Апоптоз

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск

Апопто́з (др.-греч. ἀπόπτωσις — опадание листьев) — регулируемый процесс программируемой клеточной гибели, в результате которого клетка распадается на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем за 90 минут[1]) фагоцитируются макрофагами либо соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции. Морфологически регистрируемый процесс апоптоза продолжается 1—3 часа.[2] Одной из основных функций апоптоза является уничтожение дефектных (повреждённых, мутантных, инфицированных) клеток. В многоклеточных организмах апоптоз к тому же задействован в процессах дифференциации и морфогенеза, в поддержании клеточного гомеостаза, в обеспечении важных аспектов развития и функционирования иммунной системы. Апоптоз наблюдается у всех эукариотов, начиная от одноклеточных простейших и вплоть до высших организмов. В программируемой смерти прокариотов участвуют функциональные аналоги эукариотических белков апоптоза.[3]

Исследования программируемой клеточной смерти ведутся с конца 1960-х годов. Термин «апоптоз» был впервые употреблён в 1972 году в работе британских учёных — Дж. Керра, Э. Уайли и А. Керри. Одними из первых к изучению генетики и молекулярных механизмов апоптоза приступили С. Бреннер, Дж. Салстон и Р. Хорвиц, все трое в 2002 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине за открытия в области генетической регуляции развития органов и за достижения в исследованиях программируемой клеточной смерти. В настоящее время установлены основные механизмы реализации апоптоза в эукариотических клетках, активно ведутся исследования регуляторов и активаторов апоптоза. Интерес учёных связан с возможностью применения знаний о программируемой клеточной смерти в медицине при лечении онкологических, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний.[4]

В организме среднестатистического взрослого человека в результате апоптоза погибает ежедневно порядка 50—70 миллиардов клеток. Для среднестатистического ребёнка в возрасте от 8 до 14 лет число клеток, погибших путём апоптоза, составляет порядка 20—30 миллиардов в день. Суммарная масса клеток, которые на протяжении 1 года жизни подвергаются разрушению, эквивалентна массе тела человека. При этом восполнение утраченных клеток обеспечивается за счёт пролиферации — увеличения клеточной популяции путём деления.[5]





Содержание

История исследования

Прогрессивное развитие методов изучения клетки к концу XIX века было сопряжено с важными открытиями в области цитологии. Тем не менее, регистрируемые факты клеточной смерти в рамках представлений той эпохи считались случайными и незапланированными явлениями.[7] К примеру, упоминание факта клеточной смерти встречается в работе Карла Фохта, датированной 1842 годом.[8][9]

Более пристальное внимание процессу клеточной гибели было уделено во второй половине XX столетия. В 1951 году была опубликована статья Альфреда Глюксманна, в которой клеточная смерть была рассмотрена в контексте нормального онтогенетического развития.[7][8][9] Исследования феномена программируемой клеточной смерти начались с конца 1960-х годов. Одним из первых в данной области был Джон Керр, который изучал гибель гепатоцитов при остром поражении печени у крыс.[4] В 1972 году коллектив британских учёных во главе с Дж. Керром впервые предложили использовать термин «апоптоз» для обозначения программируемой клеточной смерти. В своей статье, опубликованной в «Британском журнале онкологических исследований[en]» они дали морфологическое описание апоптоза и высказали основные представления о функциях данного процесса.[10] 14 марта 2000 года Джон Керр был удостоен престижной премии Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера за свой вклад в исследования апоптоза.[4]

В 1974 году трое учёных из кэмбриджской лаборатории молекулярной биологии — Сидней Бреннер, Джон Салстон и Роберт Хорвиц — приступили к изучению развития клеток нематоды Caenorhabditis elegans. В ходе их исследований выяснилось, что при развитии C. elegans погибает 131 из 1090 клеток. Со временем учёным удалось выявить генетические детерминанты и молекулярные механизмы апоптоза.[11] В итоге С. Бреннер, Дж. Салстон и Р. Хорвиц в 2002 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине за открытия в области генетической регуляции развития органов и за достижения в исследованиях программируемой клеточной смерти.[12] Помимо этого в 2000 году Роберту Хорвицу наряду с Джоном Керром была вручена премия Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера.[4]

Начиная с последней декады XX века наблюдается интенсивное увеличение числа публикаций, посвящённых исследованиям апоптоза. В 1988 году было установлено, что Bcl-2 ингибирует процесс апоптоза.[13] С конца 1980-х годов начались первые работы по исследованию Fas/FasL-рецепторно/лигандной системы, лежащей в основе одного из основных рецептор-зависимых путей апоптоза.[14] В 1992 году установлен факт экспрессии фосфатидилсерина на внешней мембране апоптотических клеток. В 1993 году были идентифицированы ингибиторы белков апоптоза (IAP). В 1994 году начаты исследования структуры каспаз.[13] В 1996 году было установлено, что цитохром c в комплексе с АТФ участвует в активации каспазы-3.[15]

К 2000 году число публикаций на тему апоптоза превышало 35 539,[4] а уже к марту 2008 года количество публикаций превысило отметку в 143 400.[6] В настоящее время установлены основные механизмы реализации апоптоза в эукариотических клетках, активно ведутся исследования регуляторов и активаторов апоптоза. Интерес учёных связан с возможностью применения знаний о программируемой клеточной смерти при лечении онкологических, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний.[4][6]

В связи с тем, что преобладающее большинство исследований морфологии и молекулярных механизмов апоптоза проводится на животных,[16] а также на основании общности функций и консервативности механизмов апоптоза, нижеследующее описание ведётся преимущественно на примере апоптоза млекопитающих.

Фазы апоптоза

Процесс апоптоза можно условно разделить на три фазы: сигнальную (индукторную), эффекторную и деградационную (фаза экзекуции или деструкции).[1][17][18]

Сигнальная фаза

Инициация апоптоза может происходить посредством внешних (внеклеточных) или внутриклеточных факторов. Например, в результате гипоксии, гипероксии, субнекротического поражения химическими или физическими агентами, перекрёстного связывания соответствующих рецепторов, нарушения сигналов клеточного цикла, удаления факторов роста и метаболизма и т. д.[17] Несмотря на разнообразие инициирующих факторов, выделяются два основных пути передачи сигнала апоптоза: рецептор-зависимый (внешний) сигнальный путь с участием рецепторов гибели клетки и митохондриальный (собственный) путь.[19][20]

Рецептор-зависимый сигнальный путь

Процесс апоптоза часто (например, у млекопитающих) начинается с взаимодействия специфических внеклеточных лигандов[~ 1] с рецепторами клеточной гибели, экспрессированными на поверхности клеточной мембраны. Рецепторы, воспринимающие сигнал апоптоза, относятся к суперсемейству TNF-рецепторов (англ. tumor necrosis factor receptor или кратко TNFR — «рецептор фактора некроза опухолей»).[19][3] Наиболее изученными рецепторами смерти, для которых описана и определена роль в апоптозе, являются CD95 (также известный как Fas или APO-1) и TNFR1 (также называемый p55 или CD120a). К дополнительным относятся CARI, DR3 (англ. death receptor 3 — «рецептор смерти 3»), DR4 и DR5.

Все рецепторы смерти представляют собой трансмембранные белки, характеризующиеся наличием общей последовательности из 80 аминокислот в цитоплазматическом домене. Данная последовательность называется доменом смерти (англ. death domain или кратко DD) и является необходимой для трансдукции сигнала апоптоза.[19] Внеклеточные участки рецепторов смерти взаимодействуют с тримерами лигандов (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L и т. п.). Тримеры лигандов в результате взаимодействия тримеризуют рецепторы смерти (то есть «сшивают» 3 молекулы рецептора).[21] Активированный таким образом рецептор взаимодействует с соответствующим внутриклеточным адаптером (или адаптерами). Для рецептора CD95(Fas/APO-1) адаптером является FADD (от англ. Fas-associated DD-protein — «белок, взаимодействующий с доменом смерти Fas-рецептора»). Для рецепторов TNFR1 и DR3 адаптером является TRADD (от англ. TNFR1-associated DD-protein — «белок, взаимодействующий с доменом смерти TNFR1-рецептора»).

Адаптер, ассоциированный с рецептором смерти, вступает во взаимодействие с эффекторами — пока ещё неактивными предшественниками протеаз из семейства инициирующих каспаз — с прокаспазами. В результате цепочки взаимодействия «лиганд-рецептор-адаптер-эффектор» формируются агрегаты, в которых происходит активация каспаз. Данные агрегаты именуются апоптосомами, апоптозными шаперонами или сигнальными комплексами, индуцирующими смерть (от англ. DISC — death-inducing signaling complex — «сигнальный комплекс, индуцирующий смерть»). Примером апоптосомы может служить комплекс FasL-Fas-FADD-прокаспаза-8, в котором активируется каспаза-8.[22][23]

Рецепторы смерти, адаптеры и эффекторы взаимодействуют между собой сходными по структуре доменами: DD, DED, CARD. DD (от англ. death domain — «домен смерти») участвует во взаимодействии рецептора Fas с адаптером FADD и во взаимодействии рецепторов TNFR1 или DR3 с адаптером TRADD. Посредством домена DED (от англ. death-effector domain — «домен эффектора смерти») осуществляется взаимодействие адаптера FADD с прокаспазами −8 и −10. Домен CARD (от англ. caspase activation and recruitment domain — «домен активации и рекрутирования каспазы») участвует во взаимодействии адаптера RAIDD с прокаспазой-2.[22]

Посредством рецепторов смерти могут быть активированы три инициирующие каспазы: −2; −8 и −10.[22] Активированные инициирующие каспазы далее участвуют в активации эффекторных каспаз.

Митохондриальный сигнальный путь

Большинство форм апоптоза у позвоночных реализуется по митохондриальному пути, а не через рецепторы клеточной гибели.[25] Митохондриальный сигнальный путь апоптоза реализуется в результате выхода апоптогенных белков из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму клетки. Высвобождение апоптогенных белков, предположительно, может осуществляться двумя путями: за счёт разрыва митохондриальной мембраны или же путём открытия высокопроницаемых каналов на внешней мембране митохондрий.[26][22]

Ключевым событием митохондриального пути апоптоза является повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий (англ. Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization, MOMP).[25] Существенную роль в повышении MOMP играют апоптотические Bcl-2 белки — Bax и Bak. Они встраиваются в наружную мембрану митохондрий и олигомеризуются. При этом, вероятно, нарушается целостность внешней мембраны митохондрий, по неизвестному пока механизму.[27] При повышении MOMP из межмембранного пространства митохондрий в цитозоль высвобождаются растворимые белки, участвующие в апоптозе: цитохром c — белок с молекулярной массой 15 кДа; прокаспазы −2, −3 и −9; белок AIF (от англ. en:apoptosis inducing factor — «фактор индуцирующий апоптоз») — флавопротеин с молекулярной массой 57 кДа.[22]

Разрыв внешней мембраны митохондрий объясняется увеличением объёма митохондриального матрикса. Данный процесс связывают с раскрытием пор митохондриальной мембраны, приводящим к снижению мембранного потенциала и высокоамплитудному набуханию митохондрий вследствие осмотического дисбаланса. Поры диаметром 2,6—2,9 нм способны пропускать низкомолекулярные вещества массой до 1,5 кДа.[3][22][28] Раскрытие пор стимулируют следующие факторы: неорганический фосфат; каспазы; SH-реагенты; истощение клеток восстановленным глутатионом; образование активных форм кислорода; разобщение окислительного фосфорилирования протонофорными соединениями; увеличение содержания Ca2+ в цитоплазме; воздействие церамида; истощение митохондриального пула АТФ и др.[22][28]

Цитохром c в цитоплазме клетки участвует в формировании апоптосомы вместе с белком APAF-1 (от англ. Apoptosis Protease Activating Factor-1 — «активирующий фактор апоптотической протеазы-1»). Предварительно, APAF-1 претерпевает конформационные изменения в результате реакции, протекающей с затратой энергии АТФ. Предполагается, что трансформированный APAF-1 приобретает способность связывать цитохром c. К тому же открывается доступ CARD-домена APAF-1 для прокаспазы-9. В итоге происходит олигомеризация 7 субъединиц трансформированного белка APAF-1 с участием цитохрома c и прокаспазы-9.[24] Так образуется апоптосома, активирующая каспазу-9. Зрелая каспаза-9 связывает и активирует прокаспазу-3 с образованием эффекторной каспазы-3.[22] Высвобождающийся из межмембранного пространства митохондрий флавопротеин AIF является эффектором апоптоза, действующим независимо от каспаз.[22][30]

Другие пути индукции апоптоза

Стоит отметить, что реализация апоптоза может происходить в результате комбинированного действия двух основных сигнальных путей — рецептор-зависимого и митохондриального.[31] Помимо этого, существует ряд менее распространённых механизмов инициации апоптоза. Например, за счёт активации прокаспазы-12, локализованной в эндоплазматическом ретикулуме. Высвобождение и активация прокаспазы-12 при этом обусловлены нарушениями внутриклеточного гомеостаза ионов кальция (Ca2+).[32] Активация апоптоза также может быть связана с нарушением адгезии клеток.[33]

В качестве ещё одного фактора индукции апоптоза рассматривается атака инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами, которые, помимо активации Fas-рецептора, способны секретировать перфорин вблизи мембраны заражённой клетки. Перфорин, полимеризуясь, образует трансмембранные каналы, через которые внутрь клетки поступают лимфотоксин-альфа и смесь сериновых протеаз (гранзимов). Далее гранзим B активирует каспазу-3 и запускается каспазный каскад.[34]

Возможна инициация клеточной смерти при высвобождении лизосомальных протеаз — катепсинов. К примеру, каспаза-8 вызывает выход из лизосом активного катепсина B, который затем расщепляет регуляторный белок Bid. В результате образуется активный белок t-Bid, активирующий в свою очередь проапоптозный белок Bax.[3]

Эффекторная фаза

В течение эффекторной фазы различные инициирующие пути конвертируются в один (или несколько) общий путь апоптоза.[17] Как правило, происходит активация каскада белков-эффекторов и регулирующих их белков-модуляторов.[1] Основными эффекторами апоптоза являются каспазы.[3] В процессе активации они запускают каспазный каскад: сложно переплетённые цепочки взаимодействий инициирующих и эффекторных каспаз.

Каспазный каскад

Каспазы представляют собой цистеиновые протеазы, которые расщепляют аминокислотные последовательности после остатка аспарагиновой кислоты.[35] Каспазы образуются за счёт активации прокаспаз (молекулярная масса 32—56 кДа), в составе которых выделяют 3 домена: регуляторный N-концевой домен (продомен), большую (17—21 кДа) и малую (10—13 кДа) субъединицы.[36][3] Активация происходит путём протеолитического процессинга: все три домена расщепляются, отделяется продомен, а оставшиеся большая и малая субъединицы ассоциируются, образуя гетеродимер. Два гетеродимера в дальнейшем формируют тетрамер — полноценную каспазу с двумя каталитическими участками.[22]

Каспазы обнаружены в большинстве живых организмов.[37] У млекопитающих идентифицировано 13 каспаз.[36] Часть из них в апоптозе не участвует (−1, −4, −5, −11, −13). Остальные каспазы, которые участвуют в апоптозе, разделяют на инициаторные (−2, −8, −9, −10, −12) и эффекторные (−3, −6, −7).[3] Инициаторные каспазы активируют эффекторные каспазы, которые в свою очередь провоцируют и непосредственно участвуют в трансформации клетки. В итоге морфологические и биохимические изменения приводят к гибели клетки по типу апоптоза.

Одна из основных функций эффекторных каспаз заключается в прямом и опосредованном разрушении клеточных структур. Гидролизу подвергаются белки ядерной ламины, разрушается цитоскелет, расщепляются белки, регулирующие клеточную адгезию. Другой важной функцией эффекторных каспаз является инактивация белков, блокирующих апоптоз. В частности расщепляется ингибитор DFF (англ. DNA fragmentation factor — «фактор фрагментации ДНК»), препятствующий активации апоптозной ДНКазы CAD (англ. caspase-activated DNase — «ДНКаза, активируемая каспазами»). Разрушению подвергаются и антиапоптозные белки семейства Bcl-2. Наконец, в результате действия эффекторных каспаз происходит диссоциация регуляторных и эффекторных доменов, участвующих в репарации ДНК, мРНК-сплайсинга и ДНК-репликации.[38][22]

Дополнительные эффекторы апоптоза

Помимо каспаз существуют и другие эффекторы апоптоза. Например, флавопротеин AIF, высвобождающийся из межмембранного пространства митохондрий, действует по независимому от каспаз пути. Попадая в клеточное ядро, AIF вызывает конденсацию хроматина и активирует эндонуклеазы, которые участвуют во фрагментации ДНК. На основании экспериментальных данных установлено, что апоптоз, протекающий в присутствии AIF, не предотвращается ингибитором каспаз (Z-VAD-fmk).[30] В качестве эффекторов апоптоза также рассматриваются кальпаины[39] — представители семейства цитозольных Ca2+-активируемых цистеиновых протеаз.[40] Их роль в апоптозе пока слабо охарактеризована.

