Гемцитабин

Гемцитабин (Gemcitabine)
Химическое соединение
ИЮПАК	2'-Дезокси-2',2'-дифторцитидин (в виде гидрохлорида)
Брутто- формула	C9H11F2N3O4
Мол. масса	263.198 г/моль
CAS	[www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=95058-81-4&rn=1 95058-81-4]
PubChem	[pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=60750 60750]
DrugBank	[www.drugbank.ca/drugs/APRD00201 APRD00201]
Классификация
АТХ	[www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L01BC05 L01BC05]
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы		<10%
Период полувыведения		Short infusions 32-94 minutes for long infusions 245-638 minutes
Лекарственные формы
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Способ введения
Oral, intravenous
Торговые названия
Гемзар™, Гемцитабин Плива, Гемцитабина гидрохлорид, Гемцитера, Гемцитовер, Цитогем

Гемцитабин — цитотоксический препарат, антиметаболит из группы антагонистов пиримидинов.

Фармакологическое действие

Препарат проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая действует в качестве единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к её растущим нитям добавляется ещё один дополнительный нуклеотид. В результате этих событий наступает полное ингибирование дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированный лизис клетки, известный как апоптоз.

Фармакокинетика

Распределение

Связывание с белками плазмы незначительное.

Выведение

T_1/2 колеблется от 32 мин до 94 мин. Гемцитабин быстро выводится из организма с мочой в основном в виде неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Менее 10 % дозы, введённой внутривенно, обнаруживается в моче в неизмененном виде. Системный клиренс колеблется от 30 л/ч/м² до 90 л/ч/м² (см. Площадь поверхности тела).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Анализ фармакокинетических исследований с однократным и многократным введением препарата показывает, что Vd в значительной степени зависит от пола. Системный клиренс зависит от пола и возраста. Почечная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

• рак мочевого пузыря;
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (как препарат первой линии в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином);
• рак поджелудочной железы (местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы).
• Гемцитабин при монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при раке молочной железы, раке яичников, местно-распространенном мелкоклеточном раке лёгкого и местно-распространенном рефрактерном раке яичка.

Режим дозирования

• При раке мочевого пузыря при монотерапии гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1.25 г/м² в течение 30 мин в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. В комбинации с цисплатином гемцитабин вводят в дозе 1 г/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м² в 1 (сразу после гемцитабина) или 2 день каждого 28-дневного цикла.
• При немелкоклеточном раке лёгкого при монотерапии гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1 г/м² в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом. После этого повторяют аналогичные 4-недельные циклы. В комбинации с цисплатином гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1.25 г/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1 г/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
• При раке поджелудочной железы при монотерапии гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1 г/м² в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. При последующих циклах инъекцию производят 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом.

У больных, получающих гемцитабин, перед каждым введением необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. В случае развития гематологической токсичности дозу гемцитабина можно уменьшить, или отложить её введение.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и контролировать функции печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно базироваться на клинической оценке врачом динамики токсических проявлений. У пациентов пожилого возраста не имеется данных, позволяющих предположить необходимость коррекции дозы, хотя клиренс гемцитабина и T_1/2 с возрастом изменяются.

Правила приготовления раствора

Для приготовления раствора гемцитабина следует использовать только 0.9 % раствор натрия хлорида без консервантов. Для растворения 200 мг препарата во флакон добавляют не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций, для растворения 1 г препарата — не менее 25 мл. Флаконы встряхивают до полного растворения лиофилизированного порошка. Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах с концентрацией гемцитабина более 40 мг/мл возможно неполное растворение. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий соответствующую дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций для проведения внутривенного вливания в течение 30 мин. Перед парентеральным введением необходим визуальный контроль приготовленного раствора на наличие механических примесей и изменение цвета.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения

Анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, анорексия, диарея, стоматит, повышение уровня печёночных ферментов в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы

Протеинурия, гематурия; редко — симптомы, сходные с гемолитическим уремическим синдромом.
Лечение Гемзаром следует прекратить при возникновении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как резкое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией и увеличением уровней билирубина, креатинина, мочевины и/или ЛДГ в сыворотке крови. Почечные нарушения могут быть необратимыми даже после отмены лечения (может потребоваться проведение гемодиализа).

Дерматологические реакции

Кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, частичная алопеция.

Со стороны дыхательной системы

Одышка; редко — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отёк лёгкого, респираторный дистресс-синдром. При возникновении данных симптомов лечение гемцитабином следует прекратить.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — периферические отёки; в единичных случаях — артериальная гипотензия.

