Сиролимус

Поделись знанием:
(перенаправлено с «Рапамицин»)
Перейти к: навигация, поиск

<imagemap>: неверное или отсутствующее изображение

 В этой статье не хватает ссылок на источники информации.
Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена.
Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники.
Эта отметка установлена 30 ноября 2015 года.
К:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)
Стиль этой статьи неэнциклопедичен или нарушает нормы русского языка.
Статью следует исправить согласно стилистическим правилам Википедии.
Сиролимус
Химическое соединение
ИЮПАК
Брутто-формула C51H79NO13
CAS [www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=53123-88-9&rn=1 53123-88-9]
Классификация
Фарм. группа
АТХ [www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L04AA10 L04AA10]
Лекарственные формы

Сиролимус, рапамицин — иммунодепрессант[1], |применяемый для того, чтобы избежать отторжений органов при трансплантации[2][3]; часто он используется при почечных трансплантациях[4]. Он предотвращает активацию T и B клеток, подавляя их ответ на интерлейкины-2 (IL-2). Сиролимус активно используется при стентировании[5]. Он также показал эффективность при лечении аутоиммунных заболеваний у мышей[6].





История

Сиролимус был открыт Suren Sehgal [7] как продукт метаболизма бактерии Streptomyces hygroscopicus из почвенного образца с острова Пасхи. Название препарата (рапамицин) произошло от туземного названия этого острова «Rapa Nui»[8]. Сиролимус был подтвержден FDA как медицинский препарат, и в сентябре 1999 был выпущен под торговым названием Rapamune[9].

Механизм действия

Механизм ингибирования рапамицином mTOR пока не до конца ясен, но тем не менее известно, что он может связываться с с цитоплазматическим белком FK-binding protein 12 (FKBP12), который входит в состав mTOR комплекса 1 (mTORC1). Это связывание приводит к дестабилизации mTORC1[10], который должен регулировать аутофагию, контроль трансляции, транскрипционную регуляцию и некоторые другие функции, связанные с клеточным ростом и выживанием.

Также сиролимус подавляет ответ на интерлейкин-2 и, таким образом, препятствует активации T и B клеток, а значит и иммунному ответу.

Использование

Предотвращение отторжения трансплантируемых органов

Основным преимуществом рапамицина перед кальциневриновыми ингибиторами является низкая токсичность по отношению к почкам. Пациенты, принимающие кальциневриновые ингибиторы в течение длительного времени, часто страдали ослаблением функций почек или даже хронической почечной недостаточностью. Этих синдромов удалось избежать, используя сиролимус вместо кальциневриновых ингибиторов. Особенно этот эффект был заметен при трансплантации почек больным с Гемолитикоуремическим синдромом, так как болезнь часто рецидивировала в случае использования кальциневриновых ингибиторов. Как бы то ни было, 7 октября 2008 года, FDA выпустило предупреждениеК:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)[источник не указан 3053 дня] о возможных нарушениях почечных функций, вызванных употреблением рапамицина. Также возможными побочными эффектами использования сиролимуса могут быть замедление заживления постоперацинных ран и тромбоцитопения. По этим причинам многие медицинские центры предпочитают назначать рапамицин не сразу после трансплантации, а только по прошествии нескольких недель.

Использование при стентировании

<imagemap>: неверное или отсутствующее изображение

 В этом разделе не хватает ссылок на источники информации.
Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена.
Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники.
Эта отметка установлена 18 декабря 2015 года.
К:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)

Антипролиферативный эффект рапамицина также был использован для предотвращения рестеноза сосудов после их стентирования. Формирование слоя полимеризованного рапамицина на поверхности стентов уменьшает вероятность образования бляшек в стенированных сосудах и, следовательно, предотвращает их повторное сужение в период восстановления после операции. Тем не менее, предполагается, что такие стенты могут повышать вероятность риска сосудистого тромбоза.

Первые Сиролимус-выделяющие коронарные стенты начали выпускаться под маркой Cypher, сейчас выпускаются многими производителями.

Использование для биологических исследований

<imagemap>: неверное или отсутствующее изображение

 В этом разделе не хватает ссылок на источники информации.
Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена.
Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники.
Эта отметка установлена 18 декабря 2015 года.
К:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)

Рапамицин используется в биологических исследованиях как агент для химически индуцированной димеризации. Для димеризации белков используются клеточные линии, экспрессирующие два гибридных белка, один из которых содержит FRB домен, а другой- FKBP домен. Такие гибридные белки димеризуются только в присутствии рапамицина. Этот метод позволяет контролировать и изучать локализацию и взаимодействия белков.

Побочные эффекты

Интерстициальный пневмонит

<imagemap>: неверное или отсутствующее изображение

 В этом разделе не хватает ссылок на источники информации.
Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена.
Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники.
Эта отметка установлена 18 декабря 2015 года.
К:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)

Одним из побочных эффектов использования сиролимуса при легочной трансплантации является риск развития интерстициального пневмонита. Механизм этого явления пока недостаточно изучен.