Деградационная фаза

Итогом программируемой клеточной гибели вне зависимости от изначального инициирующего воздействия является деградация клетки путём фрагментации на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем за 90 минут[1]) фагоцитируются макрофагами либо соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции.

Морфологические изменения

Условно деградацию погибающей клетки можно разделить на три последовательных фазы: высвобождения, блеббинга и конденсации.[41] Деградация большинства клеток начинается с высвобождения прикреплений внеклеточного матрикса и реорганизации фокальной адгезии. Внутри погибающей клетки деполимеризуются микротрубочки цитоскелета. Внутриклеточные актиновые микрофиламенты реорганизуются в связанные с мембраной периферийные (кортикальные) кольцевые пучки. В итоге клетка приобретает округлую форму.[41] Следующая за высвобождением, стадия блеббинга, характеризуется сокращением периферийных актиновых колец. В результате сокращений клеточная мембрана образует вздутия, клетка как бы «кипит».[42] Процесс блеббинга энергозависим и требует большого количества АТФ.[43] Фаза блеббинга в нормальных условиях завершается примерно через час. В итоге клетка фрагментируется на маленькие апоптотические тела, либо целиком конденсируется, округляясь и уменьшаясь в размерах.[44]

Биохимические изменения

На молекулярном уровне одним из последствий апоптоза является фрагментация ДНК с участием нуклеаз. Изначально образуются крупные фрагменты с 30 000—700 000 пар оснований, которые в дальнейшем расщепляются в межнуклеосомной области на отрезки по 180—190 пар (180—200 пар[22]) оснований или кратные этим величинам.[45][18] Фрагментация ДНК является характерным, но не обязательным признаком апоптоза, так как существуют наблюдения, в ходе которых процесс фрагментации ядра (кариорексис) протекал без сопутствующей фрагментации ДНК.[22]

Ещё одним существенным последствием апоптоза является экспрессия на внешней стороне плазматической мембраны специфических молекулярных маркеров, распознаваемых фагоцитирующими клетками: тромбоспондина; фосфатидилсерина и других фосфолипидов, содержащих фосфосерин.[45][18] Маркеры участвующие в фагоцитозе погибающей клетки можно условно разделить на три группы: «ешь меня», «найди меня» и «не ешь меня».[46]

Критический сигнал «ешь меня» возникает при экстернализации фосфатидилсерина. Обычно он локализуется на внутреннем слое плазматической мембраны. Данное состояние обеспечивается АТФ-зависимой флиппазой, которая перемещает фосфолипид с внешнего на внутренний слой. Во время апоптоза фосфатидилсерин, наоборот, перемещается на внешний слой плазматической мембраны при участии каспаз. Там он ассоциируется с такими белками, как Аннексин I и MFG-E8, которые участвуют во взаимодействии с рецепторами фагоцитирующих клеток.[47]

В процессе апоптоза также снижается интенсивность сигналов «не ешь меня» (CD31), которые в норме присутствуют у фагоцитов и у большинства здоровых клеток. Третья группа сигналов «найди меня» (лизофосфатидилхолин) продуцируется гибнущей клеткой для привлечения фагоцитов: эффекторные каспазы активируют фосфолипазу A, которая участвует в образовании лизофосфатидилхолина.[47]

Регуляция апоптоза

Семейство белков Bcl-2

Белки семейства Bcl-2 являются основными регуляторами митохондриального пути апоптоза.[27][49] Они оказывают решающее воздействие на изменение проницаемости наружной мембраны митохондрий (MOMP). В семействе Bcl-2 различают проапоптотические и антиапоптотические белки. На основании структурных и функциональных различий выделяются три подсемейства белков Bcl-2[27]:

  • Антиапоптотические Bcl-2 белки, содержащие 4 BH-домена[~ 2] (BH1—4): Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-W, Mcl-1, A1, Boo/Diva;
  • Проапоптотические Bcl-2 белки, содержащие 3 BH-домена (BH123): Вах, Bak, Bok/Mtd;
  • Bcl-2 белки, содержащие только BH3-домен, которые могут исполнять роль активаторов или репрессоров апоптоза: Bid, Bad, Bim, Bmf, Bik, Hrk, Blk, Nip3, BNip3/Nix,Puma, Noxa.

Существенную роль в повышении MOMP играют апоптотические Bcl-2 белки — Bax и Bak. Они встраиваются в наружную мембрану митохондрий и олигомеризуются. При этом, вероятно, нарушается целостность внешней мембраны митохондрий, по неизвестному пока механизму.[27][50][51] Функционирование белков Bax и Bak зависит от их предварительной активации, например, белками Bid и Bim, которые относятся к подсемейству BH3 белков. С другой стороны активация и функционирование Bax и Bak может блокироваться антиапоптотическими белками семейства Bcl-2: Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 и др. В свою очередь, антиапоптотические белки также могут блокироваться белками-депрессорами (например, Bad), относящимися к подсемейству BH3 белков. В итоге, достигается комбинированная регуляция MOMP и, соответственно, апоптоза за счёт взаимодействия апоптотических, антиапоптотических, а также BH3 белков-активаторов и депрессоров. Регуляция функций BH3 белков осуществляется на уровне транскрипции, стабильности молекул, при взаимодействии с другими белками и при различных модификациях.[52]

Установлено также, что белок Bid является связующим звеном между рецептор-зависимым и митохондриальным путями апоптоза. Активированная через рецепторы клеточной гибели инициирующая каспаза-8 способна активировать белок Bid. Далее Bid участвует в активации белков Bax и Bak, которые запускают митохондриальный путь апоптоза.[53]

Дополнительно имеются сведения о том, что белки семейства Bcl-2 могут выступать в роли адаптеров связывающихся с белками, участвующими в процессе апоптоза.[54] Например, Bcl-xL может ингибировать соединение APAF-1 с прокаспазой-9, предотвращая активацию каспазы-9.[55]

Ингибиторы белков апоптоза

Ингибиторы белков апоптоза (англ. inhibitors of apoptosis proteins, IAPs) впервые были обнаружены у бакуловирусов. Вслед за этим открытием гомологи IAP были выявлены у всех эукариот, от дрожжей до млекопитающих. В структуре IAP выделяют от одного до трёх 70-аминокислотных N-концевых BIR-доменов (от англ. baculoviruses inhibitor of apoptosis repeat domains). К тому же X-хромосомный XIAP и клеточный cIAP1,2 (англ. cellular IAP) содержат С-концевой RING-домен (от англ. really interesting new gene).[3]

Основная роль ингибиторов белков апоптоза заключается в подавлении функционирования каспаз −3, −7, −9. При этом BIR-домены связывают активные сайты каспаз, а RING-домены участвуют в деградации каспаз за счёт убиктивин-лигазной активности. Действие IAP подавляется регуляторами Smac/DIABLO и Omi/HtrA2, высвобождающимися из межмембранного пространства митохондрий. Помимо этого каспазы −3 и −7 при сверхэкспрессии способны самостоятельно расщеплять XIAP.[3]

FLIP (англ. FLICE-inhibitory protein — «белок, ингибирующий FLICE») — внутриклеточный ингибитор каспазы-8, блокирующий передачу сигнала апоптоза через рецепторы смерти.[3] Роль FLIP является противоречивой, так как его сверхэкспрессия или ингибирует, или активирует апоптоз.[56]

Альтернативные пути передачи сигнала от рецепторов смерти

Активация рецепторов смерти TNFR1 или DR3 ведёт к равновероятному запуску двух альтернативных путей, один из которых оканчивается апоптозом, а другой препятствует индукции апоптоза. Дело в том, что адаптер TRADD, связанный с рецепторами TNFR1 и DR3, наряду с активацией прокаспазы-8, участвует в активации ядерных факторов транскрипции NF-kB (от англ. nuclear factor kappa B — «ядерный фактор каппа B») и JNK/AP-1 (JNK, Jun-N-концевая киназа, является компонентом митоген-активируемого киназного пути, ведущего к активации фактора транскрипции AP-1). Факторы NF-kB и JNK/AP-1 в свою очередь контролируют синтез белковых регуляторов, которые блокируют TNF- или Apo3L-индуцированную активацию каспазы-8, вследствие чего подавляется опосредованный рецепторами апоптоз.[22]

Дополнительными регуляторами в рецептор-зависимом сигнальном пути апоптоза являются «обманные» DcR-рецепторы, которые конкурируют с DR4 и DR5 в связывании лиганда Apo2L.[57] DcR1-рецептор — клеточный поверхностный белок, у которого отсутствует цитоплазматический хвост.[58] DcR2 — рецептор со значительно укороченным цитоплазматическим доменом смерти.[59] Оба рецептора, DcR1 и DcR2, благодаря структурному сходству с DR4 и DR5, подавляют активацию апоптоза лигандом Apo2L.

Белок p53

В нормальных клетках белок p53, как правило, находится в неактивной, латентной форме. Активация p53 происходит в ответ на повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым или гамма-излучением, гиперэкспрессией онкогенов, вирусной инфекцией, оксидативным стрессом, гипо- и гипертермией и др.[60] Активированный p53 координирует процесс репарации ДНК, а также регулирует транскрипцию ряда генов-активаторов апоптоза в случае необратимых повреждений ДНК или нарушений регуляции клеточного цикла. К тому же имеются указания на то, что p53 принимает участие в запуске апоптоза путём стимуляции рецепторов смерти, путём взаимодействия с промотором апоптоза — Bax, путём активации p53-зависимого модулятора апоптоза PUMA (англ. p53 upregulated modulator of apoptosis), который блокирует действие Bcl-2.[3] Повышение уровня p53 в ответ на повреждения ДНК вызывает апоптоз, например, в клетках кожи, в тимоцитах, в клетках кишечного эпителия.[61]

Роль апоптоза в многоклеточном организме

Редукция хвоста у головастика при превращении в лягушку

Головастик Паракринии
Лягушонок с остатками хвоста

Клеточный гомеостаз и морфогенез

Одной из главных функций апоптоза в многоклеточном организме является поддержание клеточного гомеостаза, то есть постоянства клеточной популяции. При этом обеспечивается правильное соотношение численности клеток различных типов, селекция разновидностей клеток внутри популяции, удаление генетически дефектных клеток.[62] Во взрослом организме программируемая клеточная гибель, уравновешивая митотическое деление, обеспечивает обновление тканей путём поддержания сбалансированной численности клеток.[18] В качестве примера, иллюстрирующего роль апоптоза в поддержании численности отдельных клеточных популяций, может служить увеличение численности эндотелиальных клеток и размера сосудов у мышей с прицельной инактивацией гена Braf, контролирующего апоптоз эндотелиальных клеток.[62]

Велика роль апоптоза в формообразовательных процессах, в дифференциации тканей и отдельных частей органов. У животных роль апоптоза в морфогенезе отдельных органов или их частей наиболее отчётливо прослеживается в процессе эмбриогенеза. К примеру, утрата хвоста зародышами амфибий или атрофия у них гипохорды объясняются массовым апоптозом целых клеточных популяций.[63] С другой стороны, уже во взрослом организме, атрофия гормонально-зависимых тканей в условиях снижения концентрации соответствующих гормонов также обусловлена апоптозом. Например, процессы такого рода периодически протекают в женских половых органах в течение менструального цикла, или же в предстательной железе при снижении концентрации андрогенов.[63] В растительном организме апоптоз не менее интегрирован в процессы морфогенеза и дифференциации, чем у животных. Программируемая клеточная смерть у растений обеспечивает ксилогенез и флоэмогенез, формообразование листьев, аэренхимогенез, образование корневого чехлика, опадание листьев и созревших плодов, прорастание пыльцевой трубки и др.[22]

Роль апоптоза в иммунных процессах

В иммунной системе животных программируемая клеточная смерть задействована в обеспечении целого ряда жизненно важных функций иммунитета. Для начала следует отметить, что процесс апоптоза заложен в основу позитивной и негативной селекции T- и B-лимфоцитов, обеспечивая выживание антигенспецифичных клонов и последующую выбраковку аутореактивных лимфоцитов.[18] На обоих этапах селекции, клетки, не прошедшие отбор, погибают в результате апоптоза.[64] Немаловажна роль программируемой клеточной смерти в реализации эффекторной функции цитотоксических Т-клеток и НК-клеток — и те и другие способны инъецировать внутрь клеток-мишеней сериновые протеазы (гранзимы), которые запускают механизм апоптоза. Помимо этого цитотоксические Т-лимфоциты способны инициировать клеточную гибель посредством активации рецепторов смерти на поверхности клеток-мишеней.[65] Ещё одной установленной функцией апоптоза в рамках иммунной системы является изоляция «иммунологически привилегированных» зон (например, внутренней среды глаза или семенников). При этом клетки, выполняющие барьерную функцию, инициируют рецептор-зависимый апоптоз эффекторных Т-лимфоцитов, мигрирующих сквозь «барьерные» ткани.[66]

Растительная иммунная реакция на патогенные вирусы, бактерии, грибы и нематоды протекает в форме гиперчувствительного ответа — программируемой гибели инфицированных клеток, а также клеток, локализованных вблизи очага инфекции. Таким образом, наряду с защитным процессом синтеза фитоалексинов и гидролитических ферментов, образуется барьерная зона мёртвых обезвоженных клеток, препятствующих распространению патогена.[22]

Роль апоптоза в процессах старения

Предположение о роли апоптотической гибели в процессах старения было высказано ещё в 1982 году. Со временем выяснилось, что различные виды возрастзависимой дисрегуляции апоптоза присущи многим типам клеток. Например, в стареющем организме повышается чувствительность к индукции апоптоза для следующих типов клеток: гепатоцитов, кардиомиоцитов, макрофагов, мегакариоцитов, нейронов, ооцитов, спленоцитов, T-лимфоцитов, хондроцитов, эндотелиоцитов. Но в то же время, для фибробластов наблюдается обратная тенденция к снижению чувствительности к апоптозу, а для кератиноцитов данная чувствительность не изменяется.[67]

К настоящему времени имеются, как минимум, две точки зрения на связь апоптоза с процессами старения. Согласно одной из версий нормальные (гомеостатические) апоптотические процессы могут участвовать в развитии возрастных патологий и фенотипов старения.[68] К примеру, с апоптотической гибелью постмитотических клеток (кардиомиоцитов, нейронов) связаны процессы старения сердечной мышцы или развитие возрастных нейродегенеративных патологий.[69] Старение иммунной системы также связывают с программируемой гибелью различных типов лейкоцитов в результате возрастных изменений в соотношении про- и антиапоптозных факторов. Возрастная хрящевая дегенерация кореллирует с повышением уровня апоптоза хондроцитов в суставных хрящах у мышей и крыс, а также в межпозвоночных дисках при старении у человека.[70] Согласно другой точке зрения накопление стареющих клеток в тканях объясняется возрастной резистентностью к апоптозу.[68] В качестве примера, рассматривается устойчивость стареющих фибробластов к апоптозу, приводящая в итоге к преждевременному старению нормальных фибробластов и, возможно, к нарушению функций соединительной ткани.[71]

Патология, обусловленная нарушениями апоптоза

Организмы с обширными дефектами, обусловленными нарушениями апоптоза, погибают ещё на ранних стадиях онтогенеза. Регистрируются лишь локальные дефекты, развившиеся в ходе эмбрионального развития, или же дефекты с ограниченными фенотипическими проявлениями, развившиеся уже во взрослых организмах. Патологические процессы развиваются в случае подавления или усиления апоптоза. При недостаточности апоптоза прогрессируют аутоиммунные процессы и злокачественные новообразования. При усилении апоптоза возникают аплазии и дегенеративные процессы, а также некоторые уродства с дефектами тканей.[72]

Патология, связанная с ослаблением апоптоза

Вирусные заболевания

В норме инфицированные клетки погибают в результате активации рецептор-зависимого апоптоза, дабы предотвратить распространение вируса. Однако некоторые вирусы способны нарушать нормальную регуляцию механизма программируемой клеточной гибели, или даже активно предотвращать апоптоз. Вирусная блокада клеточной гибели может быть основана на синтезе IAP, гомологов белка Bcl-2, а также других ингибиторов апоптоза.[73]

Бакуловирусы насекомых блокируют апоптоз за счёт экспрессии IAP, блокирующих инициаторную и эффекторные каспазы. К тому же бакуловирусы экспрессируют белок p35, который связывает и ингибирует активные каспазы. В результате жизнеспособность заражённой клетки поддерживается до образования достаточного количества вирусных частиц.[74]

