Варениклин

Варениклин
Торговые названия

Варениклин (торговое название препарата Chantix в США и Champix в Европе и других странах) — был создан фармацевтической компанией Pfizer. Первые продажи начались в 2006 году. Чампикс применяется в качестве средства против табакокурения у взрослых.

История создания

Варениклин был обнаружен в Pfizer при помощи исследований, направленных на изменение структуры цитизина. Автором варениклина является Джотэм Коу, клинический химик, научный сотрудник Центра нейробиологии, отделение клинической биохимии компании Pfizer. В 2007 году ученый и его изобретение получили премию «Галена», часто называемую Нобелевской премией в сфере медицинских исследований. В Центре нейробиологии Коу проработал 13 лет над подходами к лечению депрессии, шизофрении, зависимости и синдромом дефицита внимания с гиперактивностью. Коу принадлежит 25 патентов в сфере онкологии и нейробиологии.

Исследования и эффективность препарата

Эффективность и безопасность варениклина была испытана в 3 фазных исследованиях. Эффективность варениклина сравнивали также с таковой никотинзаместительной терапии. В 6-недельном исследовании эффективность никотинзаместительной терапии составила всего 16,1 %, в то время как в двух 12-недельных исследованиях эффективность варениклина достигла 44,0 и 64,1 %. В прямом сравнительном 52-недельном исследовании варениклин также превосходил никотинзаместительную терапию по эффективности, в том числе в отдаленные сроки наблюдения

Фармакодинамика

Варениклин связывается с α₄β₂ нейронными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами мозга, в отношении которых он является частичным агонистом, то есть одновременно проявляет агонизм (но в меньшей степени, чем никотин) и антагонизм в присутствии никотина.

Электрофизиологические исследования in vitro и нейробиохимические исследования in vivo показали, что варениклин связывается с α₄β₂ нейронными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами и стимулирует их, но в значительно меньшей степени, чем никотин. Никотин взаимодействует с теми же рецепторами, к которым варениклин обладает более высоким сродством. В связи с этим варениклин блокирует полную активацию α₄β₂ рецепторов под действием никотина, которая лежит в основе развития эффекта получения удовольствия от курения с последующим формированием зависимости. Варениклин обладает высокой селективностью и связывается с α₄β₂ рецепторами более активно (Ki=0.15 нМ), чем с другими никотиновыми рецепторами (α₃β₄ Ki=84 nM, α₇ Ki= 620 нМ, α₁β_γδ Ki= 3,400 нМ) или другими рецепторами и транспортерами (Ki > 1 мкМ, за исключением 5-HT3 рецепторов: Ki=350 нМ).

Эффективность варениклина в лечении никотиновой зависимости связана с частичным агонизмом варениклина в отношении α₄β₂ никотиновых рецепторов. Связывание препарата с этими рецепторами позволяет уменьшить тягу к курению и синдром отмены (агонистическая активность) и одновременно приводит к уменьшению эффекта получения удовольствия от курения с последующим формированием зависимости путём блокады взаимодействия никотина с α₄β₂ рецепторами (антагонистическая активность).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любым наполнителям. Подростковый возраст. Беременность, лактация.

Способ применения и дозы

Чампикс применяют внутрь. Рекомендуемая доза варениклина составляет 1 мг два раза в день. Её титруют в течение первой недели следующим образом:

1 — 3дни — 0,5 мг один раз в день 4 — 7дни — 0,5 мг два раза в день 8 день — конец лечения — 1 мг два раза день

Пациент должен выбрать дату прекращения курения. Лечение Чампиксом следует начать за 1-2 недели до этой даты. Если больной не переносит нежелательные эффекты Чампикса, то дозу можно на время или постоянно снизить до 0,5 мг два раза в день. Таблетки Чампикса следует проглатывать целиком и запивать водой. Чампикс можно принимать с пищей или без пищи. Лечение Чампиксом продолжают в течение 12 недель. У больных, прекративших курение в течение 12 недель, возможен дополнительный 12-недельный курс лечения Чампиксом в дозе 1 мг два раза в день. Сведений об эффективности дополнительного 12-недельного курса лечения у больных, которым не удалось бросить курить во время первого курса, и у пациентов, которые возобновили курение после завершения терапии, нет. При использовании средств против табакокурения риск возобновления курения повышен непосредственно после завершения лечения. Если этот риск высокий, возможно постепенное снижение дозы.