Онкология

Как и любые иммунодепрессанты, рапамицин подавляет врожденные противораковые механизмы защиты нашего организма, что способствует развитию опухоли, которое было бы затруднено в обычных условиях. Есть данные, что у больных раком, принимавших рапамицин, скорость развития опухоли была выше, чем у больных с интактной иммунной системой. Тем не менее, многие научные работы указывают на то, что определенные дозы рапамицина могут усилить иммунный ответ организма на опухоли или даже вызвать их деградацию.

Диабетоподобные симптомы

Рапамицин способен ингибировать не только mTORC1 комплекс, но и родственный комплекс mTORC2. Нарушение функций mTORC2 может привести к «диабетоподобным» синдромам, таким как нечувствительность к инсулину и ухудшение переносимости глюкозы.

Биосинтез

Биосинтез рапамицина осуществляется двумя мультиферментными комплексами: поликетидсинтазой 1 (PKS) и нерибосомальной пептидил синтазой (NRPS). PKS состоит из трех ферментных комплексов: RapA, RapB и RapC, которые организованны так, что первые 4 стадии элонгации поликетидной цепи происходят в RapA, следующие 6 стадий в RapB, а последние 4 стадии, завершающие синтез линейного поликетида происходят в RapC. Далее линейный поликетид модифицируется NRPS. RapP комплекс присоединяет L-пипеколат к терминальному концу поликетида, и поликетид циклизуется с образованием промежуточного продукта прерапамицина

Рис. 1: Доменная организация PKS с соответствующими интермедиатами
Рис. 2: Прерапамицин
Рис. 3: Последовательность стадий, необходимых для превращения прерапамицина в рапамицин

Далее прерапамицин (Рис. 2) претерпевает 5 превращений (Рис. 3), которые ведут к образованию окончательного продукта рапамицина. В начале, под действием RapI (SAM-зависимая O-метилтрансфераза (MTase)) прерапамицин O-метилируется по C39. Далее RapJ (цитохром P450 моноксигеназа) присоединяет карбонильную группу к C9. RapM, следующая MTase, O-метилирует C16. Далее RapN, ещё одна P450 моноксигеназа образует гидроксильную группу на C27, которая сразу же O-метилируется RapQ с получением рапамицина.

Исследования

Как было показано, сиролимус подавляет развитие кожной Саркомы Капоши у пациентов после пересадки почек. Есть данные, что рапамицин также может быть полезен при лечении туберозного склероза (TSC), врожденного заболевания, при котором у больных развиваются доброкачественные опухоли в мозгу, легких, почках, коже и других органах. Использование mTOR ингибиторов способствовало ремиссии TSC опухолей. По результатам исследований in vitro было высказано предположение, что рапамицин может подавлять распространение ВИЧ в организме, подавляя образование CCR5 рецепторов и способствуя аутофагии. В исследованиях на мышах было также замечено, что сиролимус препятствует развитию аутизма и болезни Альцгеймера.

Увеличение продолжительности жизни и жизнеспособности

В 2006 впервые было показано, что рапамицин продлевает жизнь эукариот [11].Изначально такой эффект наблюдался на дрожжевых клетках. Было подтверждено, что эффект рапамицина определяется его влиянием на TOR киназу, так как другие ингибиторы TOR также приводили к увеличению продолжительности жизни клеток в стационарной фазе.

Исследования проведенные на мышах

В 2009 году в публикации журнала Nature было показано увеличение максимальной продолжительности жизни у мышей[12]. В эксперименте кормили рапамицином в количестве 14 ppm как молодых (9 месячных), так и уже пожилых (20 месячных - эквивалент 60 человеческим годам) особей. Так было показано, что наибольшая продолжительность жизни мышей, которым давали рапамицин, повысилась в среднем на 9 % у самцов и 14 % у самок[12].

Таким образом, рапамицин является первым фармакологическим агентом, для которого было показано, что он увеличивает продолжительность жизни млекопитающих. И как показали исследования[12][13][14] этот эффект не зависит от пола животного.

Связь со скоростью старения

Увеличение продолжительности жизни не обязательно говорит о том, что старение замедлилось. Другим объяснением может быть ингибирование сокращающих жизнь патологий, таких как, например, злокачественные опухоли. А ни для кого не секрет, что мыши часто умирают именно от злокачественных опухолей. Попытка понять почему мыши, которым давали рапамицин, живут дольше, показала, что основной причиной смерти (более 70%) у мышей являются именно опухоли. И рапамицин увеличивает продолжительность жизни благодаря своим антираковым свойствам, замедляя и ингибируя образование новых опухолей и разрастание старых[15][16][17].

В ходе старения большинство тканей и систем органов подвергаются характерным молекулярным, структурным и функциональным изменениям.

Влияние на кровеносную систему

Оказалось, что принятие сиролимуса животными в течение относительно продолжительного времени (в течение 1 года в концентрации для которой было увеличение продолжительности жизни - 14 ppm) приводит к уменьшению объема и веса сердца[18]. Также рапамицин способствует увеличению количества эритроцитов у мышей, имеющих фенотип с уменьшенным количеством красных кровяных телец, причем, независимо от возраста[18].

