B-клеточный рецептор
B-клеточный рецептор, или B-клеточный рецептор антигена (англ. B-cell antigen receptor, BCR) — мембранный рецептор В-клеток, специфично узнающий антиген[1]. Фактически В-клеточный рецептор представляет собой мембранную форму антител (иммуноглобулинов), синтезируемых данным В-лимфоцитом, и имеет ту же субстратную специфичность, что и секретируемые антитела. Этот рецептор, как и антитела, может существовать в нескольких формах в зависимости от того, к какому классу принадлежат его тяжёлые цепи. С В-клеточного рецептора начинается цепь передачи сигнала внутрь клетки, которая в зависимости от условий может приводить к активации, пролиферации, дифференцировке или апоптозу В-лимфоцитов[2]. Сигналы, поступающие (или не поступающие) от B-клеточного рецептора и его незрелой формы (пре-В-клеточного рецептора), оказываются критическими в созревании В-лимфоцитов и в формировании репертуара антител организма.
Помимо мембранной формы антитела, в состав B-клеточного рецепторного комплекса входит вспомогательный белковый гетеродимер Igα/Igβ (CD79a/CD79b), который строго необходим для функционирования рецептора[2]. Передача сигнала от рецептора проходит при участии таких молекул, как Lyn, SYK, Btk, PI3K, PLCγ2 и других.
Известно, что В-клеточный рецептор играет особую роль в развитии и поддержании злокачественных В-клеточных заболеваний крови. В связи с этим большое распространение получила идея применения ингибиторов передачи сигнала от этого рецептора для лечения данных заболеваний. Несколько таких препаратов показали себя эффективными и сейчас проходят клинические испытания[3].
Содержание
Передача сигнала
Сигнальный каскад
Передача сигнала от B-клеточного рецептора начинается с узнавания рецептором антигена и агрегации нескольких рецепторов. Ответ клетки на такое узнавание зависит от класса тяжёлой цепи рецептора. В случае В-клеточного рецептора, содержащего тяжёлые цепи класса M (такие рецепторы характерны для наивных B-лимфоцитов), после связывания антигена киназы семейства Src (Lyn, Fyn и Blk) фосфорилируют особые остатки тирозина в цитоплазматических доменах CD79a и CD79b (мотивы ITAM). Белки, содержащие SH2-домены, связываются с фосфорилированными ITAM-мотивами, после чего могут быть активированы. Например, киназа SYK привлекается в мембрану за счёт связывания с фосфотирозином и активируется киназами Src-семейства. SYK инициирует сборку сигнального комплекса, включающего белки CIN85, BLNK, тирозинкиназу Брутона (BTK) и фосфолипазу Cγ2 (PLCγ2). BTK фосфорилирует и активирует PLCγ2, которая, в свою очередь, гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат до диацилглицерола и инозитолтрифосфата, что приводит к высвобождению внутриклеточных запасов ионов кальция[4].
После активации B-клеточного рецептора трансмембранный ко-рецептор CD19 также фосфорилируется тирозинкиназой Lyn и привлекает фосфатидилинозитол-3-киназу в рецепторный комплекс. Эта киназа фосфорилирует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат во внутреннем листке клеточной мембраны с образованием фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата, с которым связываются белки, содержащие PH-домен, такие как BTK и Akt. В результате передачи сигнала от B-клеточного рецептора активируются сигнальные пути PI3K, Ras, MAPK, NFAT и NF-κB[4].
Интернализация рецептора
Через несколько десятков секунд после связывания антигена В-клеточный рецептор интернализуется в составе сначала ранних, а затем поздних эндосом. Ранее считалось, что эндоцитоз рецептора приводит к прекращению передачи сигнала от него. Однако исследование 2011 года показало, что рецептор остаётся активным и в эндосомах, и, более того, именно благодаря интернализации достигается его оптимальная функциональная активность. По мнению авторов, В-клеточный рецептор оказывается в разном молекулярном микроокружении в клеточной мембране и эндосомах, и это обеспечивает ещё один уровень контроля за передачей сигнала от него[5].
