем другим, новым человеком. Где была его тоска, его презрение к жизни, его разочарованность? Пьер был единственный человек, перед которым он решался высказаться; но зато он ему высказывал всё, что у него было на душе. То он легко и смело делал планы на продолжительное будущее, говорил о том, как он не может пожертвовать своим счастьем для каприза своего отца, как он заставит отца согласиться на этот брак и полюбить ее или обойдется без его согласия, то он удивлялся, как на что то странное, чуждое, от него независящее, на то чувство, которое владело им.
– Я бы не поверил тому, кто бы мне сказал, что я могу так любить, – говорил князь Андрей. – Это совсем не то чувство, которое было у меня прежде. Весь мир разделен для меня на две половины: одна – она и там всё счастье надежды, свет; другая половина – всё, где ее нет, там всё уныние и темнота…
– Темнота и мрак, – повторил Пьер, – да, да, я понимаю это.
– Я не могу не любить света, я не виноват в этом. И я очень счастлив. Ты понимаешь меня? Я знаю, что ты рад за меня.
– Да, да, – подтверждал Пьер, умиленными и грустными глазами глядя на своего друга. Чем светлее представлялась ему судьба князя Андрея, тем мрачнее представлялась своя собственная.


Для женитьбы нужно было согласие отца, и для этого на другой день князь Андрей уехал к отцу.
Отец с наружным спокойствием, но внутренней злобой принял сообщение сына. Он не мог понять того, чтобы кто нибудь хотел изменять жизнь, вносить в нее что нибудь новое, когда жизнь для него уже кончалась. – «Дали бы только дожить так, как я хочу, а потом бы делали, что хотели», говорил себе старик. С сыном однако он употребил ту дипломацию, которую он употреблял в важных случаях. Приняв спокойный тон, он обсудил всё дело.
Во первых, женитьба была не блестящая в отношении родства, богатства и знатности. Во вторых, князь Андрей был не первой молодости и слаб здоровьем (старик особенно налегал на это), а она была очень молода. В третьих, был сын, которого жалко было отдать девчонке. В четвертых, наконец, – сказал отец, насмешливо глядя на сына, – я тебя прошу, отложи дело на год, съезди за границу, полечись, сыщи, как ты и хочешь, немца, для князя Николая, и потом, ежели уж любовь, страсть, упрямство, что хочешь, так велики, тогда женись.
– И это последнее мое слово, знай, последнее… – кончил князь таким тоном, которым показывал, что ничто не заставит его изменить свое решение.
Князь Андрей ясно видел, что старик надеялся, что чувство его или его будущей невесты не выдержит испытания года, или что он сам, старый князь, умрет к этому времени, и решил исполнить волю отца: сделать предложение и отложить свадьбу на год.
Через три недели после своего последнего вечера у Ростовых, князь Андрей вернулся в Петербург.

На другой день после своего объяснения с матерью, Наташа ждала целый день Болконского, но он не приехал. На другой, на третий день было то же самое. Пьер также не приезжал, и Наташа, не зная того, что князь Андрей уехал к отцу, не могла себе объяснить его отсутствия.
Так прошли три недели. Наташа никуда не хотела выезжать и как тень, праздная и унылая, ходила по комнатам, вечером тайно от всех плакала и не являлась по вечерам к матери. Она беспрестанно краснела и раздражалась. Ей казалось, что все знают о ее разочаровании, смеются и жалеют о ней. При всей силе внутреннего горя, это тщеславное горе усиливало ее несчастие.
Однажды она пришла к графине, хотела что то сказать ей, и вдруг заплакала. Слезы ее были слезы обиженного ребенка, который сам не знает, за что он наказан.