Влияние на скелет и сухожилия

Существует несколько характерных изменений (снижение трабекулярной костной системы и прогрессирование кифозных изменений в позвоночнике[19], происходящих в скелете организма в ходе его старения. Изучение этих признаков старения показало, что, похоже, рапамицин не влияет на скелет в целом и кости в частности, зато значительно улучшает биомеханические свойства сухожилий[19][20].

Влияние на двигательную активность

В ходе старения у мышей уменьшается желание разведывать территорию и в общем снижается двигательная активность[13][21]. Опыты, проведенные над молодыми (7 месяцев) и зрелыми (18 месяцев) особями, показали, что у мышей, которым давали рапамицин, моторные функции оказываются на более высоком уровне, чем у тех, кому его не давали[13]. Причем, это улучшение мышечной активности наблюдается как у молодых, так и взрослых особей.

Влияние на зрение

У мышей с возрастом появляются проблемы со зрением, развивается катаракта в передней части глаза (65)К:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)[источник не указан 3053 дня]. Как показали исследования, рапамицин не способствует улучшению зрения у пожилых особей, а, возможно, даже негативно воздействует на конкретные черты строения глаза (меняет его плотность).

Влияние на иммунитет

Оказалось, что у мышей рапамицин каким-то образом может влиять на количество Т клеток, причем похоже, что он может противодействовать возрастному изменению в их количестве[18]. Если говорить более подробно, то рапамицин способен приводить к уменьшению числа CD25+ CD4+ и CD44hi T клеток и увеличивать γδ популяцию.

Влияние на метаболизм

Было показано, что рапамицин способен увеличивать дыхательный обмен по крайней мере в одной из исследованных когорт[18], что, несомненно, заслуживает внимания и дальнейших исследований.

Существуют данные, что мыши, которые в эксперименте потребляли меньшее количество калорий на протяжении определенного периода времени, в среднем жили дольшеК:Википедия:Статьи без источников (тип: не указан)[источник не указан 3053 дня]. Поэтому некоторыми предполагается, что рапамицин замедляет общий метаболизм мышей, влияя на них также, как малокалорийные диеты. Для мышей, которые переходили на малокалорийную диету в возрасте 20 месяцев, наблюдался меньший эффект на продление средней продолжительности жизни, чем в случае с рапамицином. Не исключено, что рапамицин также может быть использован как антивозрастной препарат для пожилых людей; это удобно, так как не требует употребления препарата на протяжении всей жизни. Тем не менее, не стоит забывать, что высокие дозы рапамицина могут подавлять иммунную систему человека, делая его более подверженным инфекциям.

Влияние на обучение и память

Использование классического физиологического опыта (лабиринта Барнса), показало, что рапамицин улучшает обучаемость и укрепляет память генетически измененных мышей[20].

Библиография

  • Gibbons JJ, Abraham RT, Yu K (December 2009). «Mammalian target of rapamycin: discovery of rapamycin reveals a signaling pathway important for normal and cancer cell growth». Semin. Oncol. 36 Suppl 3: S3–S17. DOI:10.1053/j.seminoncol.2009.10.011. PMID 19963098.
  • Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (October 1975). "Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic". J. Antibiot. 28 (10): 721–6. doi:10.7164/antibiotics.28.721.PMID 1102508.
  • Pritchard DI (2005). "Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens". Drug Discovery Today 10 (10): 688–691. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID 15896681.
  • McAlister VC, Mahalati K, Peltekian KM, Fraser A, MacDonald AS. (June 2002). "A clinical pharmacokinetic study of tacrolimus and sirolimus combination immunosuppression comparing simultaneous to separated administration.". Ther Drug Monit. 24 (3): 346–50.doi:10.1097/00007691-200206000-00004. PMID 12021624.
  • "Cypher Sirolimus-eluting Coronary Stent". Cypher Stent. Retrieved 2008-04-01.
  • Shuchman M (2006). "Trading restenosis for thrombosis? New questions about drug-eluting stents". N Engl J Med 355 (19): 1949–52. doi:10.1056/NEJMp068234.PMID 17093244
  • Delgado JF, Torres J, José Ruiz-Cano M, et al. (September 2006). "Sirolimus-associated interstitial pneumonitis in 3 heart transplant recipients". J. Heart Lung Transplant. 25 (9): 1171–4. doi:10.1016/j.healun.2006.05.013. PMID 16962483

Напишите отзыв о статье "Сиролимус"