Побочные эффекты

• Тошнота (28,1 %)
• Головная боль (15,5 %)
• Бессонница (14 %)
• Необычные сновидения (10,3 %). Частое осложнение, поскольку частота данного осложнения в 2 раза выше по сравнению с плацебо и бупропионом

Полемика

• 3 сентября 2007 года, музыкант Картер Альбрехт был застрелен соседом его подруги, во время ссоры, как сообщается, в состоянии алкогольного опьянения стучал в двери соседей и бессвязно кричал. Подруга Альбрехта и другие близкие к ним публично заявили, что варениклин способствовал неадекватному поведению, которое явилось причиной его гибели
• ISMP провел анализ отчёта пост-маркетингового исследования неблагоприятных эффектов полученных FDA. Согласно этому анализу, в четвёртом квартале 2007 года на варениклин приходится больше всего сообщений о серьёзных побочных эффектах, чем у любого другого лекарства. Суицид и суицидальные мысли, психозы, приступы враждебности или агрессии, в том числе мысли об убийстве, были наиболее известными психиатрическими побочными эффектами. Также есть несколько сообщений о том, что варениклин может вызвать потерю контроля над уровнем сахара в крови и вызывать новые приступы диабета, нарушения ритма сердца, кожные реакции, нарушения зрения, судороги, мышечные спазмы и другие расстройства моторики. ISMP отметил, что доклады не устанавливают достоверную связь с приёмом варениклина, но пришли к выводу, что дальнейшие исследования данных по FDA необходимы
• В четверг, 22 Мая 2008, Нью-Йорк Таймс сообщил, что федеральное управление гражданской авиации объявил накануне о запрете на использование варениклина для обоих пилотов и диспетчеров воздушного движения, из-за проблем с возможными неблагоприятными психоневрологическими эффектами, которые могут нанести ущерб общественной безопасности.
• В воскресенье, 25 мая 2008 года, Лос-Анджелес таймс сообщил, что два десятка ДТП были связаны с приёмом варениклина и доложил об этом в FDA. Pfizer ранее объявлял об опасности приёма варениклина во время вождения
• Во вторник, 17 июня 2008 года, Washington Times сообщил на своей первой странице, что департамент по делам ветеранов испытывал варениклин на ветеранах войны с посттравматическим расстройством без надлежащего предупреждения их о побочных эффектах. В одном случае ветеран едва не погиб, когда он угрожал полиции во время психического срыва
• 15 января 2009 года, ISMP опубликовал отчёт за второй квартал 2008 года. За этот период было 910 вновь зарегистрированных случаев серьёзных побочных эффектов связанных с варениклином, включая 38 смертей. В дополнение сообщалось о побочных психиатрических эффектах. В докладе также отмечается все больше доказательств связи варениклина с «потенциально опасными для жизни аллергических реакций.» Согласно докладу, варениклин был вторым по величине побочных эффектов в течение этого квартала
• 4 февраля 2009 года Министерство здравоохранения Канады заявило, что было получено более 800 жалоб от канадских потребителей варениклина, многие из них отмечают перепады настроения, депрессию или суицидальные мысли.
• Когортные исследования, опубликованные в ноябре 2009 года проанализировали медицинские записи о 80 660 лицах, пытающихся бросить курить (10 973 из которых применяли варениклин). Учёные не обнаружили никаких доказательств повышенного риска возникновения депрессии, суицида и суицидальных мыслей, хотя и небольшой рост этих явлений не может быть исключен на основании статистики
• 3 июня 2010 года, Министерство здравоохранения Канады объявила об изменениях в Canadian Product Monograph, в котором говорится о связи приёма варениклина с изменением в настроении и поведении (например, подавленное настроение, возбуждение, агрессивность, враждебность, суицидальные мысли или мысли о нанесении вреда другим людям); серьёзными аллергическими реакциями (такие как отек лица, губ, десен, языка и горла, которые могут вызвать проблемы с дыханием) и кожными реакциями (например, сыпь, отек, покраснение и шелушение кожи). Психоневрологические побочные эффекты у пациентов, принимающих варениклин не зависят от того есть ли у них в анамнезе психиатрические заболевания или нет. Употребление алкоголя также увеличивает риск психоневрологических побочных эффектов и побочных эффектов, таких как сонливость, головокружение, потеря сознания, судороги, или трудности с концентрацией. Министерство здравоохранения канады не рекомендует людям принимающих варениклин заниматься потенциально опасными видами деятельности, такие как вождение автомобиля или управление опасными механизмами, пока они точно не установят как варениклин оказывает на них влияние
• 31 мая 2011 года, французский министр здравоохранения Ксавье Бертран объявил, что варениклин больше не будет субсидироваться по рецепту правительством медицинского страхования, в связи с вопросами о его безопасности
• 26 июля 2011 года, Европейское медицинское агентство объявило о том что согласно недавно проведенному мета-анализу приём варениклина незначительно повышает риск сердечно-сосудистых событий