Графиня стала успокоивать Наташу. Наташа, вслушивавшаяся сначала в слова матери, вдруг прервала ее:
– Перестаньте, мама, я и не думаю, и не хочу думать! Так, поездил и перестал, и перестал…
Голос ее задрожал, она чуть не заплакала, но оправилась и спокойно продолжала: – И совсем я не хочу выходить замуж. И я его боюсь; я теперь совсем, совсем, успокоилась…
На другой день после этого разговора Наташа надела то старое платье, которое было ей особенно известно за доставляемую им по утрам веселость, и с утра начала тот свой прежний образ жизни, от которого она отстала после бала. Она, напившись чаю, пошла в залу, которую она особенно любила за сильный резонанс, и начала петь свои солфеджи (упражнения пения). Окончив первый урок, она остановилась на середине залы и повторила одну музыкальную фразу, особенно понравившуюся ей. Она прислушалась радостно к той (как будто неожиданной для нее) прелести, с которой эти звуки переливаясь наполнили всю пустоту залы и медленно замерли, и ей вдруг стало весело. «Что об этом думать много и так хорошо», сказала она себе и стала взад и вперед ходить по зале, ступая не простыми шагами по звонкому паркету, но на всяком шагу переступая с каблучка (на ней были новые, любимые башмаки) на носок, и так же радостно, как и к звукам своего голоса прислушиваясь к этому мерному топоту каблучка и поскрипыванью носка. Проходя мимо зеркала, она заглянула в него. – «Вот она я!» как будто говорило выражение ее лица при виде себя. – «Ну, и хорошо. И никого мне не нужно».
Лакей хотел войти, чтобы убрать что то в зале, но она не пустила его, опять затворив за ним дверь, и продолжала свою прогулку. Она возвратилась в это утро опять к своему любимому состоянию любви к себе и восхищения перед собою. – «Что за прелесть эта Наташа!» сказала она опять про себя словами какого то третьего, собирательного, мужского лица. – «Хороша, голос, молода, и никому она не мешает, оставьте только ее в покое». Но сколько бы ни оставляли ее в покое, она уже не могла быть покойна и тотчас же почувствовала это.
В передней отворилась дверь подъезда, кто то спросил: дома ли? и послышались чьи то шаги. Наташа смотрелась в зеркало, но она не видала себя. Она слушала звуки в передней. Когда она увидала себя, лицо ее было бледно. Это был он. Она это верно знала, хотя чуть слышала звук его голоса из затворенных дверей.
Наташа, бледная и испуганная, вбежала в гостиную.
– Мама, Болконский приехал! – сказала она. – Мама, это ужасно, это несносно! – Я не хочу… мучиться! Что же мне делать?…
Еще графиня не успела ответить ей, как князь Андрей с тревожным и серьезным лицом вошел в гостиную. Как только он увидал Наташу, лицо его просияло. Он поцеловал руку графини и Наташи и сел подле дивана.
– Давно уже мы не имели удовольствия… – начала было графиня, но князь Андрей перебил ее, отвечая на ее вопрос и очевидно торопясь сказать то, что ему было нужно.
– Я не был у вас всё это время, потому что был у отца: мне нужно было переговорить с ним о весьма важном деле. Я вчера ночью только вернулся, – сказал он, взглянув на Наташу. – Мне нужно переговорить с вами, графиня, – прибавил он после минутного молчания.
Графиня, тяжело вздохнув, опустила глаза.
– Я к вашим услугам, – проговорила она.
Наташа знала, что ей надо уйти, но она не могла этого сделать: что то сжимало ей горло, и она неучтиво, прямо, открытыми глазами смотрела на князя Андрея.
«Сейчас? Сию минуту!… Нет, это не может быть!» думала она.
Он опять взглянул на нее, и этот взгляд убедил ее в том, что она не ошиблась. – Да, сейчас, сию минуту решалась ее судьба.
– Поди, Наташа, я позову тебя, – сказала графиня шопотом.
Наташа испуганными, умоляющими глазами взглянула на князя Андрея и на мать, и вышла.
– Я приехал, графиня, просить руки вашей дочери, – сказал князь Андрей. Лицо графини вспыхнуло, но она ничего не сказала.