Примечания

  1. ↑ www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=42555 NCI Drug Dictionary - sirolimus "A natural macrocyclic lactone produced by the bacterium Streptomyces hygroscopicus, with immunosuppressant properties."
  2. ↑ Thomas E. Glover, Christopher J. E. Watson, Paul Gibbs, J. Andrew Bradley, Evangelia E. Ntzani [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26636736 Conversion From Calcineurin to Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in Liver Transplantation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials] // Transplantation. — 2015-12-04. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=1534-6080&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 1534-6080]. — DOI:10.1097/TP.0000000000001006.
  3. ↑ Farzaneh Ashrafi, Shahrzad Shahidi, Zeinab Ebrahimi, Mojgan Mortazavi [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25802698 Outcome of rapamycin therapy for post-transplant-lymphoproliferative disorder after kidney transplantation: case series] // International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research. — 2015-01-01. — Т. 9, вып. 1. — С. 26-32. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=2008-3009&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 2008-3009].
  4. ↑ apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js2266e/3.6.html ".. The Food and Drug Administration has approved sirolimus ..new immunosuppressant drug, to prevent acute organ rejection in patients receiving kidney transplants, to be taken in conjunction with ciclosporin and corticosteroids."
  5. ↑ Anwer Habib, Vinit Karmali, Rohini Polavarapu, Hirokuni Akahori, Qi Cheng [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23887639 Sirolimus-FKBP12.6 impairs endothelial barrier function through protein kinase C-α activation and disruption of the p120-vascular endothelial cadherin interaction] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2013-10-01. — Т. 33, вып. 10. — С. 2425-2431. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=1524-4636&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 1524-4636]. — DOI:10.1161/ATVBAHA.113.301659.
  6. ↑ Nicolas Prevel, Yves Allenbach, David Klatzmann, Benoit Salomon, Olivier Benveniste [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24265670 Beneficial role of rapamycin in experimental autoimmune myositis] // PloS One. — 2013-01-01. — Т. 8, вып. 11. — С. e74450. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=1932-6203&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 1932-6203]. — DOI:10.1371/journal.pone.0074450.
  7. ↑ C. Vézina, A. Kudelski, S. N. Sehgal [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1102508 Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle] // The Journal of Antibiotics. — 1975-10-01. — Т. 28, вып. 10. — С. 721-726. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=0021-8820&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 0021-8820].
  8. ↑ [www.britannica.com/science/rapamycin rapamycin | drug | Britannica.com]
  9. ↑ www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/99/21083A_Rapamune_appltr.pdf
  10. ↑ Noriko Oshiro, Ken-ichi Yoshino, Sujuti Hidayat, Chiharu Tokunaga, Kenta Hara [onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x/abstract Dissociation of raptor from mTOR is a mechanism of rapamycin-induced inhibition of mTOR function] (англ.) // Genes to Cells. — 2004-04-01. — Vol. 9, fasc. 4. — P. 359-366. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=1365-2443&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 1365-2443]. — DOI:10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x.
  11. ↑ Mikhail V. Blagosklonny [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=((rAging+and+immortality%253A+quasi-pro-+grammed+senescence+and+its+pharmacologic+inhibition. Aging and immortality: quasi-programmed senescence and its pharmacologic inhibition] // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). — 2006-09-01. — Т. 5, вып. 18. — С. 2087-2102. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=1551-4005&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 1551-4005].
  12. ↑ 1 2 3 David E. Harrison, Randy Strong, Zelton Dave Sharp, James F. Nelson, Clinton M. Astle [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2786175/ Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice] // Nature. — 2009-07-16. — Т. 460, вып. 7253. — С. 392-395. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=0028-0836&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 0028-0836]. — DOI:10.1038/nature08221.
  13. ↑ 1 2 3 Richard A. Miller, David E. Harrison, C. M. Astle, Joseph A. Baur, Angela Rodriguez Boyd [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3021372/ Rapamycin, But Not Resveratrol or Simvastatin, Extends Life Span of Genetically Heterogeneous Mice] // The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. — 2011-02-01. — Т. 66A, вып. 2. — С. 191-201. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=1079-5006&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 1079-5006]. — DOI:10.1093/gerona/glq178.
  14. ↑ Richard A. Miller, David E. Harrison, Clinton M. Astle, Elizabeth Fernandez, Kevin Flurkey [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rapamycin-mediated+lifespan+increase+in+mice+is+dose+and+sex-+dependent+and+appears+metabolically+distinct+from+dietary+restriction. Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction] // Aging Cell. — 2014-06-01. — Т. 13, вып. 3. — С. 468-477. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=1474-9726&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 1474-9726]. — DOI:10.1111/acel.12194.
  15. ↑ Maria Comas, Ilia Toshkov, Karen K. Kuropatwinski, Olga B. Chernova, Alexander Polinsky [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3517942/ New nanoformulation of rapamycin Rapatar extends lifespan in homozygous p53−/− mice by delaying carcinogenesis] // Aging (Albany NY). — 2012-10-29. — Т. 4, вып. 10. — С. 715-722. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=1945-4589&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 1945-4589].
  16. ↑ Mikhail V. Blagosklonny [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3542224/ Rapalogs in cancer prevention] // Cancer Biology & Therapy. — 2012-12-01. — Т. 13, вып. 14. — С. 1349-1354. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=1538-4047&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 1538-4047]. — DOI:10.4161/cbt.22859.
  17. ↑ Vladimir N. Anisimov, Mark A. Zabezhinski, Irina G. Popovich, Tatiana S. Piskunova, Anna V. Semenchenko [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2861075/ Rapamycin Extends Maximal Lifespan in Cancer-Prone Mice] // The American Journal of Pathology. — 2010-05-01. — Т. 176, вып. 5. — С. 2092-2097. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=0002-9440&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 0002-9440]. — DOI:10.2353/ajpath.2010.091050.
  18. ↑ 1 2 3 4 Frauke Neff, Diana Flores-Dominguez, Devon P. Ryan, Marion Horsch, Susanne Schröder [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3726163/ Rapamycin extends murine lifespan but has limited effects on aging] // The Journal of Clinical Investigation. — 2013-08-01. — Т. 123, вып. 8. — С. 3272-3291. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=0021-9738&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 0021-9738]. — DOI:10.1172/JCI67674.
  19. ↑ 1 2 James M. Flynn, Monique N. O’Leary, Christopher A. Zambataro, Emmeline C. Academia, Michael P. Presley [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4098908/ Late-life rapamycin treatment reverses age-related heart dysfunction] // Aging cell. — 2013-10-01. — Т. 12, вып. 5. — С. 851-862. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=1474-9718&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 1474-9718]. — DOI:10.1111/acel.12109.
  20. ↑ 1 2 J. Julie Wu, Jie Liu, Edmund B. Chen, Jennifer J. Wang, Liu Cao [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3784301/ Increased mammalian lifespan and a segmental and tissue-specific slowing of aging following genetic reduction of mTOR expression] // Cell reports. — 2013-09-12. — Т. 4, вып. 5. — С. 913-920. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=2211-1247&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 2211-1247]. — DOI:10.1016/j.celrep.2013.07.030.
  21. ↑ John E. Wilkinson, Lisa Burmeister, Susan V. Brooks, Chi-Chao Chan, Sabrina Friedline [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3434687/ Rapamycin slows aging in mice] // Aging cell. — 2012-08-01. — Т. 11, вып. 4. — С. 675-682. — ISSN [www.sigla.ru/table.jsp?f=8&t=3&v0=1474-9718&f=1003&t=1&v1=&f=4&t=2&v2=&f=21&t=3&v3=&f=1016&t=3&v4=&f=1016&t=3&v5=&bf=4&b=&d=0&ys=&ye=&lng=&ft=&mt=&dt=&vol=&pt=&iss=&ps=&pe=&tr=&tro=&cc=UNION&i=1&v=tagged&s=0&ss=0&st=0&i18n=ru&rlf=&psz=20&bs=20&ce=hJfuypee8JzzufeGmImYYIpZKRJeeOeeWGJIZRrRRrdmtdeee88NJJJJpeeefTJ3peKJJ3UWWPtzzzzzzzzzzzzzzzzzbzzvzzpy5zzjzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzztzzzzzzzbzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzvzzzzzzyeyTjkDnyHzTuueKZePz9decyzzLzzzL*.c8.NzrGJJvufeeeeeJheeyzjeeeeJh*peeeeKJJJJJJJJJJmjHvOJJJJJJJJJfeeeieeeeSJJJJJSJJJ3TeIJJJJ3..E.UEAcyhxD.eeeeeuzzzLJJJJ5.e8JJJheeeeeeeeeeeeyeeK3JJJJJJJJ*s7defeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeSJJJJJJJJZIJJzzz1..6LJJJJJJtJJZ4....EK*&debug=false 1474-9718]. — DOI:10.1111/j.1474-9726.2012.00832.x.