Вирусы позвоночных способны блокировать апоптоз путём синтеза антиапоптотических белков семейства Bcl-2, например E1B19K и белок BHRF вируса Эпштейна-Барр. К тому же вирусы позвоночных часто функционируют, предотвращая апоптоз, запускаемый клетками иммунной системы. Например, вирус ветряной оспы продуцирует серпины, блокирующие гранзим B и каспазу-8. Тем самым, инфицированная клетка избегает воздействия со стороны цитотоксических лимфоцитов, а также избегает апоптоза. Другой пример: вирус герпеса продуцирует белок v-FLIP, который блокирует апоптоз, реализуемый с участием рецепторов клеточной гибели.[74]

Опухолевые заболевания

Вторую группу заболеваний, связанных с ослаблением апоптоза, составляют злокачественные опухоли. В качестве основной причины данной патологии рассматривают соматические мутации гена, кодирующего белок p53. Порядка 50 %[74] (70 %[75]) трансформированных клеток экспрессируют мутантную форму p53. Механизм подавления программируемой клеточной гибели также может быть связан с повышенной экспрессией или мутацией гена Bcl-2.[76] Например, установлен факт рекомбинации гена Bcl-2 при лимфоме Беркитта и некоторых формах фолликулярных лимфом.[75]

Аутоимунные заболевания

Основным признаком аутоиммунной патологии является иммунная реакция против собственных клеток и тканей организма, причиной чему может быть сбой в программе негативной селекции T-лимфоцитов. Нарушение T-клеточного апоптоза позволяет выжить аутореактивным клонам T-лимфоцитов. Вдобавок нарушается формирование полного состава апоптозных аутоантигенов (свойственных организму белков-участников апоптоза), к которым должна развиться толерантность. Как следствие, малые по интенсивности проапоптозные воздействия приводят к повышению уровня аутоантигенов, участвующих в апоптозе, что в свою очередь влечёт за собой проявление клинических признаков аутоиммунной патологии. Примером могут служить аутоиммунные дерматиты, прогрессирующие при воздействии солнечных лучей или при снижении температуры окружающей среды.[76]

Патология, связанная с усилением апоптоза

Одной из групп заболеваний, связанных с усилением апоптоза, являются патологии системы крови. Чаще всего патологические процессы развиваются в результате гибели посредством апоптоза костномозговых клеток-предшественников. Причиной их гибели является недостаточность факторов выживания. Данный тип патологии приводит к развитию апластической анемии; анемии при дефиците железа, фолатов, витамина B12; талассемии; тромбоцитопении; лимфопении; нейтропении; панцитопении. Повышенная готовность к развитию апоптоза Т-лимфоцитов обнаружена при мультицентрической болезни Кастелмана.[72]

Прогрессия некоторых инфекционных заболеваний может быть связана не только с подавлением, но и наоборот, с усилением апоптоза. Индукторами программируемой клеточной гибели при этом служат бактериальные эндо- и экзотоксины. Массовый апоптоз развивается при сепсисе. Гибель лимфоцитов путём апоптоза находится в положительной корреляции с быстрой прогрессией СПИДа.[72]

Отдельную группу патологии составляют заболевания нервной системы, обусловленные атрофией определённых участков нервной ткани в результате апоптоза. Примерами таких заболеваний могут служить боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышечная атрофия и др.[72]

Апоптоз является преобладающей формой гибели миоцитов в ранний период развития инфаркта.[72] На основе экспериментальных данных было выявлено, что программируемая гибель кардиомиоцитов может быть обусловлена гипоксией, ишемией, перегрузкой клетки кальцием, воспалением, токсинами.[77] В процессе токсического (в том числе и алкогольного) гепатита основная роль также отводится апоптозу.[72]

Ряд патологических процессов, обусловленных усилением апоптоза, индуцируется внешними апоптогенными факторами. Апоптоз прогрессирует под воздействием ионизирующей радиации. При этом преимущественно гибнут лимфоидные клетки и развивается иммунная недостаточность. Аналогичный эффект дают многие химиотерапевтические препараты, используемые при лечении опухолей, а также гормоны, применяемые при лечении различных заболеваний.[72]

Происхождение и эволюция апоптоза

Предположительно, апоптоз эволюционно возник у прокариот и закрепился у одноклеточных эукариот, в качестве механизма противовирусной защиты популяций. В дальнейшем, с появлением многоклеточных организмов, механизм программируемой клеточной смерти совершенствовался и был приспособлен, наряду с защитой от патогенов, для реализации важных жизненных функций: дифференцировки клеток и тканей при эмбриогенезе и постэмбриональном развитии; элиминирования клеток иммунной системы, невостребованных, состарившихся клеток либо клеток, подвергшихся воздействию мутагенных факторов.[78][22]

Апоптоз у прокариот

Предполагается, что механизмы программируемой клеточной смерти возникли ещё у прокариот, подтверждением чему служит целый ряд экспериментальных данных. В частности, выявлена роль апоптоза в противовирусной защите бактериальных популяций. К примеру, некоторые штаммы E. coli несут гены, вызывающие гибель клетки после внедрения фага T4. При этом вирусные белки активируют в заражённых клетках протеазы, которые инактивируют и расщепляют бактериальный фактор трансляции (EF-Tu), что приводит к гибели заражённой бактерии.[3][22]

Прокариотическим аналогом апоптоза также считается гибель части бактерий в условиях стазиса — остановки роста бактериальной популяции (при исчерпании питательного субстрата или под влиянием стрессорных факторов). Например, голодающая популяция E. coli разделяется на две субпопуляции, одна из которых погибает и подвергается автолизу. Выжившая популяция в итоге использует продукты автолиза в качестве питательного субстрата и продолжает расти. Механизм программируемой клеточной гибели в данном случае основан на формировании модулей зависимости. Модуль зависимости представляет собой неактивный комплекс из стабильного цитотоксического белка и его нестабильного супрессора. В условиях голода прекращается синтез обоих белков. В результате нестабильный супрессор разрушается, а цитотоксический белок вызывает гибель и автолиз.[22]

Имеются данные о функциональной роли программируемой клеточной смерти в процессах развития и морфогенеза прокариот. Так, в условиях гибели значительной части клеточной популяции протекает образование плодового тела и споруляция у Myxococcus xanthus. Другим примером может служить процесс спорообразования у бациллы Bacillus subtilis: материнская вегетативная клетка погибает и активно лизируется при высвобождении споры.[3][22]

Апоптоз у одноклеточных эукариот

Примеры программируемой клеточной гибели описаны и для представителей одноклеточных эукариот, принадлежащих к различным таксонам. Причём во многих исследованиях установлен факт участия цистеиновых протеаз и митохондрий в гибели клеток, что может указывать на очень древнее происхождение и относительную консервативность механизмов апоптоза. Основными маркерами апоптоза у одноклеточных эукариот, как и у большинства эукариот вообще, являются: фрагментация ДНК и последующий распад клетки на отдельные апоптозные тельца.[3]

Предполагается, что отдельные механизмы и компоненты апоптоза возникли постепенно в процессе эволюции. Одними из самых ранних эволюционных приобретений считаются ингибиторы апоптоза, которые встречаются практически у всех эукариот. Вероятно, ингибиторы имеют вирусное происхождение, а их изначальная функция сводилась к предотвращению апоптоза и продлению жизни инфицированной клетки. Ещё одним общим для подавляющего большинства эукариот[~ 3] эволюционным приобретением является митохондриальный путь активации апоптоза, в котором участвуют высвобождаемые из межмембранного пространства митохондрий цитохром c и AIF (или их гомологи).[3]

Подобные каспазам белки впервые появились у мезокариотических водорослей — динофлагеллят. Причём инициаторные каспазы возникли, предположительно, раньше, чем эффекторные.[~ 4] Рецепторы смерти, вероятно, впервые возникли у относительно высокоорганизованных простейших — дрожжей и инфузорий. Белки, способные взаимодействовать с белками семейства Bcl-2, вероятно, появились в процессе филогенеза у гетеротрофных жгутиконосцев, хотя идентифицированы они только у дрожжей.[3]

Одной из основных функций апоптоза у одноклеточных эукариот является уничтожение мутантных или инфицированных клеток. Механизмы программируемой клеточной гибели могут быть сопряжены с процессами дифференцировки. Примерами чему служат избирательная гибель ядра у конъюгирующих инфузорий или массовая гибель эпимастигот с появлением трипомастигот в процессе жизненного цикла паразитического жгутиконосца Trypanosoma cruzi.[22] Апоптоз также интегрирован в процессы морфогенеза при образовании плодовых тел у миксобактерий и слизистых грибов. В дрожжевых популяциях стареющие и повреждённые клетки погибают путём апоптоза в условиях недостатка питательного субстрата с целью обеспечения питания молодых и здоровых особей.[3]

Апоптоз у многоклеточных эукариот

Принципиально апоптоз у многоклеточных эукариот сходен с программируемой клеточной гибелью у одноклеточных эукариот. На протяжении всего эволюционного процесса прослеживается общность основных функций апоптоза, сводящихся к удалению дефектных клеток и участию в процессах дифференцировки и морфогенеза. В различных литературных и электронных источниках постулируется эволюционная консервативность генетического механизма апоптоза.[3][16][79] В частности, подобные выводы делаются на основании выявленной генетической и функциональной гомологии процессов апоптоза у нематод Caenorhabditis elegans и млекопитающих,[3] или же у растений и животных.[16]

Апоптоз у Caenorhabditis elegans

Нематода C. elegans была одним из первых модельных организмов, на примере которого изучался процесс апоптоза. В процессе развития C. elegans путём апоптоза погибает 131 из 1090 соматических клеток взрослого организма нематоды. Механизм программируемой клеточной гибели нематод напоминает митохондриальный путь апоптоза позвоночных, но в то же время имеет и существенные отличия.[81]

В реализации программированной клеточной гибели по пути апоптоза у нематоды участвует одна каспаза, являющаяся продуктом гена ced-3 (англ. C. elegans death gene, CED-3). Каспаза CED-3 содержит CARD-домен. Активация каспазы CED-3 осуществляется при взаимодействии её CARD-домена с CARD-доменом адаптерной молекулы CED-4. Стоит отметить, что адаптерная молекула CED-4 по структуре гомологична APAF-1 и аналогичным образом олигомеризуется перед активацией каспазы CED-3. В свою очередь, каспаза CED-3 содержит CARD-домен и активируется за счёт димеризации, также как каспаза-9 у позвоночных.[81]

Регуляция апоптоза у нематоды обеспечивается за счёт белков CED-9 и EGL-1. CED-9 является гомологом антиапоптотического белка Bcl-2 позвоночных, но функционально отличается от него. CED-9, вероятно, блокирует адаптерный белок CED-4 за счёт прямого связывания. Связывание CED-9 и CED-4 нарушается белком BH3-семейства — EGL-1 (egg laying deficient). В результате высвобождения адаптерного белка CED-4 активируется каспаза CED-3, что в итоге приводит к клеточной гибели.[80]

Апоптоз у Drosophila melanogaster

Как и у нематод, апоптоз у насекомых схож с митохондриальным путём этого процесса у позвоночных, но в то же время характеризуется существенными различиями. У Drosophila melanogaster апоптоз наступает в процессе развития (под действием гормона экдизона) или при клеточном стрессе (например, при повреждении ДНК).[80]

Апоптоз у насекомых протекает с участием двух эффекторных каспаз: DRICE и DCP-1. Активацию эффекторных каспаз обеспечивает инициаторная каспаза DRONC в комплексе с белком ARK (англ. APAF-1 related killer), который представляет собой гомолог APAF-1. Однако пути активации и функциональная активность белка ARK остаются пока малоизученными.[80]

Важным фактором, обеспечивающим регуляцию и протекание апоптоза у Drosophila melanogaster является белковый ингибитор апоптоза IAP, и в особенности, DIAP 1. Ингибиторы апоптоза блокируют инициаторную каспазу DRONC и эффекторные каспазы DRICE и DCP-1, предотвращая гибель клетки. В связи с этим для запуска апоптоза у Drosophila экспрессируются один или несколько белков, являющихся антагонистами IAP: Reaper, Hid, Grim, Sickle. Эти белки блокируют действие IAP, вследствие чего высвобождаются инициаторные и эффекторные каспазы, участвующие в апоптозе.[80]

Апоптоз у растений

Программируемая клеточная смерть (ПКС) растений имеет морфологические и биохимические сходства с апоптозом животных. Однако особенности строения и функционирования растительной клетки обуславливают и ряд отличий. Например, наличие клеточной стенки препятствует фагоцитозу, поэтому в растительных клетках продукты апоптоза ликвидируются за счёт аутофагии и автолиза. А имеющиеся в клетках растений вакуоли при этом используются в качестве гидролитических отсеков.[82]

Программируемая клеточная смерть играет ключевую роль во многих вегетативных и репродуктивных фазах развития растений, включая старение листьев, ксилогенез, отмирание лепестков после оплодотворения, постэмбриональный распад алейроновых слоёв, развитие корневого чехлика, соматический и зиготический эмбриогенез, определение пола. ПКС в растениях может развиваться в ответ на биотические и абиотические раздражители. Авирулентные инфекции, как правило, характеризуются локальной гибелью клеток, известной как гиперчувствительный ответ, приводящий к образованию некротических поражений вокруг инфицированных областей. В ответ на абиотический стресс также может происходить активация ПКС. Наилучшим примером служит образование аэренхимы в условиях низкой концентрации кислорода, при которой кортикальные клетки корня подвергаются индуцированной гибели и тем самым формируют крупные воздушные резервуары, обеспечивая поступление воздуха из верхней части растения. ПКС у растений также может происходить при воздействии высоких температур.[83]

Другие формы гибели клетки

В современной классификации программируемой клеточной смерти различают, как минимум, четыре основные формы программируемой клеточной смерти (ПКС):

В качестве отдельных форм гибели клетки также рассматриваются митотическая катастрофа, сенессенс (клеточное старение), параптоз.[87][39]

Напишите отзыв о статье "Апоптоз"