– Ваше предложение… – степенно начала графиня. – Он молчал, глядя ей в глаза. – Ваше предложение… (она сконфузилась) нам приятно, и… я принимаю ваше предложение, я рада. И муж мой… я надеюсь… но от нее самой будет зависеть…
– Я скажу ей тогда, когда буду иметь ваше согласие… даете ли вы мне его? – сказал князь Андрей.
– Да, – сказала графиня и протянула ему руку и с смешанным чувством отчужденности и нежности прижалась губами к его лбу, когда он наклонился над ее рукой. Она желала любить его, как сына; но чувствовала, что он был чужой и страшный для нее человек. – Я уверена, что мой муж будет согласен, – сказала графиня, – но ваш батюшка…
– Мой отец, которому я сообщил свои планы, непременным условием согласия положил то, чтобы свадьба была не раньше года. И это то я хотел сообщить вам, – сказал князь Андрей.
– Правда, что Наташа еще молода, но так долго.
– Это не могло быть иначе, – со вздохом сказал князь Андрей.
– Я пошлю вам ее, – сказала графиня и вышла из комнаты.
– Господи, помилуй нас, – твердила она, отыскивая дочь. Соня сказала, что Наташа в спальне. Наташа сидела на своей кровати, бледная, с сухими глазами, смотрела на образа и, быстро крестясь, шептала что то. Увидав мать, она вскочила и бросилась к ней.
– Что? Мама?… Что?
– Поди, поди к нему. Он просит твоей руки, – сказала графиня холодно, как показалось Наташе… – Поди… поди, – проговорила мать с грустью и укоризной вслед убегавшей дочери, и тяжело вздохнула.
Наташа не помнила, как она вошла в гостиную. Войдя в дверь и увидав его, она остановилась. «Неужели этот чужой человек сделался теперь всё для меня?» спросила она себя и мгновенно ответила: «Да, всё: он один теперь дороже для меня всего на свете». Князь Андрей подошел к ней, опустив глаза.
– Я полюбил вас с той минуты, как увидал вас. Могу ли я надеяться?
Он взглянул на нее, и серьезная страстность выражения ее лица поразила его. Лицо ее говорило: «Зачем спрашивать? Зачем сомневаться в том, чего нельзя не знать? Зачем говорить, когда нельзя словами выразить того, что чувствуешь».
Она приблизилась к нему и остановилась. Он взял ее руку и поцеловал.
– Любите ли вы меня?
– Да, да, – как будто с досадой проговорила Наташа, громко вздохнула, другой раз, чаще и чаще, и зарыдала.
– Об чем? Что с вами?
– Ах, я так счастлива, – отвечала она, улыбнулась сквозь слезы, нагнулась ближе к нему, подумала секунду, как будто спрашивая себя, можно ли это, и поцеловала его.
Князь Андрей держал ее руки, смотрел ей в глаза, и не находил в своей душе прежней любви к ней. В душе его вдруг повернулось что то: не было прежней поэтической и таинственной прелести желания, а была жалость к ее женской и детской слабости, был страх перед ее преданностью и доверчивостью, тяжелое и вместе радостное сознание долга, навеки связавшего его с нею. Настоящее чувство, хотя и не было так светло и поэтично как прежнее, было серьезнее и сильнее.
– Сказала ли вам maman, что это не может быть раньше года? – сказал князь Андрей, продолжая глядеть в ее глаза. «Неужели это я, та девочка ребенок (все так говорили обо мне) думала Наташа, неужели я теперь с этой минуты жена , равная этого чужого, милого, умного человека, уважаемого даже отцом моим. Неужели это правда! неужели правда, что теперь уже нельзя шутить жизнию, теперь уж я большая, теперь уж лежит на мне ответственность за всякое мое дело и слово? Да, что он спросил у меня?»
– Нет, – отвечала она, но она не понимала того, что он спрашивал.