Ссылки

  • [elementy.ru/news?newsid=431121 Рапамицин замедляет старение у мышей] — «Элементы», Александр Марков, 15.07.2009

Отрывок, характеризующий Сиролимус

В это время быстрыми шагами перед расступившейся толпой дворян, в генеральском мундире, с лентой через плечо, с своим высунутым подбородком и быстрыми глазами, вошел граф Растопчин.
– Государь император сейчас будет, – сказал Растопчин, – я только что оттуда. Я полагаю, что в том положении, в котором мы находимся, судить много нечего. Государь удостоил собрать нас и купечество, – сказал граф Растопчин. – Оттуда польются миллионы (он указал на залу купцов), а наше дело выставить ополчение и не щадить себя… Это меньшее, что мы можем сделать!
Начались совещания между одними вельможами, сидевшими за столом. Все совещание прошло больше чем тихо. Оно даже казалось грустно, когда, после всего прежнего шума, поодиночке были слышны старые голоса, говорившие один: «согласен», другой для разнообразия: «и я того же мнения», и т. д.
Было велено секретарю писать постановление московского дворянства о том, что москвичи, подобно смолянам, жертвуют по десять человек с тысячи и полное обмундирование. Господа заседавшие встали, как бы облегченные, загремели стульями и пошли по зале разминать ноги, забирая кое кого под руку и разговаривая.
– Государь! Государь! – вдруг разнеслось по залам, и вся толпа бросилась к выходу.
По широкому ходу, между стеной дворян, государь прошел в залу. На всех лицах выражалось почтительное и испуганное любопытство. Пьер стоял довольно далеко и не мог вполне расслышать речи государя. Он понял только, по тому, что он слышал, что государь говорил об опасности, в которой находилось государство, и о надеждах, которые он возлагал на московское дворянство. Государю отвечал другой голос, сообщавший о только что состоявшемся постановлении дворянства.
– Господа! – сказал дрогнувший голос государя; толпа зашелестила и опять затихла, и Пьер ясно услыхал столь приятно человеческий и тронутый голос государя, который говорил: – Никогда я не сомневался в усердии русского дворянства. Но в этот день оно превзошло мои ожидания. Благодарю вас от лица отечества. Господа, будем действовать – время всего дороже…
Государь замолчал, толпа стала тесниться вокруг него, и со всех сторон слышались восторженные восклицания.
– Да, всего дороже… царское слово, – рыдая, говорил сзади голос Ильи Андреича, ничего не слышавшего, но все понимавшего по своему.
Из залы дворянства государь прошел в залу купечества. Он пробыл там около десяти минут. Пьер в числе других увидал государя, выходящего из залы купечества со слезами умиления на глазах. Как потом узнали, государь только что начал речь купцам, как слезы брызнули из его глаз, и он дрожащим голосом договорил ее. Когда Пьер увидал государя, он выходил, сопутствуемый двумя купцами. Один был знаком Пьеру, толстый откупщик, другой – голова, с худым, узкобородым, желтым лицом. Оба они плакали. У худого стояли слезы, но толстый откупщик рыдал, как ребенок, и все твердил:
– И жизнь и имущество возьми, ваше величество!
Пьер не чувствовал в эту минуту уже ничего, кроме желания показать, что все ему нипочем и что он всем готов жертвовать. Как упрек ему представлялась его речь с конституционным направлением; он искал случая загладить это. Узнав, что граф Мамонов жертвует полк, Безухов тут же объявил графу Растопчину, что он отдает тысячу человек и их содержание.
Старик Ростов без слез не мог рассказать жене того, что было, и тут же согласился на просьбу Пети и сам поехал записывать его.
На другой день государь уехал. Все собранные дворяне сняли мундиры, опять разместились по домам и клубам и, покряхтывая, отдавали приказания управляющим об ополчении, и удивлялись тому, что они наделали.



