Гепатоканцероген

Гепатоканцероген (от лат. hepar „печень“ + лат. cancer „рак“ и др.-греч. γενναω „рождаю“) — различные факторы окружающей среды, обладающие опухолевородными свойствами, которые негативно влияют на ткани и клетки печени, вызывая злокачественные опухоли. К таким факторам относят:

• химические канцерогены,
• физические канцерогены,
• биологические канцерогены

Большинство гепатоканцерогенов — это химические вещества.

Механизмы действия химических канцерогенов

Химические гепатоканцерогены представлены многочисленными органическими соединениями, лишь небольшое число неорганических веществ обладают такой способностью.

Механизм действия ПАУ и их производных

Большинство химических гепатоканцерогенов — полициклические ароматические углеводороды и их производные. Они образуются в результате процессов сгорания нефтепродуктов, продуктов угольной и коксохимической промышленности, древесины, бытового мусора, неполного сгорания топлива, в результате перекаливания масел, при сильной жарке мяса и рыбы, входят в состав сигаретного дыма, смога, обнаруживаются в воздухе городов, крупных нефте-, коксохимических предприятий, ТЭС работающих на угле. Многие ПАУ, помимо канцерогенной активностью обладают тератогенным действием.

В организм ПАУ попадают несколькими путями:

• воздушным — через дыхательные пути и лёгкие,
• дермально — через кожу (особенно повреждённую) и слизистые оболочки,
• алиментарно — то есть с пищей.

Проникнув в кровь ПАУ переносятся в печень, где обезвреживаются до инертных растворимых в воде и неканцерогенных метаболитов. Однако, зачастую продукты окисления ПАУ вызывают негативные изменения клеток — озлокачествление или опухолевую трансформацию.

Рассмотрим действие одного из производных бензантрацена — эпоксибензантрацена. Попадая в гепатоцит, бензантрацен окисляется (гидроксилируется) микросомальной системой, катализируемой цитохромом P450, до эпоксида. Эпоксид является веществом с высокой реакционной способностью, за счёт образования цикла, между атомом кислорода и молекулой углеводорода (цикл имеет сильное напряжение), вследствие этого он может легко связываться с нуклеофильными группами азотистых оснований, входящих в состав ДНК. Процесс взаимодействия эпоксида с нуклеофильными группами ДНК называется алкилированием. Алкилирование происходит с образованием ковалентно связанных (за частую очень прочно) ДНК-аддуктов с нуклеиновыми основаниями (в особенности с гуанином). Образовавшиеся аддукты вызывают целый ряд повреждений ДНК, которые приводят к нарушению транскрипции и мутациям. Помимо сильнейшего канцерогенного действия эпоксибензатрацен оказывает и сильное токсическое воздействие, однако, если его концентрация в клетках мала (<5 мкг/л), то продукты дальнейшего окисления менее опасны и выводятся из организма. Бóльшая концентрация эпоксида (от 5 мкг/л) в клетках печени, приводит к опухолевой трансформации, апоптозу и гибели. Накопление продуктов окисления эпоксида, также влечёт за собой мутации и опухолевородное воздействие.

Механизм действия ароматических аминов

Многие ароматические амины широко используются в промышленности и в быту. Они обладают резобтивным действием - вызывая опухоли, отдаленные от места попадания или введения. Такими способностями обладают:

• 2-нафтиламин
• Бензидин
• 4-аминодифенил

Ароматические амины проникают в организм человека несколькими путями:

• через дыхательные пути и лёгкие,
• через кожу.

Механизм действия этих канцерогенов сходен с механизмом действия ПАУ. Попадая в гепатоцит, ароматический амин гидрокслируется до эпоксида, который в зависимости от концентрации либо повреждает генетический материал клетки, вызывая трансформацию или гибель клетки, либо обезвреживается ферментной системой до более безопасных метаболитов.