– Простите меня, – сказал князь Андрей, – но вы так молоды, а я уже так много испытал жизни. Мне страшно за вас. Вы не знаете себя.
Наташа с сосредоточенным вниманием слушала, стараясь понять смысл его слов и не понимала.
– Как ни тяжел мне будет этот год, отсрочивающий мое счастье, – продолжал князь Андрей, – в этот срок вы поверите себя. Я прошу вас через год сделать мое счастье; но вы свободны: помолвка наша останется тайной и, ежели вы убедились бы, что вы не любите меня, или полюбили бы… – сказал князь Андрей с неестественной улыбкой.
– Зачем вы это говорите? – перебила его Наташа. – Вы знаете, что с того самого дня, как вы в первый раз приехали в Отрадное, я полюбила вас, – сказала она, твердо уверенная, что она говорила правду.
– В год вы узнаете себя…
– Целый год! – вдруг сказала Наташа, теперь только поняв то, что свадьба отсрочена на год. – Да отчего ж год? Отчего ж год?… – Князь Андрей стал ей объяснять причины этой отсрочки. Наташа не слушала его.
– И нельзя иначе? – спросила она. Князь Андрей ничего не ответил, но в лице его выразилась невозможность изменить это решение.
– Это ужасно! Нет, это ужасно, ужасно! – вдруг заговорила Наташа и опять зарыдала. – Я умру, дожидаясь года: это нельзя, это ужасно. – Она взглянула в лицо своего жениха и увидала на нем выражение сострадания и недоумения.
– Нет, нет, я всё сделаю, – сказала она, вдруг остановив слезы, – я так счастлива! – Отец и мать вошли в комнату и благословили жениха и невесту.
С этого дня князь Андрей женихом стал ездить к Ростовым.


Обручения не было и никому не было объявлено о помолвке Болконского с Наташей; на этом настоял князь Андрей. Он говорил, что так как он причиной отсрочки, то он и должен нести всю тяжесть ее. Он говорил, что он навеки связал себя своим словом, но что он не хочет связывать Наташу и предоставляет ей полную свободу. Ежели она через полгода почувствует, что она не любит его, она будет в своем праве, ежели откажет ему. Само собою разумеется, что ни родители, ни Наташа не хотели слышать об этом; но князь Андрей настаивал на своем. Князь Андрей бывал каждый день у Ростовых, но не как жених обращался с Наташей: он говорил ей вы и целовал только ее руку. Между князем Андреем и Наташей после дня предложения установились совсем другие чем прежде, близкие, простые отношения. Они как будто до сих пор не знали друг друга. И он и она любили вспоминать о том, как они смотрели друг на друга, когда были еще ничем , теперь оба они чувствовали себя совсем другими существами: тогда притворными, теперь простыми и искренними. Сначала в семействе чувствовалась неловкость в обращении с князем Андреем; он казался человеком из чуждого мира, и Наташа долго приучала домашних к князю Андрею и с гордостью уверяла всех, что он только кажется таким особенным, а что он такой же, как и все, и что она его не боится и что никто не должен бояться его. После нескольких дней, в семействе к нему привыкли и не стесняясь вели при нем прежний образ жизни, в котором он принимал участие. Он про хозяйство умел говорить с графом и про наряды с графиней и Наташей, и про альбомы и канву с Соней. Иногда домашние Ростовы между собою и при князе Андрее удивлялись тому, как всё это случилось и как очевидны были предзнаменования этого: и приезд князя Андрея в Отрадное, и их приезд в Петербург, и сходство между Наташей и князем Андреем, которое заметила няня в первый приезд князя Андрея, и столкновение в 1805 м году между Андреем и Николаем, и еще много других предзнаменований того, что случилось, было замечено домашними.