Примечания

Комментарии
  1. ↑ Лиганд – молекула, взаимодействующая с клеточным рецептором.
  2. ↑ От англ. Bcl-2 Homology — «гомологичный домен Bcl-2»
  3. ↑ Исключением может служить лишённое митохондрий простейшее Trichomonas vaginalis.[3]
  4. ↑ Эффекторные каспазы появляются только у примитивных многоклеточных — кишечнополостных.[3]
Источники
  1. ↑ 1 2 3 4 Сербин М. Е., Щербак Е. В. [tele-conf.ru/morfologicheskie-i-geneticheskie-osnovyi-zhizni/apoptoz-i-ego-molekulyarnyie-effektoryi.html Апоптоз и его молекулярные эффекторы] // Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии : Сборник / под редакцией проф., д. м. н. Н. Н. Ильинских. — Томск: Сибирский государственный медицинский университет, 2004. — Вып. 1. ([www.webcitation.org/619QUtCkv Копия])
  2. ↑ Кузнецов, Мушкамбаров, 2007, с. 83.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Гордеева и др., 2004, с. 1301—1313.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 Michael G E O'Rourke and Kay A O Ellem. [www.mja.com.au/public/issues/173_11_041200/orourke/orourke.html John Kerr and apoptosis] (англ.). Medical Journal of Australia (2000). [www.webcitation.org/619QVizs4 Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  5. ↑ Chen, Lai (eds.), 2009, p. 27.
  6. ↑ 1 2 3 Banfalvi, 2009, p. 207.
  7. ↑ 1 2 Lockshin, Zakeri (eds.), 2004, p. 12.
  8. ↑ 1 2 Banfalvi, 2009, p. 203.
  9. ↑ 1 2 Vaux, 2002, p. 349.
  10. ↑ J. F. R. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2008650/pdf/brjcancer00355-0003.pdf Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics] (англ.). British Journal of Cancer (1972).
  11. ↑ H. Robert Horvitz. [nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2002/horvitz-lecture.pdf Worms, life and death. Nobel lecture] (англ.). [nobelprize.org nobelprize.org] (8 декабря 2002). [www.webcitation.org/619QX7Qzt Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  12. ↑ Banfalvi, 2009, p. 206.
  13. ↑ 1 2 Banfalvi, 2009, p. 204.
  14. ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 15.
  15. ↑ Banfalvi, 2009, p. 205.
  16. ↑ 1 2 3 Ванюшин, 2001, с. 5.
  17. ↑ 1 2 3 Барышников, Шишкин, 2002, с. 13.
  18. ↑ 1 2 3 4 5 [humbio.ru/humbio/apon/00029da8.htm Апоптоз: введение]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QYhIKp Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  19. ↑ 1 2 3 Барышников, Шишкин, 2002, с. 38.
  20. ↑ Льюин и др., 2011, с. 613.
  21. ↑ [humbio.ru/humbio/cytology/002df77c.htm Передача сигнала включения апоптоза]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QZcmVU Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  22. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Самуилов В. Д., Олескин А. В., Лагунова Е. М. [1.cellimm.bio.msu.ru/edocs/samuilov-2.html Программируемая клеточная смерть](недоступная ссылка — история). Кафедра физиологии микроорганизмов биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова (06.06.2001). [web.archive.org/20021226184024/1.cellimm.bio.msu.ru/edocs/samuilov-2.html Архивировано из первоисточника 26 декабря 2002].
  23. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/0000ebe7.htm Прокаспаза 8 (FLICE/MACH/Mch5): активация]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QaXtXk Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  24. ↑ 1 2 Alberts B. at al., 2008, p. 1122.
  25. ↑ 1 2 Льюин и др., 2011, с. 619.
  26. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/00040b6c.htm Модель активации каспаз митохондриями]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QbTIWB Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  27. ↑ 1 2 3 4 Льюин и др., 2011, с. 620.
  28. ↑ 1 2 [humbio.ru/humbio/apon/000427ce.htm PT поры во внутренней мембране, разрушение внешней мембраны и апоптоз]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QcQKMp Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  29. ↑ Льюин и др., 2011, с. 624.
  30. ↑ 1 2 [humbio.ru/humbio/car_g/000842b5.htm AIF: фактор, индуцирующий апоптоз по независимому от каспаз пути]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QdMrnY Архивировано из первоисточника 23 августа 2011]. Ошибка в сносках?: Неверный тег <ref>: название «humbio-sig-phase-5» определено несколько раз для различного содержимого
  31. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/000079c2.htm Апоптоз с участием рецепторного и митохондриального механизмов]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QeGUeu Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  32. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/00007ebd.htm Апоптоз с участием эндоплазматического ретикулума]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QfAzsH Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  33. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/00008a7a.htm Апоптоз, вызванный нарушением адгезии клеток]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619Qg5S5i Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  34. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/00008cec.htm Апоптоз, вызванный цитотоксическими лимфоцитами]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619Qh06Wo Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  35. ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 41.
  36. ↑ 1 2 Барышников, Шишкин, 2002, с. 42.
  37. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/00031fbc.htm Предполагаемые функции и структура каспаз]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QhvhDM Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  38. ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 46.
  39. ↑ 1 2 Linda E. Bröker, Frank A. E. Kruyt and Giuseppe Giaccone. [clincancerres.aacrjournals.org/content/11/9/3155.full.pdf Cell Death Independent of Caspases: A Review] (англ.). American Association for Cancer Research (02.05.2005). [www.webcitation.org/65BNIfFLZ Архивировано из первоисточника 3 февраля 2012].
  40. ↑ [humbio.ru/humbio/cell_sign3/0002bc6c.htm Кальпаин]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QitmZG Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  41. ↑ 1 2 [humbio.ru/humbio/apon/0001e560.htm Апоптоз: фаза экзекуции внеядерная: введение]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619Qjnxct Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  42. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/0001b841.htm Апоптоз: фаза экзекуции: фаза высвобождения: блеббинг: введение]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619Qkiw59 Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  43. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/0001a2ed.htm Апоптоз: фаза экзекуции: фаза блеббинга: ATP]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619Qlcs5C Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  44. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/00018e04.htm Апоптоз: фаза экзекуции: фаза конденсации: введение]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QmYLyP Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  45. ↑ 1 2 Барышников, Шишкин, 2002, с. 12.
  46. ↑ 1 2 Льюин и др., 2011, с. 631.
  47. ↑ 1 2 Льюин и др., 2011, с. 633.
  48. ↑ Льюин и др., 2011, с. 621.
  49. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/0005a92f.htm Bcl-2 семейство: введение]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QoRkbD Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  50. ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 54.
  51. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/0005bdaf.htm Bcl-2 белки: подобие каналообразующим белкам]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QpN8n5 Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  52. ↑ Льюин и др., 2011, с. 623.
  53. ↑ Льюин и др., 2011, с. 626.
  54. ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 55.
  55. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/0004ff7b.htm Bcl-2 семейство: возможные механизмы действия]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QqHb0p Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  56. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/0004cf58.htm FADD (Mort1) и индукция апоптоза через CD95 белок]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QrBhuB Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  57. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/00035f07.htm DR3 и DR5 рецепторы: модуляция передачи сигнала Apo2L ложными рецептор]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619Qs5Xe8 Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  58. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/00021a2d.htm DcR1 (TRID, TRAIL-R3, LIT) рецептор белок]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619SqrAHg Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  59. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/00021f41.htm DcR2 (TRAIL-R4 или TRUNDD) рецептор белок]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619SrvAUI Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  60. ↑ [humbio.ru/humbio/car_g/00089160.htm p53: функционирование]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619SspA6e Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  61. ↑ [humbio.ru/humbio/cytology/002abe3c.htm p53 белок: Участие в апоптозе]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619Sthsgk Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  62. ↑ 1 2 Ярилин, 2003, с. 46.
  63. ↑ 1 2 Ярилин, 2003, с. 47.
  64. ↑ Ярилин, 2003, с. 48.
  65. ↑ Ярилин, 2003, с. 50.
  66. ↑ Ярилин, 2003, с. 51.
  67. ↑ [humbio.ru/humbio/apop_star/00003c04.htm Апоптоз и старение: общие сведения]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619SucLAE Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  68. ↑ 1 2 Анисимов, 2008, с. 254.
  69. ↑ [humbio.ru/humbio/apop_star/000051ce.htm Апоптоз: возрастные изменения в неделящихся клетках]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619SvWwDe Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  70. ↑ [humbio.ru/humbio/apop_star/000065a3.htm Апоптоз: возрастные изменения в слабо пролиферирующих тканях]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619SwRUfu Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  71. ↑ [humbio.ru/humbio/apop_star/0000a595.htm Апоптоз: возрастные изменения в быстроделящихся клетках]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619SxM2cc Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  72. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Ярилин, 2003, с. 53.
  73. ↑ Фролов и др., 1999, с. 71.
  74. ↑ 1 2 3 Льюин и др., 2011, с. 634.
  75. ↑ 1 2 Ярилин, 2003, с. 52.
  76. ↑ 1 2 Фролов и др., 1999, с. 70.
  77. ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 272.
  78. ↑ [humbio.ru/humbio/apon/0000bd15.htm Апоптоз в эволюционном плане]. Сайт [humbio.ru humbio.ru]. [www.webcitation.org/619QXdeU6 Архивировано из первоисточника 23 августа 2011].
  79. ↑ Барышников, Шишкин, 2002, с. 50.
  80. ↑ 1 2 3 4 5 Льюин и др., 2011, с. 630.
  81. ↑ 1 2 Льюин и др., 2011, с. 629.
  82. ↑ Borrás et al., 2006, p. 1.
  83. ↑ Borrás et al., 2006, p. 1-2.
  84. ↑ Borrás et al., 2006, p. 3.
  85. ↑ Frisch S. M., Screaton R. A. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11544023 Anoikis mechanisms.] (англ.) // Current opinion in cell biology. — 2001. — Vol. 13, no. 5. — P. 555—562. — PMID 11544023. исправить
  86. ↑ Vanden Berghe T., Linkermann A., Jouan-Lanhouet S., Walczak H., Vandenabeele P. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24452471 Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways.] (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2014. — Vol. 15, no. 2. — P. 135—147. — DOI:10.1038/nrm3737. — PMID 24452471. исправить
  87. ↑ Манских, 2007, с. 909.

Литература

  • Alberts B. at al. Molecular biology of the cell. — 5th edition. — Garland science, 2008. — 1601 p. — ISBN 978-0-8153-4105.
  • Banfalvi G. Apoptotic chromatin changes. — Springer science + Business media B. V., 2009. — 412 p. — ISBN 978-1-4020-9560-3.
  • Borrás O. et al. [web.archive.org/web/20120314132513/elfosscientiae.cigb.edu.cu/PDFs/BA/2006/23/1/BA002301RV001-010.pdf Programmed cell death in plants and animals] (англ.) // Biotecnología Aplicada. — 2006. — Vol. 23. — P. 1-10.
  • Chen G. G., Lai P. B. S. (eds.). Apoptosis in carcinogenesis and chemotherapy. Apoptosis in cancer. — Springer, 2009. — 384 p. — ISBN 978-1-4020-9596-2.
  • Lockshin R. A., Zakeri Z. (eds.). When cells die II: A comprehensive evaluation of apoptosis and programmed cell death. — John Wiley & Sons, 2004. — 572 p. — ISBN 978-0-471-21947-7.
  • Vaux D. L. [www.nature.com/cdd/journal/v9/n4/full/4400990a.html Apoptosis Timeline] (англ.) // Cell Death and Differentiation. — 2002. — Vol. 9. — P. 349—354. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=1350-9047&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 1350-9047]. — DOI:10.1038/sj/cdd/4400990.
  • Анисимов В. Н. [www.scienceagainstaging.org/Books/Anisimov_1-2008.pdf Молекулярные и физиологические механизмы старения]. — 2-ое, переработанное и дополненное. — СПб.: Наука, 2008. — Т. 1. — 481 с. — ISBN 978-5-02-026356-7.
  • Барышников А. Ю., Шишкин Ю. В. Иммунологические проблемы апоптоза. — М.: Эдиториал УРСС, 2002. — 320 с. — 1000 экз. — ISBN 5-8360-0328-9.
  • Ванюшин Б. Ф. [www.inbi.ras.ru/ubkh/41/vanyushin.pdf Апоптоз у растений] // Успехи биологической химии. — Институт физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского, Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова, Москва, 2001. — Т. 41. — С. 3—38.
  • Гордеева А. В., Лабас Ю. А., Звягильская Р. А. [macroevolution.narod.ru/labas_apoptos.pdf Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция] // Биохимия. — 2004. — Т. 69, вып. 10. — С. 1301—1313.
  • Кузнецов С. Л., Мушкамбаров Н. Н. Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для медицинских вузов. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. — 600 с. — ISBN 5-89481-238-0.
  • Льюин Б. и др. Клетки. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. — 951 с. — (Лучший зарубежный учебник). — ISBN 978-5-94774-794-2.
  • Манских В. Н. [tsitologiya.cytspb.rssi.ru/49_11/manskikh.pdf Пути гибели клетки и их биологическое значение] // Цитология. — 2007. — Т. 49, № 11. — С. 909-915.
  • Фролов В. А., Дроздова Г. А., Казанская Т. А., Билибин Д. П., Демуров Е. А. Патологическая физиология. — М.: ОАО «Издательство «Экономика», 1999. — 616 с. — ISBN 5-282-01971- X.
  • Ярилин А. А. Апоптоз и его роль в целостном организме // Глаукома. — 2003. — Вып. 2. — С. 46—54.

Ссылки

Иллюстрации

  • [www.sciencephoto.com/search?subtype=keywords&searchstring=apoptosis&oldsearchstring=&refine=0&sort_results=&per_page=96&page=&previews=1&media_type=images&matchtype=fuzzy&license=M&license=F&people=yes&people=no&orientation=all&closed=search_motion_filters&shot_audio=yes&shot_audio=no&shot_aspect_ratio=all&shot_speed=all&shot_type=all&channel=all Тематическая выборка иллюстраций в базе Science Photo Library] (англ.). www.sciencephoto.com. [www.webcitation.org/69fq7EaWH Архивировано из первоисточника 5 августа 2012].

Анимация

  • Институт медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл. [www.youtube.com/watch?v=DR80Huxp4y8 Fas-опосредованный апоптоз (анимированное видео)] (англ.) (26.08.2009).
  • Институт медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл. [www.youtube.com/watch?v=xweDNKhbYqY Fas-опосредованный апоптоз (анимированное видео) с русскими субтитрами] (рус.) (26.08.2009).

Видео

  • [www.sciencephoto.com/search?subtype=keywords&searchstring=apoptosis&oldsearchstring=&refine=0&sort_results=&per_page=96&page=&previews=1&media_type=clips&matchtype=fuzzy&license=M&license=F&people=yes&people=no&closed=search_image_filters&orientation=all&shot_audio=yes&shot_audio=no&shot_aspect_ratio=all&shot_speed=all&shot_type=all&channel=all Тематическая выборка видеороликов в базе Science Photo Library] (англ.). www.sciencephoto.com. — Для просмотра необходим QuickTime Player. [www.webcitation.org/69fq9TqSS Архивировано из первоисточника 5 августа 2012].
  • Джошуа Гольдштейн и Дуглас Грин. [www.youtube.com/watch?v=gYWUTBM8tTo&feature=related Апоптоз (видео № 1)] (англ.). Molecular Biology of the Cell, 5th Edition (Media DVD-ROM). Garland Science (2001).
  • Джошуа Гольдштейн и Дуглас Грин. [www.youtube.com/watch?v=xdLPpdoU2Nc&feature=related Апоптоз (видео № 2)] (англ.). Molecular Biology of the Cell, 5th Edition (Media DVD-ROM). Garland Science (2001).
Непрограммируемые
Программируемые[en]
Фазы
Другие фазы
G0-фаза · Апоптоз · Мейоз
Регуляторы
A · B · D · E · F
2 · 3 · 4 · 5 · 6 · 7 · 8 · 9 · 10 · Cdk-активирующая киназа
Cip/Kip (p21, p27, p57) · INK4 (p15, p16, p18, p19)
Другие

Отрывок, характеризующий Апоптоз

Пьер, как это большею частью бывает, почувствовал всю тяжесть физических лишений и напряжений, испытанных в плену, только тогда, когда эти напряжения и лишения кончились. После своего освобождения из плена он приехал в Орел и на третий день своего приезда, в то время как он собрался в Киев, заболел и пролежал больным в Орле три месяца; с ним сделалась, как говорили доктора, желчная горячка. Несмотря на то, что доктора лечили его, пускали кровь и давали пить лекарства, он все таки выздоровел.
Все, что было с Пьером со времени освобождения и до болезни, не оставило в нем почти никакого впечатления. Он помнил только серую, мрачную, то дождливую, то снежную погоду, внутреннюю физическую тоску, боль в ногах, в боку; помнил общее впечатление несчастий, страданий людей; помнил тревожившее его любопытство офицеров, генералов, расспрашивавших его, свои хлопоты о том, чтобы найти экипаж и лошадей, и, главное, помнил свою неспособность мысли и чувства в то время. В день своего освобождения он видел труп Пети Ростова. В тот же день он узнал, что князь Андрей был жив более месяца после Бородинского сражения и только недавно умер в Ярославле, в доме Ростовых. И в тот же день Денисов, сообщивший эту новость Пьеру, между разговором упомянул о смерти Элен, предполагая, что Пьеру это уже давно известно. Все это Пьеру казалось тогда только странно. Он чувствовал, что не может понять значения всех этих известий. Он тогда торопился только поскорее, поскорее уехать из этих мест, где люди убивали друг друга, в какое нибудь тихое убежище и там опомниться, отдохнуть и обдумать все то странное и новое, что он узнал за это время. Но как только он приехал в Орел, он заболел. Проснувшись от своей болезни, Пьер увидал вокруг себя своих двух людей, приехавших из Москвы, – Терентия и Ваську, и старшую княжну, которая, живя в Ельце, в имении Пьера, и узнав о его освобождении и болезни, приехала к нему, чтобы ходить за ним.
Во время своего выздоровления Пьер только понемногу отвыкал от сделавшихся привычными ему впечатлений последних месяцев и привыкал к тому, что его никто никуда не погонит завтра, что теплую постель его никто не отнимет и что у него наверное будет обед, и чай, и ужин. Но во сне он еще долго видел себя все в тех же условиях плена. Так же понемногу Пьер понимал те новости, которые он узнал после своего выхода из плена: смерть князя Андрея, смерть жены, уничтожение французов.
Радостное чувство свободы – той полной, неотъемлемой, присущей человеку свободы, сознание которой он в первый раз испытал на первом привале, при выходе из Москвы, наполняло душу Пьера во время его выздоровления. Он удивлялся тому, что эта внутренняя свобода, независимая от внешних обстоятельств, теперь как будто с излишком, с роскошью обставлялась и внешней свободой. Он был один в чужом городе, без знакомых. Никто от него ничего не требовал; никуда его не посылали. Все, что ему хотелось, было у него; вечно мучившей его прежде мысли о жене больше не было, так как и ее уже не было.
– Ах, как хорошо! Как славно! – говорил он себе, когда ему подвигали чисто накрытый стол с душистым бульоном, или когда он на ночь ложился на мягкую чистую постель, или когда ему вспоминалось, что жены и французов нет больше. – Ах, как хорошо, как славно! – И по старой привычке он делал себе вопрос: ну, а потом что? что я буду делать? И тотчас же он отвечал себе: ничего. Буду жить. Ах, как славно!
То самое, чем он прежде мучился, чего он искал постоянно, цели жизни, теперь для него не существовало. Эта искомая цель жизни теперь не случайно не существовала для него только в настоящую минуту, но он чувствовал, что ее нет и не может быть. И это то отсутствие цели давало ему то полное, радостное сознание свободы, которое в это время составляло его счастие.
Он не мог иметь цели, потому что он теперь имел веру, – не веру в какие нибудь правила, или слова, или мысли, но веру в живого, всегда ощущаемого бога. Прежде он искал его в целях, которые он ставил себе. Это искание цели было только искание бога; и вдруг он узнал в своем плену не словами, не рассуждениями, но непосредственным чувством то, что ему давно уж говорила нянюшка: что бог вот он, тут, везде. Он в плену узнал, что бог в Каратаеве более велик, бесконечен и непостижим, чем в признаваемом масонами Архитектоне вселенной. Он испытывал чувство человека, нашедшего искомое у себя под ногами, тогда как он напрягал зрение, глядя далеко от себя. Он всю жизнь свою смотрел туда куда то, поверх голов окружающих людей, а надо было не напрягать глаз, а только смотреть перед собой.
Он не умел видеть прежде великого, непостижимого и бесконечного ни в чем. Он только чувствовал, что оно должно быть где то, и искал его. Во всем близком, понятном он видел одно ограниченное, мелкое, житейское, бессмысленное. Он вооружался умственной зрительной трубой и смотрел в даль, туда, где это мелкое, житейское, скрываясь в тумане дали, казалось ему великим и бесконечным оттого только, что оно было неясно видимо. Таким ему представлялась европейская жизнь, политика, масонство, философия, филантропия. Но и тогда, в те минуты, которые он считал своей слабостью, ум его проникал и в эту даль, и там он видел то же мелкое, житейское, бессмысленное. Теперь же он выучился видеть великое, вечное и бесконечное во всем, и потому естественно, чтобы видеть его, чтобы наслаждаться его созерцанием, он бросил трубу, в которую смотрел до сих пор через головы людей, и радостно созерцал вокруг себя вечно изменяющуюся, вечно великую, непостижимую и бесконечную жизнь. И чем ближе он смотрел, тем больше он был спокоен и счастлив. Прежде разрушавший все его умственные постройки страшный вопрос: зачем? теперь для него не существовал. Теперь на этот вопрос – зачем? в душе его всегда готов был простой ответ: затем, что есть бог, тот бог, без воли которого не спадет волос с головы человека.


