Адренокортикотропный гормон

Производные проопиомеланокортина:
Проопиомеланокортин
γ-MSH	АКТГ		β-липотропин
	α-MSH	CLIP	γ-липотропин		β-эндорфин
				β-MSH

Адренокортикотропный гормон, или АКТГ, кортикотропин, адренокортикотропин, кортикотропный гормон (лат. adrenalis-надпочечный, лат. cortex-кора и греч. tropos — направление) — тропный гормон, вырабатываемый базофильными клетками передней доли гипофиза. По химическому строению АКТГ является пептидным гормоном.

Строение

Молекула АКТГ человека состоит из 39 аминокислотных остатков (4,540 Да). Характеристики АКТГ определяются различными участками его пептидной цепи: участок с 4 по 10 аминокислоту является актоном (пептидом, определящим функцию, синтетический аналог этого участка — препарат Семакс), с 15 по 21 (особенно с 15 по 18) аминокислоту — гаптоном (пептидом, определяющим специфичность связывания с рецептором). Участок с 1 по 3 и с 11 по 13, по-видимому, обуславливает меланоцитостимулирующую роль АКТГ, с 25 по 33 — иммуногенные свойства АКТГ данного вида животного (он более других участков различается у различных видов животных). Участок с 20 по 24 защищает АКТГ от действия экзопептидаз, играя роль стабилизатора. Такая множественность обладающих биологической активностью участков АКТГ обуславливает наличие нескольких биологических эффектов гормона и возможность связывания его с несколькими видами рецепторов.

По прошествии определенного периода времени молекула АКТГ может расщепиться на α-меланоцит-стимулирующий гормон и КЛИП, белок, роль которого ещё не изучена.

Биосинтез

АКТГ, как и некоторые другие гормоны (меланоцитостимулирующий гормон, липотропины и β-эндорфин), синтезируется из белка-предшественника проопиомеланокортина (пре-проопиомеланокортина). Удаление из пре-проопиомеланокортина в процессе трансляции сигнальной пептидной последовательности, приводит к образованию проопиомеланокортина, который, претерпев ряд посттрансляционных модификаций (фосфорилирование и гликозилирование), расщепляется эндопептидазами на различные полипептидные фрагменты с разной активностью.

Синтез АКТГ подчинён особому ритму, который, в свою очередь, подчинён ритму выделения кортиколиберина. Максимальная секреция АКТГ (а также либерина и глюкокортикоидов) наблюдается утром в 6-8 часов, а минимальная — между 18 и 23 часами.

Рецепторы АКТГ

Специфическим рецептором АКТГ считается MC2R — один из меланокортиновых рецепторов, расположенных в основном на клетках коры надпочечников и жировой ткани. Это семиспиральный рецептор, связанный c G_s-белком. Кроме того, АКТГ связывается с разной степенью аффинности с остальными меланокортиновыми рецепторами, которые расположены на многих типах клеток — клетках кожи, меланоцитах, клетках иммунной системы и др.

Физиологическая роль

Кортикотропин контролирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников (особенно их пучковой зоны). В основном кортикотропин влияет на синтез и секрецию глюкокортикоидов — кортизола, кортизона, кортикостерона. Попутно повышается синтез надпочечниками прогестерона, андрогенов и эстрогенов. Это может иметь как хронический, так и кратковременный характер. Относительно механизма стимуляции АКТГ синтеза кортикостероидов выдвигалось несколько теорий:

1. Теория Хейнса (R. C. Haynes). Согласно Хейнсу, АКТГ повышает активность аденилатциклазы, катализирующей превращение АТФ в циклический 3’,5’- аденозинмонофосфат (3’,5’- АМФ), активирующий фосфорилазу. Фосфорилаза, в свою очередь, расщепляет гликоген надпочечников до глюкозо-1-фосфата, превращающегося далее в глюкозо-6-фосфат. Глюкозо-6-фосфат, обмениваясь через пентозный цикл, приводит к увеличению восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН2), являющегося необходимым кофактором при превращении холестерина в прегненолон и при гидроксилировании стероидных предшественников до конечных продуктов стероидогенеза.
2. Теория МакКёрнса (K. W. McKerns). В целом сходна с предыдущей за исключением одного момента: она объясняет повышение концентрации НАДФН2 в надпочечниках не как результат усиления гликогенолиза, а как результат повышения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогиназы.
3. Теория Гаррена (L. D. Garren) с сотр. Согласно этой теории, АКТГ стимулирует аденилатциклазу в мембранах клеток и увеличивает поступление циклического 3’,5’- АМФ в цитоплазму, где 3’,5’- цАМФ взаимодействует с комплексом рецепторный белок — протеинкиназа и, вызывая его диссоциацию, активирует протеинкиназу. Протеинкиназа фосфорилирует рибосомы и стимулирует в них синтез специального белка, проходящий с использованием стабильной иРНК в качестве матрицы. Образовавшийся белок производит перенос свободного холестерина из жировых капель цитоплазмы в митохондрии, где находится белок P450scc, имеющий ферментативную функцию. Он ускоряет образование стероидов, началом которого является разложение холестерина, вследствие чего, из него образуется прегненолон, а затем и кортикостероиды (транскрипцию генов стероидогенных ферментов, к которым и принадлежит P450scc, способен стимулировать сам АКТГ при длительном действии).