В доме царствовала та поэтическая скука и молчаливость, которая всегда сопутствует присутствию жениха и невесты. Часто сидя вместе, все молчали. Иногда вставали и уходили, и жених с невестой, оставаясь одни, всё также молчали. Редко они говорили о будущей своей жизни. Князю Андрею страшно и совестно было говорить об этом. Наташа разделяла это чувство, как и все его чувства, которые она постоянно угадывала. Один раз Наташа стала расспрашивать про его сына. Князь Андрей покраснел, что с ним часто случалось теперь и что особенно любила Наташа, и сказал, что сын его не будет жить с ними.
– Отчего? – испуганно сказала Наташа.
– Я не могу отнять его у деда и потом…
– Как бы я его любила! – сказала Наташа, тотчас же угадав его мысль; но я знаю, вы хотите, чтобы не было предлогов обвинять вас и меня.
Старый граф иногда подходил к князю Андрею, целовал его, спрашивал у него совета на счет воспитания Пети или службы Николая. Старая графиня вздыхала, глядя на них. Соня боялась всякую минуту быть лишней и старалась находить предлоги оставлять их одних, когда им этого и не нужно было. Когда князь Андрей говорил (он очень хорошо рассказывал), Наташа с гордостью слушала его; когда она говорила, то со страхом и радостью замечала, что он внимательно и испытующе смотрит на нее. Она с недоумением спрашивала себя: «Что он ищет во мне? Чего то он добивается своим взглядом! Что, как нет во мне того, что он ищет этим взглядом?» Иногда она входила в свойственное ей безумно веселое расположение духа, и тогда она особенно любила слушать и смотреть, как князь Андрей смеялся. Он редко смеялся, но зато, когда он смеялся, то отдавался весь своему смеху, и всякий раз после этого смеха она чувствовала себя ближе к нему. Наташа была бы совершенно счастлива, ежели бы мысль о предстоящей и приближающейся разлуке не пугала ее, так как и он бледнел и холодел при одной мысли о том.
Накануне своего отъезда из Петербурга, князь Андрей привез с собой Пьера, со времени бала ни разу не бывшего у Ростовых. Пьер казался растерянным и смущенным. Он разговаривал с матерью. Наташа села с Соней у шахматного столика, приглашая этим к себе князя Андрея. Он подошел к ним.
– Вы ведь давно знаете Безухого? – спросил он. – Вы любите его?
– Да, он славный, но смешной очень.
И она, как всегда говоря о Пьере, стала рассказывать анекдоты о его рассеянности, анекдоты, которые даже выдумывали на него.
– Вы знаете, я поверил ему нашу тайну, – сказал князь Андрей. – Я знаю его с детства. Это золотое сердце. Я вас прошу, Натали, – сказал он вдруг серьезно; – я уеду, Бог знает, что может случиться. Вы можете разлю… Ну, знаю, что я не должен говорить об этом. Одно, – чтобы ни случилось с вами, когда меня не будет…
– Что ж случится?…
– Какое бы горе ни было, – продолжал князь Андрей, – я вас прошу, m lle Sophie, что бы ни случилось, обратитесь к нему одному за советом и помощью. Это самый рассеянный и смешной человек, но самое золотое сердце.
Ни отец и мать, ни Соня, ни сам князь Андрей не могли предвидеть того, как подействует на Наташу расставанье с ее женихом. Красная и взволнованная, с сухими глазами, она ходила этот день по дому, занимаясь самыми ничтожными делами, как будто не понимая того, что ожидает ее. Она не плакала и в ту минуту, как он, прощаясь, последний раз поцеловал ее руку. – Не уезжайте! – только проговорила она ему таким голосом, который заставил его задуматься о том, не нужно ли ему действительно остаться и который он долго помнил после этого. Когда он уехал, она тоже не плакала; но несколько дней она не плача сидела в своей комнате, не интересовалась ничем и только говорила иногда: – Ах, зачем он уехал!
Но через две недели после его отъезда, она так же неожиданно для окружающих ее, очнулась от своей нравственной болезни, стала такая же как прежде, но только с измененной нравственной физиогномией, как дети с другим лицом встают с постели после продолжительной болезни.