Наполеон начал войну с Россией потому, что он не мог не приехать в Дрезден, не мог не отуманиться почестями, не мог не надеть польского мундира, не поддаться предприимчивому впечатлению июньского утра, не мог воздержаться от вспышки гнева в присутствии Куракина и потом Балашева.
Александр отказывался от всех переговоров потому, что он лично чувствовал себя оскорбленным. Барклай де Толли старался наилучшим образом управлять армией для того, чтобы исполнить свой долг и заслужить славу великого полководца. Ростов поскакал в атаку на французов потому, что он не мог удержаться от желания проскакаться по ровному полю. И так точно, вследствие своих личных свойств, привычек, условий и целей, действовали все те неперечислимые лица, участники этой войны. Они боялись, тщеславились, радовались, негодовали, рассуждали, полагая, что они знают то, что они делают, и что делают для себя, а все были непроизвольными орудиями истории и производили скрытую от них, но понятную для нас работу. Такова неизменная судьба всех практических деятелей, и тем не свободнее, чем выше они стоят в людской иерархии.
Теперь деятели 1812 го года давно сошли с своих мест, их личные интересы исчезли бесследно, и одни исторические результаты того времени перед нами.
Но допустим, что должны были люди Европы, под предводительством Наполеона, зайти в глубь России и там погибнуть, и вся противуречащая сама себе, бессмысленная, жестокая деятельность людей – участников этой войны, становится для нас понятною.
Провидение заставляло всех этих людей, стремясь к достижению своих личных целей, содействовать исполнению одного огромного результата, о котором ни один человек (ни Наполеон, ни Александр, ни еще менее кто либо из участников войны) не имел ни малейшего чаяния.
Теперь нам ясно, что было в 1812 м году причиной погибели французской армии. Никто не станет спорить, что причиной погибели французских войск Наполеона было, с одной стороны, вступление их в позднее время без приготовления к зимнему походу в глубь России, а с другой стороны, характер, который приняла война от сожжения русских городов и возбуждения ненависти к врагу в русском народе. Но тогда не только никто не предвидел того (что теперь кажется очевидным), что только этим путем могла погибнуть восьмисоттысячная, лучшая в мире и предводимая лучшим полководцем армия в столкновении с вдвое слабейшей, неопытной и предводимой неопытными полководцами – русской армией; не только никто не предвидел этого, но все усилия со стороны русских были постоянно устремляемы на то, чтобы помешать тому, что одно могло спасти Россию, и со стороны французов, несмотря на опытность и так называемый военный гений Наполеона, были устремлены все усилия к тому, чтобы растянуться в конце лета до Москвы, то есть сделать то самое, что должно было погубить их.
В исторических сочинениях о 1812 м годе авторы французы очень любят говорить о том, как Наполеон чувствовал опасность растяжения своей линии, как он искал сражения, как маршалы его советовали ему остановиться в Смоленске, и приводить другие подобные доводы, доказывающие, что тогда уже будто понята была опасность кампании; а авторы русские еще более любят говорить о том, как с начала кампании существовал план скифской войны заманивания Наполеона в глубь России, и приписывают этот план кто Пфулю, кто какому то французу, кто Толю, кто самому императору Александру, указывая на записки, проекты и письма, в которых действительно находятся намеки на этот образ действий. Но все эти намеки на предвидение того, что случилось, как со стороны французов так и со стороны русских выставляются теперь только потому, что событие оправдало их. Ежели бы событие не совершилось, то намеки эти были бы забыты, как забыты теперь тысячи и миллионы противоположных намеков и предположений, бывших в ходу тогда, но оказавшихся несправедливыми и потому забытых. Об исходе каждого совершающегося события всегда бывает так много предположений, что, чем бы оно ни кончилось, всегда найдутся люди, которые скажут: «Я тогда еще сказал, что это так будет», забывая совсем, что в числе бесчисленных предположений были делаемы и совершенно противоположные.
Предположения о сознании Наполеоном опасности растяжения линии и со стороны русских – о завлечении неприятеля в глубь России – принадлежат, очевидно, к этому разряду, и историки только с большой натяжкой могут приписывать такие соображения Наполеону и его маршалам и такие планы русским военачальникам. Все факты совершенно противоречат таким предположениям. Не только во все время войны со стороны русских не было желания заманить французов в глубь России, но все было делаемо для того, чтобы остановить их с первого вступления их в Россию, и не только Наполеон не боялся растяжения своей линии, но он радовался, как торжеству, каждому своему шагу вперед и очень лениво, не так, как в прежние свои кампании, искал сражения.
При самом начале кампании армии наши разрезаны, и единственная цель, к которой мы стремимся, состоит в том, чтобы соединить их, хотя для того, чтобы отступать и завлекать неприятеля в глубь страны, в соединении армий не представляется выгод. Император находится при армии для воодушевления ее в отстаивании каждого шага русской земли, а не для отступления. Устроивается громадный Дрисский лагерь по плану Пфуля и не предполагается отступать далее. Государь делает упреки главнокомандующим за каждый шаг отступления. Не только сожжение Москвы, но допущение неприятеля до Смоленска не может даже представиться воображению императора, и когда армии соединяются, то государь негодует за то, что Смоленск взят и сожжен и не дано пред стенами его генерального сражения.
Так думает государь, но русские военачальники и все русские люди еще более негодуют при мысли о том, что наши отступают в глубь страны.
