Холин-О-ацетилтрансфераза

Поделись знанием:
Перейти к: навигация, поиск
Choline acetyltransferase
Идентификаторы
Шифр КФ

[www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/enzyme/EC2/3/1/6.html 2.3.1.6]

Номер CAS

[www.chemnet.com/cas/supplier.cgi?exact=dict&terms=9012-78-6 9012-78-6]

Базы ферментов
IntEnz

[www.ebi.ac.uk/intenz/query?cmd=SearchEC&ec=2.3.1.6 IntEnz view]

BRENDA

[www.brenda-enzymes.org/php/result_flat.php4?ecno=2.3.1.6 BRENDA entry]

ExPASy

[www.expasy.org/enzyme/2.3.1.6 NiceZyme view]

MetaCyc

[biocyc.org/META/substring-search?type=NIL&object=2.3.1.6 metabolic pathway]

KEGG

[www.genome.ad.jp/dbget-bin/www_bget?enzyme+2.3.1.6 KEGG entry]

PRIAM

[priam.prabi.fr/cgi-bin/PRIAM_profiles_CurrentRelease.pl?EC=2.3.1.6 profile]

PDB structures

[www.rcsb.org/pdb/search/smartSubquery.do?smartSearchSubtype=EnzymeClassificationQuery&Enzyme_Classification=2.3.1.6 RCSB PDB] [www.ebi.ac.uk/pdbe-srv/PDBeXplore/enzyme/?ec=2.3.1.6 PDBe] [www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/enzymes/GetPage.pl?ec_number=2.3.1.6 PDBsum]

Gene Ontology

[amigo.geneontology.org/cgi-bin/amigo/go.cgi?query=GO:0004102&view=details AmiGO] • [www.ebi.ac.uk/ego/DisplayGoTerm?id=GO:0004102&format=normal EGO]

Поиск
PMC

[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&term=2.3.1.6%5BEC/RN%20Number%5D%20AND%20pubmed%20pmc%20local%5Bsb%5D статьи]

PubMed

[www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&term=2.3.1.6%5BEC/RN%20Number%5D статьи]

NCBI

[www.ncbi.nlm.nih.gov/protein?term=2.3.1.6%5BEC/RN%20Number%5D NCBI proteins]

CAS

[tools.wmflabs.org/magnustools/cas.php?language=en&cas=9012-78-6 9012-78-6]

Шаблон: просмотр • обсуждение • править

Холин-О-ацетилтрансфераза, также холин-ацетилтрансфераза, холинацетил-СоА-трансфераза (Choline acetyltransferase, сокр. СhAT, но иногда и CAT, КФ [www.brenda-enzymes.info/enzyme.php?ecno=2.3.1.6 2.3.1.6]) — фермент из семейства ацилтрансфераз (тип трансфераз), катализирующий реакцию переноса ацетильной группы (CH3-CO) от молекулы ацетил-CoA на молекулу субстрата — холина, с образованием ацетилхолина (АЦХ) и кофермента А, по уравнению:

ацетил-СоА + холин <math>\rightleftharpoons</math> ацетилхолин + CoA-SH.

Фермент катализирует очень важную реакцию, образовавшийся ацетилхолин выполняет роль нейромедиатора. Как и большинство белков нервных окончаний, СhAT синтезируется в теле нейрона (соме) и затем транспортируется в нервные терминали (окончания), где он имеет самую высокую концентрацию. Наличие данного фермента в нервных клетках, классифицирует такую клетку, как "холинергический" нейрон. В организме человека фермент холин-ацетилтрансфераза кодируется геном [www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CHAT СHAT], локализованный в 10-й хромосоме[1] . Исследования последних двух десятилетий свидетельствуют о существовании одного гена ChAT, в котором закодировано несколько форм и изоформ фермента[2].





Структура

3D структура ChAT была получена с помощью рентгеновской кристаллографии PDB:2FY2. Холин связывается в активном центре фермента нековалетно, между положительно заряженной аминогруппой холина и гидроксильной группы остатка тирозина — Tyr552, помимо это происходит образование водородных связей между гидроксильной группы холина и остатка гистидина — His324.