Со стороны организма в целом

Часто — гриппоподобные симптомы (в том числе лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения); возможны кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции

Редко — анафилактические реакции.

Противопоказания

• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к препарату.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации. Во время лечения женщинам и мужчинам следует использовать надёжные способы контрацепции.

Особые указания

С осторожностью следует назначать гемцитабин пациентам с нарушениями функции печени или почек. Безопасность и эффективность применения гемцитабина у больных с выраженными нарушениями функций печени и почек не изучены. Во время лечения необходимо периодически контролировать функции печени и почек. Показано, что увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к повышению токсичности. При введении гемцитабина в дозе 1 г/м² (до 6 недель лечения) на фоне проводимой лучевой терапии на область грудной клетки у больных с немелкоклеточным раком лёгких наблюдались значительная токсичность в виде тяжёлого и потенциально угрожающего жизни эзофагита и пневмонии. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами лучевой терапии до настоящего времени не определён.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения гемцитабина у детей не изучены.

Контроль лабораторных показателей

У больных, получающих гемцитабин, перед каждым введением дозы необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови.

Передозировка

Симптомы

Усиление токсического действия. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении гемцитабина в однократных дозах вплоть до 5.7 г/м² в/в в течение 30 мин каждые 2 недели.

Лечение

В случае подозрения на передозировку больному необходимо обеспечить постоянный врачебный контроль, включая подсчёт формулы крови. При необходимости показано проведение симптоматической терапии. Антидот гемцитабина неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск возникновения инфекций. Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением лекарственных средств должен быть от 3 до 12 мес).

Условия и сроки хранения

Препарат (невскрытые флаконы) следует хранить при комнатной температуре (не выше 30 °C). Срок годности — 3 года. Приготовленный раствор гемцитабина можно хранить при комнатной температуре (не выше 30 °C) в течение 24 ч; не замораживать, так как может произойти кристаллизация.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Ссылки

• Гуторов С. Л., Семенова Н. Н., Загрекова Е. И. Новые лекарства в лечении солидных опухолей//РМЖ.- 2001.- Т. 9.- N 22.- С. 1017—1020.
• Макаренко Н. П. Перспективы химиотерапии рака молочной железы: возможности гемзара по материалам ASCO 2001 г.//Consilium medicum: Современная онкология.- 2001.- Т. 3.- N 3.