На данный момент подтверждённой считается теория Гаррена [1].

В некоторой степени кортикотропин повышает также синтез и секрецию минералокортикоидов — дезоксикортикостерона и альдостерона. Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза и секреции альдостерона. Основной механизм регуляции синтеза и секреции альдостерона находится вне влияния оси гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников — это ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Кортикотропин также в небольшой степени увеличивает синтез и секрецию катехоламинов мозговым веществом надпочечников. Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Регуляция синтеза катехоламинов осуществляется в основном через симпатическую стимуляцию хромаффинной ткани надпочечников либо через реакцию хромаффинной ткани надпочечников на такие факторы, как её ишемия или гипогликемия.

Кортикотропин также повышает чувствительность периферических тканей к действию гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов и минералокортикоидов).

В больших концентрациях и при длительном воздействии кортикотропин вызывает увеличение размеров и массы надпочечников, особенно их коркового слоя, увеличение запасов холестерина, аскорбиновой и пантотеновой кислот в коре надпочечников, то есть функциональную гипертрофию коры надпочечников, сопровождающуюся увеличением общего содержания в них белка и ДНК. Объясняется это тем, что под влиянием АКТГ в надпочечниках повышается активность ДНК-полимеразы и тимидинкиназы — ферментов, участвующих в биосинтезе ДНК. Длительное введение АКТГ ведёт к увеличению активности 11-бета-гидроксилазы, сопровождающееся появлением в цитоплазме белкового активатора фермента. При повторных инъекциях АКТГ в организме человека также изменяются соотношения секретируемых кортикостероидов (гидрокортизона и кортикостерона) в сторону значительного увеличения секреции гидрокортизона.

Также АКТГ способен к меланоцитостимулирующей активности (он способен активировать переход тирозина в меланин) за счет последовательности 13-ти аминокислотных остатков N-концевого участка. Это объясняется схожестью последней с последовательностью аминокислот в α-меланоцитостимулирующем гормоне.

Большое число данных указывает на то, что АКТГ/МСГ-подобные пептиды способны ингибировать процессы воспаления.

АКТГ способен к взаимодействию с другими пептидными гормонами (пролактином, вазопрессином, TRH, VIP, опиоидными пептидами), а также с медиаторными системами моноаминов гипоталамуса. Установлено, что АКТГ и его фрагменты способны влиять на память, мотивацию, процессы обучения.

Помимо ключевой функции, заключающейся в регуляции секреции коры надпочечников, АКТГ регулирует многие процессы в различных клетках, например, в остеобластах, отвечающих за образование костной ткани. Влияние АКТГ на остеобласты было обнаружено в 2005 году. Исследования показали, что ответная реакция остеобластов на АКТГ включает в себя выработку фактора роста эндотелия сосудов, сигнального белка, стимулирующего формирование кровеносных сосудов. Такая ответная реакция в некоторых случаях может играть важную роль в выживании остеобластов.

Медицинское значение

В ряде случаев с пациентами проводится АКТГ-тест (определение уровня АКТГ в крови). Нормальным считается уровень АКТГ 9-52 пг/мл. Повышенный уровень АКТГ наблюдается при болезни Аддисона (или первичной недостаточности) (возникает в результате хронически повышенного уровня АКТГ, что является причиной дефицита кортизола), болезни Кушинга, вызываемой опухолью гипофиза, ренолейкодистрофии, синдроме Нельсона и эктопических опухолях, продуцирующих АКТГ. Пониженный уровень АКТГ может наблюдаться при синдроме Кушинга, связанном с опухолями надпочечников, и при гипофизарной недостаточности.

При рецессивно-аутосомных мутациях рецептора АКТГ наблюдается семейный дефицит глюкокортикоидов.