Холин как субстрат размечается в кармане внутренней части ChAT, в то время как ацетил-CoA размещен в кармане на поверхности белка. 3D кристаллическая структура фермента показывает ацетильная группа ацетил-CoA примыкает к холинсвязывающему карману - минимизируя расстояние между ацетильной группой донора и акцептора.

Структура связывающего участка холин-ацетилтрансферазы
Кристаллическая структура иона холина, который связывается в холин-ацетилтрансферазе. Показаны боковые цепи остатков аминокислот His324A и Tyr552A.  
Стереоскопическое изображение холина и ацетил-CoA в активном центре ChAT.  
Стереоскопическое изображение холина и ацетил-CoA связывания в активном центре ChAT - вид с альтернативного угла. 

Гомология

ChAT очень консервативна среди генома животных. В частности у млекопитающих имеется очень высокое сходство последовательностей. Человек и кошка, например, имеют 89 % идентичность последовательности ChAT. Идентичность последовательности с дрозофилой составляет около 30 %[3].

Формы фермента

Существуют две формы фермента: растворимая и мембранно-связанная[4]. Растворимая форма составляет 80-90 % от общей активности фермента, в то время как связанная с мембраной форма отвечает за остальные 10-20 % активности[5]. Тем не менее, уже давно существуют дебаты о том, как последняя форма ChAT связана с мембраной[6]. В мембранно-связанной форме ChAT ассоциирован с синаптическими везикулами[7].

Общие и периферические изоформы ChAT

Существуют две изоформы ChAT, обе закодированные в одной и той же последовательности. Общая изоформа ChAT (cChAT) присутствуют как в ЦНС, так и в ПНС. Периферическая изоформа ChAT (pChAT) преимущественно локализуется в ПНС организма человека, и возникает из-за пропуска экзона (экзоны 6-9) гена СHAT во время пост-транскрипционной модификации. Таким образом, аминокислотные последовательности очень похожи, однако, в pChAT отсутствуют части последовательности, присутствующие в cChAT.

Функции

Холинергические системы мозга представляют неизменный интерес нейробиологов в связи с их важной ролью в когнитивных функциях, функциях внимания и моторики. Дисфункция и дегенерация холинергических проекционных нейронов из подкорковых ядер переднего мозга,иннервирующих неокортекс и гиппокамп, лежит в основе патогенеза таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и Деменция с тельцами Леви, а также и других нервно-психических заболеваний, течение которых часто осложняется нарушениями в когнитивной сфере, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона, сосудистая демен­ция при хронической ишемии головного мозга [8][9][2][10][11][12][13][14].

Низкая экспрессия ChAT в холинергических нейронах моторных ядер спинного мозга является специфиче­ским ранним признаком амиотрофического бокового склероза, множественные аномалии холинергической функции в моторных ядрах спинного мозга составляют этиологию врожденного миастенического синдрома, дис­функция холинергических интернейронов неостриатума несёт частичную ответственность за непроизвольные движения при болезни Харрингтона[15][11][16].

В нервных окончаниях активность ChAT тесно связана с нейромедиаторной холинергической функцией. Долгое время, на основании кинетических расчетов, ChAT не относили к скорость-лимитирующим ферментам. По своим кинетическим характеристикам ХАТ не насыщается субстратами, холином и ацетил-CoA, в их физиоло­гических концентрациях и поэтому считалось, что ско­рость синтеза зависела только от колебаний в уровне самих субстратов[17][18]. Однако в последние десятилетия было выявлено множество других внутриклеточных факторов регуляции активности фермента, и эти данные свидетельствовали о важной регулирующей роли ChAT в синтезе ацетилхолина[19][20]. Предполагается, что причиной ряда заболеваний являются спонтанные точечные мута­ции в молекуле ХАТ или ее регуляторных белков, приводящие к дизрегуляции фермента или изменению способности к коммуникации с регуляторными факторами[16][20]. Эти факты побуждают к интенсивному исследованию нейрональных, генетических и постгеномных, регулятор­ных механизмов метаболизма и секреторной активности ацетилхолина.