Механизм действия афлатоксинов

Структурные формулы некоторых афлатоксинов (AF)

Афлатоксины (сокр. от Aspergillus flavus toxin) являются сильнейшими гепатоканцерогенами, продуцируемые некоторыми видами грибов рода аспергилл (A.flavus, A.parasiticus итд.).

Все афлатоксины — контаминанты и попадают в организм человека исключительно с пищей, которая была поражена аспергиллами (арахис, кукуруза, сухофрукты, реже встречаются в продуктах животного происхождения — молоке и яйцах).

Механизм воздействия на гепатоциты имеет сходства с механизмом воздействия ПАУ. Однако продукты гидроксилирования имеют более высокие окислительные свойства и повреждают клетки посредством нарушения структуры целостности биомембран и алкирования нуклеиновых кислот.

В молекулах афлатоксинов большое количество атомов кислорода, вследствие этого, попадая в клетку печени и подвергаясь микросомальному гидроксилированию молекулы приобретают чрезвычайно реакционноспособные свойства. Они немедленно начинают алкировать цепи ДНК, образуя с ними прочные аддукты. Алкирование ДНК приводит к повреждениям гена-онкосупрессора p53, вплоть до утраты к экспрессии белка. Тем самым лишая гепатоцит апоптоза. Дальнейшее продолжение процесса приводит к трансформации клеток, посредством активации некоторых онкогенов, например, K-ras, вызывая гепатоцеллюлярную карциному.

Скорость алкилирования лимитируется концентрацией продуктов гидроксилирования, однако, даже минимальное количество причиняет серьёзные повреждения гепатоцитам. Помимо этого они довольно высокотоксичные (в особенности Афлатоксин B1 — наиболее токсичный, СДЯВ, минимальная летальная доза для человека составляет менее 2 мг/кг). Отравление афлатоксинами требует не безотлагательных мер медицинской помощи.

Механизм действия неорганических канцерогенов

Дополнительные сведения: Шестивалентный хром

Из неорганических гепатоканцерогенов следует отметить мышьяк, соединения кадмия и шестивалентный хром. Шестивалентный хром является генотоксичным непрямым гепатоканцерогеном. Попадая в клетку печени, он переходит в более стабильное пятивалентное состояние, которое обладает ярко выраженной генотоксичностью. Помимо пятивалентного состояния образуется и трехвалентный хром.

Гепатоканцерогены человека

Доказанные	Предполагаемые
Винилхлорид Диоксид тория Мышьяк	Альдрин Гептахлор ДДТ Дильдрин Полигалогенированные бифенилы Трихлорэтилен Хлороформ Четыреххлористый углерод

Гепатоканцерогены животных

Вещество	Вид животных
Азокрасители и их предшественники: -аминоазобензол -4-диметиламиноазобензол -о-аминоазотолуол	крысы, мыши
Алкилгалогены: -четыреххлористый углерод -хлороформ -иодоформ -бензилхлорид	мыши, крысы, хомяки
Ароматические соединения: -1,1,1-трихлоро-2,2-бис (р-хлорфенил)этан -1,1-дихлор-2,2-бис (р-хлорфенил)этан	мыши
2-ацетаминофлюорен	крысы, мыши, хомяки, кролики, собаки, кошки
Диалкил- и арилалкилгидразины	крысы
Нитроароматические соединения: -ароматические гидраксиламины -4-нитрохинолон-1-оксид	крысы
Нитрозамины	крысы
Тиосоединения: -тиомочевина -тиоацетамид	грызуны
Токсины: -афлатоксины -сафрол	крысы
Этилкарбаматы	мыши