Здоровье и характер князя Николая Андреича Болконского, в этот последний год после отъезда сына, очень ослабели. Он сделался еще более раздражителен, чем прежде, и все вспышки его беспричинного гнева большей частью обрушивались на княжне Марье. Он как будто старательно изыскивал все больные места ее, чтобы как можно жесточе нравственно мучить ее. У княжны Марьи были две страсти и потому две радости: племянник Николушка и религия, и обе были любимыми темами нападений и насмешек князя. О чем бы ни заговорили, он сводил разговор на суеверия старых девок или на баловство и порчу детей. – «Тебе хочется его (Николеньку) сделать такой же старой девкой, как ты сама; напрасно: князю Андрею нужно сына, а не девку», говорил он. Или, обращаясь к mademoiselle Bourime, он спрашивал ее при княжне Марье, как ей нравятся наши попы и образа, и шутил…
Он беспрестанно больно оскорблял княжну Марью, но дочь даже не делала усилий над собой, чтобы прощать его. Разве мог он быть виноват перед нею, и разве мог отец ее, который, она всё таки знала это, любил ее, быть несправедливым? Да и что такое справедливость? Княжна никогда не думала об этом гордом слове: «справедливость». Все сложные законы человечества сосредоточивались для нее в одном простом и ясном законе – в законе любви и самоотвержения, преподанном нам Тем, Который с любовью страдал за человечество, когда сам он – Бог. Что ей было за дело до справедливости или несправедливости других людей? Ей надо было самой страдать и любить, и это она делала.
Зимой в Лысые Горы приезжал князь Андрей, был весел, кроток и нежен, каким его давно не видала княжна Марья. Она предчувствовала, что с ним что то случилось, но он не сказал ничего княжне Марье о своей любви. Перед отъездом князь Андрей долго беседовал о чем то с отцом и княжна Марья заметила, что перед отъездом оба были недовольны друг другом.
Вскоре после отъезда князя Андрея, княжна Марья писала из Лысых Гор в Петербург своему другу Жюли Карагиной, которую княжна Марья мечтала, как мечтают всегда девушки, выдать за своего брата, и которая в это время была в трауре по случаю смерти своего брата, убитого в Турции.
«Горести, видно, общий удел наш, милый и нежный друг Julieie».
«Ваша потеря так ужасна, что я иначе не могу себе объяснить ее, как особенную милость Бога, Который хочет испытать – любя вас – вас и вашу превосходную мать. Ах, мой друг, религия, и только одна религия, может нас, уже не говорю утешить, но избавить от отчаяния; одна религия может объяснить нам то, чего без ее помощи не может понять человек: для чего, зачем существа добрые, возвышенные, умеющие находить счастие в жизни, никому не только не вредящие, но необходимые для счастия других – призываются к Богу, а остаются жить злые, бесполезные, вредные, или такие, которые в тягость себе и другим. Первая смерть, которую я видела и которую никогда не забуду – смерть моей милой невестки, произвела на меня такое впечатление. Точно так же как вы спрашиваете судьбу, для чего было умирать вашему прекрасному брату, точно так же спрашивала я, для чего было умирать этому ангелу Лизе, которая не только не сделала какого нибудь зла человеку, но никогда кроме добрых мыслей не имела в своей душе. И что ж, мой друг, вот прошло с тех пор пять лет, и я, с своим ничтожным умом, уже начинаю ясно понимать, для чего ей нужно было умереть, и каким образом эта смерть была только выражением бесконечной благости Творца, все действия Которого, хотя мы их большею частью не понимаем, суть только проявления Его бесконечной любви к Своему творению. Может быть, я часто думаю, она была слишком ангельски невинна для того, чтобы иметь силу перенести все обязанности матери. Она была безупречна, как молодая жена; может быть, она не могла бы быть такою матерью. Теперь, мало того, что она оставила нам, и в особенности князю Андрею, самое