См. также

• Бупропион
• Лечение никотиновой зависимости
• Борьба с курением
• Всемирный день без табака
• Запрет на курение
• Табакокурение

Источники

1.Jorenby D E, Hays J T, Rigotti N A, Azoulay S, Watsky E J, Williams K E, Billing C B, Gong J, Reeves K R (2006). «Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial». JAMA 296 (1): 56-63. doi:10.1001/jama.296.1.56. PMID 16820547.

2.a b U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves Novel Medication for Smoking Cessation. Press release, 11 May 2006.

3.Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW (2006). «Varenicline is a partial agonist at alpha4beta2 and a full agonist at alpha7 neuronal nicotinic receptors». Mol. Pharmacol. 70 (3): 801-5. doi:10.1124/mol.106.025130. PMID 16766716.

4.Obach RS, Reed-Hagen AE, Krueger SS, Obach BJ, O’Connell TN, Zandi KS, Miller S, Coe JW. Metabolism and disposition of varenicline, a selective alpha4beta2 acetylcholine receptor partial agonist, in vivo and in vitro. Drug Metab Dispos 2006;34:121-30. PMID 16221753.

5.American Cancer Society. «Cancer Drug Guide: Varenicline». Retrieved on 2008-01-19.

6."Early Communication About an Ongoing Safety Review: Varenicline (marketed as Chantix)". United States Food and Drug Administration (November 20 2007). Retrieved on 2007-11-21.

7.Institute for Safe Medication Practices. «Quarter Watch: 2008 Quarter 1». Retrieved on 2008-10-23.

8.Coe JW, Brooks PR, Vetelino MG, et al (2005). «Varenicline: an alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation». J. Med. Chem. 48 (10): 3474-7. doi:10.1021/jm050069n. PMID 15887955.

9.Schwartz JL (1979). «Review and evaluation of methods of smoking cessation, 1969-77. Summary of a monograph». Public Health Rep 94 (6): 558-63. PMID 515342. Full text at PMC: 1431736

11.Etter JF (2006). «Cytisine for smoking cessation: a literature review and a meta-analysis». Arch. Intern. Med. 166 (15): 1553-9. doi:10.1001/archinte.166.15.1553. PMID 16908787.

Отрывок, характеризующий Варениклин

– Да разве ты думаешь, что я тебя сейчас и женю. Il y a maniere et maniere, [На все есть манера.] – сказала губернаторша.
– Какая вы сваха, ma tante… – сказал Nicolas, целуя ее пухлую ручку.