Отрывок, характеризующий Гемцитабин

– Oui, mon cher ami, voila les caprices de la fortune, – начал он. – Qui m'aurait dit que je serai soldat et capitaine de dragons au service de Bonaparte, comme nous l'appellions jadis. Et cependant me voila a Moscou avec lui. Il faut vous dire, mon cher, – продолжал он грустным я мерным голосом человека, который сбирается рассказывать длинную историю, – que notre nom est l'un des plus anciens de la France. [Да, мой друг, вот колесо фортуны. Кто сказал бы мне, что я буду солдатом и капитаном драгунов на службе у Бонапарта, как мы его, бывало, называли. Однако же вот я в Москве с ним. Надо вам сказать, мой милый… что имя наше одно из самых древних во Франции.]
И с легкой и наивной откровенностью француза капитан рассказал Пьеру историю своих предков, свое детство, отрочество и возмужалость, все свои родственныеимущественные, семейные отношения. «Ma pauvre mere [„Моя бедная мать“.] играла, разумеется, важную роль в этом рассказе.
– Mais tout ca ce n'est que la mise en scene de la vie, le fond c'est l'amour? L'amour! N'est ce pas, monsieur; Pierre? – сказал он, оживляясь. – Encore un verre. [Но все это есть только вступление в жизнь, сущность же ее – это любовь. Любовь! Не правда ли, мосье Пьер? Еще стаканчик.]
Пьер опять выпил и налил себе третий.
– Oh! les femmes, les femmes! [О! женщины, женщины!] – и капитан, замаслившимися глазами глядя на Пьера, начал говорить о любви и о своих любовных похождениях. Их было очень много, чему легко было поверить, глядя на самодовольное, красивое лицо офицера и на восторженное оживление, с которым он говорил о женщинах. Несмотря на то, что все любовные истории Рамбаля имели тот характер пакостности, в котором французы видят исключительную прелесть и поэзию любви, капитан рассказывал свои истории с таким искренним убеждением, что он один испытал и познал все прелести любви, и так заманчиво описывал женщин, что Пьер с любопытством слушал его.
Очевидно было, что l'amour, которую так любил француз, была ни та низшего и простого рода любовь, которую Пьер испытывал когда то к своей жене, ни та раздуваемая им самим романтическая любовь, которую он испытывал к Наташе (оба рода этой любви Рамбаль одинаково презирал – одна была l'amour des charretiers, другая l'amour des nigauds) [любовь извозчиков, другая – любовь дурней.]; l'amour, которой поклонялся француз, заключалась преимущественно в неестественности отношений к женщине и в комбинация уродливостей, которые придавали главную прелесть чувству.
Так капитан рассказал трогательную историю своей любви к одной обворожительной тридцатипятилетней маркизе и в одно и то же время к прелестному невинному, семнадцатилетнему ребенку, дочери обворожительной маркизы. Борьба великодушия между матерью и дочерью, окончившаяся тем, что мать, жертвуя собой, предложила свою дочь в жены своему любовнику, еще и теперь, хотя уж давно прошедшее воспоминание, волновала капитана. Потом он рассказал один эпизод, в котором муж играл роль любовника, а он (любовник) роль мужа, и несколько комических эпизодов из souvenirs d'Allemagne, где asile значит Unterkunft, где les maris mangent de la choux croute и где les jeunes filles sont trop blondes. [воспоминаний о Германии, где мужья едят капустный суп и где молодые девушки слишком белокуры.]
Наконец последний эпизод в Польше, еще свежий в памяти капитана, который он рассказывал с быстрыми жестами и разгоревшимся лицом, состоял в том, что он спас жизнь одному поляку (вообще в рассказах капитана эпизод спасения жизни встречался беспрестанно) и поляк этот вверил ему свою обворожительную жену (Parisienne de c?ur [парижанку сердцем]), в то время как сам поступил во французскую службу. Капитан был счастлив, обворожительная полька хотела бежать с ним; но, движимый великодушием, капитан возвратил мужу жену, при этом сказав ему: «Je vous ai sauve la vie et je sauve votre honneur!» [Я спас вашу жизнь и спасаю вашу честь!] Повторив эти слова, капитан протер глаза и встряхнулся, как бы отгоняя от себя охватившую его слабость при этом трогательном воспоминании.
Слушая рассказы капитана, как это часто бывает в позднюю вечернюю пору и под влиянием вина, Пьер следил за всем тем, что говорил капитан, понимал все и вместе с тем следил за рядом личных воспоминаний, вдруг почему то представших его воображению. Когда он слушал эти рассказы любви, его собственная любовь к Наташе неожиданно вдруг вспомнилась ему, и, перебирая в своем воображении картины этой любви, он мысленно сравнивал их с рассказами Рамбаля. Следя за рассказом о борьбе долга с любовью, Пьер видел пред собою все малейшие подробности своей последней встречи с предметом своей любви у Сухаревой башни. Тогда эта встреча не произвела на него влияния; он даже ни разу не вспомнил о ней. Но теперь ему казалось, что встреча эта имела что то очень значительное и поэтическое.
«Петр Кирилыч, идите сюда, я узнала», – слышал он теперь сказанные сю слова, видел пред собой ее глаза, улыбку, дорожный чепчик, выбившуюся прядь волос… и что то трогательное, умиляющее представлялось ему во всем этом.
Окончив свой рассказ об обворожительной польке, капитан обратился к Пьеру с вопросом, испытывал ли он подобное чувство самопожертвования для любви и зависти к законному мужу.
Вызванный этим вопросом, Пьер поднял голову и почувствовал необходимость высказать занимавшие его мысли; он стал объяснять, как он несколько иначе понимает любовь к женщине. Он сказал, что он во всю свою жизнь любил и любит только одну женщину и что эта женщина никогда не может принадлежать ему.
– Tiens! [Вишь ты!] – сказал капитан.
Потом Пьер объяснил, что он любил эту женщину с самых юных лет; но не смел думать о ней, потому что она была слишком молода, а он был незаконный сын без имени. Потом же, когда он получил имя и богатство, он не смел думать о ней, потому что слишком любил ее, слишком высоко ставил ее над всем миром и потому, тем более, над самим собою. Дойдя до этого места своего рассказа, Пьер обратился к капитану с вопросом: понимает ли он это?
Капитан сделал жест, выражающий то, что ежели бы он не понимал, то он все таки просит продолжать.
– L'amour platonique, les nuages… [Платоническая любовь, облака…] – пробормотал он. Выпитое ли вино, или потребность откровенности, или мысль, что этот человек не знает и не узнает никого из действующих лиц его истории, или все вместе развязало язык Пьеру. И он шамкающим ртом и маслеными глазами, глядя куда то вдаль, рассказал всю свою историю: и свою женитьбу, и историю любви Наташи к его лучшему другу, и ее измену, и все свои несложные отношения к ней. Вызываемый вопросами Рамбаля, он рассказал и то, что скрывал сначала, – свое положение в свете и даже открыл ему свое имя.
Более всего из рассказа Пьера поразило капитана то, что Пьер был очень богат, что он имел два дворца в Москве и что он бросил все и не уехал из Москвы, а остался в городе, скрывая свое имя и звание.
Уже поздно ночью они вместе вышли на улицу. Ночь была теплая и светлая. Налево от дома светлело зарево первого начавшегося в Москве, на Петровке, пожара. Направо стоял высоко молодой серп месяца, и в противоположной от месяца стороне висела та светлая комета, которая связывалась в душе Пьера с его любовью. У ворот стояли Герасим, кухарка и два француза. Слышны были их смех и разговор на непонятном друг для друга языке. Они смотрели на зарево, видневшееся в городе.
Ничего страшного не было в небольшом отдаленном пожаре в огромном городе.
Глядя на высокое звездное небо, на месяц, на комету и на зарево, Пьер испытывал радостное умиление. «Ну, вот как хорошо. Ну, чего еще надо?!» – подумал он. И вдруг, когда он вспомнил свое намерение, голова его закружилась, с ним сделалось дурно, так что он прислонился к забору, чтобы не упасть.
Не простившись с своим новым другом, Пьер нетвердыми шагами отошел от ворот и, вернувшись в свою комнату, лег на диван и тотчас же заснул.