Наполеон, разрезав армии, движется в глубь страны и упускает несколько случаев сражения. В августе месяце он в Смоленске и думает только о том, как бы ему идти дальше, хотя, как мы теперь видим, это движение вперед для него очевидно пагубно.
Факты говорят очевидно, что ни Наполеон не предвидел опасности в движении на Москву, ни Александр и русские военачальники не думали тогда о заманивании Наполеона, а думали о противном. Завлечение Наполеона в глубь страны произошло не по чьему нибудь плану (никто и не верил в возможность этого), а произошло от сложнейшей игры интриг, целей, желаний людей – участников войны, не угадывавших того, что должно быть, и того, что было единственным спасением России. Все происходит нечаянно. Армии разрезаны при начале кампании. Мы стараемся соединить их с очевидной целью дать сражение и удержать наступление неприятеля, но и этом стремлении к соединению, избегая сражений с сильнейшим неприятелем и невольно отходя под острым углом, мы заводим французов до Смоленска. Но мало того сказать, что мы отходим под острым углом потому, что французы двигаются между обеими армиями, – угол этот делается еще острее, и мы еще дальше уходим потому, что Барклай де Толли, непопулярный немец, ненавистен Багратиону (имеющему стать под его начальство), и Багратион, командуя 2 й армией, старается как можно дольше не присоединяться к Барклаю, чтобы не стать под его команду. Багратион долго не присоединяется (хотя в этом главная цель всех начальствующих лиц) потому, что ему кажется, что он на этом марше ставит в опасность свою армию и что выгоднее всего для него отступить левее и южнее, беспокоя с фланга и тыла неприятеля и комплектуя свою армию в Украине. А кажется, и придумано это им потому, что ему не хочется подчиняться ненавистному и младшему чином немцу Барклаю.
Император находится при армии, чтобы воодушевлять ее, а присутствие его и незнание на что решиться, и огромное количество советников и планов уничтожают энергию действий 1 й армии, и армия отступает.
В Дрисском лагере предположено остановиться; но неожиданно Паулучи, метящий в главнокомандующие, своей энергией действует на Александра, и весь план Пфуля бросается, и все дело поручается Барклаю, Но так как Барклай не внушает доверия, власть его ограничивают.
Армии раздроблены, нет единства начальства, Барклай не популярен; но из этой путаницы, раздробления и непопулярности немца главнокомандующего, с одной стороны, вытекает нерешительность и избежание сражения (от которого нельзя бы было удержаться, ежели бы армии были вместе и не Барклай был бы начальником), с другой стороны, – все большее и большее негодование против немцев и возбуждение патриотического духа.
Наконец государь уезжает из армии, и как единственный и удобнейший предлог для его отъезда избирается мысль, что ему надо воодушевить народ в столицах для возбуждения народной войны. И эта поездка государя и Москву утрояет силы русского войска.
Государь отъезжает из армии для того, чтобы не стеснять единство власти главнокомандующего, и надеется, что будут приняты более решительные меры; но положение начальства армий еще более путается и ослабевает. Бенигсен, великий князь и рой генерал адъютантов остаются при армии с тем, чтобы следить за действиями главнокомандующего и возбуждать его к энергии, и Барклай, еще менее чувствуя себя свободным под глазами всех этих глаз государевых, делается еще осторожнее для решительных действий и избегает сражений.
Барклай стоит за осторожность. Цесаревич намекает на измену и требует генерального сражения. Любомирский, Браницкий, Влоцкий и тому подобные так раздувают весь этот шум, что Барклай, под предлогом доставления бумаг государю, отсылает поляков генерал адъютантов в Петербург и входит в открытую борьбу с Бенигсеном и великим князем.
В Смоленске, наконец, как ни не желал того Багратион, соединяются армии.
Багратион в карете подъезжает к дому, занимаемому Барклаем. Барклай надевает шарф, выходит навстречу v рапортует старшему чином Багратиону. Багратион, в борьбе великодушия, несмотря на старшинство чина, подчиняется Барклаю; но, подчинившись, еще меньше соглашается с ним. Багратион лично, по приказанию государя, доносит ему. Он пишет Аракчееву: «Воля государя моего, я никак вместе с министром (Барклаем) не могу. Ради бога, пошлите меня куда нибудь хотя полком командовать, а здесь быть не могу; и вся главная квартира немцами наполнена, так что русскому жить невозможно, и толку никакого нет. Я думал, истинно служу государю и отечеству, а на поверку выходит, что я служу Барклаю. Признаюсь, не хочу». Рой Браницких, Винцингероде и тому подобных еще больше отравляет сношения главнокомандующих, и выходит еще меньше единства. Сбираются атаковать французов перед Смоленском. Посылается генерал для осмотра позиции. Генерал этот, ненавидя Барклая, едет к приятелю, корпусному командиру, и, просидев у него день, возвращается к Барклаю и осуждает по всем пунктам будущее поле сражения, которого он не видал.
Пока происходят споры и интриги о будущем поле сражения, пока мы отыскиваем французов, ошибившись в их месте нахождения, французы натыкаются на дивизию Неверовского и подходят к самым стенам Смоленска.
Надо принять неожиданное сражение в Смоленске, чтобы спасти свои сообщения. Сражение дается. Убиваются тысячи с той и с другой стороны.
Смоленск оставляется вопреки воле государя и всего народа. Но Смоленск сожжен самими жителями, обманутыми своим губернатором, и разоренные жители, показывая пример другим русским, едут в Москву, думая только о своих потерях и разжигая ненависть к врагу. Наполеон идет дальше, мы отступаем, и достигается то самое, что должно было победить Наполеона.