ChAT долго была общепризнана только как цитоплаз­матический, водорастворимый фермент, даже после того, как в 1967 году была обнаружена на синаптических мембранах. Позже было доказано существование ChAT как интегрального структурного белка. Многолетнее изучение in vitro свойств синаптической водораство­римой (с, синаптоплазматической) и мембраносвязанной (м) ChAT в разных функционально-метаболических усло­виях показало, что связь между активностью ChAT и холи­нергической секреторной функцией зависит от компартментализации фермента. Исследования такого рода in vivo отсутствуют.

Медицинское значение

Болезнь Альцгеймера

Боковой амиотрофический склероз

Напишите отзыв о статье "Холин-О-ацетилтрансфераза"

Примечания

  1. ↑ Strauss WL, Kemper RR, Jayakar P, Kong CF, Hersh LB, Hilt DC, Rabin M (February 1991). «Human choline acetyltransferase gene maps to region 10q11-q22.2 by in situ hybridization». Genomics 9 (2): 396–8. DOI:10.1016/0888-7543(91)90273-H. PMID 1840566.
  2. ↑ 1 2 Gill S.K., Ishak M., Dobransky T. et al. 82-kDa choline acetyltransferase is in nuclei of cholinergic neurons in human CNS and altered in aging and Alzheimer disease // Neurobiol. Aging. — 2007. — Vol. 28, №7. — P. 1028—1040.
  3. ↑ Oda Y (November 1999). «Choline acetyltransferase: the structure, distribution and pathologic changes in the central nervous system.». Pathology international 49 (11): 921–37. DOI:10.1046/j.1440-1827.1999.00977.x. PMID 10594838.
  4. ↑ Tandon A, Bachoo M, Weldon P, Polosa C, Collier B (1996). «Effects of colchicine application to preganglionic axons on choline acetyltransferase activity and acetylcholine content and release in the superior cervical ganglion». J. Neurochem. 66 (3): 1033–41. DOI:10.1046/j.1471-4159.1996.66031033.x. PMID 8769864.
  5. ↑ Pahud G, Salem N, van de Goor J, Medilanski J, Pellegrinelli N, Eder-Colli L (25 May 1998). «Study of subcellular localization of membrane-bound choline acetyltransferase in Drosophila central nervous system and its association with membranes». European Journal of Neuroscience 10 (5): 1644–53. DOI:10.1046/j.1460-9568.1998.00177.x. PMID 9751137.
  6. ↑ Bruce G, Hersh LB (December 1987). «Studies on detergent released choline acetyltransferase from membrane fractions of rat and human brain.». Neurochem Res 12 (12): 1059–66. DOI:10.1007/bf00971705. PMID 2450285.
  7. ↑ Carroll PT (1994). «Membrane-bound choline-O-acetyltransferase in rat hippocampal tissue is associated with synaptic vesicles». Brain Res. 633 (1-2): 112–8. DOI:10.1016/0006-8993(94)91529-6. PMID 8137149.
