Винорелбин
| ||
| ||
| Винорелбин (Vinorelbine)
| ||
| Химическое соединение | ||
|---|---|---|
| ИЮПАК | 3',4'-Дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин (в виде тартрата 1:2) | |
| Брутто- формула |
C45H54N4O8 | |
| Мол. масса |
778.932 г/моль | |
| CAS | ||
| PubChem | ||
| DrugBank | ||
| Классификация | ||
| АТХ | ||
| Фармакокинетика | ||
| Биодоступность | 43 ± 14% (oral)[1] | |
| Связывание с белками плазмы | 79 to 91% | |
| Метаболизм | Печенью (CYP3A4) | |
| Период полувыведения | от 27.7 до 43.6 часов | |
| Экскреция | С калом (46%) и почками (18%) | |
| Лекарственные формы | ||
| концентрат для приготовления раствора для инфузий | ||
| Способ введения | ||
| Внутривенно, перорально | ||
| Торговые названия | ||
| Велбин, Винельбин, Винкарельбин, Винорелбин медак, Винорелбина битартрат, Маверекс, Навельбин | ||
Винорелбин — цитостатический лекарственный препарат из группы алкалоидов барвинка, отличается от аналогичных алкалоидов структурной модификацией остатка катарантина. Используется для химиотерапии рака, включая рак молочной железы и немелкоклеточный рак лёгких.
Винорелбин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
Содержание
Фармакологическое действие
Винорелбин на молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки. Винорелбин подавляет полимеризацию тубулина, связываясь преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает также влияние на аксональные микротрубочки. Индукция спирализации тубулина под действием винорелбина выражена слабее, чем при применении винкристина.
Препарат блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе.
Фармакокинетика
После внутривенного введения препарата в дозах до 45 мг/м2 площади поверхности тела фармакокинетика винорелбина имеет линейный характер.
После внутривенного болюсного или инфузионного введения кинетика препарата представляет собой трёхфазный экспоненциальный процесс, завершающийся длительной терминальной фазой. Средний T1/2 в терминальной фазе составляет 40 ч. Клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0.72 л/ч/кг (0.32-1.26 л/ч/кг) при большом Vd (в среднем составляющем 21.2 л/кг после достижения равновесного состояния), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.
В значительной степени поглощается лёгкими, где достигает концентрации в 300 раз выше, чем в сыворотке. Не обнаруживается в центральной нервной системе. Связывание с белками плазмы незначительное - 13.5%, в больших количествах связывается с клетками крови, особенно тромбоцитами (около 78%).
Биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома P450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, кроме 4-0-деацетилвинорелбина, являющегося основным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.
Менее 20% дозы выводится почками преимущественно в неизменённом виде и в виде метаболитов. Большая часть препарата выводится с жёлчью.
Фармакокинетические параметры винорелбина не зависят от возраста пациентов и не меняются при умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности.
Показания
- немелкоклеточный рак лёгкого;
- метастатический рак молочной железы;
- рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами ГКС для приёма внутрь).
Режим дозирования
Винорелбин вводят только внутривенно.
При монотерапии средняя рекомендуемая доза препарата составляет 25-30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю.
Рекомендуют вводить винорелбин в течение 6-10 мин после разбавления 20-50 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы. После введения препарата вену следует тщательно промыть физиологическим раствором (не менее 250 мл).
При проведении полихимиотерапии доза и частота введения винорелбина зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.
Для пациентов с нарушениями функции печени дозу препарата следует снизить на 33% (максимальная доза составляет 20 мг/м2).
Перед началом внутривенного введения следует убедиться в том, что игла находится в просвете вены. При попадании препарата в окружающие вену ткани следует прекратить вливание и остаток дозы ввести в другую вену.
Побочное действие
Перечень побочных эффектов предназначен прежде всего для врача. Вовсе не обязательно, что препарат вызовет перечисленные нежелательные действия, однако, если они возникнут, они могут быть вызваны именно действием лекарства. В этом случае врач-онколог может принять решение о снижении дозировки, об отмене препарата или о его замене.