Регуляция секреции

У человека синтез и секреция АКТГ в кровь регулируется гипоталамусом, выделяющим кортиколиберин — АКТГ-рилизинг-фактор. Синтезированные под действием АКТГ кортикостероиды выходят в кровь и воздействуют на гипоталамус и по механизму отрицательной обратной связи подавляют секрецию кортиколиберина. Кроме того, известно, что глюкокортикоиды могут также подавлять транскрипцию гена проопиомеланокортина и синтез полипептидной цепи.

Период полураспада АКТГ в крови человека составляет приблизительно десять минут.

Искусственный АКТГ

Искусственный АКТГ, состоящий из первых 24 аминокислот природного гормона, был впервые получен Клаусом Гофманном в Питтсбургском Университете. В синтетических формах АКТГ известен как Синактен или Кортрозин. Эти два вещества используются в Австралии и Великобритании для проведения АКТГ-тестов, показывающих эффективность работы надпочечников в стрессовых ситуациях.

Поначалу искусственный АКТГ использовали в качестве замены так называемого Актар геля для лечения эпилептических спазмов. Но из-за резко возросших цен лекарство потеряло популярность. Вскоре оно было также предложено для лечения аутоиммунных заболеваний и нефротических синдромов.

Открытие

Работая над диссертацией, Эвелин М. Андерсон, совместно с Джеймсом Бертрамом Коллипом и Дэвидом Томсоном Ландсборо, исследовала функцию АКТГ и объяснила её в статье, опубликованной в 1933 году.

Литература

1. Агаджанян Н. А., Тель Л. З., Циркин В. И., Чеснокова С. А.. Физиология человека. Санкт — Петербург: Сотис, 1998 . с. 153—154
2. Большая Медицинская Энциклопедия. Гл. ред. Б. В. Петровский. Изд. Советская Энциклопедия, 1982. 3-е издание; том 1, с. 110—111
3. Розен В. Б. Основы эндокринологии // М.: Изд-во МГУ, 1994
4. Strand F. et al., 1993 , Pranzatelli M. et al., 1994 , Googman B. et al., 1994 , Gotoh M. et al., 1994 , Hatzinger M. et al., 1995 , Kiem D. et al., 1995 , Musselman D. & Nemeroff C., 1995

Ссылки

1. [www.humbio.ru/humbio/peptides/0004843c.htm АКТГ (ACTH, кортикотропин, адренокортикотропный гормон)] — humbio.ru