  8. ↑ Захаров В.В., Хатиашвили И.Т., Яхно Н.Н. Деменция с те­льцами Леви // Неврологический журнал. — 1998. — №6 . —С. 7—11.
  9. ↑ Dobransky T., Brewer D., Lajoie G. et al. Phosphorylation of 69-kD choline acetyltransferase at threonine-456 in response to short-term exposure to amyloid-b peptide 1-42 // J. Biol. Chem. —2003. — Vol. 278, №8 . — P. 5883—5893.
  10. ↑ Nardone R., De Blasi .P, Seidl M. et al. Cognitive function and cholinergic transmission in patients with subcortical vascular dementia and microbleeds: a TMS study // J. Neural Transm. — 2011. — Vol. 118, №9. — Р. 1349—1358.
  11. ↑ 1 2 Oda Y. Choline acetyltransferase: the structure, distribution and pathologic changes in the central nervous system // Pathol. Int. —1999. — Vol. 49, №11. — P. 921—937.
  12. ↑ Shin J., Choi S., Lee J.E. et al. Subcortical white matter hyperintensities within the cholinergic pathways of Parkinson’s disease patients according to cognitive status // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. — 2012. — Vol. 83, №3. — P. 315—321.
  13. ↑ Wang J., Zhang H.Y., Tang X.C. Cholinergic deficiency involved in vascular dementia: possible mechanism and strategy of treatment// Acta Pharmacol. Sin. — 2009. — Vol. 30, №7. — P. 879—888.
  14. ↑ Yarnall A., Rochester L., Burn D.J. The interplay of cholinergic function, attention, and falls in Parkinson’s disease // Mov. Disord.— 2011. — Vol. 26, №14. — P. 2496—2503.
  15. ↑ Dobransky T., Doherty—Kirby A., Kim A.R. et al. Protein kinase-Cisoforms differentially phosphorylate human choline acetyltransferase regulating its catalytic activity // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, №50. — P. 52059—52068.
  16. ↑ 1 2 Ohno K., Tsujino A., Brengman J.M. et al. Choline acetyltransferasemutations cause myasthenic syndrome associated with episodic apnea in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98. — P. 2017—2022.
  17. ↑ Tucek S. Regulation of Acetylcholine Synthesis in the Brain // J. Neurochem. — 1985. — Vol. 44, №1. — P. 11—24.
  18. ↑ Tecek S. The synthesis of acetylcholine: Twenty years of progress // Prog. Brain Res. — 1990. — Vol. 84. — P. 467—477.
  19. ↑ Dobransky T., Rylett R.J. Functional regulation of choline acetyltransferase by phosphorylation // Neurochem Res. — 2003. — Vol. 28, №3—4. — P. 537—542.
  20. ↑ 1 2 Dobransky T., Rylett R.J. Protein kinase C isoforms differentially phosphorylate human choline acetyltransferase regulating its catalytic activity // J. Neurochem. — 2005. — Vol. 95, №2. — P. 305—313.