Приведённые ниже побочные эффекты встречались чаще, чем в единичных случаях. Использовались следующие критерии оценки частоты встречаемости нежелательных явлений: понятие «очень часто» употребляют в случае, если нежелательные явления отмечаются более, чем у 10% пациентов; понятие «часто» — у 1-10%, понятие «иногда» — у 0.01-1%, понятие «редко» — у 0.01-0.001% пациентов; крайне редко — менее чем у 0.001%.
- Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, с последующим восстановлением числа нейтрофилов в течение 5-7 дней, не сопровождающаяся кумулятивным эффектом; часто — анемия, тромбоцитопения (редко тяжёлые); также отмечаются явления, связанные с угнетением костномозгового кроветворения и/или иммунной системы — вирусные, бактериальные, грибковые инфекции различной локализации (органов дыхания, мочевыводящих путей, ЖКТ) лёгкой или средней степени тяжести; иногда — тяжёлый сепсис с недостаточностью внутренних органов, септицемия; крайне редко — осложнённая септицемия, в некоторых случаях с летальным исходом.
- Аллергические реакции: редко — системные аллергические реакции в виде анафилактического шока или ангионевротического отёка.
- Со стороны электролитного обмена: редко — тяжёлая гипонатриемия.
- Со стороны периферической нервной системы: часто — неврологические нарушения, включая снижение (вплоть до полного угасания) остеосухожильных рефлексов, после длительного лечения пациенты могут жаловаться на повышенную утомляемость мышц нижних конечностей; иногда — тяжёлые парестезии, как правило, обратимого характера.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — артериальная гипотензия, гипертензия, приливы крови, похолодание конечностей; редко — ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), тяжёлая артериальная гипотензия, коллапс; крайне редко — тахикардия, сердцебиение, нарушение сердечного ритма.
- Со стороны дыхательной системы: иногда — появление одышки и бронхоспазма; редко — появление интерстициальной пневмопатии (при совместном применении с митомицином).
- Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, преходящее повышение показателей функциональных проб печени, не сопровождающееся клиническими симптомами (АСТ — у 27.6% и АЛТ — у 29.4%); часто — тошнота, рвота, частоту которых можно снизить с помощью противорвотной терапии, стоматит, запор, диарея (обычно лёгкой или средней степени тяжести); редко — парез кишечника (после нормализации моторики кишечника лечение возобновляют), панкреатит.
- Дерматологические реакции: часто — алопеция, обычно в лёгкой форме; редко — появление распространённых кожных реакций.
- Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгии (включая челюстные боли), миалгии.
- Со стороны организма в целом: часто — повышенная утомляемость, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухоли.
- Местные реакции: часто — появление эритемы, чувство жжения, изменение окраски вены, флебит; редко — местный некроз (при несоблюдении мер предосторожности при введении препарата — неправильное внутривенное введение иглы или катетера без промывания вены большим количеством физиологического раствора после введения препарата).
Противопоказания
- беременность;
- лактация;
- количество нейтрофилов менее 1500/мкл;
- тяжёлая инфекция в настоящее время или недавно перенесённая;
- повышенная чувствительность к препарату.
Беременность и лактация
Винорелбин противопоказан к применению при беременности.
При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания
Введение винорелбина следует проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. При появлении симптомов инфекции необходимо срочно провести обследование пациента. С осторожностью следует назначать винорелбин пациентам с ИБС в анамнезе. Следует избегать случайного попадания препарата в глаза. Если это произошло, глаз следует немедленно и тщательно промыть. Винорелбин не применяют одновременно с рентгенотерапией, особенно захватывающей область печени.
Контроль лабораторных показателей
Лечение препаратом проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, гранулоцитов и уровень гемоглобина перед каждой очередной инъекцией винорелбина. При снижении числа нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл введение очередной дозы препарата откладывают до нормализации числа нейтрофилов и тщательно наблюдают за больным.
Передозировка
Симптомы: гипоплазия костного мозга, в некоторых случаях с развитием инфекции, лихорадки и паралитической непроходимостью кишечника.
Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию, переливание крови, антибиотики широкого спектра действия.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении винорелбина с другими лекарственными средствами, угнетающими костный мозг (независимо от способа введения) возможно усиление побочных эффектов, связанных с миелосупрессией. При совместном применении с цисплатином возможно повышение частоты побочных эффектов, особенно гранулоцитопении. Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами изоферментов цитохрома P450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.
Напишите отзыв о статье "Винорелбин"
Примечания
- ↑ Marty M, Fumoleau P, Adenis A, Rousseau Y, Merrouche Y, Robinet G, Senac I, Puozzo C (2001). «Oral vinorelbine pharmacokinetics and absolute bioavailability study in patients with solid tumors». Ann Oncol 12 (11): 1643–9. DOI:10.1023/A:1013180903805. PMID 11822766.
Отрывок, характеризующий Винорелбин
Французский офицер вместе с Пьером вошли в дом. Пьер счел своим долгом опять уверить капитана, что он был не француз, и хотел уйти, но французский офицер и слышать не хотел об этом. Он был до такой степени учтив, любезен, добродушен и истинно благодарен за спасение своей жизни, что Пьер не имел духа отказать ему и присел вместе с ним в зале, в первой комнате, в которую они вошли. На утверждение Пьера, что он не француз, капитан, очевидно не понимая, как можно было отказываться от такого лестного звания, пожал плечами и сказал, что ежели он непременно хочет слыть за русского, то пускай это так будет, но что он, несмотря на то, все так же навеки связан с ним чувством благодарности за спасение жизни.
Ежели бы этот человек был одарен хоть сколько нибудь способностью понимать чувства других и догадывался бы об ощущениях Пьера, Пьер, вероятно, ушел бы от него; но оживленная непроницаемость этого человека ко всему тому, что не было он сам, победила Пьера.
– Francais ou prince russe incognito, [Француз или русский князь инкогнито,] – сказал француз, оглядев хотя и грязное, но тонкое белье Пьера и перстень на руке. – Je vous dois la vie je vous offre mon amitie. Un Francais n'oublie jamais ni une insulte ni un service. Je vous offre mon amitie. Je ne vous dis que ca. [Я обязан вам жизнью, и я предлагаю вам дружбу. Француз никогда не забывает ни оскорбления, ни услуги. Я предлагаю вам мою дружбу. Больше я ничего не говорю.]
В звуках голоса, в выражении лица, в жестах этого офицера было столько добродушия и благородства (во французском смысле), что Пьер, отвечая бессознательной улыбкой на улыбку француза, пожал протянутую руку.
– Capitaine Ramball du treizieme leger, decore pour l'affaire du Sept, [Капитан Рамбаль, тринадцатого легкого полка, кавалер Почетного легиона за дело седьмого сентября,] – отрекомендовался он с самодовольной, неудержимой улыбкой, которая морщила его губы под усами. – Voudrez vous bien me dire a present, a qui' j'ai l'honneur de parler aussi agreablement au lieu de rester a l'ambulance avec la balle de ce fou dans le corps. [Будете ли вы так добры сказать мне теперь, с кем я имею честь разговаривать так приятно, вместо того, чтобы быть на перевязочном пункте с пулей этого сумасшедшего в теле?]
Пьер отвечал, что не может сказать своего имени, и, покраснев, начал было, пытаясь выдумать имя, говорить о причинах, по которым он не может сказать этого, но француз поспешно перебил его.
– De grace, – сказал он. – Je comprends vos raisons, vous etes officier… officier superieur, peut etre. Vous avez porte les armes contre nous. Ce n'est pas mon affaire. Je vous dois la vie. Cela me suffit. Je suis tout a vous. Vous etes gentilhomme? [Полноте, пожалуйста. Я понимаю вас, вы офицер… штаб офицер, может быть. Вы служили против нас. Это не мое дело. Я обязан вам жизнью. Мне этого довольно, и я весь ваш. Вы дворянин?] – прибавил он с оттенком вопроса. Пьер наклонил голову. – Votre nom de bapteme, s'il vous plait? Je ne demande pas davantage. Monsieur Pierre, dites vous… Parfait. C'est tout ce que je desire savoir. [Ваше имя? я больше ничего не спрашиваю. Господин Пьер, вы сказали? Прекрасно. Это все, что мне нужно.]