чистое сожаление и воспоминание, она там вероятно получит то место, которого я не смею надеяться для себя. Но, не говоря уже о ней одной, эта ранняя и страшная смерть имела самое благотворное влияние, несмотря на всю печаль, на меня и на брата. Тогда, в минуту потери, эти мысли не могли притти мне; тогда я с ужасом отогнала бы их, но теперь это так ясно и несомненно. Пишу всё это вам, мой друг, только для того, чтобы убедить вас в евангельской истине, сделавшейся для меня жизненным правилом: ни один волос с головы не упадет без Его воли. А воля Его руководствуется только одною беспредельною любовью к нам, и потому всё, что ни случается с нами, всё для нашего блага. Вы спрашиваете, проведем ли мы следующую зиму в Москве? Несмотря на всё желание вас видеть, не думаю и не желаю этого. И вы удивитесь, что причиною тому Буонапарте. И вот почему: здоровье отца моего заметно слабеет: он не может переносить противоречий и делается раздражителен. Раздражительность эта, как вы знаете, обращена преимущественно на политические дела. Он не может перенести мысли о том, что Буонапарте ведет дело как с равными, со всеми государями Европы и в особенности с нашим, внуком Великой Екатерины! Как вы знаете, я совершенно равнодушна к политическим делам, но из слов моего отца и разговоров его с Михаилом Ивановичем, я знаю всё, что делается в мире, и в особенности все почести, воздаваемые Буонапарте, которого, как кажется, еще только в Лысых Горах на всем земном шаре не признают ни великим человеком, ни еще менее французским императором. И мой отец не может переносить этого. Мне кажется, что мой отец, преимущественно вследствие своего взгляда на политические дела и предвидя столкновения, которые у него будут, вследствие его манеры, не стесняясь ни с кем, высказывать свои мнения, неохотно говорит о поездке в Москву. Всё, что он выиграет от лечения, он потеряет вследствие споров о Буонапарте, которые неминуемы. Во всяком случае это решится очень скоро. Семейная жизнь наша идет по старому, за исключением присутствия брата Андрея. Он, как я уже писала вам, очень изменился последнее время. После его горя, он теперь только, в нынешнем году, совершенно нравственно ожил. Он стал таким, каким я его знала ребенком: добрым, нежным, с тем золотым сердцем, которому я не знаю равного. Он понял, как мне кажется, что жизнь для него не кончена. Но вместе с этой нравственной переменой, он физически очень ослабел. Он стал худее чем прежде, нервнее. Я боюсь за него и рада, что он предпринял эту поездку за границу, которую доктора уже давно предписывали ему. Я надеюсь, что это поправит его. Вы мне пишете, что в Петербурге о нем говорят, как об одном из самых деятельных, образованных и умных молодых людей. Простите за самолюбие родства – я никогда в этом не сомневалась. Нельзя счесть добро, которое он здесь сделал всем, начиная с своих мужиков и до дворян. Приехав в Петербург, он взял только то, что ему следовало. Удивляюсь, каким образом вообще доходят слухи из Петербурга в Москву и особенно такие неверные, как тот, о котором вы мне пишете, – слух о мнимой женитьбе брата на маленькой Ростовой. Я не думаю, чтобы Андрей когда нибудь женился на ком бы то ни было и в особенности на ней. И вот почему: во первых я знаю, что хотя он и редко говорит о покойной жене, но печаль этой потери слишком глубоко вкоренилась в его сердце, чтобы когда нибудь он решился дать ей преемницу и мачеху нашему маленькому ангелу. Во вторых потому, что, сколько я знаю, эта девушка не из того разряда женщин, которые могут нравиться князю Андрею. Не думаю, чтобы князь Андрей выбрал ее своею женою, и откровенно скажу: я не желаю этого. Но я заболталась, кончаю свой второй листок. Прощайте, мой милый друг; да сохранит вас Бог под Своим святым и могучим покровом. Моя милая подруга, mademoiselle Bourienne, целует вас.