Отрывок, характеризующий Гепатоканцероген

– Собака на забог'е, живая собака на забог'е, – сказал Денисов ему вслед – высшую насмешку кавалериста над верховым пехотным, и, подъехав к Ростову, расхохотался.
– Отбил у пехоты, отбил силой транспорт! – сказал он. – Что ж, не с голоду же издыхать людям?
Повозки, которые подъехали к гусарам были назначены в пехотный полк, но, известившись через Лаврушку, что этот транспорт идет один, Денисов с гусарами силой отбил его. Солдатам раздали сухарей в волю, поделились даже с другими эскадронами.
На другой день, полковой командир позвал к себе Денисова и сказал ему, закрыв раскрытыми пальцами глаза: «Я на это смотрю вот так, я ничего не знаю и дела не начну; но советую съездить в штаб и там, в провиантском ведомстве уладить это дело, и, если возможно, расписаться, что получили столько то провианту; в противном случае, требованье записано на пехотный полк: дело поднимется и может кончиться дурно».
Денисов прямо от полкового командира поехал в штаб, с искренним желанием исполнить его совет. Вечером он возвратился в свою землянку в таком положении, в котором Ростов еще никогда не видал своего друга. Денисов не мог говорить и задыхался. Когда Ростов спрашивал его, что с ним, он только хриплым и слабым голосом произносил непонятные ругательства и угрозы…
Испуганный положением Денисова, Ростов предлагал ему раздеться, выпить воды и послал за лекарем.
– Меня за г'азбой судить – ох! Дай еще воды – пускай судят, а буду, всегда буду подлецов бить, и госудаг'ю скажу. Льду дайте, – приговаривал он.
Пришедший полковой лекарь сказал, что необходимо пустить кровь. Глубокая тарелка черной крови вышла из мохнатой руки Денисова, и тогда только он был в состоянии рассказать все, что с ним было.
– Приезжаю, – рассказывал Денисов. – «Ну, где у вас тут начальник?» Показали. Подождать не угодно ли. «У меня служба, я зa 30 верст приехал, мне ждать некогда, доложи». Хорошо, выходит этот обер вор: тоже вздумал учить меня: Это разбой! – «Разбой, говорю, не тот делает, кто берет провиант, чтоб кормить своих солдат, а тот кто берет его, чтоб класть в карман!» Так не угодно ли молчать. «Хорошо». Распишитесь, говорит, у комиссионера, а дело ваше передастся по команде. Прихожу к комиссионеру. Вхожу – за столом… Кто же?! Нет, ты подумай!…Кто же нас голодом морит, – закричал Денисов, ударяя кулаком больной руки по столу, так крепко, что стол чуть не упал и стаканы поскакали на нем, – Телянин!! «Как, ты нас с голоду моришь?!» Раз, раз по морде, ловко так пришлось… «А… распротакой сякой и… начал катать. Зато натешился, могу сказать, – кричал Денисов, радостно и злобно из под черных усов оскаливая свои белые зубы. – Я бы убил его, кабы не отняли.
– Да что ж ты кричишь, успокойся, – говорил Ростов: – вот опять кровь пошла. Постой же, перебинтовать надо. Денисова перебинтовали и уложили спать. На другой день он проснулся веселый и спокойный. Но в полдень адъютант полка с серьезным и печальным лицом пришел в общую землянку Денисова и Ростова и с прискорбием показал форменную бумагу к майору Денисову от полкового командира, в которой делались запросы о вчерашнем происшествии. Адъютант сообщил, что дело должно принять весьма дурной оборот, что назначена военно судная комиссия и что при настоящей строгости касательно мародерства и своевольства войск, в счастливом случае, дело может кончиться разжалованьем.
Дело представлялось со стороны обиженных в таком виде, что, после отбития транспорта, майор Денисов, без всякого вызова, в пьяном виде явился к обер провиантмейстеру, назвал его вором, угрожал побоями и когда был выведен вон, то бросился в канцелярию, избил двух чиновников и одному вывихнул руку.
Денисов, на новые вопросы Ростова, смеясь сказал, что, кажется, тут точно другой какой то подвернулся, но что всё это вздор, пустяки, что он и не думает бояться никаких судов, и что ежели эти подлецы осмелятся задрать его, он им ответит так, что они будут помнить.
Денисов говорил пренебрежительно о всем этом деле; но Ростов знал его слишком хорошо, чтобы не заметить, что он в душе (скрывая это от других) боялся суда и мучился этим делом, которое, очевидно, должно было иметь дурные последствия. Каждый день стали приходить бумаги запросы, требования к суду, и первого мая предписано было Денисову сдать старшему по себе эскадрон и явиться в штаб девизии для объяснений по делу о буйстве в провиантской комиссии. Накануне этого дня Платов делал рекогносцировку неприятеля с двумя казачьими полками и двумя эскадронами гусар. Денисов, как всегда, выехал вперед цепи, щеголяя своей храбростью. Одна из пуль, пущенных французскими стрелками, попала ему в мякоть верхней части ноги. Может быть, в другое время Денисов с такой легкой раной не уехал бы от полка, но теперь он воспользовался этим случаем, отказался от явки в дивизию и уехал в госпиталь.