На другой день после отъезда сына князь Николай Андреич позвал к себе княжну Марью.
– Ну что, довольна теперь? – сказал он ей, – поссорила с сыном! Довольна? Тебе только и нужно было! Довольна?.. Мне это больно, больно. Я стар и слаб, и тебе этого хотелось. Ну радуйся, радуйся… – И после этого княжна Марья в продолжение недели не видала своего отца. Он был болен и не выходил из кабинета.
К удивлению своему, княжна Марья заметила, что за это время болезни старый князь так же не допускал к себе и m lle Bourienne. Один Тихон ходил за ним.
Через неделю князь вышел и начал опять прежнюю жизнь, с особенной деятельностью занимаясь постройками и садами и прекратив все прежние отношения с m lle Bourienne. Вид его и холодный тон с княжной Марьей как будто говорил ей: «Вот видишь, ты выдумала на меня налгала князю Андрею про отношения мои с этой француженкой и поссорила меня с ним; а ты видишь, что мне не нужны ни ты, ни француженка».
Одну половину дня княжна Марья проводила у Николушки, следя за его уроками, сама давала ему уроки русского языка и музыки, и разговаривая с Десалем; другую часть дня она проводила в своей половине с книгами, старухой няней и с божьими людьми, которые иногда с заднего крыльца приходили к ней.
О войне княжна Марья думала так, как думают о войне женщины. Она боялась за брата, который был там, ужасалась, не понимая ее, перед людской жестокостью, заставлявшей их убивать друг друга; но не понимала значения этой войны, казавшейся ей такою же, как и все прежние войны. Она не понимала значения этой войны, несмотря на то, что Десаль, ее постоянный собеседник, страстно интересовавшийся ходом войны, старался ей растолковать свои соображения, и несмотря на то, что приходившие к ней божьи люди все по своему с ужасом говорили о народных слухах про нашествие антихриста, и несмотря на то, что Жюли, теперь княгиня Друбецкая, опять вступившая с ней в переписку, писала ей из Москвы патриотические письма.
«Я вам пишу по русски, мой добрый друг, – писала Жюли, – потому что я имею ненависть ко всем французам, равно и к языку их, который я не могу слышать говорить… Мы в Москве все восторжены через энтузиазм к нашему обожаемому императору.


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=Сиролимус&oldid=81434416»