Пьер почти не изменился в своих внешних приемах. На вид он был точно таким же, каким он был прежде. Так же, как и прежде, он был рассеян и казался занятым не тем, что было перед глазами, а чем то своим, особенным. Разница между прежним и теперешним его состоянием состояла в том, что прежде, когда он забывал то, что было перед ним, то, что ему говорили, он, страдальчески сморщивши лоб, как будто пытался и не мог разглядеть чего то, далеко отстоящего от него. Теперь он так же забывал то, что ему говорили, и то, что было перед ним; но теперь с чуть заметной, как будто насмешливой, улыбкой он всматривался в то самое, что было перед ним, вслушивался в то, что ему говорили, хотя очевидно видел и слышал что то совсем другое. Прежде он казался хотя и добрым человеком, но несчастным; и потому невольно люди отдалялись от него. Теперь улыбка радости жизни постоянно играла около его рта, и в глазах его светилось участие к людям – вопрос: довольны ли они так же, как и он? И людям приятно было в его присутствии.
Прежде он много говорил, горячился, когда говорил, и мало слушал; теперь он редко увлекался разговором и умел слушать так, что люди охотно высказывали ему свои самые задушевные тайны.
Княжна, никогда не любившая Пьера и питавшая к нему особенно враждебное чувство с тех пор, как после смерти старого графа она чувствовала себя обязанной Пьеру, к досаде и удивлению своему, после короткого пребывания в Орле, куда она приехала с намерением доказать Пьеру, что, несмотря на его неблагодарность, она считает своим долгом ходить за ним, княжна скоро почувствовала, что она его любит. Пьер ничем не заискивал расположения княжны. Он только с любопытством рассматривал ее. Прежде княжна чувствовала, что в его взгляде на нее были равнодушие и насмешка, и она, как и перед другими людьми, сжималась перед ним и выставляла только свою боевую сторону жизни; теперь, напротив, она чувствовала, что он как будто докапывался до самых задушевных сторон ее жизни; и она сначала с недоверием, а потом с благодарностью выказывала ему затаенные добрые стороны своего характера.
Самый хитрый человек не мог бы искуснее вкрасться в доверие княжны, вызывая ее воспоминания лучшего времени молодости и выказывая к ним сочувствие. А между тем вся хитрость Пьера состояла только в том, что он искал своего удовольствия, вызывая в озлобленной, cyхой и по своему гордой княжне человеческие чувства.
– Да, он очень, очень добрый человек, когда находится под влиянием не дурных людей, а таких людей, как я, – говорила себе княжна.
Перемена, происшедшая в Пьере, была замечена по своему и его слугами – Терентием и Васькой. Они находили, что он много попростел. Терентий часто, раздев барина, с сапогами и платьем в руке, пожелав покойной ночи, медлил уходить, ожидая, не вступит ли барин в разговор. И большею частью Пьер останавливал Терентия, замечая, что ему хочется поговорить.
– Ну, так скажи мне… да как же вы доставали себе еду? – спрашивал он. И Терентий начинал рассказ о московском разорении, о покойном графе и долго стоял с платьем, рассказывая, а иногда слушая рассказы Пьера, и, с приятным сознанием близости к себе барина и дружелюбия к нему, уходил в переднюю.
Доктор, лечивший Пьера и навещавший его каждый день, несмотря на то, что, по обязанности докторов, считал своим долгом иметь вид человека, каждая минута которого драгоценна для страждущего человечества, засиживался часами у Пьера, рассказывая свои любимые истории и наблюдения над нравами больных вообще и в особенности дам.
– Да, вот с таким человеком поговорить приятно, не то, что у нас, в провинции, – говорил он.
В Орле жило несколько пленных французских офицеров, и доктор привел одного из них, молодого итальянского офицера.
Офицер этот стал ходить к Пьеру, и княжна смеялась над теми нежными чувствами, которые выражал итальянец к Пьеру.
Итальянец, видимо, был счастлив только тогда, когда он мог приходить к Пьеру и разговаривать и рассказывать ему про свое прошедшее, про свою домашнюю жизнь, про свою любовь и изливать ему свое негодование на французов, и в особенности на Наполеона.
– Ежели все русские хотя немного похожи на вас, – говорил он Пьеру, – c'est un sacrilege que de faire la guerre a un peuple comme le votre. [Это кощунство – воевать с таким народом, как вы.] Вы, пострадавшие столько от французов, вы даже злобы не имеете против них.
И страстную любовь итальянца Пьер теперь заслужил только тем, что он вызывал в нем лучшие стороны его души и любовался ими.
Последнее время пребывания Пьера в Орле к нему приехал его старый знакомый масон – граф Вилларский, – тот самый, который вводил его в ложу в 1807 году. Вилларский был женат на богатой русской, имевшей большие имения в Орловской губернии, и занимал в городе временное место по продовольственной части.
Узнав, что Безухов в Орле, Вилларский, хотя и никогда не был коротко знаком с ним, приехал к нему с теми заявлениями дружбы и близости, которые выражают обыкновенно друг другу люди, встречаясь в пустыне. Вилларский скучал в Орле и был счастлив, встретив человека одного с собой круга и с одинаковыми, как он полагал, интересами.
Но, к удивлению своему, Вилларский заметил скоро, что Пьер очень отстал от настоящей жизни и впал, как он сам с собою определял Пьера, в апатию и эгоизм.
– Vous vous encroutez, mon cher, [Вы запускаетесь, мой милый.] – говорил он ему. Несмотря на то, Вилларскому было теперь приятнее с Пьером, чем прежде, и он каждый день бывал у него. Пьеру же, глядя на Вилларского и слушая его теперь, странно и невероятно было думать, что он сам очень недавно был такой же.
Вилларский был женат, семейный человек, занятый и делами имения жены, и службой, и семьей. Он считал, что все эти занятия суть помеха в жизни и что все они презренны, потому что имеют целью личное благо его и семьи. Военные, административные, политические, масонские соображения постоянно поглощали его внимание. И Пьер, не стараясь изменить его взгляд, не осуждая его, с своей теперь постоянно тихой, радостной насмешкой, любовался на это странное, столь знакомое ему явление.
В отношениях своих с Вилларским, с княжною, с доктором, со всеми людьми, с которыми он встречался теперь, в Пьере была новая черта, заслуживавшая ему расположение всех людей: это признание возможности каждого человека думать, чувствовать и смотреть на вещи по своему; признание невозможности словами разубедить человека. Эта законная особенность каждого человека, которая прежде волновала и раздражала Пьера, теперь составляла основу участия и интереса, которые он принимал в людях. Различие, иногда совершенное противоречие взглядов людей с своею жизнью и между собою, радовало Пьера и вызывало в нем насмешливую и кроткую улыбку.
В практических делах Пьер неожиданно теперь почувствовал, что у него был центр тяжести, которого не было прежде. Прежде каждый денежный вопрос, в особенности просьбы о деньгах, которым он, как очень богатый человек, подвергался очень часто, приводили его в безвыходные волнения и недоуменья. «Дать или не дать?» – спрашивал он себя. «У меня есть, а ему нужно. Но другому еще нужнее. Кому нужнее? А может быть, оба обманщики?» И из всех этих предположений он прежде не находил никакого выхода и давал всем, пока было что давать. Точно в таком же недоуменье он находился прежде при каждом вопросе, касающемся его состояния, когда один говорил, что надо поступить так, а другой – иначе.
Теперь, к удивлению своему, он нашел, что во всех этих вопросах не было более сомнений и недоумений. В нем теперь явился судья, по каким то неизвестным ему самому законам решавший, что было нужно и чего не нужно делать.
Он был так же, как прежде, равнодушен к денежным делам; но теперь он несомненно знал, что должно сделать и чего не должно. Первым приложением этого нового судьи была для него просьба пленного французского полковника, пришедшего к нему, много рассказывавшего о своих подвигах и под конец заявившего почти требование о том, чтобы Пьер дал ему четыре тысячи франков для отсылки жене и детям. Пьер без малейшего труда и напряжения отказал ему, удивляясь впоследствии, как было просто и легко то, что прежде казалось неразрешимо трудным. Вместе с тем тут же, отказывая полковнику, он решил, что необходимо употребить хитрость для того, чтобы, уезжая из Орла, заставить итальянского офицера взять денег, в которых он, видимо, нуждался. Новым доказательством для Пьера его утвердившегося взгляда на практические дела было его решение вопроса о долгах жены и о возобновлении или невозобновлении московских домов и дач.
В Орел приезжал к нему его главный управляющий, и с ним Пьер сделал общий счет своих изменявшихся доходов. Пожар Москвы стоил Пьеру, по учету главно управляющего, около двух миллионов.
Главноуправляющий, в утешение этих потерь, представил Пьеру расчет о том, что, несмотря на эти потери, доходы его не только не уменьшатся, но увеличатся, если он откажется от уплаты долгов, оставшихся после графини, к чему он не может быть обязан, и если он не будет возобновлять московских домов и подмосковной, которые стоили ежегодно восемьдесят тысяч и ничего не приносили.
– Да, да, это правда, – сказал Пьер, весело улыбаясь. – Да, да, мне ничего этого не нужно. Я от разоренья стал гораздо богаче.
Но в январе приехал Савельич из Москвы, рассказал про положение Москвы, про смету, которую ему сделал архитектор для возобновления дома и подмосковной, говоря про это, как про дело решенное. В это же время Пьер получил письмо от князя Василия и других знакомых из Петербурга. В письмах говорилось о долгах жены. И Пьер решил, что столь понравившийся ему план управляющего был неверен и что ему надо ехать в Петербург покончить дела жены и строиться в Москве. Зачем было это надо, он не знал; но он знал несомненно, что это надо. Доходы его вследствие этого решения уменьшались на три четверти. Но это было надо; он это чувствовал.
Вилларский ехал в Москву, и они условились ехать вместе.
Пьер испытывал во все время своего выздоровления в Орле чувство радости, свободы, жизни; но когда он, во время своего путешествия, очутился на вольном свете, увидал сотни новых лиц, чувство это еще более усилилось. Он все время путешествия испытывал радость школьника на вакации. Все лица: ямщик, смотритель, мужики на дороге или в деревне – все имели для него новый смысл. Присутствие и замечания Вилларского, постоянно жаловавшегося на бедность, отсталость от Европы, невежество России, только возвышали радость Пьера. Там, где Вилларский видел мертвенность, Пьер видел необычайную могучую силу жизненности, ту силу, которая в снегу, на этом пространстве, поддерживала жизнь этого целого, особенного и единого народа. Он не противоречил Вилларскому и, как будто соглашаясь с ним (так как притворное согласие было кратчайшее средство обойти рассуждения, из которых ничего не могло выйти), радостно улыбался, слушая его.


Так же, как трудно объяснить, для чего, куда спешат муравьи из раскиданной кочки, одни прочь из кочки, таща соринки, яйца и мертвые тела, другие назад в кочку – для чего они сталкиваются, догоняют друг друга, дерутся, – так же трудно было бы объяснить причины, заставлявшие русских людей после выхода французов толпиться в том месте, которое прежде называлось Москвою. Но так же, как, глядя на рассыпанных вокруг разоренной кочки муравьев, несмотря на полное уничтожение кочки, видно по цепкости, энергии, по бесчисленности копышущихся насекомых, что разорено все, кроме чего то неразрушимого, невещественного, составляющего всю силу кочки, – так же и Москва, в октябре месяце, несмотря на то, что не было ни начальства, ни церквей, ни святынь, ни богатств, ни домов, была та же Москва, какою она была в августе. Все было разрушено, кроме чего то невещественного, но могущественного и неразрушимого.
Побуждения людей, стремящихся со всех сторон в Москву после ее очищения от врага, были самые разнообразные, личные, и в первое время большей частью – дикие, животные. Одно только побуждение было общее всем – это стремление туда, в то место, которое прежде называлось Москвой, для приложения там своей деятельности.
Через неделю в Москве уже было пятнадцать тысяч жителей, через две было двадцать пять тысяч и т. д. Все возвышаясь и возвышаясь, число это к осени 1813 года дошло до цифры, превосходящей население 12 го года.
Первые русские люди, которые вступили в Москву, были казаки отряда Винцингероде, мужики из соседних деревень и бежавшие из Москвы и скрывавшиеся в ее окрестностях жители. Вступившие в разоренную Москву русские, застав ее разграбленною, стали тоже грабить. Они продолжали то, что делали французы. Обозы мужиков приезжали в Москву с тем, чтобы увозить по деревням все, что было брошено по разоренным московским домам и улицам. Казаки увозили, что могли, в свои ставки; хозяева домов забирали все то, что они находили и других домах, и переносили к себе под предлогом, что это была их собственность.
Но за первыми грабителями приезжали другие, третьи, и грабеж с каждым днем, по мере увеличения грабителей, становился труднее и труднее и принимал более определенные формы.
Французы застали Москву хотя и пустою, но со всеми формами органически правильно жившего города, с его различными отправлениями торговли, ремесел, роскоши, государственного управления, религии. Формы эти были безжизненны, но они еще существовали. Были ряды, лавки, магазины, лабазы, базары – большинство с товарами; были фабрики, ремесленные заведения; были дворцы, богатые дома, наполненные предметами роскоши; были больницы, остроги, присутственные места, церкви, соборы. Чем долее оставались французы, тем более уничтожались эти формы городской жизни, и под конец все слилось в одно нераздельное, безжизненное поле грабежа.
Грабеж французов, чем больше он продолжался, тем больше разрушал богатства Москвы и силы грабителей. Грабеж русских, с которого началось занятие русскими столицы, чем дольше он продолжался, чем больше было в нем участников, тем быстрее восстановлял он богатство Москвы и правильную жизнь города.
Кроме грабителей, народ самый разнообразный, влекомый – кто любопытством, кто долгом службы, кто расчетом, – домовладельцы, духовенство, высшие и низшие чиновники, торговцы, ремесленники, мужики – с разных сторон, как кровь к сердцу, – приливали к Москве.
Через неделю уже мужики, приезжавшие с пустыми подводами, для того чтоб увозить вещи, были останавливаемы начальством и принуждаемы к тому, чтобы вывозить мертвые тела из города. Другие мужики, прослышав про неудачу товарищей, приезжали в город с хлебом, овсом, сеном, сбивая цену друг другу до цены ниже прежней. Артели плотников, надеясь на дорогие заработки, каждый день входили в Москву, и со всех сторон рубились новые, чинились погорелые дома. Купцы в балаганах открывали торговлю. Харчевни, постоялые дворы устраивались в обгорелых домах. Духовенство возобновило службу во многих не погоревших церквах. Жертвователи приносили разграбленные церковные вещи. Чиновники прилаживали свои столы с сукном и шкафы с бумагами в маленьких комнатах. Высшее начальство и полиция распоряжались раздачею оставшегося после французов добра. Хозяева тех домов, в которых было много оставлено свезенных из других домов вещей, жаловались на несправедливость своза всех вещей в Грановитую палату; другие настаивали на том, что французы из разных домов свезли вещи в одно место, и оттого несправедливо отдавать хозяину дома те вещи, которые у него найдены. Бранили полицию; подкупали ее; писали вдесятеро сметы на погоревшие казенные вещи; требовали вспомоществований. Граф Растопчин писал свои прокламации.