Когда принесены были жареная баранина, яичница, самовар, водка и вино из русского погреба, которое с собой привезли французы, Рамбаль попросил Пьера принять участие в этом обеде и тотчас сам, жадно и быстро, как здоровый и голодный человек, принялся есть, быстро пережевывая своими сильными зубами, беспрестанно причмокивая и приговаривая excellent, exquis! [чудесно, превосходно!] Лицо его раскраснелось и покрылось потом. Пьер был голоден и с удовольствием принял участие в обеде. Морель, денщик, принес кастрюлю с теплой водой и поставил в нее бутылку красного вина. Кроме того, он принес бутылку с квасом, которую он для пробы взял в кухне. Напиток этот был уже известен французам и получил название. Они называли квас limonade de cochon (свиной лимонад), и Морель хвалил этот limonade de cochon, который он нашел в кухне. Но так как у капитана было вино, добытое при переходе через Москву, то он предоставил квас Морелю и взялся за бутылку бордо. Он завернул бутылку по горлышко в салфетку и налил себе и Пьеру вина. Утоленный голод и вино еще более оживили капитана, и он не переставая разговаривал во время обеда.
– Oui, mon cher monsieur Pierre, je vous dois une fiere chandelle de m'avoir sauve… de cet enrage… J'en ai assez, voyez vous, de balles dans le corps. En voila une (on показал на бок) a Wagram et de deux a Smolensk, – он показал шрам, который был на щеке. – Et cette jambe, comme vous voyez, qui ne veut pas marcher. C'est a la grande bataille du 7 a la Moskowa que j'ai recu ca. Sacre dieu, c'etait beau. Il fallait voir ca, c'etait un deluge de feu. Vous nous avez taille une rude besogne; vous pouvez vous en vanter, nom d'un petit bonhomme. Et, ma parole, malgre l'atoux que j'y ai gagne, je serais pret a recommencer. Je plains ceux qui n'ont pas vu ca. [Да, мой любезный господин Пьер, я обязан поставить за вас добрую свечку за то, что вы спасли меня от этого бешеного. С меня, видите ли, довольно тех пуль, которые у меня в теле. Вот одна под Ваграмом, другая под Смоленском. А эта нога, вы видите, которая не хочет двигаться. Это при большом сражении 7 го под Москвою. О! это было чудесно! Надо было видеть, это был потоп огня. Задали вы нам трудную работу, можете похвалиться. И ей богу, несмотря на этот козырь (он указал на крест), я был бы готов начать все снова. Жалею тех, которые не видали этого.]
– J'y ai ete, [Я был там,] – сказал Пьер.
– Bah, vraiment! Eh bien, tant mieux, – сказал француз. – Vous etes de fiers ennemis, tout de meme. La grande redoute a ete tenace, nom d'une pipe. Et vous nous l'avez fait cranement payer. J'y suis alle trois fois, tel que vous me voyez. Trois fois nous etions sur les canons et trois fois on nous a culbute et comme des capucins de cartes. Oh!! c'etait beau, monsieur Pierre. Vos grenadiers ont ete superbes, tonnerre de Dieu. Je les ai vu six fois de suite serrer les rangs, et marcher comme a une revue. Les beaux hommes! Notre roi de Naples, qui s'y connait a crie: bravo! Ah, ah! soldat comme nous autres! – сказал он, улыбаясь, поело минутного молчания. – Tant mieux, tant mieux, monsieur Pierre. Terribles en bataille… galants… – он подмигнул с улыбкой, – avec les belles, voila les Francais, monsieur Pierre, n'est ce pas? [Ба, в самом деле? Тем лучше. Вы лихие враги, надо признаться. Хорошо держался большой редут, черт возьми. И дорого же вы заставили нас поплатиться. Я там три раза был, как вы меня видите. Три раза мы были на пушках, три раза нас опрокидывали, как карточных солдатиков. Ваши гренадеры были великолепны, ей богу. Я видел, как их ряды шесть раз смыкались и как они выступали точно на парад. Чудный народ! Наш Неаполитанский король, который в этих делах собаку съел, кричал им: браво! – Га, га, так вы наш брат солдат! – Тем лучше, тем лучше, господин Пьер. Страшны в сражениях, любезны с красавицами, вот французы, господин Пьер. Не правда ли?]