Отрывок, характеризующий Холин-О-ацетилтрансфераза

Одно из задних орудий, вступавшее на плотину, своротило на лед. Толпы солдат с плотины стали сбегать на замерзший пруд. Под одним из передних солдат треснул лед, и одна нога ушла в воду; он хотел оправиться и провалился по пояс.
Ближайшие солдаты замялись, орудийный ездовой остановил свою лошадь, но сзади всё еще слышались крики: «Пошел на лед, что стал, пошел! пошел!» И крики ужаса послышались в толпе. Солдаты, окружавшие орудие, махали на лошадей и били их, чтобы они сворачивали и подвигались. Лошади тронулись с берега. Лед, державший пеших, рухнулся огромным куском, и человек сорок, бывших на льду, бросились кто вперед, кто назад, потопляя один другого.
Ядра всё так же равномерно свистели и шлепались на лед, в воду и чаще всего в толпу, покрывавшую плотину, пруды и берег.


На Праценской горе, на том самом месте, где он упал с древком знамени в руках, лежал князь Андрей Болконский, истекая кровью, и, сам не зная того, стонал тихим, жалостным и детским стоном.
К вечеру он перестал стонать и совершенно затих. Он не знал, как долго продолжалось его забытье. Вдруг он опять чувствовал себя живым и страдающим от жгучей и разрывающей что то боли в голове.
«Где оно, это высокое небо, которое я не знал до сих пор и увидал нынче?» было первою его мыслью. «И страдания этого я не знал также, – подумал он. – Да, я ничего, ничего не знал до сих пор. Но где я?»
Он стал прислушиваться и услыхал звуки приближающегося топота лошадей и звуки голосов, говоривших по французски. Он раскрыл глаза. Над ним было опять всё то же высокое небо с еще выше поднявшимися плывущими облаками, сквозь которые виднелась синеющая бесконечность. Он не поворачивал головы и не видал тех, которые, судя по звуку копыт и голосов, подъехали к нему и остановились.
Подъехавшие верховые были Наполеон, сопутствуемый двумя адъютантами. Бонапарте, объезжая поле сражения, отдавал последние приказания об усилении батарей стреляющих по плотине Аугеста и рассматривал убитых и раненых, оставшихся на поле сражения.
– De beaux hommes! [Красавцы!] – сказал Наполеон, глядя на убитого русского гренадера, который с уткнутым в землю лицом и почернелым затылком лежал на животе, откинув далеко одну уже закоченевшую руку.
– Les munitions des pieces de position sont epuisees, sire! [Батарейных зарядов больше нет, ваше величество!] – сказал в это время адъютант, приехавший с батарей, стрелявших по Аугесту.
– Faites avancer celles de la reserve, [Велите привезти из резервов,] – сказал Наполеон, и, отъехав несколько шагов, он остановился над князем Андреем, лежавшим навзничь с брошенным подле него древком знамени (знамя уже, как трофей, было взято французами).
– Voila une belle mort, [Вот прекрасная смерть,] – сказал Наполеон, глядя на Болконского.
Князь Андрей понял, что это было сказано о нем, и что говорит это Наполеон. Он слышал, как называли sire того, кто сказал эти слова. Но он слышал эти слова, как бы он слышал жужжание мухи. Он не только не интересовался ими, но он и не заметил, а тотчас же забыл их. Ему жгло голову; он чувствовал, что он исходит кровью, и он видел над собою далекое, высокое и вечное небо. Он знал, что это был Наполеон – его герой, но в эту минуту Наполеон казался ему столь маленьким, ничтожным человеком в сравнении с тем, что происходило теперь между его душой и этим высоким, бесконечным небом с бегущими по нем облаками. Ему было совершенно всё равно в эту минуту, кто бы ни стоял над ним, что бы ни говорил об нем; он рад был только тому, что остановились над ним люди, и желал только, чтоб эти люди помогли ему и возвратили бы его к жизни, которая казалась ему столь прекрасною, потому что он так иначе понимал ее теперь. Он собрал все свои силы, чтобы пошевелиться и произвести какой нибудь звук. Он слабо пошевелил ногою и произвел самого его разжалобивший, слабый, болезненный стон.
– А! он жив, – сказал Наполеон. – Поднять этого молодого человека, ce jeune homme, и свезти на перевязочный пункт!
Сказав это, Наполеон поехал дальше навстречу к маршалу Лану, который, сняв шляпу, улыбаясь и поздравляя с победой, подъезжал к императору.
Князь Андрей не помнил ничего дальше: он потерял сознание от страшной боли, которую причинили ему укладывание на носилки, толчки во время движения и сондирование раны на перевязочном пункте. Он очнулся уже только в конце дня, когда его, соединив с другими русскими ранеными и пленными офицерами, понесли в госпиталь. На этом передвижении он чувствовал себя несколько свежее и мог оглядываться и даже говорить.
Первые слова, которые он услыхал, когда очнулся, – были слова французского конвойного офицера, который поспешно говорил:
– Надо здесь остановиться: император сейчас проедет; ему доставит удовольствие видеть этих пленных господ.
– Нынче так много пленных, чуть не вся русская армия, что ему, вероятно, это наскучило, – сказал другой офицер.
– Ну, однако! Этот, говорят, командир всей гвардии императора Александра, – сказал первый, указывая на раненого русского офицера в белом кавалергардском мундире.
Болконский узнал князя Репнина, которого он встречал в петербургском свете. Рядом с ним стоял другой, 19 летний мальчик, тоже раненый кавалергардский офицер.
Бонапарте, подъехав галопом, остановил лошадь.
– Кто старший? – сказал он, увидав пленных.
Назвали полковника, князя Репнина.
– Вы командир кавалергардского полка императора Александра? – спросил Наполеон.
– Я командовал эскадроном, – отвечал Репнин.
– Ваш полк честно исполнил долг свой, – сказал Наполеон.
– Похвала великого полководца есть лучшая награда cолдату, – сказал Репнин.
– С удовольствием отдаю ее вам, – сказал Наполеон. – Кто этот молодой человек подле вас?
Князь Репнин назвал поручика Сухтелена.
Посмотрев на него, Наполеон сказал, улыбаясь:
– II est venu bien jeune se frotter a nous. [Молод же явился он состязаться с нами.]
– Молодость не мешает быть храбрым, – проговорил обрывающимся голосом Сухтелен.
– Прекрасный ответ, – сказал Наполеон. – Молодой человек, вы далеко пойдете!
Князь Андрей, для полноты трофея пленников выставленный также вперед, на глаза императору, не мог не привлечь его внимания. Наполеон, видимо, вспомнил, что он видел его на поле и, обращаясь к нему, употребил то самое наименование молодого человека – jeune homme, под которым Болконский в первый раз отразился в его памяти.
– Et vous, jeune homme? Ну, а вы, молодой человек? – обратился он к нему, – как вы себя чувствуете, mon brave?
Несмотря на то, что за пять минут перед этим князь Андрей мог сказать несколько слов солдатам, переносившим его, он теперь, прямо устремив свои глаза на Наполеона, молчал… Ему так ничтожны казались в эту минуту все интересы, занимавшие Наполеона, так мелочен казался ему сам герой его, с этим мелким тщеславием и радостью победы, в сравнении с тем высоким, справедливым и добрым небом, которое он видел и понял, – что он не мог отвечать ему.
Да и всё казалось так бесполезно и ничтожно в сравнении с тем строгим и величественным строем мысли, который вызывали в нем ослабление сил от истекшей крови, страдание и близкое ожидание смерти. Глядя в глаза Наполеону, князь Андрей думал о ничтожности величия, о ничтожности жизни, которой никто не мог понять значения, и о еще большем ничтожестве смерти, смысл которой никто не мог понять и объяснить из живущих.
Император, не дождавшись ответа, отвернулся и, отъезжая, обратился к одному из начальников:
– Пусть позаботятся об этих господах и свезут их в мой бивуак; пускай мой доктор Ларрей осмотрит их раны. До свидания, князь Репнин, – и он, тронув лошадь, галопом поехал дальше.
На лице его было сиянье самодовольства и счастия.
Солдаты, принесшие князя Андрея и снявшие с него попавшийся им золотой образок, навешенный на брата княжною Марьею, увидав ласковость, с которою обращался император с пленными, поспешили возвратить образок.
Князь Андрей не видал, кто и как надел его опять, но на груди его сверх мундира вдруг очутился образок на мелкой золотой цепочке.
«Хорошо бы это было, – подумал князь Андрей, взглянув на этот образок, который с таким чувством и благоговением навесила на него сестра, – хорошо бы это было, ежели бы всё было так ясно и просто, как оно кажется княжне Марье. Как хорошо бы было знать, где искать помощи в этой жизни и чего ждать после нее, там, за гробом! Как бы счастлив и спокоен я был, ежели бы мог сказать теперь: Господи, помилуй меня!… Но кому я скажу это! Или сила – неопределенная, непостижимая, к которой я не только не могу обращаться, но которой не могу выразить словами, – великое всё или ничего, – говорил он сам себе, – или это тот Бог, который вот здесь зашит, в этой ладонке, княжной Марьей? Ничего, ничего нет верного, кроме ничтожества всего того, что мне понятно, и величия чего то непонятного, но важнейшего!»
Носилки тронулись. При каждом толчке он опять чувствовал невыносимую боль; лихорадочное состояние усилилось, и он начинал бредить. Те мечтания об отце, жене, сестре и будущем сыне и нежность, которую он испытывал в ночь накануне сражения, фигура маленького, ничтожного Наполеона и над всем этим высокое небо, составляли главное основание его горячечных представлений.


Источник — «http://wiki-org.ru/wiki/index.php?title=Холин-О-ацетилтрансфераза&oldid=80647713»