В июне месяце произошло Фридландское сражение, в котором не участвовали павлоградцы, и вслед за ним объявлено было перемирие. Ростов, тяжело чувствовавший отсутствие своего друга, не имея со времени его отъезда никаких известий о нем и беспокоясь о ходе его дела и раны, воспользовался перемирием и отпросился в госпиталь проведать Денисова.
Госпиталь находился в маленьком прусском местечке, два раза разоренном русскими и французскими войсками. Именно потому, что это было летом, когда в поле было так хорошо, местечко это с своими разломанными крышами и заборами и своими загаженными улицами, оборванными жителями и пьяными и больными солдатами, бродившими по нем, представляло особенно мрачное зрелище.
В каменном доме, на дворе с остатками разобранного забора, выбитыми частью рамами и стеклами, помещался госпиталь. Несколько перевязанных, бледных и опухших солдат ходили и сидели на дворе на солнушке.
Как только Ростов вошел в двери дома, его обхватил запах гниющего тела и больницы. На лестнице он встретил военного русского доктора с сигарою во рту. За доктором шел русский фельдшер.
– Не могу же я разорваться, – говорил доктор; – приходи вечерком к Макару Алексеевичу, я там буду. – Фельдшер что то еще спросил у него.
– Э! делай как знаешь! Разве не всё равно? – Доктор увидал подымающегося на лестницу Ростова.
– Вы зачем, ваше благородие? – сказал доктор. – Вы зачем? Или пуля вас не брала, так вы тифу набраться хотите? Тут, батюшка, дом прокаженных.
– Отчего? – спросил Ростов.
– Тиф, батюшка. Кто ни взойдет – смерть. Только мы двое с Макеевым (он указал на фельдшера) тут трепемся. Тут уж нашего брата докторов человек пять перемерло. Как поступит новенький, через недельку готов, – с видимым удовольствием сказал доктор. – Прусских докторов вызывали, так не любят союзники то наши.
Ростов объяснил ему, что он желал видеть здесь лежащего гусарского майора Денисова.
– Не знаю, не ведаю, батюшка. Ведь вы подумайте, у меня на одного три госпиталя, 400 больных слишком! Еще хорошо, прусские дамы благодетельницы нам кофе и корпию присылают по два фунта в месяц, а то бы пропали. – Он засмеялся. – 400, батюшка; а мне всё новеньких присылают. Ведь 400 есть? А? – обратился он к фельдшеру.
Фельдшер имел измученный вид. Он, видимо, с досадой дожидался, скоро ли уйдет заболтавшийся доктор.
– Майор Денисов, – повторил Ростов; – он под Молитеном ранен был.
– Кажется, умер. А, Макеев? – равнодушно спросил доктор у фельдшера.
Фельдшер однако не подтвердил слов доктора.
– Что он такой длинный, рыжеватый? – спросил доктор.