Приехав в Москву после своей встречи с Ростовым, княжна Марья нашла там своего племянника с гувернером и письмо от князя Андрея, который предписывал им их маршрут в Воронеж, к тетушке Мальвинцевой. Заботы о переезде, беспокойство о брате, устройство жизни в новом доме, новые лица, воспитание племянника – все это заглушило в душе княжны Марьи то чувство как будто искушения, которое мучило ее во время болезни и после кончины ее отца и в особенности после встречи с Ростовым. Она была печальна. Впечатление потери отца, соединявшееся в ее душе с погибелью России, теперь, после месяца, прошедшего с тех пор в условиях покойной жизни, все сильнее и сильнее чувствовалось ей. Она была тревожна: мысль об опасностях, которым подвергался ее брат – единственный близкий человек, оставшийся у нее, мучила ее беспрестанно. Она была озабочена воспитанием племянника, для которого она чувствовала себя постоянно неспособной; но в глубине души ее было согласие с самой собою, вытекавшее из сознания того, что она задавила в себе поднявшиеся было, связанные с появлением Ростова, личные мечтания и надежды.
Когда на другой день после своего вечера губернаторша приехала к Мальвинцевой и, переговорив с теткой о своих планах (сделав оговорку о том, что, хотя при теперешних обстоятельствах нельзя и думать о формальном сватовстве, все таки можно свести молодых людей, дать им узнать друг друга), и когда, получив одобрение тетки, губернаторша при княжне Марье заговорила о Ростове, хваля его и рассказывая, как он покраснел при упоминании о княжне, – княжна Марья испытала не радостное, но болезненное чувство: внутреннее согласие ее не существовало более, и опять поднялись желания, сомнения, упреки и надежды.
В те два дня, которые прошли со времени этого известия и до посещения Ростова, княжна Марья не переставая думала о том, как ей должно держать себя в отношении Ростова. То она решала, что она не выйдет в гостиную, когда он приедет к тетке, что ей, в ее глубоком трауре, неприлично принимать гостей; то она думала, что это будет грубо после того, что он сделал для нее; то ей приходило в голову, что ее тетка и губернаторша имеют какие то виды на нее и Ростова (их взгляды и слова иногда, казалось, подтверждали это предположение); то она говорила себе, что только она с своей порочностью могла думать это про них: не могли они не помнить, что в ее положении, когда еще она не сняла плерезы, такое сватовство было бы оскорбительно и ей, и памяти ее отца. Предполагая, что она выйдет к нему, княжна Марья придумывала те слова, которые он скажет ей и которые она скажет ему; и то слова эти казались ей незаслуженно холодными, то имеющими слишком большое значение. Больше же всего она при свидании с ним боялась за смущение, которое, она чувствовала, должно было овладеть ею и выдать ее, как скоро она его увидит.
Но когда, в воскресенье после обедни, лакей доложил в гостиной, что приехал граф Ростов, княжна не выказала смущения; только легкий румянец выступил ей на щеки, и глаза осветились новым, лучистым светом.
– Вы его видели, тетушка? – сказала княжна Марья спокойным голосом, сама не зная, как это она могла быть так наружно спокойна и естественна.
Когда Ростов вошел в комнату, княжна опустила на мгновенье голову, как бы предоставляя время гостю поздороваться с теткой, и потом, в самое то время, как Николай обратился к ней, она подняла голову и блестящими глазами встретила его взгляд. Полным достоинства и грации движением она с радостной улыбкой приподнялась, протянула ему свою тонкую, нежную руку и заговорила голосом, в котором в первый раз звучали новые, женские грудные звуки. M lle Bourienne, бывшая в гостиной, с недоумевающим удивлением смотрела на княжну Марью. Самая искусная кокетка, она сама не могла бы лучше маневрировать при встрече с человеком, которому надо было понравиться.
«Или ей черное так к лицу, или действительно она так похорошела, и я не заметила. И главное – этот такт и грация!» – думала m lle Bourienne.