На зарево первого занявшегося 2 го сентября пожара с разных дорог с разными чувствами смотрели убегавшие и уезжавшие жители и отступавшие войска.
Поезд Ростовых в эту ночь стоял в Мытищах, в двадцати верстах от Москвы. 1 го сентября они выехали так поздно, дорога так была загромождена повозками и войсками, столько вещей было забыто, за которыми были посылаемы люди, что в эту ночь было решено ночевать в пяти верстах за Москвою. На другое утро тронулись поздно, и опять было столько остановок, что доехали только до Больших Мытищ. В десять часов господа Ростовы и раненые, ехавшие с ними, все разместились по дворам и избам большого села. Люди, кучера Ростовых и денщики раненых, убрав господ, поужинали, задали корму лошадям и вышли на крыльцо.
В соседней избе лежал раненый адъютант Раевского, с разбитой кистью руки, и страшная боль, которую он чувствовал, заставляла его жалобно, не переставая, стонать, и стоны эти страшно звучали в осенней темноте ночи. В первую ночь адъютант этот ночевал на том же дворе, на котором стояли Ростовы. Графиня говорила, что она не могла сомкнуть глаз от этого стона, и в Мытищах перешла в худшую избу только для того, чтобы быть подальше от этого раненого.
Один из людей в темноте ночи, из за высокого кузова стоявшей у подъезда кареты, заметил другое небольшое зарево пожара. Одно зарево давно уже видно было, и все знали, что это горели Малые Мытищи, зажженные мамоновскими казаками.
– А ведь это, братцы, другой пожар, – сказал денщик.
Все обратили внимание на зарево.
– Да ведь, сказывали, Малые Мытищи мамоновские казаки зажгли.
– Они! Нет, это не Мытищи, это дале.
– Глянь ка, точно в Москве.
Двое из людей сошли с крыльца, зашли за карету и присели на подножку.
– Это левей! Как же, Мытищи вон где, а это вовсе в другой стороне.
Несколько людей присоединились к первым.
– Вишь, полыхает, – сказал один, – это, господа, в Москве пожар: либо в Сущевской, либо в Рогожской.
Никто не ответил на это замечание. И довольно долго все эти люди молча смотрели на далекое разгоравшееся пламя нового пожара.
Старик, графский камердинер (как его называли), Данило Терентьич подошел к толпе и крикнул Мишку.
– Ты чего не видал, шалава… Граф спросит, а никого нет; иди платье собери.
– Да я только за водой бежал, – сказал Мишка.
– А вы как думаете, Данило Терентьич, ведь это будто в Москве зарево? – сказал один из лакеев.