В конце января Пьер приехал в Москву и поселился в уцелевшем флигеле. Он съездил к графу Растопчину, к некоторым знакомым, вернувшимся в Москву, и собирался на третий день ехать в Петербург. Все торжествовали победу; все кипело жизнью в разоренной и оживающей столице. Пьеру все были рады; все желали видеть его, и все расспрашивали его про то, что он видел. Пьер чувствовал себя особенно дружелюбно расположенным ко всем людям, которых он встречал; но невольно теперь он держал себя со всеми людьми настороже, так, чтобы не связать себя чем нибудь. Он на все вопросы, которые ему делали, – важные или самые ничтожные, – отвечал одинаково неопределенно; спрашивали ли у него: где он будет жить? будет ли он строиться? когда он едет в Петербург и возьмется ли свезти ящичек? – он отвечал: да, может быть, я думаю, и т. д.
О Ростовых он слышал, что они в Костроме, и мысль о Наташе редко приходила ему. Ежели она и приходила, то только как приятное воспоминание давно прошедшего. Он чувствовал себя не только свободным от житейских условий, но и от этого чувства, которое он, как ему казалось, умышленно напустил на себя.
На третий день своего приезда в Москву он узнал от Друбецких, что княжна Марья в Москве. Смерть, страдания, последние дни князя Андрея часто занимали Пьера и теперь с новой живостью пришли ему в голову. Узнав за обедом, что княжна Марья в Москве и живет в своем не сгоревшем доме на Вздвиженке, он в тот же вечер поехал к ней.
Дорогой к княжне Марье Пьер не переставая думал о князе Андрее, о своей дружбе с ним, о различных с ним встречах и в особенности о последней в Бородине.
«Неужели он умер в том злобном настроении, в котором он был тогда? Неужели не открылось ему перед смертью объяснение жизни?» – думал Пьер. Он вспомнил о Каратаеве, о его смерти и невольно стал сравнивать этих двух людей, столь различных и вместе с тем столь похожих по любви, которую он имел к обоим, и потому, что оба жили и оба умерли.
В самом серьезном расположении духа Пьер подъехал к дому старого князя. Дом этот уцелел. В нем видны были следы разрушения, но характер дома был тот же. Встретивший Пьера старый официант с строгим лицом, как будто желая дать почувствовать гостю, что отсутствие князя не нарушает порядка дома, сказал, что княжна изволили пройти в свои комнаты и принимают по воскресеньям.
– Доложи; может быть, примут, – сказал Пьер.
– Слушаю с, – отвечал официант, – пожалуйте в портретную.
Через несколько минут к Пьеру вышли официант и Десаль. Десаль от имени княжны передал Пьеру, что она очень рада видеть его и просит, если он извинит ее за бесцеремонность, войти наверх, в ее комнаты.
В невысокой комнатке, освещенной одной свечой, сидела княжна и еще кто то с нею, в черном платье. Пьер помнил, что при княжне всегда были компаньонки. Кто такие и какие они, эти компаньонки, Пьер не знал и не помнил. «Это одна из компаньонок», – подумал он, взглянув на даму в черном платье.
Княжна быстро встала ему навстречу и протянула руку.
– Да, – сказала она, всматриваясь в его изменившееся лицо, после того как он поцеловал ее руку, – вот как мы с вами встречаемся. Он и последнее время часто говорил про вас, – сказала она, переводя свои глаза с Пьера на компаньонку с застенчивостью, которая на мгновение поразила Пьера.
– Я так была рада, узнав о вашем спасенье. Это было единственное радостное известие, которое мы получили с давнего времени. – Опять еще беспокойнее княжна оглянулась на компаньонку и хотела что то сказать; но Пьер перебил ее.
– Вы можете себе представить, что я ничего не знал про него, – сказал он. – Я считал его убитым. Все, что я узнал, я узнал от других, через третьи руки. Я знаю только, что он попал к Ростовым… Какая судьба!
Пьер говорил быстро, оживленно. Он взглянул раз на лицо компаньонки, увидал внимательно ласково любопытный взгляд, устремленный на него, и, как это часто бывает во время разговора, он почему то почувствовал, что эта компаньонка в черном платье – милое, доброе, славное существо, которое не помешает его задушевному разговору с княжной Марьей.
Но когда он сказал последние слова о Ростовых, замешательство в лице княжны Марьи выразилось еще сильнее. Она опять перебежала глазами с лица Пьера на лицо дамы в черном платье и сказала:
– Вы не узнаете разве?
Пьер взглянул еще раз на бледное, тонкое, с черными глазами и странным ртом, лицо компаньонки. Что то родное, давно забытое и больше чем милое смотрело на него из этих внимательных глаз.
«Но нет, это не может быть, – подумал он. – Это строгое, худое и бледное, постаревшее лицо? Это не может быть она. Это только воспоминание того». Но в это время княжна Марья сказала: «Наташа». И лицо, с внимательными глазами, с трудом, с усилием, как отворяется заржавелая дверь, – улыбнулось, и из этой растворенной двери вдруг пахнуло и обдало Пьера тем давно забытым счастием, о котором, в особенности теперь, он не думал. Пахнуло, охватило и поглотило его всего. Когда она улыбнулась, уже не могло быть сомнений: это была Наташа, и он любил ее.
В первую же минуту Пьер невольно и ей, и княжне Марье, и, главное, самому себе сказал неизвестную ему самому тайну. Он покраснел радостно и страдальчески болезненно. Он хотел скрыть свое волнение. Но чем больше он хотел скрыть его, тем яснее – яснее, чем самыми определенными словами, – он себе, и ей, и княжне Марье говорил, что он любит ее.
«Нет, это так, от неожиданности», – подумал Пьер. Но только что он хотел продолжать начатый разговор с княжной Марьей, он опять взглянул на Наташу, и еще сильнейшая краска покрыла его лицо, и еще сильнейшее волнение радости и страха охватило его душу. Он запутался в словах и остановился на середине речи.
Пьер не заметил Наташи, потому что он никак не ожидал видеть ее тут, но он не узнал ее потому, что происшедшая в ней, с тех пор как он не видал ее, перемена была огромна. Она похудела и побледнела. Но не это делало ее неузнаваемой: ее нельзя было узнать в первую минуту, как он вошел, потому что на этом лице, в глазах которого прежде всегда светилась затаенная улыбка радости жизни, теперь, когда он вошел и в первый раз взглянул на нее, не было и тени улыбки; были одни глаза, внимательные, добрые и печально вопросительные.
Смущение Пьера не отразилось на Наташе смущением, но только удовольствием, чуть заметно осветившим все ее лицо.


– Она приехала гостить ко мне, – сказала княжна Марья. – Граф и графиня будут на днях. Графиня в ужасном положении. Но Наташе самой нужно было видеть доктора. Ее насильно отослали со мной.
– Да, есть ли семья без своего горя? – сказал Пьер, обращаясь к Наташе. – Вы знаете, что это было в тот самый день, как нас освободили. Я видел его. Какой был прелестный мальчик.
Наташа смотрела на него, и в ответ на его слова только больше открылись и засветились ее глаза.
– Что можно сказать или подумать в утешенье? – сказал Пьер. – Ничего. Зачем было умирать такому славному, полному жизни мальчику?
– Да, в наше время трудно жить бы было без веры… – сказала княжна Марья.
– Да, да. Вот это истинная правда, – поспешно перебил Пьер.
– Отчего? – спросила Наташа, внимательно глядя в глаза Пьеру.
– Как отчего? – сказала княжна Марья. – Одна мысль о том, что ждет там…
Наташа, не дослушав княжны Марьи, опять вопросительно поглядела на Пьера.
– И оттого, – продолжал Пьер, – что только тот человек, который верит в то, что есть бог, управляющий нами, может перенести такую потерю, как ее и… ваша, – сказал Пьер.
Наташа раскрыла уже рот, желая сказать что то, но вдруг остановилась. Пьер поспешил отвернуться от нее и обратился опять к княжне Марье с вопросом о последних днях жизни своего друга. Смущение Пьера теперь почти исчезло; но вместе с тем он чувствовал, что исчезла вся его прежняя свобода. Он чувствовал, что над каждым его словом, действием теперь есть судья, суд, который дороже ему суда всех людей в мире. Он говорил теперь и вместе с своими словами соображал то впечатление, которое производили его слова на Наташу. Он не говорил нарочно того, что бы могло понравиться ей; но, что бы он ни говорил, он с ее точки зрения судил себя.
Княжна Марья неохотно, как это всегда бывает, начала рассказывать про то положение, в котором она застала князя Андрея. Но вопросы Пьера, его оживленно беспокойный взгляд, его дрожащее от волнения лицо понемногу заставили ее вдаться в подробности, которые она боялась для самой себя возобновлять в воображенье.
– Да, да, так, так… – говорил Пьер, нагнувшись вперед всем телом над княжной Марьей и жадно вслушиваясь в ее рассказ. – Да, да; так он успокоился? смягчился? Он так всеми силами души всегда искал одного; быть вполне хорошим, что он не мог бояться смерти. Недостатки, которые были в нем, – если они были, – происходили не от него. Так он смягчился? – говорил Пьер. – Какое счастье, что он свиделся с вами, – сказал он Наташе, вдруг обращаясь к ней и глядя на нее полными слез глазами.
Лицо Наташи вздрогнуло. Она нахмурилась и на мгновенье опустила глаза. С минуту она колебалась: говорить или не говорить?
– Да, это было счастье, – сказала она тихим грудным голосом, – для меня наверное это было счастье. – Она помолчала. – И он… он… он говорил, что он желал этого, в ту минуту, как я пришла к нему… – Голос Наташи оборвался. Она покраснела, сжала руки на коленах и вдруг, видимо сделав усилие над собой, подняла голову и быстро начала говорить:
– Мы ничего не знали, когда ехали из Москвы. Я не смела спросить про него. И вдруг Соня сказала мне, что он с нами. Я ничего не думала, не могла представить себе, в каком он положении; мне только надо было видеть его, быть с ним, – говорила она, дрожа и задыхаясь. И, не давая перебивать себя, она рассказала то, чего она еще никогда, никому не рассказывала: все то, что она пережила в те три недели их путешествия и жизни в Ярославль.
Пьер слушал ее с раскрытым ртом и не спуская с нее своих глаз, полных слезами. Слушая ее, он не думал ни о князе Андрее, ни о смерти, ни о том, что она рассказывала. Он слушал ее и только жалел ее за то страдание, которое она испытывала теперь, рассказывая.
Княжна, сморщившись от желания удержать слезы, сидела подле Наташи и слушала в первый раз историю этих последних дней любви своего брата с Наташей.
Этот мучительный и радостный рассказ, видимо, был необходим для Наташи.
Она говорила, перемешивая ничтожнейшие подробности с задушевнейшими тайнами, и, казалось, никогда не могла кончить. Несколько раз она повторяла то же самое.
За дверью послышался голос Десаля, спрашивавшего, можно ли Николушке войти проститься.
– Да вот и все, все… – сказала Наташа. Она быстро встала, в то время как входил Николушка, и почти побежала к двери, стукнулась головой о дверь, прикрытую портьерой, и с стоном не то боли, не то печали вырвалась из комнаты.
Пьер смотрел на дверь, в которую она вышла, и не понимал, отчего он вдруг один остался во всем мире.
Княжна Марья вызвала его из рассеянности, обратив его внимание на племянника, который вошел в комнату.
Лицо Николушки, похожее на отца, в минуту душевного размягчения, в котором Пьер теперь находился, так на него подействовало, что он, поцеловав Николушку, поспешно встал и, достав платок, отошел к окну. Он хотел проститься с княжной Марьей, но она удержала его.
– Нет, мы с Наташей не спим иногда до третьего часа; пожалуйста, посидите. Я велю дать ужинать. Подите вниз; мы сейчас придем.
Прежде чем Пьер вышел, княжна сказала ему:
– Это в первый раз она так говорила о нем.


Пьера провели в освещенную большую столовую; через несколько минут послышались шаги, и княжна с Наташей вошли в комнату. Наташа была спокойна, хотя строгое, без улыбки, выражение теперь опять установилось на ее лице. Княжна Марья, Наташа и Пьер одинаково испытывали то чувство неловкости, которое следует обыкновенно за оконченным серьезным и задушевным разговором. Продолжать прежний разговор невозможно; говорить о пустяках – совестно, а молчать неприятно, потому что хочется говорить, а этим молчанием как будто притворяешься. Они молча подошли к столу. Официанты отодвинули и пододвинули стулья. Пьер развернул холодную салфетку и, решившись прервать молчание, взглянул на Наташу и княжну Марью. Обе, очевидно, в то же время решились на то же: у обеих в глазах светилось довольство жизнью и признание того, что, кроме горя, есть и радости.
– Вы пьете водку, граф? – сказала княжна Марья, и эти слова вдруг разогнали тени прошедшего.
– Расскажите же про себя, – сказала княжна Марья. – Про вас рассказывают такие невероятные чудеса.
– Да, – с своей, теперь привычной, улыбкой кроткой насмешки отвечал Пьер. – Мне самому даже рассказывают про такие чудеса, каких я и во сне не видел. Марья Абрамовна приглашала меня к себе и все рассказывала мне, что со мной случилось, или должно было случиться. Степан Степаныч тоже научил меня, как мне надо рассказывать. Вообще я заметил, что быть интересным человеком очень покойно (я теперь интересный человек); меня зовут и мне рассказывают.
Наташа улыбнулась и хотела что то сказать.
– Нам рассказывали, – перебила ее княжна Марья, – что вы в Москве потеряли два миллиона. Правда это?
– А я стал втрое богаче, – сказал Пьер. Пьер, несмотря на то, что долги жены и необходимость построек изменили его дела, продолжал рассказывать, что он стал втрое богаче.
– Что я выиграл несомненно, – сказал он, – так это свободу… – начал он было серьезно; но раздумал продолжать, заметив, что это был слишком эгоистический предмет разговора.
– А вы строитесь?
– Да, Савельич велит.
– Скажите, вы не знали еще о кончине графини, когда остались в Москве? – сказала княжна Марья и тотчас же покраснела, заметив, что, делая этот вопрос вслед за его словами о том, что он свободен, она приписывает его словам такое значение, которого они, может быть, не имели.
– Нет, – отвечал Пьер, не найдя, очевидно, неловким то толкование, которое дала княжна Марья его упоминанию о своей свободе. – Я узнал это в Орле, и вы не можете себе представить, как меня это поразило. Мы не были примерные супруги, – сказал он быстро, взглянув на Наташу и заметив в лице ее любопытство о том, как он отзовется о своей жене. – Но смерть эта меня страшно поразила. Когда два человека ссорятся – всегда оба виноваты. И своя вина делается вдруг страшно тяжела перед человеком, которого уже нет больше. И потом такая смерть… без друзей, без утешения. Мне очень, очень жаль еe, – кончил он и с удовольствием заметил радостное одобрение на лице Наташи.
– Да, вот вы опять холостяк и жених, – сказала княжна Марья.
Пьер вдруг багрово покраснел и долго старался не смотреть на Наташу. Когда он решился взглянуть на нее, лицо ее было холодно, строго и даже презрительно, как ему показалось.
– Но вы точно видели и говорили с Наполеоном, как нам рассказывали? – сказала княжна Марья.
Пьер засмеялся.
– Ни разу, никогда. Всегда всем кажется, что быть в плену – значит быть в гостях у Наполеона. Я не только не видал его, но и не слыхал о нем. Я был гораздо в худшем обществе.
Ужин кончался, и Пьер, сначала отказывавшийся от рассказа о своем плене, понемногу вовлекся в этот рассказ.
– Но ведь правда, что вы остались, чтоб убить Наполеона? – спросила его Наташа, слегка улыбаясь. – Я тогда догадалась, когда мы вас встретили у Сухаревой башни; помните?
Пьер признался, что это была правда, и с этого вопроса, понемногу руководимый вопросами княжны Марьи и в особенности Наташи, вовлекся в подробный рассказ о своих похождениях.
Сначала он рассказывал с тем насмешливым, кротким взглядом, который он имел теперь на людей и в особенности на самого себя; но потом, когда он дошел до рассказа об ужасах и страданиях, которые он видел, он, сам того не замечая, увлекся и стал говорить с сдержанным волнением человека, в воспоминании переживающего сильные впечатления.
Княжна Марья с кроткой улыбкой смотрела то на Пьера, то на Наташу. Она во всем этом рассказе видела только Пьера и его доброту. Наташа, облокотившись на руку, с постоянно изменяющимся, вместе с рассказом, выражением лица, следила, ни на минуту не отрываясь, за Пьером, видимо, переживая с ним вместе то, что он рассказывал. Не только ее взгляд, но восклицания и короткие вопросы, которые она делала, показывали Пьеру, что из того, что он рассказывал, она понимала именно то, что он хотел передать. Видно было, что она понимала не только то, что он рассказывал, но и то, что он хотел бы и не мог выразить словами. Про эпизод свой с ребенком и женщиной, за защиту которых он был взят, Пьер рассказал таким образом:
– Это было ужасное зрелище, дети брошены, некоторые в огне… При мне вытащили ребенка… женщины, с которых стаскивали вещи, вырывали серьги…
Пьер покраснел и замялся.
– Тут приехал разъезд, и всех тех, которые не грабили, всех мужчин забрали. И меня.
– Вы, верно, не все рассказываете; вы, верно, сделали что нибудь… – сказала Наташа и помолчала, – хорошее.
Пьер продолжал рассказывать дальше. Когда он рассказывал про казнь, он хотел обойти страшные подробности; но Наташа требовала, чтобы он ничего не пропускал.
Пьер начал было рассказывать про Каратаева (он уже встал из за стола и ходил, Наташа следила за ним глазами) и остановился.
– Нет, вы не можете понять, чему я научился у этого безграмотного человека – дурачка.
– Нет, нет, говорите, – сказала Наташа. – Он где же?
– Его убили почти при мне. – И Пьер стал рассказывать последнее время их отступления, болезнь Каратаева (голос его дрожал беспрестанно) и его смерть.
Пьер рассказывал свои похождения так, как он никогда их еще не рассказывал никому, как он сам с собою никогда еще не вспоминал их. Он видел теперь как будто новое значение во всем том, что он пережил. Теперь, когда он рассказывал все это Наташе, он испытывал то редкое наслаждение, которое дают женщины, слушая мужчину, – не умные женщины, которые, слушая, стараются или запомнить, что им говорят, для того чтобы обогатить свой ум и при случае пересказать то же или приладить рассказываемое к своему и сообщить поскорее свои умные речи, выработанные в своем маленьком умственном хозяйстве; а то наслажденье, которое дают настоящие женщины, одаренные способностью выбирания и всасыванья в себя всего лучшего, что только есть в проявлениях мужчины. Наташа, сама не зная этого, была вся внимание: она не упускала ни слова, ни колебания голоса, ни взгляда, ни вздрагиванья мускула лица, ни жеста Пьера. Она на лету ловила еще не высказанное слово и прямо вносила в свое раскрытое сердце, угадывая тайный смысл всей душевной работы Пьера.
Княжна Марья понимала рассказ, сочувствовала ему, но она теперь видела другое, что поглощало все ее внимание; она видела возможность любви и счастия между Наташей и Пьером. И в первый раз пришедшая ей эта мысль наполняла ее душу радостию.
Было три часа ночи. Официанты с грустными и строгими лицами приходили переменять свечи, но никто не замечал их.
Пьер кончил свой рассказ. Наташа блестящими, оживленными глазами продолжала упорно и внимательно глядеть на Пьера, как будто желая понять еще то остальное, что он не высказал, может быть. Пьер в стыдливом и счастливом смущении изредка взглядывал на нее и придумывал, что бы сказать теперь, чтобы перевести разговор на другой предмет. Княжна Марья молчала. Никому в голову не приходило, что три часа ночи и что пора спать.
– Говорят: несчастия, страдания, – сказал Пьер. – Да ежели бы сейчас, сию минуту мне сказали: хочешь оставаться, чем ты был до плена, или сначала пережить все это? Ради бога, еще раз плен и лошадиное мясо. Мы думаем, как нас выкинет из привычной дорожки, что все пропало; а тут только начинается новое, хорошее. Пока есть жизнь, есть и счастье. Впереди много, много. Это я вам говорю, – сказал он, обращаясь к Наташе.
– Да, да, – сказала она, отвечая на совсем другое, – и я ничего бы не желала, как только пережить все сначала.
Пьер внимательно посмотрел на нее.
– Да, и больше ничего, – подтвердила Наташа.
– Неправда, неправда, – закричал Пьер. – Я не виноват, что я жив и хочу жить; и вы тоже.
Вдруг Наташа опустила голову на руки и заплакала.
– Что ты, Наташа? – сказала княжна Марья.
– Ничего, ничего. – Она улыбнулась сквозь слезы Пьеру. – Прощайте, пора спать.
Пьер встал и простился.