Ежели бы княжна Марья в состоянии была думать в эту минуту, она еще более, чем m lle Bourienne, удивилась бы перемене, происшедшей в ней. С той минуты как она увидала это милое, любимое лицо, какая то новая сила жизни овладела ею и заставляла ее, помимо ее воли, говорить и действовать. Лицо ее, с того времени как вошел Ростов, вдруг преобразилось. Как вдруг с неожиданной поражающей красотой выступает на стенках расписного и резного фонаря та сложная искусная художественная работа, казавшаяся прежде грубою, темною и бессмысленною, когда зажигается свет внутри: так вдруг преобразилось лицо княжны Марьи. В первый раз вся та чистая духовная внутренняя работа, которою она жила до сих пор, выступила наружу. Вся ее внутренняя, недовольная собой работа, ее страдания, стремление к добру, покорность, любовь, самопожертвование – все это светилось теперь в этих лучистых глазах, в тонкой улыбке, в каждой черте ее нежного лица.
Ростов увидал все это так же ясно, как будто он знал всю ее жизнь. Он чувствовал, что существо, бывшее перед ним, было совсем другое, лучшее, чем все те, которые он встречал до сих пор, и лучшее, главное, чем он сам.
Разговор был самый простой и незначительный. Они говорили о войне, невольно, как и все, преувеличивая свою печаль об этом событии, говорили о последней встрече, причем Николай старался отклонять разговор на другой предмет, говорили о доброй губернаторше, о родных Николая и княжны Марьи.
Княжна Марья не говорила о брате, отвлекая разговор на другой предмет, как только тетка ее заговаривала об Андрее. Видно было, что о несчастиях России она могла говорить притворно, но брат ее был предмет, слишком близкий ее сердцу, и она не хотела и не могла слегка говорить о нем. Николай заметил это, как он вообще с несвойственной ему проницательной наблюдательностью замечал все оттенки характера княжны Марьи, которые все только подтверждали его убеждение, что она была совсем особенное и необыкновенное существо. Николай, точно так же, как и княжна Марья, краснел и смущался, когда ему говорили про княжну и даже когда он думал о ней, но в ее присутствии чувствовал себя совершенно свободным и говорил совсем не то, что он приготавливал, а то, что мгновенно и всегда кстати приходило ему в голову.
Во время короткого визита Николая, как и всегда, где есть дети, в минуту молчания Николай прибег к маленькому сыну князя Андрея, лаская его и спрашивая, хочет ли он быть гусаром? Он взял на руки мальчика, весело стал вертеть его и оглянулся на княжну Марью. Умиленный, счастливый и робкий взгляд следил за любимым ею мальчиком на руках любимого человека. Николай заметил и этот взгляд и, как бы поняв его значение, покраснел от удовольствия и добродушно весело стал целовать мальчика.
Княжна Марья не выезжала по случаю траура, а Николай не считал приличным бывать у них; но губернаторша все таки продолжала свое дело сватовства и, передав Николаю то лестное, что сказала про него княжна Марья, и обратно, настаивала на том, чтобы Ростов объяснился с княжной Марьей. Для этого объяснения она устроила свиданье между молодыми людьми у архиерея перед обедней.
Хотя Ростов и сказал губернаторше, что он не будет иметь никакого объяснения с княжной Марьей, но он обещался приехать.
Как в Тильзите Ростов не позволил себе усомниться в том, хорошо ли то, что признано всеми хорошим, точно так же и теперь, после короткой, но искренней борьбы между попыткой устроить свою жизнь по своему разуму и смиренным подчинением обстоятельствам, он выбрал последнее и предоставил себя той власти, которая его (он чувствовал) непреодолимо влекла куда то. Он знал, что, обещав Соне, высказать свои чувства княжне Марье было бы то, что он называл подлость. И он знал, что подлости никогда не сделает. Но он знал тоже (и не то, что знал, а в глубине души чувствовал), что, отдаваясь теперь во власть обстоятельств и людей, руководивших им, он не только не делает ничего дурного, но делает что то очень, очень важное, такое важное, чего он еще никогда не делал в жизни.
После его свиданья с княжной Марьей, хотя образ жизни его наружно оставался тот же, но все прежние удовольствия потеряли для него свою прелесть, и он часто думал о княжне Марье; но он никогда не думал о ней так, как он без исключения думал о всех барышнях, встречавшихся ему в свете, не так, как он долго и когда то с восторгом думал о Соне. О всех барышнях, как и почти всякий честный молодой человек, он думал как о будущей жене, примеривал в своем воображении к ним все условия супружеской жизни: белый капот, жена за самоваром, женина карета, ребятишки, maman и papa, их отношения с ней и т. д., и т. д., и эти представления будущего доставляли ему удовольствие; но когда он думал о княжне Марье, на которой его сватали, он никогда не мог ничего представить себе из будущей супружеской жизни. Ежели он и пытался, то все выходило нескладно и фальшиво. Ему только становилось жутко.