Активная и тоническая передача сигнала
Описанный выше сценарий называют «активной» передачей сигнала. Сигнальный каскад В-клеточного рецептора включается в полную силу после того, как наивный B-лимфоцит сталкивается со своим антигеном. В конечном итоге это приводит к пролиферации и созреванию В-лимфоцита в герминативном центре. При активной передаче сигнала в конечном итоге активируется NF-κB. В зрелых В-лимфоцитах передача сигнала от B-клеточного рецептора, хоть и не такая активная, происходит постоянно и необходима для их выживания. Это называется «тонической» передачей сигнала. Предполагают, что тоническая активация сигнального каскада может быть независимой от присутствия антигена. В тонической передаче сигнала большую роль играет PI3K-сигнальный путь и меньшую — NF-κB[4].
Роль в развитии заболеваний
Лимфомы
Клетки большинства B-клеточных лимфом сохраняют В-клеточные рецепторы на своей поверхности. При этом многие из них синтезируют рецептор класса M, хотя клетки-предшественники этих лимфом (активированные B-лимфоциты) в норме синтезируют рецепторы класса G. Жизнеспособность таких опухолей, как правило, сильно зависит от активности рецептора, и они оказываются чувствительными к ингибиторам передачи сигнала по этому пути[4]. При этом злокачественные клетки могут полагаться как на так называемую «хроническую активную» передачу сигнала, так и на тоническую. Так, например, в клетках диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы подтипа ABC (англ. activated B cell-like) постоянно происходит активная передача сигнала от В-клеточного рецептора класса M: опухоль очень чувствительна к потере активности практически любого компонента сигнального каскада (IgH, Igκ, CD79a, CD79b, SYK, BLNK, BTK, PLCγ2, PI3Kδ, PKCβ, CARD11, NF-κB, CBM), а также к его ингибиторам, например, ингибитору тирозинкиназы Брутона, ибрутинибу[6][7]. С другой стороны, лимфома Бёркитта характеризуется тонической передачей сигнала от В-клеточного рецептора: эти клетки чувствительны к потере CD79a/CD79b и SYK, но не CARD11 и BTK и сильнее зависят от PI3K-сигнального пути[4].
Напишите отзыв о статье "B-клеточный рецептор"
Примечания
- ↑ K. Murphy, P. Travers, M. Walport. Chapter 6: Signaling Through Immune System Receptors // Janeway's Immunobiology. 7th edition. — Garland Science, 2008. — С. 239—240. — ISBN 0-8153-4123-7.
- ↑ 1 2 Kurosaki T. Regulation of BCR signaling // Mol Immunol.. — 2011. — Т. 48, вып. 11. — С. 1287—1291. — DOI:10.1016/j.molimm.2010.12.007. — PMID 21195477.
- ↑ Woyach J. A., Johnson A. J., Byrd J. C. The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL // Blood. — 2012. — Т. 120, вып. 6. — С. 1175—1184. — DOI:10.1182/blood-2012-02-362624. — PMID 22715122.
- ↑ 1 2 3 4 5 Young R. M., Staudt L. M. Targeting pathological B cell receptor signalling in lymphoid malignancies // Nat Rev Drug Discov. — 2013. — Т. 12, вып. 3. — С. 229—243. — DOI:10.1038/nrd3937. — PMID 23449308.
- ↑ Chaturvedi A., Martz R., Dorward D., Waisberg M., Pierce S. K. Endocytosed BCRs sequentially regulate MAPK and Akt signaling pathways from intracellular compartments // Nat Immunol. — 2011. — Т. 12, вып. 11. — С. 1119-1126. — DOI:10.1038/ni.2116. — PMID 21964606.
- ↑ Davis R. E., Ngo V. N., Lenz G., Tolar P., Young R. M., Romesser P. B., Kohlhammer H., Lamy L., Zhao H., Yang Y., Xu W., Shaffer A. L., Wright G., Xiao W., Powell J., Jiang J. K., Thomas C. J., Rosenwald A., Ott G., Muller-Hermelink H. K., Gascoyne R. D., Connors J. M., Johnson N. A., Rimsza L. M., Campo E., Jaffe E. S., Wilson W. H., Delabie J., Smeland E. B., Fisher R. I., Braziel R. M., Tubbs R. R., Cook J. R., Weisenburger D. D., Chan W. C., Pierce S. K., Staudt L. M. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2845535/ Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma] // Nature. — 2010. — Т. 463, вып. 7277. — С. 88—92. — DOI:10.1038/nature08638. — PMID 20054396.