Отрывок, характеризующий Адренокортикотропный гормон

– Гм… гм… – проговорил про себя старый князь, продолжая дописывать. – Сделаю.
Он расчеркнул подпись, вдруг быстро повернулся к сыну и засмеялся.
– Плохо дело, а?
– Что плохо, батюшка?
– Жена! – коротко и значительно сказал старый князь.
– Я не понимаю, – сказал князь Андрей.
– Да нечего делать, дружок, – сказал князь, – они все такие, не разженишься. Ты не бойся; никому не скажу; а ты сам знаешь.
Он схватил его за руку своею костлявою маленькою кистью, потряс ее, взглянул прямо в лицо сына своими быстрыми глазами, которые, как казалось, насквозь видели человека, и опять засмеялся своим холодным смехом.
Сын вздохнул, признаваясь этим вздохом в том, что отец понял его. Старик, продолжая складывать и печатать письма, с своею привычною быстротой, схватывал и бросал сургуч, печать и бумагу.
– Что делать? Красива! Я всё сделаю. Ты будь покоен, – говорил он отрывисто во время печатания.
Андрей молчал: ему и приятно и неприятно было, что отец понял его. Старик встал и подал письмо сыну.
– Слушай, – сказал он, – о жене не заботься: что возможно сделать, то будет сделано. Теперь слушай: письмо Михайлу Иларионовичу отдай. Я пишу, чтоб он тебя в хорошие места употреблял и долго адъютантом не держал: скверная должность! Скажи ты ему, что я его помню и люблю. Да напиши, как он тебя примет. Коли хорош будет, служи. Николая Андреича Болконского сын из милости служить ни у кого не будет. Ну, теперь поди сюда.
Он говорил такою скороговоркой, что не доканчивал половины слов, но сын привык понимать его. Он подвел сына к бюро, откинул крышку, выдвинул ящик и вынул исписанную его крупным, длинным и сжатым почерком тетрадь.
– Должно быть, мне прежде тебя умереть. Знай, тут мои записки, их государю передать после моей смерти. Теперь здесь – вот ломбардный билет и письмо: это премия тому, кто напишет историю суворовских войн. Переслать в академию. Здесь мои ремарки, после меня читай для себя, найдешь пользу.
Андрей не сказал отцу, что, верно, он проживет еще долго. Он понимал, что этого говорить не нужно.
– Всё исполню, батюшка, – сказал он.
– Ну, теперь прощай! – Он дал поцеловать сыну свою руку и обнял его. – Помни одно, князь Андрей: коли тебя убьют, мне старику больно будет… – Он неожиданно замолчал и вдруг крикливым голосом продолжал: – а коли узнаю, что ты повел себя не как сын Николая Болконского, мне будет… стыдно! – взвизгнул он.
– Этого вы могли бы не говорить мне, батюшка, – улыбаясь, сказал сын.
Старик замолчал.
– Еще я хотел просить вас, – продолжал князь Андрей, – ежели меня убьют и ежели у меня будет сын, не отпускайте его от себя, как я вам вчера говорил, чтоб он вырос у вас… пожалуйста.
– Жене не отдавать? – сказал старик и засмеялся.
Они молча стояли друг против друга. Быстрые глаза старика прямо были устремлены в глаза сына. Что то дрогнуло в нижней части лица старого князя.
– Простились… ступай! – вдруг сказал он. – Ступай! – закричал он сердитым и громким голосом, отворяя дверь кабинета.
– Что такое, что? – спрашивали княгиня и княжна, увидев князя Андрея и на минуту высунувшуюся фигуру кричавшего сердитым голосом старика в белом халате, без парика и в стариковских очках.
Князь Андрей вздохнул и ничего не ответил.
– Ну, – сказал он, обратившись к жене.
И это «ну» звучало холодною насмешкой, как будто он говорил: «теперь проделывайте вы ваши штуки».
– Andre, deja! [Андрей, уже!] – сказала маленькая княгиня, бледнея и со страхом глядя на мужа.
Он обнял ее. Она вскрикнула и без чувств упала на его плечо.
Он осторожно отвел плечо, на котором она лежала, заглянул в ее лицо и бережно посадил ее на кресло.
– Adieu, Marieie, [Прощай, Маша,] – сказал он тихо сестре, поцеловался с нею рука в руку и скорыми шагами вышел из комнаты.
Княгиня лежала в кресле, m lle Бурьен терла ей виски. Княжна Марья, поддерживая невестку, с заплаканными прекрасными глазами, всё еще смотрела в дверь, в которую вышел князь Андрей, и крестила его. Из кабинета слышны были, как выстрелы, часто повторяемые сердитые звуки стариковского сморкания. Только что князь Андрей вышел, дверь кабинета быстро отворилась и выглянула строгая фигура старика в белом халате.
– Уехал? Ну и хорошо! – сказал он, сердито посмотрев на бесчувственную маленькую княгиню, укоризненно покачал головою и захлопнул дверь.