Страшное известие о Бородинском сражении, о наших потерях убитыми и ранеными, а еще более страшное известие о потере Москвы были получены в Воронеже в половине сентября. Княжна Марья, узнав только из газет о ране брата и не имея о нем никаких определенных сведений, собралась ехать отыскивать князя Андрея, как слышал Николай (сам же он не видал ее).
Получив известие о Бородинском сражении и об оставлении Москвы, Ростов не то чтобы испытывал отчаяние, злобу или месть и тому подобные чувства, но ему вдруг все стало скучно, досадно в Воронеже, все как то совестно и неловко. Ему казались притворными все разговоры, которые он слышал; он не знал, как судить про все это, и чувствовал, что только в полку все ему опять станет ясно. Он торопился окончанием покупки лошадей и часто несправедливо приходил в горячность с своим слугой и вахмистром.
Несколько дней перед отъездом Ростова в соборе было назначено молебствие по случаю победы, одержанной русскими войсками, и Николай поехал к обедне. Он стал несколько позади губернатора и с служебной степенностью, размышляя о самых разнообразных предметах, выстоял службу. Когда молебствие кончилось, губернаторша подозвала его к себе.
– Ты видел княжну? – сказала она, головой указывая на даму в черном, стоявшую за клиросом.
Николай тотчас же узнал княжну Марью не столько по профилю ее, который виднелся из под шляпы, сколько по тому чувству осторожности, страха и жалости, которое тотчас же охватило его. Княжна Марья, очевидно погруженная в свои мысли, делала последние кресты перед выходом из церкви.
Николай с удивлением смотрел на ее лицо. Это было то же лицо, которое он видел прежде, то же было в нем общее выражение тонкой, внутренней, духовной работы; но теперь оно было совершенно иначе освещено. Трогательное выражение печали, мольбы и надежды было на нем. Как и прежде бывало с Николаем в ее присутствии, он, не дожидаясь совета губернаторши подойти к ней, не спрашивая себя, хорошо ли, прилично ли или нет будет его обращение к ней здесь, в церкви, подошел к ней и сказал, что он слышал о ее горе и всей душой соболезнует ему. Едва только она услыхала его голос, как вдруг яркий свет загорелся в ее лице, освещая в одно и то же время и печаль ее, и радость.
– Я одно хотел вам сказать, княжна, – сказал Ростов, – это то, что ежели бы князь Андрей Николаевич не был бы жив, то, как полковой командир, в газетах это сейчас было бы объявлено.
Княжна смотрела на него, не понимая его слов, но радуясь выражению сочувствующего страдания, которое было в его лице.
– И я столько примеров знаю, что рана осколком (в газетах сказано гранатой) бывает или смертельна сейчас же, или, напротив, очень легкая, – говорил Николай. – Надо надеяться на лучшее, и я уверен…
Княжна Марья перебила его.
– О, это было бы так ужа… – начала она и, не договорив от волнения, грациозным движением (как и все, что она делала при нем) наклонив голову и благодарно взглянув на него, пошла за теткой.
Вечером этого дня Николай никуда не поехал в гости и остался дома, с тем чтобы покончить некоторые счеты с продавцами лошадей. Когда он покончил дела, было уже поздно, чтобы ехать куда нибудь, но было еще рано, чтобы ложиться спать, и Николай долго один ходил взад и вперед по комнате, обдумывая свою жизнь, что с ним редко случалось.
Княжна Марья произвела на него приятное впечатление под Смоленском. То, что он встретил ее тогда в таких особенных условиях, и то, что именно на нее одно время его мать указывала ему как на богатую партию, сделали то, что он обратил на нее особенное внимание. В Воронеже, во время его посещения, впечатление это было не только приятное, но сильное. Николай был поражен той особенной, нравственной красотой, которую он в этот раз заметил в ней. Однако он собирался уезжать, и ему в голову не приходило пожалеть о том, что уезжая из Воронежа, он лишается случая видеть княжну. Но нынешняя встреча с княжной Марьей в церкви (Николай чувствовал это) засела ему глубже в сердце, чем он это предвидел, и глубже, чем он желал для своего спокойствия. Это бледное, тонкое, печальное лицо, этот лучистый взгляд, эти тихие, грациозные движения и главное – эта глубокая и нежная печаль, выражавшаяся во всех чертах ее, тревожили его и требовали его участия. В мужчинах Ростов терпеть не мог видеть выражение высшей, духовной жизни (оттого он не любил князя Андрея), он презрительно называл это философией, мечтательностью; но в княжне Марье, именно в этой печали, выказывавшей всю глубину этого чуждого для Николая духовного мира, он чувствовал неотразимую привлекательность.