Княжна Марья и Наташа, как и всегда, сошлись в спальне. Они поговорили о том, что рассказывал Пьер. Княжна Марья не говорила своего мнения о Пьере. Наташа тоже не говорила о нем.
– Ну, прощай, Мари, – сказала Наташа. – Знаешь, я часто боюсь, что мы не говорим о нем (князе Андрее), как будто мы боимся унизить наше чувство, и забываем.
Княжна Марья тяжело вздохнула и этим вздохом признала справедливость слов Наташи; но словами она не согласилась с ней.
– Разве можно забыть? – сказала она.
– Мне так хорошо было нынче рассказать все; и тяжело, и больно, и хорошо. Очень хорошо, – сказала Наташа, – я уверена, что он точно любил его. От этого я рассказала ему… ничего, что я рассказала ему? – вдруг покраснев, спросила она.
– Пьеру? О нет! Какой он прекрасный, – сказала княжна Марья.
– Знаешь, Мари, – вдруг сказала Наташа с шаловливой улыбкой, которой давно не видала княжна Марья на ее лице. – Он сделался какой то чистый, гладкий, свежий; точно из бани, ты понимаешь? – морально из бани. Правда?
– Да, – сказала княжна Марья, – он много выиграл.
– И сюртучок коротенький, и стриженые волосы; точно, ну точно из бани… папа, бывало…
– Я понимаю, что он (князь Андрей) никого так не любил, как его, – сказала княжна Марья.
– Да, и он особенный от него. Говорят, что дружны мужчины, когда совсем особенные. Должно быть, это правда. Правда, он совсем на него не похож ничем?
– Да, и чудесный.
– Ну, прощай, – отвечала Наташа. И та же шаловливая улыбка, как бы забывшись, долго оставалась на ее лице.


Пьер долго не мог заснуть в этот день; он взад и вперед ходил по комнате, то нахмурившись, вдумываясь во что то трудное, вдруг пожимая плечами и вздрагивая, то счастливо улыбаясь.
Он думал о князе Андрее, о Наташе, об их любви, и то ревновал ее к прошедшему, то упрекал, то прощал себя за это. Было уже шесть часов утра, а он все ходил по комнате.
«Ну что ж делать. Уж если нельзя без этого! Что ж делать! Значит, так надо», – сказал он себе и, поспешно раздевшись, лег в постель, счастливый и взволнованный, но без сомнений и нерешительностей.
«Надо, как ни странно, как ни невозможно это счастье, – надо сделать все для того, чтобы быть с ней мужем и женой», – сказал он себе.
Пьер еще за несколько дней перед этим назначил в пятницу день своего отъезда в Петербург. Когда он проснулся, в четверг, Савельич пришел к нему за приказаниями об укладке вещей в дорогу.
«Как в Петербург? Что такое Петербург? Кто в Петербурге? – невольно, хотя и про себя, спросил он. – Да, что то такое давно, давно, еще прежде, чем это случилось, я зачем то собирался ехать в Петербург, – вспомнил он. – Отчего же? я и поеду, может быть. Какой он добрый, внимательный, как все помнит! – подумал он, глядя на старое лицо Савельича. – И какая улыбка приятная!» – подумал он.
– Что ж, все не хочешь на волю, Савельич? – спросил Пьер.
– Зачем мне, ваше сиятельство, воля? При покойном графе, царство небесное, жили и при вас обиды не видим.
– Ну, а дети?
– И дети проживут, ваше сиятельство: за такими господами жить можно.
– Ну, а наследники мои? – сказал Пьер. – Вдруг я женюсь… Ведь может случиться, – прибавил он с невольной улыбкой.
– И осмеливаюсь доложить: хорошее дело, ваше сиятельство.
«Как он думает это легко, – подумал Пьер. – Он не знает, как это страшно, как опасно. Слишком рано или слишком поздно… Страшно!»
– Как же изволите приказать? Завтра изволите ехать? – спросил Савельич.
– Нет; я немножко отложу. Я тогда скажу. Ты меня извини за хлопоты, – сказал Пьер и, глядя на улыбку Савельича, подумал: «Как странно, однако, что он не знает, что теперь нет никакого Петербурга и что прежде всего надо, чтоб решилось то. Впрочем, он, верно, знает, но только притворяется. Поговорить с ним? Как он думает? – подумал Пьер. – Нет, после когда нибудь».
За завтраком Пьер сообщил княжне, что он был вчера у княжны Марьи и застал там, – можете себе представить кого? – Натали Ростову.
Княжна сделала вид, что она в этом известии не видит ничего более необыкновенного, как в том, что Пьер видел Анну Семеновну.
– Вы ее знаете? – спросил Пьер.
– Я видела княжну, – отвечала она. – Я слышала, что ее сватали за молодого Ростова. Это было бы очень хорошо для Ростовых; говорят, они совсем разорились.
– Нет, Ростову вы знаете?
– Слышала тогда только про эту историю. Очень жалко.
«Нет, она не понимает или притворяется, – подумал Пьер. – Лучше тоже не говорить ей».
Княжна также приготавливала провизию на дорогу Пьеру.
«Как они добры все, – думал Пьер, – что они теперь, когда уж наверное им это не может быть более интересно, занимаются всем этим. И все для меня; вот что удивительно».
В этот же день к Пьеру приехал полицеймейстер с предложением прислать доверенного в Грановитую палату для приема вещей, раздаваемых нынче владельцам.
«Вот и этот тоже, – думал Пьер, глядя в лицо полицеймейстера, – какой славный, красивый офицер и как добр! Теперь занимается такими пустяками. А еще говорят, что он не честен и пользуется. Какой вздор! А впрочем, отчего же ему и не пользоваться? Он так и воспитан. И все так делают. А такое приятное, доброе лицо, и улыбается, глядя на меня».
Пьер поехал обедать к княжне Марье.
Проезжая по улицам между пожарищами домов, он удивлялся красоте этих развалин. Печные трубы домов, отвалившиеся стены, живописно напоминая Рейн и Колизей, тянулись, скрывая друг друга, по обгорелым кварталам. Встречавшиеся извозчики и ездоки, плотники, рубившие срубы, торговки и лавочники, все с веселыми, сияющими лицами, взглядывали на Пьера и говорили как будто: «А, вот он! Посмотрим, что выйдет из этого».
При входе в дом княжны Марьи на Пьера нашло сомнение в справедливости того, что он был здесь вчера, виделся с Наташей и говорил с ней. «Может быть, это я выдумал. Может быть, я войду и никого не увижу». Но не успел он вступить в комнату, как уже во всем существе своем, по мгновенному лишению своей свободы, он почувствовал ее присутствие. Она была в том же черном платье с мягкими складками и так же причесана, как и вчера, но она была совсем другая. Если б она была такою вчера, когда он вошел в комнату, он бы не мог ни на мгновение не узнать ее.
Она была такою же, какою он знал ее почти ребенком и потом невестой князя Андрея. Веселый вопросительный блеск светился в ее глазах; на лице было ласковое и странно шаловливое выражение.
Пьер обедал и просидел бы весь вечер; но княжна Марья ехала ко всенощной, и Пьер уехал с ними вместе.
На другой день Пьер приехал рано, обедал и просидел весь вечер. Несмотря на то, что княжна Марья и Наташа были очевидно рады гостю; несмотря на то, что весь интерес жизни Пьера сосредоточивался теперь в этом доме, к вечеру они всё переговорили, и разговор переходил беспрестанно с одного ничтожного предмета на другой и часто прерывался. Пьер засиделся в этот вечер так поздно, что княжна Марья и Наташа переглядывались между собою, очевидно ожидая, скоро ли он уйдет. Пьер видел это и не мог уйти. Ему становилось тяжело, неловко, но он все сидел, потому что не мог подняться и уйти.
Княжна Марья, не предвидя этому конца, первая встала и, жалуясь на мигрень, стала прощаться.
– Так вы завтра едете в Петербург? – сказала ока.
– Нет, я не еду, – с удивлением и как будто обидясь, поспешно сказал Пьер. – Да нет, в Петербург? Завтра; только я не прощаюсь. Я заеду за комиссиями, – сказал он, стоя перед княжной Марьей, краснея и не уходя.
Наташа подала ему руку и вышла. Княжна Марья, напротив, вместо того чтобы уйти, опустилась в кресло и своим лучистым, глубоким взглядом строго и внимательно посмотрела на Пьера. Усталость, которую она очевидно выказывала перед этим, теперь совсем прошла. Она тяжело и продолжительно вздохнула, как будто приготавливаясь к длинному разговору.
Все смущение и неловкость Пьера, при удалении Наташи, мгновенно исчезли и заменились взволнованным оживлением. Он быстро придвинул кресло совсем близко к княжне Марье.
– Да, я и хотел сказать вам, – сказал он, отвечая, как на слова, на ее взгляд. – Княжна, помогите мне. Что мне делать? Могу я надеяться? Княжна, друг мой, выслушайте меня. Я все знаю. Я знаю, что я не стою ее; я знаю, что теперь невозможно говорить об этом. Но я хочу быть братом ей. Нет, я не хочу.. я не могу…
Он остановился и потер себе лицо и глаза руками.
– Ну, вот, – продолжал он, видимо сделав усилие над собой, чтобы говорить связно. – Я не знаю, с каких пор я люблю ее. Но я одну только ее, одну любил во всю мою жизнь и люблю так, что без нее не могу себе представить жизни. Просить руки ее теперь я не решаюсь; но мысль о том, что, может быть, она могла бы быть моею и что я упущу эту возможность… возможность… ужасна. Скажите, могу я надеяться? Скажите, что мне делать? Милая княжна, – сказал он, помолчав немного и тронув ее за руку, так как она не отвечала.
– Я думаю о том, что вы мне сказали, – отвечала княжна Марья. – Вот что я скажу вам. Вы правы, что теперь говорить ей об любви… – Княжна остановилась. Она хотела сказать: говорить ей о любви теперь невозможно; но она остановилась, потому что она третий день видела по вдруг переменившейся Наташе, что не только Наташа не оскорбилась бы, если б ей Пьер высказал свою любовь, но что она одного только этого и желала.
– Говорить ей теперь… нельзя, – все таки сказала княжна Марья.
– Но что же мне делать?
– Поручите это мне, – сказала княжна Марья. – Я знаю…
Пьер смотрел в глаза княжне Марье.
– Ну, ну… – говорил он.
– Я знаю, что она любит… полюбит вас, – поправилась княжна Марья.
Не успела она сказать эти слова, как Пьер вскочил и с испуганным лицом схватил за руку княжну Марью.
– Отчего вы думаете? Вы думаете, что я могу надеяться? Вы думаете?!
– Да, думаю, – улыбаясь, сказала княжна Марья. – Напишите родителям. И поручите мне. Я скажу ей, когда будет можно. Я желаю этого. И сердце мое чувствует, что это будет.
– Нет, это не может быть! Как я счастлив! Но это не может быть… Как я счастлив! Нет, не может быть! – говорил Пьер, целуя руки княжны Марьи.
– Вы поезжайте в Петербург; это лучше. А я напишу вам, – сказала она.
– В Петербург? Ехать? Хорошо, да, ехать. Но завтра я могу приехать к вам?
На другой день Пьер приехал проститься. Наташа была менее оживлена, чем в прежние дни; но в этот день, иногда взглянув ей в глаза, Пьер чувствовал, что он исчезает, что ни его, ни ее нет больше, а есть одно чувство счастья. «Неужели? Нет, не может быть», – говорил он себе при каждом ее взгляде, жесте, слове, наполнявших его душу радостью.
Когда он, прощаясь с нею, взял ее тонкую, худую руку, он невольно несколько дольше удержал ее в своей.
«Неужели эта рука, это лицо, эти глаза, все это чуждое мне сокровище женской прелести, неужели это все будет вечно мое, привычное, такое же, каким я сам для себя? Нет, это невозможно!..»
– Прощайте, граф, – сказала она ему громко. – Я очень буду ждать вас, – прибавила она шепотом.
И эти простые слова, взгляд и выражение лица, сопровождавшие их, в продолжение двух месяцев составляли предмет неистощимых воспоминаний, объяснений и счастливых мечтаний Пьера. «Я очень буду ждать вас… Да, да, как она сказала? Да, я очень буду ждать вас. Ах, как я счастлив! Что ж это такое, как я счастлив!» – говорил себе Пьер.