До такой степени капитан был наивно и добродушно весел, и целен, и доволен собой, что Пьер чуть чуть сам не подмигнул, весело глядя на него. Вероятно, слово «galant» навело капитана на мысль о положении Москвы.
– A propos, dites, donc, est ce vrai que toutes les femmes ont quitte Moscou? Une drole d'idee! Qu'avaient elles a craindre? [Кстати, скажите, пожалуйста, правда ли, что все женщины уехали из Москвы? Странная мысль, чего они боялись?]
– Est ce que les dames francaises ne quitteraient pas Paris si les Russes y entraient? [Разве французские дамы не уехали бы из Парижа, если бы русские вошли в него?] – сказал Пьер.
– Ah, ah, ah!.. – Француз весело, сангвинически расхохотался, трепля по плечу Пьера. – Ah! elle est forte celle la, – проговорил он. – Paris? Mais Paris Paris… [Ха, ха, ха!.. А вот сказал штуку. Париж?.. Но Париж… Париж…]
– Paris la capitale du monde… [Париж – столица мира…] – сказал Пьер, доканчивая его речь.
Капитан посмотрел на Пьера. Он имел привычку в середине разговора остановиться и поглядеть пристально смеющимися, ласковыми глазами.
– Eh bien, si vous ne m'aviez pas dit que vous etes Russe, j'aurai parie que vous etes Parisien. Vous avez ce je ne sais, quoi, ce… [Ну, если б вы мне не сказали, что вы русский, я бы побился об заклад, что вы парижанин. В вас что то есть, эта…] – и, сказав этот комплимент, он опять молча посмотрел.
– J'ai ete a Paris, j'y ai passe des annees, [Я был в Париже, я провел там целые годы,] – сказал Пьер.
– Oh ca se voit bien. Paris!.. Un homme qui ne connait pas Paris, est un sauvage. Un Parisien, ca se sent a deux lieux. Paris, s'est Talma, la Duschenois, Potier, la Sorbonne, les boulevards, – и заметив, что заключение слабее предыдущего, он поспешно прибавил: – Il n'y a qu'un Paris au monde. Vous avez ete a Paris et vous etes reste Busse. Eh bien, je ne vous en estime pas moins. [О, это видно. Париж!.. Человек, который не знает Парижа, – дикарь. Парижанина узнаешь за две мили. Париж – это Тальма, Дюшенуа, Потье, Сорбонна, бульвары… Во всем мире один Париж. Вы были в Париже и остались русским. Ну что же, я вас за то не менее уважаю.]
Под влиянием выпитого вина и после дней, проведенных в уединении с своими мрачными мыслями, Пьер испытывал невольное удовольствие в разговоре с этим веселым и добродушным человеком.
– Pour en revenir a vos dames, on les dit bien belles. Quelle fichue idee d'aller s'enterrer dans les steppes, quand l'armee francaise est a Moscou. Quelle chance elles ont manque celles la. Vos moujiks c'est autre chose, mais voua autres gens civilises vous devriez nous connaitre mieux que ca. Nous avons pris Vienne, Berlin, Madrid, Naples, Rome, Varsovie, toutes les capitales du monde… On nous craint, mais on nous aime. Nous sommes bons a connaitre. Et puis l'Empereur! [Но воротимся к вашим дамам: говорят, что они очень красивы. Что за дурацкая мысль поехать зарыться в степи, когда французская армия в Москве! Они пропустили чудесный случай. Ваши мужики, я понимаю, но вы – люди образованные – должны бы были знать нас лучше этого. Мы брали Вену, Берлин, Мадрид, Неаполь, Рим, Варшаву, все столицы мира. Нас боятся, но нас любят. Не вредно знать нас поближе. И потом император…] – начал он, но Пьер перебил его.