В октябре 1805 года русские войска занимали села и города эрцгерцогства Австрийского, и еще новые полки приходили из России и, отягощая постоем жителей, располагались у крепости Браунау. В Браунау была главная квартира главнокомандующего Кутузова.
11 го октября 1805 года один из только что пришедших к Браунау пехотных полков, ожидая смотра главнокомандующего, стоял в полумиле от города. Несмотря на нерусскую местность и обстановку (фруктовые сады, каменные ограды, черепичные крыши, горы, видневшиеся вдали), на нерусский народ, c любопытством смотревший на солдат, полк имел точно такой же вид, какой имел всякий русский полк, готовившийся к смотру где нибудь в середине России.
С вечера, на последнем переходе, был получен приказ, что главнокомандующий будет смотреть полк на походе. Хотя слова приказа и показались неясны полковому командиру, и возник вопрос, как разуметь слова приказа: в походной форме или нет? в совете батальонных командиров было решено представить полк в парадной форме на том основании, что всегда лучше перекланяться, чем не докланяться. И солдаты, после тридцативерстного перехода, не смыкали глаз, всю ночь чинились, чистились; адъютанты и ротные рассчитывали, отчисляли; и к утру полк, вместо растянутой беспорядочной толпы, какою он был накануне на последнем переходе, представлял стройную массу 2 000 людей, из которых каждый знал свое место, свое дело и из которых на каждом каждая пуговка и ремешок были на своем месте и блестели чистотой. Не только наружное было исправно, но ежели бы угодно было главнокомандующему заглянуть под мундиры, то на каждом он увидел бы одинаково чистую рубаху и в каждом ранце нашел бы узаконенное число вещей, «шильце и мыльце», как говорят солдаты. Было только одно обстоятельство, насчет которого никто не мог быть спокоен. Это была обувь. Больше чем у половины людей сапоги были разбиты. Но недостаток этот происходил не от вины полкового командира, так как, несмотря на неоднократные требования, ему не был отпущен товар от австрийского ведомства, а полк прошел тысячу верст.
Полковой командир был пожилой, сангвинический, с седеющими бровями и бакенбардами генерал, плотный и широкий больше от груди к спине, чем от одного плеча к другому. На нем был новый, с иголочки, со слежавшимися складками мундир и густые золотые эполеты, которые как будто не книзу, а кверху поднимали его тучные плечи. Полковой командир имел вид человека, счастливо совершающего одно из самых торжественных дел жизни. Он похаживал перед фронтом и, похаживая, подрагивал на каждом шагу, слегка изгибаясь спиною. Видно, было, что полковой командир любуется своим полком, счастлив им, что все его силы душевные заняты только полком; но, несмотря на то, его подрагивающая походка как будто говорила, что, кроме военных интересов, в душе его немалое место занимают и интересы общественного быта и женский пол.
– Ну, батюшка Михайло Митрич, – обратился он к одному батальонному командиру (батальонный командир улыбаясь подался вперед; видно было, что они были счастливы), – досталось на орехи нынче ночью. Однако, кажется, ничего, полк не из дурных… А?
Батальонный командир понял веселую иронию и засмеялся.
– И на Царицыном лугу с поля бы не прогнали.
– Что? – сказал командир.
В это время по дороге из города, по которой расставлены были махальные, показались два верховые. Это были адъютант и казак, ехавший сзади.
Адъютант был прислан из главного штаба подтвердить полковому командиру то, что было сказано неясно во вчерашнем приказе, а именно то, что главнокомандующий желал видеть полк совершенно в том положении, в котором oн шел – в шинелях, в чехлах и без всяких приготовлений.
К Кутузову накануне прибыл член гофкригсрата из Вены, с предложениями и требованиями итти как можно скорее на соединение с армией эрцгерцога Фердинанда и Мака, и Кутузов, не считая выгодным это соединение, в числе прочих доказательств в пользу своего мнения намеревался показать австрийскому генералу то печальное положение, в котором приходили войска из России. С этою целью он и хотел выехать навстречу полку, так что, чем хуже было бы положение полка, тем приятнее было бы это главнокомандующему. Хотя адъютант и не знал этих подробностей, однако он передал полковому командиру непременное требование главнокомандующего, чтобы люди были в шинелях и чехлах, и что в противном случае главнокомандующий будет недоволен. Выслушав эти слова, полковой командир опустил голову, молча вздернул плечами и сангвиническим жестом развел руки.
– Наделали дела! – проговорил он. – Вот я вам говорил же, Михайло Митрич, что на походе, так в шинелях, – обратился он с упреком к батальонному командиру. – Ах, мой Бог! – прибавил он и решительно выступил вперед. – Господа ротные командиры! – крикнул он голосом, привычным к команде. – Фельдфебелей!… Скоро ли пожалуют? – обратился он к приехавшему адъютанту с выражением почтительной учтивости, видимо относившейся к лицу, про которое он говорил.
– Через час, я думаю.
– Успеем переодеть?
– Не знаю, генерал…
Полковой командир, сам подойдя к рядам, распорядился переодеванием опять в шинели. Ротные командиры разбежались по ротам, фельдфебели засуетились (шинели были не совсем исправны) и в то же мгновение заколыхались, растянулись и говором загудели прежде правильные, молчаливые четвероугольники. Со всех сторон отбегали и подбегали солдаты, подкидывали сзади плечом, через голову перетаскивали ранцы, снимали шинели и, высоко поднимая руки, натягивали их в рукава.
Через полчаса всё опять пришло в прежний порядок, только четвероугольники сделались серыми из черных. Полковой командир, опять подрагивающею походкой, вышел вперед полка и издалека оглядел его.
– Это что еще? Это что! – прокричал он, останавливаясь. – Командира 3 й роты!..
– Командир 3 й роты к генералу! командира к генералу, 3 й роты к командиру!… – послышались голоса по рядам, и адъютант побежал отыскивать замешкавшегося офицера.
Когда звуки усердных голосов, перевирая, крича уже «генерала в 3 ю роту», дошли по назначению, требуемый офицер показался из за роты и, хотя человек уже пожилой и не имевший привычки бегать, неловко цепляясь носками, рысью направился к генералу. Лицо капитана выражало беспокойство школьника, которому велят сказать невыученный им урок. На красном (очевидно от невоздержания) носу выступали пятна, и рот не находил положения. Полковой командир с ног до головы осматривал капитана, в то время как он запыхавшись подходил, по мере приближения сдерживая шаг.