- ↑ Buggy J. J., Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy // Int Rev Immunol. — 2012. — Т. 31, вып. 2. — С. 119—132. — DOI:10.3109/08830185.2012.664797. — PMID 22449073.
|
Эта статья входит в число добротных статей русскоязычного раздела Википедии. |
Отрывок, характеризующий B-клеточный рецептор
Виконт был миловидный, с мягкими чертами и приемами, молодой человек, очевидно считавший себя знаменитостью, но, по благовоспитанности, скромно предоставлявший пользоваться собой тому обществу, в котором он находился. Анна Павловна, очевидно, угощала им своих гостей. Как хороший метрд`отель подает как нечто сверхъестественно прекрасное тот кусок говядины, который есть не захочется, если увидать его в грязной кухне, так в нынешний вечер Анна Павловна сервировала своим гостям сначала виконта, потом аббата, как что то сверхъестественно утонченное. В кружке Мортемара заговорили тотчас об убиении герцога Энгиенского. Виконт сказал, что герцог Энгиенский погиб от своего великодушия, и что были особенные причины озлобления Бонапарта.– Ah! voyons. Contez nous cela, vicomte, [Расскажите нам это, виконт,] – сказала Анна Павловна, с радостью чувствуя, как чем то a la Louis XV [в стиле Людовика XV] отзывалась эта фраза, – contez nous cela, vicomte.
Виконт поклонился в знак покорности и учтиво улыбнулся. Анна Павловна сделала круг около виконта и пригласила всех слушать его рассказ.
– Le vicomte a ete personnellement connu de monseigneur, [Виконт был лично знаком с герцогом,] – шепнула Анна Павловна одному. – Le vicomte est un parfait conteur [Bиконт удивительный мастер рассказывать], – проговорила она другому. – Comme on voit l'homme de la bonne compagnie [Как сейчас виден человек хорошего общества], – сказала она третьему; и виконт был подан обществу в самом изящном и выгодном для него свете, как ростбиф на горячем блюде, посыпанный зеленью.
Виконт хотел уже начать свой рассказ и тонко улыбнулся.
– Переходите сюда, chere Helene, [милая Элен,] – сказала Анна Павловна красавице княжне, которая сидела поодаль, составляя центр другого кружка.
Княжна Элен улыбалась; она поднялась с тою же неизменяющеюся улыбкой вполне красивой женщины, с которою она вошла в гостиную. Слегка шумя своею белою бальною робой, убранною плющем и мохом, и блестя белизною плеч, глянцем волос и брильянтов, она прошла между расступившимися мужчинами и прямо, не глядя ни на кого, но всем улыбаясь и как бы любезно предоставляя каждому право любоваться красотою своего стана, полных плеч, очень открытой, по тогдашней моде, груди и спины, и как будто внося с собою блеск бала, подошла к Анне Павловне. Элен была так хороша, что не только не было в ней заметно и тени кокетства, но, напротив, ей как будто совестно было за свою несомненную и слишком сильно и победительно действующую красоту. Она как будто желала и не могла умалить действие своей красоты. Quelle belle personne! [Какая красавица!] – говорил каждый, кто ее видел.
Как будто пораженный чем то необычайным, виконт пожал плечами и о опустил глаза в то время, как она усаживалась перед ним и освещала и его всё тою же неизменною улыбкой.
– Madame, je crains pour mes moyens devant un pareil auditoire, [Я, право, опасаюсь за свои способности перед такой публикой,] сказал он, наклоняя с улыбкой голову.
Княжна облокотила свою открытую полную руку на столик и не нашла нужным что либо сказать. Она улыбаясь ждала. Во все время рассказа она сидела прямо, посматривая изредка то на свою полную красивую руку, которая от давления на стол изменила свою форму, то на еще более красивую грудь, на которой она поправляла брильянтовое ожерелье; поправляла несколько раз складки своего платья и, когда рассказ производил впечатление, оглядывалась на Анну Павловну и тотчас же принимала то самое выражение, которое было на лице фрейлины, и потом опять успокоивалась в сияющей улыбке. Вслед за Элен перешла и маленькая княгиня от чайного стола.