В душе Пьера теперь не происходило ничего подобного тому, что происходило в ней в подобных же обстоятельствах во время его сватовства с Элен.
Он не повторял, как тогда, с болезненным стыдом слов, сказанных им, не говорил себе: «Ах, зачем я не сказал этого, и зачем, зачем я сказал тогда „je vous aime“?» [я люблю вас] Теперь, напротив, каждое слово ее, свое он повторял в своем воображении со всеми подробностями лица, улыбки и ничего не хотел ни убавить, ни прибавить: хотел только повторять. Сомнений в том, хорошо ли, или дурно то, что он предпринял, – теперь не было и тени. Одно только страшное сомнение иногда приходило ему в голову. Не во сне ли все это? Не ошиблась ли княжна Марья? Не слишком ли я горд и самонадеян? Я верю; а вдруг, что и должно случиться, княжна Марья скажет ей, а она улыбнется и ответит: «Как странно! Он, верно, ошибся. Разве он не знает, что он человек, просто человек, а я?.. Я совсем другое, высшее».
Только это сомнение часто приходило Пьеру. Планов он тоже не делал теперь никаких. Ему казалось так невероятно предстоящее счастье, что стоило этому совершиться, и уж дальше ничего не могло быть. Все кончалось.
Радостное, неожиданное сумасшествие, к которому Пьер считал себя неспособным, овладело им. Весь смысл жизни, не для него одного, но для всего мира, казался ему заключающимся только в его любви и в возможности ее любви к нему. Иногда все люди казались ему занятыми только одним – его будущим счастьем. Ему казалось иногда, что все они радуются так же, как и он сам, и только стараются скрыть эту радость, притворяясь занятыми другими интересами. В каждом слове и движении он видел намеки на свое счастие. Он часто удивлял людей, встречавшихся с ним, своими значительными, выражавшими тайное согласие, счастливыми взглядами и улыбками. Но когда он понимал, что люди могли не знать про его счастье, он от всей души жалел их и испытывал желание как нибудь объяснить им, что все то, чем они заняты, есть совершенный вздор и пустяки, не стоящие внимания.
Когда ему предлагали служить или когда обсуждали какие нибудь общие, государственные дела и войну, предполагая, что от такого или такого исхода такого то события зависит счастие всех людей, он слушал с кроткой соболезнующею улыбкой и удивлял говоривших с ним людей своими странными замечаниями. Но как те люди, которые казались Пьеру понимающими настоящий смысл жизни, то есть его чувство, так и те несчастные, которые, очевидно, не понимали этого, – все люди в этот период времени представлялись ему в таком ярком свете сиявшего в нем чувства, что без малейшего усилия, он сразу, встречаясь с каким бы то ни было человеком, видел в нем все, что было хорошего и достойного любви.
Рассматривая дела и бумаги своей покойной жены, он к ее памяти не испытывал никакого чувства, кроме жалости в том, что она не знала того счастья, которое он знал теперь. Князь Василий, особенно гордый теперь получением нового места и звезды, представлялся ему трогательным, добрым и жалким стариком.
Пьер часто потом вспоминал это время счастливого безумия. Все суждения, которые он составил себе о людях и обстоятельствах за этот период времени, остались для него навсегда верными. Он не только не отрекался впоследствии от этих взглядов на людей и вещи, но, напротив, в внутренних сомнениях и противуречиях прибегал к тому взгляду, который он имел в это время безумия, и взгляд этот всегда оказывался верен.
«Может быть, – думал он, – я и казался тогда странен и смешон; но я тогда не был так безумен, как казалось. Напротив, я был тогда умнее и проницательнее, чем когда либо, и понимал все, что стоит понимать в жизни, потому что… я был счастлив».
Безумие Пьера состояло в том, что он не дожидался, как прежде, личных причин, которые он называл достоинствами людей, для того чтобы любить их, а любовь переполняла его сердце, и он, беспричинно любя людей, находил несомненные причины, за которые стоило любить их.


С первого того вечера, когда Наташа, после отъезда Пьера, с радостно насмешливой улыбкой сказала княжне Марье, что он точно, ну точно из бани, и сюртучок, и стриженый, с этой минуты что то скрытое и самой ей неизвестное, но непреодолимое проснулось в душе Наташи.
Все: лицо, походка, взгляд, голос – все вдруг изменилось в ней. Неожиданные для нее самой – сила жизни, надежды на счастье всплыли наружу и требовали удовлетворения. С первого вечера Наташа как будто забыла все то, что с ней было. Она с тех пор ни разу не пожаловалась на свое положение, ни одного слова не сказала о прошедшем и не боялась уже делать веселые планы на будущее. Она мало говорила о Пьере, но когда княжна Марья упоминала о нем, давно потухший блеск зажигался в ее глазах и губы морщились странной улыбкой.
Перемена, происшедшая в Наташе, сначала удивила княжну Марью; но когда она поняла ее значение, то перемена эта огорчила ее. «Неужели она так мало любила брата, что так скоро могла забыть его», – думала княжна Марья, когда она одна обдумывала происшедшую перемену. Но когда она была с Наташей, то не сердилась на нее и не упрекала ее. Проснувшаяся сила жизни, охватившая Наташу, была, очевидно, так неудержима, так неожиданна для нее самой, что княжна Марья в присутствии Наташи чувствовала, что она не имела права упрекать ее даже в душе своей.
Наташа с такой полнотой и искренностью вся отдалась новому чувству, что и не пыталась скрывать, что ей было теперь не горестно, а радостно и весело.
Когда, после ночного объяснения с Пьером, княжна Марья вернулась в свою комнату, Наташа встретила ее на пороге.
– Он сказал? Да? Он сказал? – повторила она. И радостное и вместе жалкое, просящее прощения за свою радость, выражение остановилось на лице Наташи.
– Я хотела слушать у двери; но я знала, что ты скажешь мне.
Как ни понятен, как ни трогателен был для княжны Марьи тот взгляд, которым смотрела на нее Наташа; как ни жалко ей было видеть ее волнение; но слова Наташи в первую минуту оскорбили княжну Марью. Она вспомнила о брате, о его любви.
«Но что же делать! она не может иначе», – подумала княжна Марья; и с грустным и несколько строгим лицом передала она Наташе все, что сказал ей Пьер. Услыхав, что он собирается в Петербург, Наташа изумилась.
– В Петербург? – повторила она, как бы не понимая. Но, вглядевшись в грустное выражение лица княжны Марьи, она догадалась о причине ее грусти и вдруг заплакала. – Мари, – сказала она, – научи, что мне делать. Я боюсь быть дурной. Что ты скажешь, то я буду делать; научи меня…
– Ты любишь его?
– Да, – прошептала Наташа.
– О чем же ты плачешь? Я счастлива за тебя, – сказала княжна Марья, за эти слезы простив уже совершенно радость Наташи.
– Это будет не скоро, когда нибудь. Ты подумай, какое счастие, когда я буду его женой, а ты выйдешь за Nicolas.
– Наташа, я тебя просила не говорить об этом. Будем говорить о тебе.
Они помолчали.
– Только для чего же в Петербург! – вдруг сказала Наташа, и сама же поспешно ответила себе: – Нет, нет, это так надо… Да, Мари? Так надо…


Прошло семь лет после 12 го года. Взволнованное историческое море Европы улеглось в свои берега. Оно казалось затихшим; но таинственные силы, двигающие человечество (таинственные потому, что законы, определяющие их движение, неизвестны нам), продолжали свое действие.
Несмотря на то, что поверхность исторического моря казалась неподвижною, так же непрерывно, как движение времени, двигалось человечество. Слагались, разлагались различные группы людских сцеплений; подготовлялись причины образования и разложения государств, перемещений народов.
Историческое море, не как прежде, направлялось порывами от одного берега к другому: оно бурлило в глубине. Исторические лица, не как прежде, носились волнами от одного берега к другому; теперь они, казалось, кружились на одном месте. Исторические лица, прежде во главе войск отражавшие приказаниями войн, походов, сражений движение масс, теперь отражали бурлившее движение политическими и дипломатическими соображениями, законами, трактатами…
Эту деятельность исторических лиц историки называют реакцией.
Описывая деятельность этих исторических лиц, бывших, по их мнению, причиною того, что они называют реакцией, историки строго осуждают их. Все известные люди того времени, от Александра и Наполеона до m me Stael, Фотия, Шеллинга, Фихте, Шатобриана и проч., проходят перед их строгим судом и оправдываются или осуждаются, смотря по тому, содействовали ли они прогрессу или реакции.
В России, по их описанию, в этот период времени тоже происходила реакция, и главным виновником этой реакции был Александр I – тот самый Александр I, который, по их же описаниям, был главным виновником либеральных начинаний своего царствования и спасения России.
В настоящей русской литературе, от гимназиста до ученого историка, нет человека, который не бросил бы своего камушка в Александра I за неправильные поступки его в этот период царствования.
«Он должен был поступить так то и так то. В таком случае он поступил хорошо, в таком дурно. Он прекрасно вел себя в начале царствования и во время 12 го года; но он поступил дурно, дав конституцию Польше, сделав Священный Союз, дав власть Аракчееву, поощряя Голицына и мистицизм, потом поощряя Шишкова и Фотия. Он сделал дурно, занимаясь фронтовой частью армии; он поступил дурно, раскассировав Семеновский полк, и т. д.».
Надо бы исписать десять листов для того, чтобы перечислить все те упреки, которые делают ему историки на основании того знания блага человечества, которым они обладают.
Что значат эти упреки?
Те самые поступки, за которые историки одобряют Александра I, – как то: либеральные начинания царствования, борьба с Наполеоном, твердость, выказанная им в 12 м году, и поход 13 го года, не вытекают ли из одних и тех же источников – условий крови, воспитания, жизни, сделавших личность Александра тем, чем она была, – из которых вытекают и те поступки, за которые историки порицают его, как то: Священный Союз, восстановление Польши, реакция 20 х годов?
В чем же состоит сущность этих упреков?
В том, что такое историческое лицо, как Александр I, лицо, стоявшее на высшей возможной ступени человеческой власти, как бы в фокусе ослепляющего света всех сосредоточивающихся на нем исторических лучей; лицо, подлежавшее тем сильнейшим в мире влияниям интриг, обманов, лести, самообольщения, которые неразлучны с властью; лицо, чувствовавшее на себе, всякую минуту своей жизни, ответственность за все совершавшееся в Европе, и лицо не выдуманное, а живое, как и каждый человек, с своими личными привычками, страстями, стремлениями к добру, красоте, истине, – что это лицо, пятьдесят лет тому назад, не то что не было добродетельно (за это историки не упрекают), а не имело тех воззрений на благо человечества, которые имеет теперь профессор, смолоду занимающийся наукой, то есть читанном книжек, лекций и списыванием этих книжек и лекций в одну тетрадку.
Но если даже предположить, что Александр I пятьдесят лет тому назад ошибался в своем воззрении на то, что есть благо народов, невольно должно предположить, что и историк, судящий Александра, точно так же по прошествии некоторого времени окажется несправедливым, в своем воззрении на то, что есть благо человечества. Предположение это тем более естественно и необходимо, что, следя за развитием истории, мы видим, что с каждым годом, с каждым новым писателем изменяется воззрение на то, что есть благо человечества; так что то, что казалось благом, через десять лет представляется злом; и наоборот. Мало того, одновременно мы находим в истории совершенно противоположные взгляды на то, что было зло и что было благо: одни данную Польше конституцию и Священный Союз ставят в заслугу, другие в укор Александру.
Про деятельность Александра и Наполеона нельзя сказать, чтобы она была полезна или вредна, ибо мы не можем сказать, для чего она полезна и для чего вредна. Если деятельность эта кому нибудь не нравится, то она не нравится ему только вследствие несовпадения ее с ограниченным пониманием его о том, что есть благо. Представляется ли мне благом сохранение в 12 м году дома моего отца в Москве, или слава русских войск, или процветание Петербургского и других университетов, или свобода Польши, или могущество России, или равновесие Европы, или известного рода европейское просвещение – прогресс, я должен признать, что деятельность всякого исторического лица имела, кроме этих целей, ещь другие, более общие и недоступные мне цели.
Но положим, что так называемая наука имеет возможность примирить все противоречия и имеет для исторических лиц и событий неизменное мерило хорошего и дурного.
Положим, что Александр мог сделать все иначе. Положим, что он мог, по предписанию тех, которые обвиняют его, тех, которые профессируют знание конечной цели движения человечества, распорядиться по той программе народности, свободы, равенства и прогресса (другой, кажется, нет), которую бы ему дали теперешние обвинители. Положим, что эта программа была бы возможна и составлена и что Александр действовал бы по ней. Что же сталось бы тогда с деятельностью всех тех людей, которые противодействовали тогдашнему направлению правительства, – с деятельностью, которая, по мнению историков, хороша и полезна? Деятельности бы этой не было; жизни бы не было; ничего бы не было.
Если допустить, что жизнь человеческая может управляться разумом, – то уничтожится возможность жизни.


Если допустить, как то делают историки, что великие люди ведут человечество к достижению известных целей, состоящих или в величии России или Франции, или в равновесии Европы, или в разнесении идей революции, или в общем прогрессе, или в чем бы то ни было, то невозможно объяснить явлений истории без понятий о случае и о гении.
Если цель европейских войн начала нынешнего столетия состояла в величии России, то эта цель могла быть достигнута без всех предшествовавших войн и без нашествия. Если цель – величие Франции, то эта цель могла быть достигнута и без революции, и без империи. Если цель – распространение идей, то книгопечатание исполнило бы это гораздо лучше, чем солдаты. Если цель – прогресс цивилизации, то весьма легко предположить, что, кроме истребления людей и их богатств, есть другие более целесообразные пути для распространения цивилизации.
Почему же это случилось так, а не иначе?
Потому что это так случилось. «Случай сделал положение; гений воспользовался им», – говорит история.
Но что такое случай? Что такое гений?
Слова случай и гений не обозначают ничего действительно существующего и потому не могут быть определены. Слова эти только обозначают известную степень понимания явлений. Я не знаю, почему происходит такое то явление; думаю, что не могу знать; потому не хочу знать и говорю: случай. Я вижу силу, производящую несоразмерное с общечеловеческими свойствами действие; не понимаю, почему это происходит, и говорю: гений.
Для стада баранов тот баран, который каждый вечер отгоняется овчаром в особый денник к корму и становится вдвое толще других, должен казаться гением. И то обстоятельство, что каждый вечер именно этот самый баран попадает не в общую овчарню, а в особый денник к овсу, и что этот, именно этот самый баран, облитый жиром, убивается на мясо, должно представляться поразительным соединением гениальности с целым рядом необычайных случайностей.
Но баранам стоит только перестать думать, что все, что делается с ними, происходит только для достижения их бараньих целей; стоит допустить, что происходящие с ними события могут иметь и непонятные для них цели, – и они тотчас же увидят единство, последовательность в том, что происходит с откармливаемым бараном. Ежели они и не будут знать, для какой цели он откармливался, то, по крайней мере, они будут знать, что все случившееся с бараном случилось не нечаянно, и им уже не будет нужды в понятии ни о случае, ни о гении.
Только отрешившись от знаний близкой, понятной цели и признав, что конечная цель нам недоступна, мы увидим последовательность и целесообразность в жизни исторических лиц; нам откроется причина того несоразмерного с общечеловеческими свойствами действия, которое они производят, и не нужны будут нам слова случай и гений.
Стоит только признать, что цель волнений европейских народов нам неизвестна, а известны только факты, состоящие в убийствах, сначала во Франции, потом в Италии, в Африке, в Пруссии, в Австрии, в Испании, в России, и что движения с запада на восток и с востока на запад составляют сущность и цель этих событий, и нам не только не нужно будет видеть исключительность и гениальность в характерах Наполеона и Александра, но нельзя будет представить себе эти лица иначе, как такими же людьми, как и все остальные; и не только не нужно будет объяснять случайностию тех мелких событий, которые сделали этих людей тем, чем они были, но будет ясно, что все эти мелкие события были необходимы.
Отрешившись от знания конечной цели, мы ясно поймем, что точно так же, как ни к одному растению нельзя придумать других, более соответственных ему, цвета и семени, чем те, которые оно производит, точно так же невозможно придумать других двух людей, со всем их прошедшим, которое соответствовало бы до такой степени, до таких мельчайших подробностей тому назначению, которое им предлежало исполнить.


Основной, существенный смысл европейских событий начала нынешнего столетия есть воинственное движение масс европейских народов с запада на восток и потом с востока на запад. Первым зачинщиком этого движения было движение с запада на восток. Для того чтобы народы запада могли совершить то воинственное движение до Москвы, которое они совершили, необходимо было: 1) чтобы они сложились в воинственную группу такой величины, которая была бы в состоянии вынести столкновение с воинственной группой востока; 2) чтобы они отрешились от всех установившихся преданий и привычек и 3) чтобы, совершая свое воинственное движение, они имели во главе своей человека, который, и для себя и для них, мог бы оправдывать имеющие совершиться обманы, грабежи и убийства, которые сопутствовали этому движению.


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=Апоптоз&oldid=81542979»