– Attendez moi, je vais prendre mon ouvrage, [Подождите, я возьму мою работу,] – проговорила она. – Voyons, a quoi pensez vous? – обратилась она к князю Ипполиту: – apportez moi mon ridicule. [О чем вы думаете? Принесите мой ридикюль.]
Княгиня, улыбаясь и говоря со всеми, вдруг произвела перестановку и, усевшись, весело оправилась.
– Теперь мне хорошо, – приговаривала она и, попросив начинать, принялась за работу.
Князь Ипполит перенес ей ридикюль, перешел за нею и, близко придвинув к ней кресло, сел подле нее.
Le charmant Hippolyte [Очаровательный Ипполит] поражал своим необыкновенным сходством с сестрою красавицей и еще более тем, что, несмотря на сходство, он был поразительно дурен собой. Черты его лица были те же, как и у сестры, но у той все освещалось жизнерадостною, самодовольною, молодою, неизменною улыбкой жизни и необычайною, античною красотой тела; у брата, напротив, то же лицо было отуманено идиотизмом и неизменно выражало самоуверенную брюзгливость, а тело было худощаво и слабо. Глаза, нос, рот – все сжималось как будто в одну неопределенную и скучную гримасу, а руки и ноги всегда принимали неестественное положение.
– Ce n'est pas une histoire de revenants? [Это не история о привидениях?] – сказал он, усевшись подле княгини и торопливо пристроив к глазам свой лорнет, как будто без этого инструмента он не мог начать говорить.
– Mais non, mon cher, [Вовсе нет,] – пожимая плечами, сказал удивленный рассказчик.
– C'est que je deteste les histoires de revenants, [Дело в том, что я терпеть не могу историй о привидениях,] – сказал он таким тоном, что видно было, – он сказал эти слова, а потом уже понял, что они значили.
Из за самоуверенности, с которой он говорил, никто не мог понять, очень ли умно или очень глупо то, что он сказал. Он был в темнозеленом фраке, в панталонах цвета cuisse de nymphe effrayee, [бедра испуганной нимфы,] как он сам говорил, в чулках и башмаках.
Vicomte [Виконт] рассказал очень мило о том ходившем тогда анекдоте, что герцог Энгиенский тайно ездил в Париж для свидания с m lle George, [мадмуазель Жорж,] и что там он встретился с Бонапарте, пользовавшимся тоже милостями знаменитой актрисы, и что там, встретившись с герцогом, Наполеон случайно упал в тот обморок, которому он был подвержен, и находился во власти герцога, которой герцог не воспользовался, но что Бонапарте впоследствии за это то великодушие и отмстил смертью герцогу.
Рассказ был очень мил и интересен, особенно в том месте, где соперники вдруг узнают друг друга, и дамы, казалось, были в волнении.
– Charmant, [Очаровательно,] – сказала Анна Павловна, оглядываясь вопросительно на маленькую княгиню.
– Charmant, – прошептала маленькая княгиня, втыкая иголку в работу, как будто в знак того, что интерес и прелесть рассказа мешают ей продолжать работу.
Виконт оценил эту молчаливую похвалу и, благодарно улыбнувшись, стал продолжать; но в это время Анна Павловна, все поглядывавшая на страшного для нее молодого человека, заметила, что он что то слишком горячо и громко говорит с аббатом, и поспешила на помощь к опасному месту. Действительно, Пьеру удалось завязать с аббатом разговор о политическом равновесии, и аббат, видимо заинтересованный простодушной горячностью молодого человека, развивал перед ним свою любимую идею. Оба слишком оживленно и естественно слушали и говорили, и это то не понравилось Анне Павловне.
– Средство – Европейское равновесие и droit des gens [международное право], – говорил аббат. – Стоит одному могущественному государству, как Россия, прославленному за варварство, стать бескорыстно во главе союза, имеющего целью равновесие Европы, – и она спасет мир!
– Как же вы найдете такое равновесие? – начал было Пьер; но в это время подошла Анна Павловна и, строго взглянув на Пьера, спросила итальянца о том, как он переносит здешний климат. Лицо итальянца вдруг изменилось и приняло оскорбительно притворно сладкое выражение, которое, видимо, было привычно ему в разговоре с женщинами.
